Presentazione di PowerPoint by 5Vz7hR9

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									                              Lo sviluppo della chemioterapia
• 1904-1910 Paul Ehrilich usa sostanze coloranti con tossicità selettiva per curare infezioni da
tripanosomi (malattia del sonno) e composti arsenicati per curare la sifilide

• 1935 Gerhard Dogmak (Nobel 1939) usa il colorante Prontosil (solfonamide) per curare da
infezioni da Streptococcus e Staphylococcus

• 1940 Howard Florey e Ernst Chain (Nobel 1945) purificarono la penicillina scoperta nel 1929
da Alexandrer Fleming (Nobel 1945)

• 1944 Selman Waskman (Nobel 1952) identificò la Streptomicina dopo un’analisi di circa
10.000 microrganismi del suolo

• da allora circa 5.000 nuovi antibiotici sono stati identificati da organismi del suolo. Di questi
circa 300 sono diventati farmaci e sono stati commercializzati
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   Una sostanza antimicrobica (antibiotico) per essere utile come farmaco
                     deve avere particolari requisiti:

• deve avere una tossicità selettiva

• deve avere un alto indice terapeutico, cioè un rapporto tra dose tossica (concentrazione
tossica per l’ospite) e dose terapeutica (concentrazione necessaria per eliminare il patogeno)

• deve essere prodotta dall’organismo produttore e purificabile all’omogeneità

• deve essere caratterizzata per lo spettro d’azione ed il tipo di attività




                                                                                 sostanze ad ampio
                                                                                 spettro d’azione o
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   Una sostanza antimicrobica (antibiotico) per essere utile come farmaco
                     deve avere particolari requisiti:

• deve avere una tossicità selettiva

• deve avere un alto indice terapeutico, cioè un rapporto tra dose tossica (concentrazione
tossica per l’ospite) e dose terapeutica (concentrazione necessaria per eliminare il patogeno)

• deve essere prodotta dall’organismo produttore e purificabile all’omogeneità

• deve essere caratterizzata per lo spettro d’azione ed il tipo di attività




                    effetto della concentrazione e del ceppo bersaglio
l’effetto (battericida o batteriostatico) dipende da:
- il tipo di antibiotico
- la concentrazione di antibiotico
- il ceppo bersaglio




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Determinazione della MIC (minima concentrazione inibente)
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                                                            antibiotico:


                                                        1)   ceppo bersaglio in coltura
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                                                             liquida + agar “molle”
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                                                        2)   versare su terreno solido
                                                        3)   aggiungere antibiotico si
                                                             dischetto di carta sterile
                                                        4)   incubare alla temperatura
                                                             di crescita del ceppo “test”



valutare la mic di un determinato antibiotico
valutare la sensibilità del ceppo bersaglio a
diversi antibiotici
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      Gli antibiotici sono metaboliti secondari, cioè sono prodotti dal
  metabolismo secondario (non essenziale per la vita della cellula), sono
prodotti in fase stazionaria di crescita, principalmente da microrganismi del
                     suolo (funghi, Streptomiceti e Bacilli)
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I siti bersaglio degli antibiotici
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                    Biosintesi del peptidoglicano

Reazioni citoplasmatiche:

Sintesi di UDP-NAG e UDP-NAM:

                                NAG + UTP             NAG-UDP + Pi
                                NAM + UTP             NAM-UDP + Pi

Formazione del Nucleotide di Park: pentap.-NAM-UDP

       aa aggiunti in sequenza (enzimi specifici, NO ribosomi)

       D-ala terminali aggiunte direttamente come dimero:
                2 L-ala          2 D-ala     D-ala-D-ala
Reazioni di membrana: legame del dimero al C55-P:
                       C55-P-P-NAG-NAM-pentap

                      trasporto attraverso la membrana al
                      punto di accrescimento e rilascio del C55-P



Reazioni di parete:    transglicosilazioni e transpeptidazioni
      Reazioni di membrana: legame del dimero al C55-P:
                  UMP
                           UDP-NAG             UDP
UDP-NAM-pentap.
      +                         +
    C55-P           C-55-P-P-NAM-pentap.



                                    C55-P-P-NAG-NAM-pentap.


       C55-P                                vancomicina
                  bacitracina


                    C55-P-P

                                             NAG-NAM-pentap.
                                             inserimento nel peptidoglicano
                                             preesistente mediante
                                             transglicosilazione e
                                             transpeptidazione
Antibiotici con effetto sulla parete cellulare
(penicilline, cefalosporine e vancomicina)


         -lattamici
               PROPRIETA’ DELLE PBP (Penicillin-Binding Proteins)
                             di Escherichia coli

      numero                   Attività                             Possibile
PBP   molec./cell.            enzimatica                            funzione

1       100                transglicosilasi e                  sintesi peptidoglicano
                             transpeptidasi                   durante allungam. parete

1B      100                 transglicosilasi e                 sintesi peptidoglicano
                             transpeptidasi                   durante allungam. parete

1C       ?                       ?                                          ?

2        20                transpeptidase                    sintesi peptidoglicano
                                                             durante allungam. parete;
                                                           mantenimento forma cellulare

3        50                transglicosilasi e                 sintesi peptidoglicano
                            transpeptidasi           durante formazione setto di divisione

4       110               DD-endopeptidasi                    idrolisi leg. transpeptidici
                          DD-carbossipeptidasi                 durante allungam. parete

5      1.800              DD-carbossipeptidasi                idrolisi leg. DAla-DAla

6       600               DD-carbossipeptidasi                idrolisi leg. DAla-DAla

7        ?                      ?                                       ?

8        ?                      ?                                     ?
La vancomicina è prodotta da Streptomyces orientalis ha una struttura chimica
complessa; Blocca le reazioni di transpeptidizzazione, in particolare tra i monomeri
appena trasportati e quelli già incorporati nella struttura del peptidoglicano




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La bacitracina è prodotta da ceppi di Bacillus
licheniformis; ha una struttura peptidica con
aminoacidi insoliti che derivano da una sintesi non
ribosomica
inibisce la rigenerazione del bactoprenolo-P
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La cicloserina è un analogo strutturale della D-Ala e viene riconosciuta dagli enzimi D-
Ala-D-Ala racemasi e D-Ala-D-Ala ligasi con maggiore efficienza rispetto al substrato
dei due enzimi. Come conseguenza le reazioni catalizzate dai due enzimi vengono
bloccate.

Si usa principalmente per curare la tuberculosi ed alcune infezioni urinarie
               Antibiotico    Organismo produttore            Reazione bersaglio


Citoplasma:   D-CICLOSERINA   Streptomyces lavendulae         racemizzazione D-L ala
                              S. orchidaceus, S. garyphalus   sintesi D-Ala:D-Ala



Membrana:     VANCOMICINA     Streptomyces orientalis         transglicosilazione

              BACITRACINA     Bacillus licheniformis          defosforilazione
                                                               bactoprenolo-P-P


Parete:       -LATTAMICI     Penicillium, Streptomyces       assemblaggio monomeri
                                                              peptidoglicano
 Antibiotici chinolonici con effetto sulla sintesi del DNA




sono sostanze di sintesi (NON PRODOTTE DA MICRORGANISMI) ad ampio spettro d’azione
                    Antibiotici con effetto sulla sintesi proteica
        (tetracicline, amminoglicosidici, eritromicina, cloramfenicolo)




La tetracicline sono prodotte da ceppi di Streptomyces; bloccano la sintesi proteica interagendo
con la subunità 30S del ribosoma ed in particolare bloccando il legame dell’aminoacil-tRNA al
sito A del ribosoma
                    Antibiotici con effetto sulla sintesi proteica
        (tetracicline, amminoglicosidici, eritromicina, cloramfenicolo)




Appartengono a questa classe antibiotici molto comuni (streptomicina, kanamicina, gentamicina,
neomicina). Bloccano la sintesi proteica interagendo con la subunità 30S del ribosoma e
bloccando il processo o causando errori di lettura dell’mRNA
            Antibiotici con effetto sulla sintesi proteica
(tetracicline, amminoglicosidici, eritromicina, cloramfenicolo)




                                           L’eritromicina appartiene alla famiglia
                                           degli antibiotici macrolidici prodotto
                                           da Streptomyces erythraeus. Blocca
                                           la sintesi proteica interagendo con la
                                           subunità 50S, in particolare con la
                                           molecole di rRNA 23S e bloccando la
                                           fase di allungamento della catena
                                           polipeptidica.
                   Antibiotici con effetto sulla sintesi proteica
       (tetracicline, amminoglicosidici, eritromicina, cloramfenicolo)




Il cloramfenicolo è prodotto da Streptomyces venezuelae ma può essere ottenuto per via
sintetica. Ha un’azione simile a quella dell’eritromicina, interagendo con l’rRNA 23S e
bloccando la fase di allungamento della catena polipeptidica.
Antibiotici che contengono solfonammidi (solfamidici)
              con azione da antimetaboliti




• efficacia limitata per l’insorgenza di ceppi batterici resistenti
• 5% dei pazienti ha effetti collaterali (risposte allergiche)
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                Meccanismi di resistenza agli antibiotici

Resistenza costitutiva:
• mutazioni che alterano la permeabilità cellulare all’antibiotico
• mutazioni che alterano il sito bersablio dell’antibiotico

resistenza trasmissibile solo alle cellule figlie (trasmissione verticale)


Resistenza trasmissibile:
• inattivazione dell’antibiotico ad opera di enzimi batterici portati da plasmidi
coniugativi

resistenza trasmissibile ad altre cellule anche di specie diverse (trasmissione
orizzontale)
cloramfenicolo acetil-transferasi
elementi genetici mobili
                                      Farmaci antifungini
                                                                     inibitori
                                                                     della sintesi
                                                                     della parete




è convertito dai funghi in 5-fluoro
                                            successo minore rispetto a farmaci
uracile che si incorpora nell’RNA
al post dell’uracile (effetti
                                            antibatterici perchè le cellule fungine sono
collaterali)                                più simili a quelle umane (tossicità)
            Farmaci antifungini
                                  legame agli steroli o
                                  inibizione della sintesi:
                                  danni alla membrana
                                  fungina




polienici
                                Farmaci antivirali




      antinfluenzale
(blocca l’ingresso del virus)
                                                         anti-HIV
                                                   (blocca la trascrittasi
                                                          inversa)




      anti-Herpes
(blocca la replicazione                   anti-Herpes
     del DNA virale)                (blocca la replicazione
                                         del DNA virale)

    viene fosforilato dal
    virus e diventa simile
    al dGTP e blocca la
    replicazione del DNA

								
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