Presentazione di PowerPoint by Av2aOdBt

VIEWS: 26 PAGES: 31

									 CONTROLLO
    DEL
METABOLISMO
                                       Completamente ossidato




Muscolo scheletrico
Periodi di bassa richiesta di E
Periodi di alta richiesta di Energia
(dal glicogeno)
                  ≠
Muscolo cardiaco
Continua necessità di E per una
contrazione regolare: glucosio
completamente ossidato
          G1P + UTP  UDPGlucosio (UDPG)
                                             + 2 NAD+

            sintesi del glicogeno      UDP-Glucuronato

UDP-Glucuronato + R-OH  R-O-Glucuronato + UDP
 Composti apolari coniugati con accettori non polari per
             formare composti più polari
- composti endogeni: bilirubina, ormoni steroidei, T3
- composti esogeni: farmaci
    LIVELLI DI CONTROLLO DEL METABOLISMO
IMMEDIATO non richiede energia
- flusso del substrato (controllato da Km)
- regolazione allosterica
                      prodotto (inibizione a feed back)
                      metaboliti
                      H+ ; Ca+2

A BREVE TERMINE (MINUTI) - RICHIEDE ENERGIA
modificazione covalente (fosforilazione - defosforilazione
di proteine)

A LUNGO TERMINE (ORE) - RICHIEDE ENERGIA
Modificazione dei livelli proteici tramite
                     - biosintesi proteica
                     - degradazione proteica
     Controllo della glicolisi

       A BREVE TERMINE
       - controllo allosterico
       - ciclo dei substrati

        A LUNGO TERMINE

- modificazione covalente
- modificazione dei livelli enzimatici
2 ADP + miochinasi  ATP + AMP
                     Controllo allosterico

Fosfofruttochinasi           ATP             AMP    Ca2+
                              CITRATO
                              H+     F2,6bisP (insulina)


F1,6bisP fosfatasi            AMP               F2,6BP


Glicogeno fosforilasi        ATP             AMP   Ca2+
                              G6P

Glicogeno sintasi             ATP
                              G6P
 Controllo allosterico
           e                 Muscolo       ATP/AMP  50
  Ciclo dei substrati                      ATP/ADP  10


ATP 5 mM          10%           4,5 mM
AMP 0,1 mM        600%          0,6 mM

L’aumento dell’AMP comporta un

      aumento di 10 volte dell’attività della PFK
                 contemporaneamente
      calo di 10 volte della attività della fosfatasi

RISULTATO: aumento 100 volte del flusso glicolitico
Meccanismo d’azione
    degli ormoni
SEGNALI CHIMICI EXTRACELLULARI

 hanno un meccanismo generale comune

CONTROLLO ORMONALE
NEUROTRASMISSIONE
OLFATTO
GUSTO
VISTA
CRESCITA
DIFFERENZIAMENTO
            NATURA CHIMICA degli ORMONI

POLIPEPTIDICA
insulina, glucagone,
ormoni ipofisari
paratormone


AMMINOACIDICA (dalla tirosina)
adrenalina, ormoni tiroidei
                                  (in blu)
                               composti lipofili,
STEROIDEA                     - richiedono trasportatori ematici
ormoni sessuali              - si legano a recettori intracellulari
corticosurrenalici
1,25-diidrossi colecalciferolo o 1,25 (OH)2 D3
I recettori per gli ormoni steroideI formano eterodimeri con
RXR recettore per l’acido retinoico (derivato Vit A)


                                     Extrac.


                citoplasma             RXR




                             Complesso
                                          Trascrizione
       nucleo                coattivatore
                                          basale
                                  DNA
     MECCANISMI DI
TRASDUZIONE DEL SEGNALE
   DI ADRENALINA E DI
  ORMONI POLIPEPTIDICI
        (Glucagone)
                    I. SEGNALE: ORMONE
      RECETTORE (membrana)            legame 1:1 R-ormone


              II. TRASDUZIONE (membrana)
         amplificazione del segnale tramite enzimi
         proteine G, adenilato ciclasi, fosfolipasi C

 III. SECONDI MESSAGGERI (citoplasma, membrana)
   AMPc, Ca2+ , inositolo 1,4,5,trifosfato, diacilglicerolo

IV. PROTEIN CHINASI; FOSFOPROTEIN FOSFATASI

               V. RISPOSTA CELLULARE
 attivazione enzimi, fattori di trascrizione, canali di membrana
                                   Recettore -adrenergico (R)




                                         R + ormone  R..ormone

                                         conseguente cambio
                                         conformazionale del recettore



DISATTIVAZIONE (se permane il legame R..ormone)
1. la “chinasi del recettore -adrenergico” riconosce la forma attiva
2. il recettore viene fosforilato (R-P)
3. la proteina -arrestina lega il R-P
4. si interrompe l’interazione con le proteine G
            Subunità : lenta attività
            GTPasica (sec)

            L’idrolisi del GTP funge da orologio
            incorporato che spontanemante
            riporta allo stato inattivo



    adenilato ciclasi inattiva



     adenilato ciclasi attiva




La tossina colerica blocca nella forma attiva
La tossina della pertosse inattiva il sistema
- PROTEIN CHINASI Ser/Thr, Tyr

  Premio Nobel 1992

  Dal genoma si calcola 1.000 differenti protein chinasi


- PROTEIN FOSFATASI
Glucagone                   Protein chinasi A
                            PKA (C2R2 )                        R       C
Adrenalina
Paratormone                 fosforila residui di Ser
ACTH, LH, FSH                                              C       R


                      ATP                + 4 cAMP
                                                          -cAMP
     adenilato                                      2   R -cAMP    +2      C
     ciclasi attiva
                       cAMP                                     + ATP
                        Fosfodiesterasi             proteina   fosfoproteina
membrana                    inibita da
cellulare                   caffeina
                      AMP   teofillina                   fosfatasi

                                                          EFFETTI
                                                          FISIOLOGICI
                                A                 A1 + A2
Tossina colerica
                                    B            5 subunita B
 B si lega alla membrana della mucosa intestinale

 A entra all’interno della cellula e blocca proteine G nella
 forma attiva

 catalizza la ADP ribosilazione delle proteine G
 Subunità -Arg-Ribosio -P-P Ribosio - Adenina (ADPribosio)

 AMPc 100 volte più elevato
 PKA
apertura canali per il Cl- ed eccessiva perdita di NaCl e H2O

Diarrea con perdita di 1 litro/h acqua ricca di sali
         REIDRATAZIONE CON SALI E GLUCOSIO
 acetilcolina, vasopressina, ossitocina, neurotrasmettitori

                          membrana
           Fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP2)

                       FOSFOLIPASI C
                   secondi messaggeri sinergici

diacilglicerolo (DAG)        inositolo 1,4,5,trisfosfato (IP3)
                             (polare idrosolubile)
(apolare)
                                             
       regolatore di PKC-
                             Rilascio di Ca2+ dal R.E.
Ca2+ fosforila Ser/Thr
                                             
                             Protein chinasi C (PKC)
                             forma solubile

                             PKC- Ca2+
                             trasloca sulla membrana
 Recettore dell’insulina
 famiglia delle tirosinchinasi




         Tetramero 22

alfa extracellulare: sito di legame
dell’insulina
beta intracellulare: attività chinasica
I. Legame dell’insulina attiva
autofosforilazione di residui di Tyr
II. La forma fosforilata ha attività
chinasica verso altre proteine intrac
                insulina



                 P    p             membrana


              IRS-1 (substrato 1 del recettore dell’ insulina)
              la sua fosforilazione induce
                                             effetti mitogeni,
                                             espressione
                                             genica
 GLUT-4
                                                 biosintesi
                                                 proteine
trasporto glucosio
                      biosintesi
muscolo, tessuto                      biosintesi
                      glicogeno
adiposo                               acidi grassi
Insulina

stimola la fosfodiesterasi con calo livelli di AMPciclico

stimola fosfoprotein fosfatasi
              IPOGLICEMIA  GLUCAGONE
 Glicogenolisi
              attivata fosforilasi, inibita glicogeno sintasi

 Gluconeogenesi
              attivata fruttosio 1,6 bisfosfatasi
              inibita fosfofruttochinasi


              IPERGLICEMIA  INSULINA
 Importo glucosio (GLUT 4)
 Glicogenolisi
              inibita fosforilasi, attivata glicogeno sintasi

 Glicolisi
                GLUCAGONE, ADRENALINA
                             
                     adenilato ciclasi
                             
                           cAMP
                             
                  protein chinasi A (PKA)

                                        GLICOGENO
fosforilasi chinasi ()4             SINTASI-P
subunità catalitica
  siti di fosforilazione              (inattiva)
 calmodulina (lega Ca2+)
                                    PROTEIN
FOSFORILASI b inattiva               FOSFATASI -P
                                     (inattiva)
FOSFORILASI a attiva
                       2 ATP               2 ADP

Forma T                    Fosforilasi chinasi      P-
poco
attiva                                                              -P
                           Fosfoprotein fosfatasi
          ATP
          G6P       AMP

Forma R                                              P-
attiva
                                                                   -P
           Fosforilasi b                                 Fosforilasi a

controllo allosterico immediato       controllo covalente ormonale
                                         non soggetto a regolazione
  dipende da carica energetica
                                            allosterica ATP/AMP

  regolazione allosterica scavalcata da quella ormonale se
  è richiesta risposta prolungata
            Insulina induce defosforilazione

attiva
- PROTEIN FOSFATASI

- GLICOGENO SINTASI forma defosforilata attiva
  denominata:
  Forma I indipendente da regolazione allosterica


Viceversa

Glicogeno sintasi poco attiva nella forma fosforilata
denominata:
Forma D dipendente da regolazione allosterica
    Controllo ormonale: Gluconeogenesi epatica

  - Fosfofruttochinasi-2 (PFK-2)
  - Fruttosio 2,6bisfosfatasi-2 (FBPasi-2)
  Domini diversi dello stesso enzima bifunzionale



            enzima defosforilato.  dall’ insulina


ATP + F6P                           F2,6 bisP + H2O

             fosfoenzima  dal glucagone

                               Attiva fosfofruttochinasi
                               Inibisce fruttosio 1,6 bis fosfatasi
                      in presenza di insulina

F6P + ATP + enzima defosforilato attivo                F2,6 bisP + H2O

             attiva fosfofruttochinasi
             inattiva fruttosio 1,6 bis fosfatasi
             AUMENTA GLICOLISI e DIMINUISCE GLUCONEOGENESI




                   In presenza di glucagone

F6P + ATP      fosfoenzima inattivo + F2,6 bisP + H2O
     inattiva fosfofruttochinasi
     attiva fruttosio 1,6 bis fosfatasi
     DIMINUISCE GLICOLISI e AUMENTA GLUCONEOGENESI
                 AUMENTA GLICEMIA
Regolazione tramite l’aumento o la diminuizione dell’
espressione di geni che codificano per enzimi chiave.


INSULINA
Aumenta sintesi dell’enzima piruvato chinasi ed
aumenta il flusso glicolitico (per dare precurosi per la
sintesi degli acidi grassi).


GLUCOCORTICOIDI
Aumenta sintesi dell’enzima fosfoenolpiruvato
carbossichinasi ed aumenta la gluconeogenesi.

								
To top