FPgen lez03

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					Malattie genetiche
   Ognuno di noi possiede 46 cromosomi:
22 coppie di autosomi e 2 cromosomi sessuali




                                 Ciascun cromosoma
                                 è costituito da due
                                 cromatidi fratelli che
                                 derivano dal padre e
                                 dalla madre
Le Leggi di Mendel
• Prima di Mendel si riteneva che uno dei genitori
contribuisse maggiormente alle caratteristiche della
progenie (teoria dell’homunculus).

• Un altro concetto ingannevole era quello dell’eredità
per mescolamento, che però non spiega la variabilità
tra fratelli.
           Innovativita’ del lavoro di Mendel


• Utilizzo della pianta di pisello
  (Pisum sativum):

• Facilmente coltivabile

• Autofecondazione/fecondazio
  ne incrociata

• Tempo breve di generazione
  ed elevato numero di esemplari
  in ogni progenie
   stigma




stame




  ovario            ovulo
           carena
            Analisi di un incrocio monoibrido

                                                       AA= giallo dominante
Generazione                    AA          aa
                                                       aa = verde recessivo
P (parentale)                       x
                        (      polline) ( + ovuli)




F1 (prima filiale)                              Aa
                                tutti gialli


                                Aa X Aa
                               autofecondazione

                                                        ¼ AA
 F2 (seconda filiale)                                   ¼ aa
                                                        ½ Aa
                            6022 gialli : 2001 verdi
                                      3:1
                    Analisi della F2

                                      6022 gialli : 2001 verdi
             F2                                 3:1




                                                                 AA
                  1/4 gialli puri     1
3/4 gialli
                  1/2 gialli impuri   2                          Aa

1/4 verdi         1/4 verdi puri      1                          aa
                        Definizioni

• Le diverse forme di un determinante (gene) sono
chiamate alleli

•Gli individui che hanno due alleli uguali (linee pure) sono
detti omozigoti

• Gli individui che hanno due alleli diversi (ibridi) sono
detti eterozigoti

• Le cellule sessuali sono chiamate gameti

• L’aspetto di un organismo è detto fenotipo

• La composizione genetica di un organismo è detta
genotipo
     P                x
              AA               aa


gameti      solo A           solo a


   F1
                       Aa


gameti                         ovuli

                            1/2 A     1/2 a


                   1/2 A   1/4 AA   1/4 Aa

         polline
                   1/2 a   1/4 Aa   1/4 aa



                            Genotipi F2       Fenotipi F2
                I legge di Mendel
I due membri di una coppia di geni (allele materno e
   paterno) segregano (si separano) l’uno dell’altro
 durante la formazione dei gameti (cellula germinale)
Cosa succede se si incrociano linee pure (omozigoti)
       che differiscono per due caratteri?
                       aabb                   • A- Colore giallo
                                       AABB   • B-Liscio
• a- Colore verde
• b-Rugoso
                        ab              AB


                                AaBb


                         AaBb          AaBb

                                AB
                                aB
                    fenotipi
                                Ab
                                ab
                 II legge di Mendel

    I fattori che controllano caratteri diversi si
distribuiscono in modo indipendente gli uni dagli altri
Un cromosoma deriva dalla madre ed uno dal padre




Quindi, ogni persona ha due copie di ciascun gene:
  una derivante dal padre, ed uno dalla madre
        Genetica e malattie
   Malattia monogenica: La mutazione di un
    singolo gene determina il fenotipo clinico

   Malattia poligenica: Più geni concorrono a
    determinare il fenotipo clinico

   Malattie multifattoriali: Fattori genetici ed
    ambientali concorrono allo sviluppo del del
    fenotipo clinico.
    Es. alcuni tipi di cancro, il diabete, obesità,
    etc.
             Recessività e dominanza
Tali concetti hanno differente valenza in Medicina
applicativa e in Genetica medica.
                             Carattere recessivo; Il fenotipo
                             clinico presente solo in pazienti omozigoti
Medicina applicativa         per una mutazione

                             Carattere dominante; Fenotipo clinico
                             presente anche in soggetti eterozigoti per la
                             mutazione

                             Mutazione recessiva: il prodotto del
                             singolo gene non mutato è sufficiente
                             per la funzione svolta
Genetica Medica
                             Mutazione dominante: Il prodotto
                             del singolo gene non è sufficiente
                             per la funzione svolta
                       Malattie
Malattie AUTOSOMICHE
                       Eterocromosomiche o
Quando interessano i
                        X-linked
cromosomi autosomici
                       Quando interessano i
                       cromosomi sessuali
  • Malattia Autosomica DOMINANTE
  Il carattere malato è dominante

  Il gene malato è ereditato da un SOLO genitore
  Anche il genitore è malato


•Malattia Autosomica RECESSIVA
Il carattere malato è recessivo
Quindi il gene malato è ereditato da entrambi i genitori
Che sono PORTATORI
Esempio ereditarietà autosomica
           recessiva




    Maschio

   Femmina
              Caratteristiche
1. Il fenotipo clinico non compare in tutte le generazioni, il
soggetto affetto non ha un genitore malato
2. I genitori di soggetti affetti sono portatori asintomatici
della mutazione.
3. I genitori di soggetti affetti molto spesso sono consanguinei.

4. Maschi e femmine trasmettono in modo identico il carattere alla
discendenza, indipendentemente dal sesso.
5. Il rischio ad ogni evento di nascita di trasmettere la mutazione
è 25%.
     Altered Recessive Genes


         Carrier             Carrier
         Father              Mother




Normal        Carrier   Carrier        Affected
 Son         Daughter    Son           Daughter
Esempio ereditarietà autosomica
          dominante
           Caratteristiche
1. Il fenotipo compare in tutte le generazioni, ciascun
soggetto affetto ha un genitore malato
2. Ogni discendente di un genitore affetto ha il 50% di
possibilità di ereditare il tratto fenotipico.
3. Soggetti fenotipicamente normali non trasmettono il
carattere alla discendenza.
4. Maschi e femmine trasmettono in modo identico il
carattere alla discendenza indipendentemente dal sesso
       Altered Dominant Genes


           Affected           Normal
            Father            Mother




Affected        Normal   Affected       Normal
Daughter         Son       Son         Daughter
Malattie X-linked
EMOFILIA e la Regina Vittoria
Esempio ereditarietà x-
   linked recessiva
            Caratteristiche
            1. L’incidenza del carattere è più alta
            nei maschi che nelle femmine
            2. Le donne eterozigoti sono
            solitamente non affette, ma possono
            esprimere il carattere con severità
            variabile a seconda del pattern di
            inattivazione del cromosoma X
            3. Il gene mutato è trasmesso dal
            padre a tutte le figlie
            4. Il gene non è mai trasmesso da
            padre a figlio
            5. Il gene può essere trasmesso
            attraverso femmine portatrici sane.
Esempio ereditarietà x-
   linked dominante
             Caratteristiche

             1. I maschi affetti non hanno
             figli malati nè figlie sane
             2. Sia i discendenti di sesso
             maschile che femminile di una
             donna affetta hanno il 50% di
             possibilità di ereditare il
             fenotipo.
             3. Le femmine affette sono circa
             il doppio dei maschi affetti, ma
             esse avranno, solitamente, un
             fenotipo meno grave
Esempio di malattia genetica autosomica recessiva




                   Fibrosi cistica
             FIBROSI CISTICA


Malattia ereditaria autosomica recessiva
Frequenza malattia 1/2500
Frequenza di portatori nella popolazione di
origine Caucasica = 1/25
Interessa numerosi organi:
polmoni, fegato, pancreas, intestino ed
apparato riproduttivo
                           CLINICA

• apparato respiratorio
      Infezioni delle vie respiratorie
      Colonizzazione batterica

• apparato gastrointestinale
      insufficienza pancreatica

• apparato genitourinario
      Azoospermia ostruttiva




                                         pelle
                  GENETICA



• Entrambi i genitori sono
                             Aa
eterozigoti                                 aA


• I portatori hanno il
25% di rischio di avere
figli affetti                AA   Aa   aA   aa

• Maschi e femmine sono
ugualmente affetti
                        Il Gene




   CFTR = Cystic Fibrosis Conductance transmembrane
    regulator
   Mappa sul cromosoma 7, nella regione 7q31.2
   L’espressione del gene è tessuto specifica
                             La Proteina




•Canale per il Cloro nelle cellule epiteliali
• Appartiene alla famiglia delle glicoproteine di membrana che possiedono
siti intracellulari di legame per l’ATP (ABC-family)
                          Il canale del cloro
  E’ composta da 5 subunità simmetriche:
• NBF1-NBF2             (Siti di legame dei nucleotidi)
• TMD1-TMD2             (Segmenti transmembrana)
• R-Domain              (Regione Regolatrice)
                          TMD-1                      TMD-2
                                                                  out




                                                                   in
                                      Regione R
                 N              ATP               ATP
                     NBF-1                                NBF-2

    Protein chinasi                                       C
   Attivate dall’cAMP
                   Mutazioni


   Oltre 1000 mutazioni
    lungo   l’intero   gene
    CFTR mappato sul
    cromosoma 7q31.2
    alterazioni
    funzionali/strutturali
    del CFTR
Epidemiologia delle mutazioni CFTR in Italia
        Mutations          Campania Basilicata Puglia Northern
                                                        Italy

          F508              55.6      55.8    46.8    47.6
     N1303K, G542X,
     W1282X, 1717-           18.6      13.4    18.1    10.1
      1G>A, R553X
    4382delA, 1259insA,
      I502T, G1349D
                             0.3        0      10.5      0
    4016insT, G1244E,
    R1158X, 711+1G>T,        7.2       3.8      1.7      0
         L1065P

         852del22             0        5.8      0.6     0
    2183AA>G, R1162X         2.3       1.9      1.1    19.1
       Other known
        mutations            6.6       7.6      6.0    13.6
    Total detection rate     91.6      92.1    84.6    90.2
    Unknown mutations        8.4       7.9     15.4    9.8
SCREENING DELLE MUTAZIONI CFTR


   Caso clinico: diagnosi accertata o
    sospetto clinico

   Familiarità

   Fecondazione assistita
SCREENING di PRIMO LIVELLO
Flowchart per la caratterizzazione di alleli FC

     pazienti FC                    Analisi con Kit diagnostico



                     2 alleli FC              Mutazioni più
   FC
                   caratterizzati               comuni




                     dHPLC                1 allele caratterizzato
          Analisi mediante dHPLC
• Il campione di DNA da analizzare viene amplificato mediante
reazione di PCR. Se i due alleli differiscono anche per una singola
base, dopo un ciclo di denaturazione e rinaturazione, si formeranno
2 specie molecolari

•L’amplificato viene analizzato mediante cromatografia.
LA DIAGNOSI PRENATALE
La diagnosi prenatale
comprende una serie di
tecniche strumentali e
di laboratorio
finalizzate al
monitoraggio della
gravidanza, dal
concepimento al
momento
immediatamente
precedente il parto.

				
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posted:4/11/2012
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