HEPATITIS CRONICA CH EPATITIS AUTOINMUNE

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HEPATITIS CRONICA CH EPATITIS AUTOINMUNE Powered By Docstoc
					HEPATITIS CRONICA C
HEPATITIS AUTOINMUNE
PATOLOGIA MEDICA I
Curso 2010-11




                                         Antonio Poyato González
                       Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático
HEPATITIS CRONICA C
VHC
•   Virus de la familia Flaviviridae (Pestivirus, Flavivirus y Hepacivirus)
•   Pequeño tamaño (30-60 nm)
•   Genoma de cadena única ARN
•   Nucleocápside y envoltura lipídica
•   Codifica una poliproteína de 3.000 AA
    • Proteínas estructurales
       • Proteína del core
       • Glucoproteínas E1 y E2
    • Proteínas no estructurales
       • Acciones: proteasa, helicasa y polimerasa
• Heterogeneidad genética (hasta el 35% de la secuencia de nucleótidos)
  • Genotipos 1-6 (diferente distribución geográfica)
  • Subtipos (a, b, c, etc)
Serologic Pattern of Acute HCV Infection
with Progression to Chronic Infection
                                                         Ac-VHC
                                                         anti-
                                                         HCV
                   Symptoms +/-


                         HCV RNA
   Titer




                                                         ALT
                                                         ALT


                                   Normal
           0   1   2     3    4    5   6    1   2 3      4
                       Months                    Years
                           Time after Exposure
Magnitud del problema
•   Casi 4 millones de personas infectadas en EEUU
•   Aproximadamente 35.000 nuevos casos al año
•   85% de los casos nuevos se hacen crónicos
•   Causa importante de :
    ▫   Enfermedad hepática crónica
    ▫   Cirrosis
    ▫   Cáncer hepático
    ▫   Trasplante hepático
Historia natural
            Acute HCV


Resolved                  Chronic HCV




                                                                    20 años
15% (15%)                  85% (85%)


              Stable                    Cirrhosis
             80% (68%)                  20% (17%)


                           Slowly                       HCC
                         progressive                Liver failure
                          75% (13%)                   25% (4%)
Progresión de la fibrosis
•   Edad avanzada
•   Sexo masculino
•   Consumo de alcohol
•   Virus B
•   VIH
Diagnóstico
• Ac-VHC (+)
 • ELISA (3ª generación )
 • Ags. de nucleocápside, NS3/NS4, NS5
 • Positividad en la 4ª semana (80%)
• Biopsia hepática
 • Fibroscan
• Carga viral
• Genotipo
• Excluir enfermedad autoinmune
Indicación de tratamiento
• ARN-VHC (+)
• ALT elevada
 • Considerar tratamiento con ALT normal
• Biopsia hepática no obligada (fibroscan)
              Portal                           Bridging
               26%                               13%
                       Bridging                           Cirrhosis
                         6%           Portal                18%
                                       20%
     No                 Cirrhosis
  fibrosis                                                       Elevated ALT
                           6%
    23%
                                       No
                                    fibrosis
                                      16%                   Mild
 Normal ALT            Mild                                 33%
                       39%
                                                    Shiffman ML, et al. J Infect Dis 2000
Objetivos de la terapia antiviral
• Normalización ALT
• Negatividad ARN-VHC
• Mejoría lesión histológica
 ▫ Cambios inflamatorios
 ▫ Fibrosis
• Prevención hepatocarcinoma
Factores negativos de respuesta antiviral

    Virus            Paciente                 Tratamiento

• Genotipo 1       • Edad / Sexo            • Bajas dosis

• Elevada carga    • Fibrosis/Cirrosis      • Corta duración
 viral basal
                   • Afro-americanos        • No adherencia
• Cinética viral
                   • Obesidad               • Otros factores (alcohol)

                   • Esteatosis

                   • Genes relacionados
                   con la respuesta a IFN
Tratamiento actual de la hepatitis C
Recomendaciones
• Interferón alfa pegilado
  ▫ 2b: 1.5 µgr/kg semanal/sc
  ▫ 2a: 180 µgr semanal/sc
• Genotipos 1-4:
  ▫ 48 semanas
  ▫ 1-1.2 gr de ribavirina (75 kg de peso)
• Genotipos 2-3:
  ▫ 24 semanas
  ▫ 800 mg de ribavirina
Respuesta antiviral
• Tasa de respuestas:
 ▫ 50-60%: genotipo 1 y 4
 ▫ 80%: genotipos 2 y 3

• Respuesta virológica precoz: ARN (-) o descenso
  ≥ 2 logaritmos en 3er mes
 • Continuar tratamiento

• Respuesta virológica rápida (4 semanas)
Respuesta antiviral
Tipos de respuesta viral
• Sostenida:
 • ALT normal y ARN-VHC negativo (6º mes post-tto)

• Recidiva post-tratamiento

• No respuesta
Progresión de la fibrosis
  F Metavir
                              C

                                                 NR



                                                 R
                         10                 20        30   Años
     Sobesky et al. Gastroenterology 1999
Incidencia CHC e IFN
% CHC
                           No IFN




                           IFN




                                    Años
  Ikeda, Hepatology 1999
Efectos secundarios PegIFN y RBV
                    Cansancio, fiebre, cefalea, mialgias, artralgias, náuseas, pérdida de
                    apetito, molestias abdominales, diarrea
 Frecuentes         Ansiedad, depresión, irritabilidad, insomnio, pérdida de memoria y de
                    concentración
 (>5% pacientes)    Pérdida de cabello, rash, fotosensibilidad, prurito, taponamiento nasal
                    Trombocitopenia, anemia hemolítica, neutropenia
                    Eritema y dolor en los lugares de inyección
                    Depresión y ansiedad
 Infrecuentes       Recidiva alcohólica o en las drogas
 (1-5% pacientes)   Infecciones bacterianas graves
                    Inducción de autoanticuerpos
                    Psicosis aguda, ataques de pánico, convulsiones, confusión, coma, ideas
                    suicidas, hipoacusia, pérdida de visión, hemorragias retinianas,
                    neuropatías
     Raros          Insuficiencia renal, cardiaca o pulmonar
 (<1% pacientes)    Enfermedades autoinmunes (hipo e hipertiroidismo, celiaquía, PTT,
                    DM1), IAM, ACVA, angina de pecho
Nuevos tratamientos
• Análogos de la ribavirina
    ▫ Taribavirina, viramidina
• Inhibidores de la proteasa
    ▫ Boceprevir
    ▫ Telaprevir
•   Inhibidores de la polimerasa
•   Inmunomoduladores
•   Agentes basados en ácidos nucleicos
•   Antifibróticos
•   Vacunas
Enfermedad extrahepática
•   Crioglobulinemia mixta esencial
•   Glomerulonefritis membrano-proliferativa
•   Pofiria cutánea tarda
•   Liquen plano
•   Vasculitis leucocitoclástica
•   Linfoma no Hodgkin
•   Úlcera corneal de Mooren
•   Tiroiditis autoinmune
•   Síndrome de Sjögren
•   Diabetes mellitus tipo 2
    • La infección por VHC promueve la resistencia a la
      insulina (esteatosis, fibrosis, resistencia al interferón)
Prevalencia de diabetes tipo 2 en
pacientes VHC
Resistencia a la insulina y RVS




                     Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005
HEPATITIS AUTOINMUNE
Hepatitis autoinmune
Diagnóstico
•   Más frecuente en mujeres jóvenes
•   Hipertransaminasemia
•   Hipergammaglobulinemia (IgG)
•   Autoanticuerpos positivos
•   Asociado a HLA-A1, B8, DR3, DR4, DR52a, DW3
•   Biopsia hepática
•   Evolución a cirrosis
Hepatitis autoinmune
Histología
Hepatitis portal-periportal (hepatitis de interfase), infiltrado
linfoplasmocitario, necrosis en puentes, rosetas, proliferación ductal




No son hallazgos específicos
Esencial para el diagnóstico y evaluar la severidad
Sistema de puntuación para el
diagnóstico de HAI atípica
• Parámetros clínicos
  ▫ Sexo femenino, fármacos, alcohol, otras enfermedades
    autoinmunes
• Parámetros bioquímicos
  ▫ FA/ALT, hipergammaglobulina (IgG)
• Parámetros inmunológicos y virológicos
  ▫   ANA, SMA, anti-LKM1 (>1:80)
  ▫   AMA
  ▫   Otros autoanticuerpos
  ▫   Marcadores de hepatitis viral
• Biopsia hepática compatible
• Respuesta a corticoides
                       International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol 1999
Sensibilidad 97-100%
Especificidad 66-92%
Criterios simplificados para el
diagnóstico de HAI atípica




             International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 2008
Hepatitis autoinmune
Tipos
• Tipo 1 (80%): AML (+), ANA (+)
  ▫ Afecta a todos los grupos de edad
  ▫ Se asocia con HLA DR3 y DR4
      Más jóvenes, peor respuesta al tto y más necesidad de TxH (DR3)
      Más edad, asocian otras enfs. autoinmunes, mejor respuesta al tto (DR4)
• Tipo 2 (3-5%): LKM (+)
  ▫ La mayoría se presenta en la infancia
  ▫ Se asocia con HLA DR7
  ▫ Más frecuente en Europa
  ▫ No tiene peor pronóstico que el tipo 1
• Tipo 3: SLA (+)
   ▫ No aceptada por todos los grupos (tipo 1)
• Seronegativa (10-20%)
Hepatitis autoinmune
Presentación clínica
• Asintomática
• Síntomas inespecíficos (fatiga, náuseas,
  artralgias, dolo abdominal, etc)
• Hepatitis aguda
• Hepatitis fulminante (raro)
• Proceso sistémico
Hepatitis autoinmune
Asociación a enfermedades autoinmunes
   Tiroiditis autoinmune
   Anemia perniciosa
   Enfermedad de Graves
   Crioglobulinemia
   Colitis ulcerosa
   Vasculitis
   Artritis reumatoide
   LES
   Diabetes mellitus tipo 1
Indicaciones de Tratamiento
 ABSOLUTAS:
  AST ≥ 10 x N
  AST ≥ 5 x N y gammaglobulinas ≥ 2 x N
  Puentes de necrosis o necrosis multiacinar

 RELATIVAS:
  Síntomas (fatiga, artralgias, ictericia)
  AST y/o gammaglobulinas elevadas (menos de los criterios
   anteriores)
  Hepatitis de interfase

 INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO EN OTRAS SITUACIONES
Hepatitis autoinmune
Tratamiento
• Esteroides:
 ▫ 60-80 mg/día (fase aguda)
 ▫ 5-10 mg/día (mantenimiento)
• Azatioprina: 50 mg/día
• Respuesta: 60-80%
 ▫ Rara vez se alcanza en menos de 12 meses
 ▫ La probabilidad de remisión disminuye después de 2
   años de tratamiento
 ▫ La mejoría histológica se produce 3-6 meses después
   de la clínica-analítica
Régimen de tratamiento
                              Monoterapia                    Combinación
                               Prednisona           Prednisona      Azatioprina
Semana 1                           60                   30                 50
Semana 2                           40                   20                 50
Semana 3                           30                   15                 50
Semana 4                           30                   15                 50
Mantenimiento hasta                20                   10                 50
punto final

Razones de preferencia Citopenias, déficit de      Mujeres postmenopáusicas,
                       TPMT, embarazo,             osteoporosis, diabetes,
                       tumores, curso corto (≤ 6   obesidad, acné, labilidad
                       meses)                      emocional, HTA
Retirada del tratamiento
 Intentar en todos los pacientes
 No hay un tiempo mínimo o máximo de duración del tto
   Duración superior a 4 años: 67% remisión sostenida
   Duración 1-2 años: 10% remisión sostenida
 Preferible, aunque no esencial, una biopsia hepática
  previa a la retirada del tratamiento
   Un año después de normalizar las transaminasas
   Hallazgo de hepatitis de interfase: 100% recidiva
 Retirada de corticoides de forma gradual (6 semanas)
   Controles analíticos frecuentes
Recaída tras retirar el tratamiento
 Ocurre en un 20-100%
 Los que recaen tienen más probabilidad
  de progresión a cirrosis, desarrollar VE y
  morir por fallo hepático
 Dos estrategias:
   Corticoides indefinidos en monoterapia
     Opción preferible para los tratados con esteroides en monoterapia
     Adecuado control en el 87%
   Azatioprina en monoterapia indefinida
     Aumentar a 2 mg/kg y reducir esteroides hasta su retirada
     Control adecuado en el 87%
 Intentar retirada tras 5 años: 13% de remisión sostenida
Hepatitis autoinmune
Alternativas de tratamiento
•   Budesonida
•   Ciclosporina
•   Tacrolimus
•   Mofetil micofenolato

Trasplante hepático



                           RETH. Novena Memoria de Resultados. 1984-2006
Virus de la Hepatitis C
Variación Genética IL28B




                           Ge D et al. Nature 2009; 461:399-401

				
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