Novos recursos de diagnostico laboratorial da Tuberculose, Aula de Afranio Kritski

					 DIA MUNDIAL DO COMBATE A
       TUBERCULOSE


                 Novos recursos de diagnóstico laboratorial
                           da Tuberculose
                         Rio de Janeiro, 24 de março de 2012

Equity in TB Control                                           1
 Diagnóstico Tradicional da
       Tuberculose
                 Método             Vantagens             Desvantagens

                 Baciloscopia        simples              sensibilidade e
                                   rápido, custo       especificidade baixas

                 Cultura           todas as TB              demorado
                 Meio sólido    sensível, específico        trabalhoso

                 BACTEC           igual a cultura            custo
                 Meio líquido       mais rápido           equipamento

                 Tuberculina        custo baixo            inespecífico

                 Radiológico          rápido               inespecífico
                                                              custo



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Diagnóstico Clássico de TB pulmonar



                        Sensibilidade                   Especificidade


BAAR                    40%-60%                       80%-100%


Cultura                 75%-85%                       98%-100%

 American Thoracic Society. Diagnosis Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and
     Children. Am J Crit Care Med 2000; 161:1376-1395.
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  Rendimento do Diagnóstico em
  Populações de Alto-Risco
  Co-Infectados



                         CD4 > 200                                   CD4 < 200

• BAAR                         40%-50%                                  20%-30%

• Granuloma na bx              67%-100%                                 20%-30%

• Micobacteremia               0%-7%                                    20% -49%




  Equity in TB Control      Clin Microbiol Infect 2004; 10:388-398                 4
                       Incorporação de Novas


                       Tecnologias Diagnósticas



Equity in TB Control                              5
        Qualidade na Evidência Científica
1979 - Primeira abordagem - The Canadian taks Force – Can Med
 Assoc 1979, 121: 1193-254
Hierarquia do grau da qualidade de evidência científica

• 1, DESCRITIVO ANALÍTICO - EXPERIMENTAL: ensaios clínicos
 randomizados (explanatorios e pragmáticos), meta-análises, revisões sistemáticas


• 2, DESCRITIVO ANALÍTICO- NAO EXPERIMENTAL: estudos de coorte,
 caso-controle, transversais, estudos descritivos tipo inquérito


• 3, ESTUDOS DESCRITIVOS TIPO LEVANTAMENTO, Relato de caso ou
 descrição de série de casos


• 4, OPINIAO DE EXPERTS

Método simples, fácil de uso, induz a padronização de julgamentos

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                                 Grau da Evidência e
                               Força de Recomendação

    2003 – Grau de Recomendação, Desenvolvimento e Avaliação
    (GRADE)1

    a) Qualidade de evidência: indica o grau em que podemos
       confiar de que uma estimativa do efeito é correto;

    b) Força da recomendação: indica o grau em que podemos
       confiar de que a nova tecnologia irá fazer mais bem do que
       mal

    2007 – OMS utiliza a abordagem GRADE para emitir
    recomendaçoes
1   . GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations . BMJ 2004;328:1490–1494
                         ..
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        Qualidade na Evidência Científica

  2007 - NICE – UK [identificou problemas com o GRADE]

  a) confusão entre qualidade de evidência científica e força de
  recomendação.

  b) os estudos de maior valor (ensaios clínicos /eficácia) em sua maioria são
  explanatórios para responder as demandas dos órgaos regulatórios
  (FDA) visando a comercialização (lobby da indústria), focam na validação
  interna usualmente incluem populações específicas de Centros de Pesquisa

  c) em geral, não integram a qualidade dos estudos de custo-efetividade.

  d) na maioria das vezes, utiliza-se apenas qualidade da evidência cientifica .

http://www.nice.org.uk:80/aboutnice/howwework/developingniceclinicalguidelines/clinicalguidelinedevelopment
methods/GuidelinesManual2009.jsp?domedia=1&mid=5F519E13-19B9-E0B5-D4C206BB65F309BF
                      ..
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Grau 1 - Evidência científica têm sido úteis?

Período 1976-2002: Revisão sistemática realizada entre 168.000
  Ensaios Clínicos Randomizados
- apenas 95 (0,05%) foram pragmáticos

    Se quisermos evidências de estudos úteis para os Programas de Controle
    de TB e HIV necessário priorizar: ,
    prática clínica e perspectiva política,

    Pesquisadores devem
    1. dar mais carinho e atenção as questões de aplicabilidade e menos
    atenção para responder aos desfechos relacionados a validação interna,
    2. fazer todos os esforços para produzir resultados que possam ser
    amplamente aplicáveis​​, o que significa que os estudos devem ser
    pragmáticos (realizados em condições de rotina)
Shaun Treweek and Merrick Zwarenstein. Making trials matter: pragmatic and explanatory trials and the problem of applicability. Trials 2009, 10:37
doi:10.1186/1745-6215-10-37

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      Elaboração de Manual de Normas
      para Controle de TB - USA
1.        Apresentação da proposta com as justificativas, lista de parceiros-
          chave: agências de saúde pública (CDC, Fed TB TF, NTCA, APHL),
          Organizações profissionais (ATS, IDSA, AAP),
            –   Agenda final de temas definida por experts na área

2.        Definir o público-alvo para participar do Manual

3.        Avaliação da literatura (GRADE) e identificar inovações
           –    Avaliação de custo não é realizada (indivíduo vs sociedade)

4.        Elaboração Versão Preliminar do Manual

5.        Revisão por grupos de experts

6.        Publicar e divulgar orientações finais
     Equity in TB Control                                                     10
O que incorporar no Manual de
Normas de TB – Inglaterra?
Temas avaliados:

• Eficácia e efetividade das intervenções:
  • Normalmente ensaios clínicos randomizados (RCTs)
     • Grau 1 de evidência (GRADE)
  • Precisão do diagnóstico, impacto clínico


• Avaliações econômicas e modelagem


• Experiências relevantes dos pacientes
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                            Fatores usados pelo NICE
                        na decisão política governamental


         Custo-                    Efetividade
                                                     Grau de incerteza
         efetividade


                                   DECISÕES
                                 Deliberação
                                    DO NICE
                                                     Outros valores:
Dificuldades
                                                     ética, equidade,
legais e políticas
                                                     direitos civis
                           Dados sobre a implementação
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             Elaboração de Manual de
             Recomendações da OMS - 2007

    • Grupo de Técnicos (STAG-TB) utiliza o GRADE
      (grau de evidência científica)

    • Publicar recomendações que são
      implementáveis

    • Monitorar a implementação das recomendações
      e aprender com as lições do campo

    • Impacto acompanhamento da política sobre a
      saúde da população


Equity in TB Control                                13
                         Recomendações da OMS
                     Novos testes diagnósticos para TB

   Utiliza orientação do STAG-TB                                                     USOU GRADE SYSTEM

   1. Nível Laboratórios de Referências
   (detecção de casos)
   • Cultura líquida MGIT960 (recomendada em 2007)

   • Identificação rápida da espécie de Mtb (recomendada em 2007)

   • Teste molecular para TB resistente – (line-probe assays)
     (recomendada em 2008)

   • Testes não comerciais para cultura e teste de sensibilidade
     (recomendado em 2009)
World Health Organization: Moving research findings into new WHO policies [reference: World Health Organization. Moving research findings into new WHO
policies. http://www.who.int/tb/dots/laboratory/policy/en/index4.html. 2008.
Stop TB Partnership Retooling Task Force. New Laboratory Diagnostic Tools for Tuberculosis. Geneva, World Health Organization. 2009.

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                      Recomendações da OMS
                  Novos testes diagnósticos para TB
   Utiliza orientação do STAG-TB
                                                                                 USOU GRADE SYSTEM
   1. Nível Laboratórios de Periferia
   (detecção de casos)
   • Nova definição de caso de TB (BK+) (recomendado em 2007)

   • Redução do número de espécimes clínicos (3 para 2)
     (recomendado em 2007)

   • Microscopia baseada em fluorescência LED (recomendado em 2009)

   • Teste molecular para TB e TB resistente (Xpert MTB RIF)
     (recomendado em 2010)
World Health Organization: Moving research findings into new WHO policies [reference: World Health Organization. Moving research findings into new WHO
policies. http://www.who.int/tb/dots/laboratory/policy/en/index4.html. 2008.


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Adoção das recomendações da OMS pelos
  países de alta carga de TB. 2007-2009
   Inquérito realizado em 16 países com elevado carga de TB
   sobre a incorporação das novas tecnologias recomendadas
   pela OMS

   1. Metade dos países adotaram as técnicas recomendadas

   2. Há tendência de incorporar mais tecnologias modernas e
      menos revisitar uso de tecnologias atuais

   3. Nenhum país avaliou o impacto da incorporação destas
      tecnologias no cuidado ao paciente ou no sistema de
      saúde público ou privado
van Kampen, Sanne C, et al. Retooling national TB control programmes (NTPs) with new diagnostics: the NTP perspective. PLoS One. 2010 Jul
19;5(7):e11649.

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    Equity in TB Control                                                                                                             16
PLANO STOP TB – OMS – 2011 - 2015

                             URGENTE
                        em países emergentes

1. Incluir a pesquisa operacional como uma
   ferramenta adicional para controle de TB

2. Avaliar o impacto das novas tecnologias no
   Sistema de Saúde antes da sua incorporação
   no sistema público.
    World Health Organization. The Global Plan to Stop TB 2011-2015. Stop TB
    Partnership, Geneva: WHO 2010.

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                                     FDA    OMS




                                       Grade System




http://www.stoptb.org/wg/new_diagnostics/assets/documents/BluePrintTB_annex_web.pdf
Lancet May 19 2010: DOI 1016/S0140-6736(10)60359-5


   Equity in TB Control                                                        18
                                     FDA    OMS




                                       Grade System




http://www.stoptb.org/wg/new_diagnostics/assets/documents/BluePrintTB_annex_web.pdf
Lancet May 19 2010: DOI 1016/S0140-6736(10)60359-5


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             Prioridades área Diagnóstica
                      OMS - 2006
•Promover o uso adequado dos métodos
 diagnósticos tradicionais
•Avaliar a performance e pertinência clínica
 de novos métodos diagnósticos
•Definir necessidades para diagnóstico de TB
 e promover controle de qualidade dos testes
•Avaliar o acesso e eqüidade no diagnóstico
 da TB

                http://www.who.int/tdr/research_lines/bl7.htm
 Equity in TB Control                                           20
     Uso de Testes diagnósticos - I


   • Acurácia: sensibilidade/especificidade
     (característica do teste)

   • Triagem, busca de casos: elevada
     sensibilidade

   • Confirmação diagnóstica: elevada
     especificidade
                       Similar a rotina de diagnóstico de HIV
                       (Elisa seguido Western Blot)
Equity in TB Control                                            21
                         Características do Novo
                           Teste Diagnóstico

Sensibilidade similar ou superior a baciloscopia (50-70%)

Especificidade similar ou superior a 95 % (ideal > 98%)

   Appropriado para amostras respiratórias e também para
     amostras não respiratórias

   Necessitem o mínimo de equipamento e de treinamento de
     pessoal
                                             OMS 2000




  Equity in TB Control                                     22
     Métodos Diagnósticos

     1. DETECÇÃO DE TB – SUSPEITA CLÍNICA

     2. PENSAR SEMPRE EM TUBERCULOSE, EM
        QUALQUER SITUAÇÃO, EM NOSSO MEIO!!!!!!!

     3. MAIS IMPORTANTE É IDENTIFICAR O
        SINTOMÁTICO RESPIRATÓRIO
            •          TOSSE POR MAIS DE 3 SEMANAS



MANUAL DE NORMAS DE CONTROLE DETB – MS -- 2010
Equity in TB Control                                 23
Equity in TB Control   24
 Avaliação Triagem de TB- CMS-RJ




            Castro CB, Albuquerque da Costa P, Ruffino-Netto A, Maciel ELN, Kritski AL. Assessment of clinical score for
Equity in TB Control                                                                                               25
                      identification of suspects of pulmonary tuberculosis. Rev Saude Publica, 2011 Sep 23.
   Cenário: Identificar tosse > 3 semanas
Atenção Primária – Unidade Básica de Saúde
                             Prevalência de 5%
                         Triagem:
                         Identificar
                         sintomático
                         respiratório             Diagnóstico


                         Tosse > 3 sem
                                                 VPP = 6%
                          Sensibilidade 62%
                          Especificidade 51%


                         Tosse< 3 sem




             VPN = 96%
 26
Equity in TB Control                                       26
          Novos Testes Diagnósticos


              • Sorologia


              • Fenotípicos


              • Biologia Molecular



Equity in TB Control                  27
     Rendimento do Diagnóstico em
     Populações de Alto-Risco

                         Testes Sorológicos

                  Sensibilidade e especificidade para
                   Diagnóstico de TB ativa : Variável


                 Inadequadas para uso rotineiro !!!!!.


                                   .
Equity in TB Control                                      28
            Identificação de M.
            tuberculosis

O teste Capilia TB é um
teste imunocromatográfico
que detecta o antígeno
MPB64 em cultura líquida
ou suspensão de M.
tuberculosis



Equity in TB Control              29
                       Testes Fenotípicos




Equity in TB Control                        30
TESTE FENOTÍPICO




Equity in TB Control   31
                       Testes Fenotípicos

         MGIT960 – Recomendado pela
               OMS desde 2007

          Sensibilidade e especificidade
          similar ao Lowenstein Jensen
Equity in TB Control                        32
     Novos Testes Fenotípícos

                            Teste de Sensibilidade
- Testes               não automatizados

 Recomendados temporariamente pela OMS (nov/2009)
• “Alamar Blue” (MABA)
• “MTT”
• ¨REMA¨ (resazurina, Griess Method)

Não recomendados para rotina no momento
• FastPlaque TB-RIF / Luciferase
• “MODS”
• “ Capa delgada”

Equity in TB Control                                 33
     Métodos moleculares
    • Elevada performance
      • Rápido
      • Sensível (próximo da cultura)
      • Específico

    • Testes comercializados: caros e requerem
      tecnologia sofisticada

    • Pode ser custo-efetivo, dependendo da
      apresentação clínica ou Local de
      atendimento
Equity in TB Control                             34
Recentes avanços no Diagnóstico
Molecular da TB
1989        Detecção de DNA/Mtb – amplificação ácidos
            nucléicos- AAN /PCR

1989        Identificação da espécie por Accuprobe

1994        PCR Amplicor aprovado pelo FDA (baar+)

1998        E-MTD aprovado pelo FDA (baar+/-)

2002 BD Probetec ET System (baar+)

2006 LAMP

2009 GeneXpert

Equity in TB Control                                    35
Acurácia Testes moleculares para
diagnóstico de TB
       Meta análise                       Amostras respiratórias                          Amostras não
    Revisão Sistemática                                                                   respiratórias


                                         Sens (%)              Esp (%)              Sens (%)               Esp (%)
        Teste in house
                                           84-100               83-100                 50-80                 80-90
           Testes
        comercializados
                                           90-100               > 95%                  < 80%                92-100
               Amplicor                    (baar+)
                                            50-96
                                           (baar-)
                                           90-100               > 95%                  < 80%                95-100
      EMTD (GenProbe)                      (baar+)
                                           63-100
                                           (baar-)
                                                             Todos necessitam de laboratórios de biologia molecular (
                                                             3 salas, técnico especializados), restrito seu uso para laboratórios centrais
                        Flores LL,. BMC Microbiol 2005; 5: 55. Ling DI, et al PLoS One 2: e1536, 2008 Palomino J; C.
 Equity in TB Control                                                                                                               36
                        FEMS Immunol Med Microbiol (2009) 1–9
      Acurácia Testes moleculares para
      diagnóstico de TB meningoencefálica
                    Meta análise                              TB meningoencefálica
                 Revisão sistemática


                                                         Sens (IC 95%)   Esp (IC 95%IC)


                     Teste in house                         variável        variável
                     (n=35 estudos)



              Testes comercializados                      56% (46-66)     98 % (97-99)
                  (n=14 estudos)




Pai M, et al Lancet Infect Dis. 2003 Oct;3(10):633-43.


    Equity in TB Control                                                                  37
      Acurácia Testes moleculares para
      diagnóstico de TB pleural

                    Meta análise                                       TB pleural
                 Revisão sistemática


                                                         Sens (IC 95%)        Esp (IC 95%)


                     Teste in house                         variável            variável
                     (n=26 estudos)



              Testes comercializados                      62% (43-77)         98% (96-98)
                  (n=14 estudos)



Pai M, et al BMC Infect Dis. 2004 Feb 23;4:6.

Trajman A, et ak Eur Respir J. 2008 May;31(5):1098-106
    Equity in TB Control                                                                     38
.
      Acurácia Testes moleculares para
      diagnóstico de TB ganglionar


                       Meta análise                                     TB ganglionar
                    Revisão sistemática


                                                             Sens (%)              Esp (%)


                      Testes in house e                       2-100                 28-100
                       comercializados
                       (n=36 estudos)




Daley P, et al Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11(11):1166-76.

.
    Equity in TB Control                                                                     39
                Testes Moleculares para
               diagnóstico de TB têm sido
                comercializados há anos

               Inexistência de estudos
              realizados em condições de
                         rotina

Não foram recomendos pela OMS
Equity in TB Control                        40
Recentes avanços no Diagnóstico
Molecular da TB resistente

1997             Inno Lipa – uso europeu: Rif (RpoB)

2005             MTBDR (fita Hain): Rif   (RpoB) +Inh (KatG)


2008             MTBDRplus: Rif   (RpoB) +   Inh (KatG, inhA)

2009             MTBDRsl: Rif + Inh + quinolona + Am + Capreo

2009             GeneXpert: Rif (RpoB)


Equity in TB Control                                            41
                   Incorporação Tecnologias no
                      Sistema Saúde - Brasil



• 2009 – Xpert MTB RIF aprovado pela ANVISA
  (órgao regulatório) – iniciado a comercialização no
  sistema privado

• 2010 – Xpert MTRIF recomendado pela OMS para
 pacientes HIV+ ou atendidos em regiões de elevada
 prevalência de TB-MDR


 Equity in TB Control                                   42
XpertTM MTB/Rif - 2009
                                               Concentrates bacilli &
                                               removes inhibitors

                                Sample is                          Ultrasonic lysis of filter-
     End of hands on work       automatically                      captured organisms to
                                                         4
                                filtered & washed                  release DNA
                       3
                                                                                            5


                                                                                DNA molecules are mixed
                                                                                  with dry PCR reagents


                                                                                                    6

                                                                                      Semi-nested real-time
                                                                                   amplification & detection
       Transfer of 2 ml                            GeneXpert
       after 15 min                                                              in integrated reaction tube
                                        Time-to-result: 1 h 45 min
                2                                                                               7



                                        1
             Sputum liquefaction &
             inactivation with 2:1 SR
                                                                        Printable test result

Equity in TB Control                                                                                           43
                    Incorporação Tecnologias no
                       Sistema Saúde - Brasil
• 2009 – Xpert MTB RIF aprovado pela ANVISA (órgao
  regulatório) – iniciado a comercialização no sistema privado

• 2009-2011 – Análise GRADE sobre Xpert MTB RIF no
 diagnóstico de TB pulmonar em adultos (até agosto 2011)
   • Busca no Pubmed – 36 artigos publicados
      • Grau 1: zero
          • Revisão sistemática ou meta-análise: 0
          • Ensaio clínico randomizado: 0
          • Estudo de custo-efetividade: 0 (submetido, Cobelens, IJTLD)
      • Grau 2: 5 estudos (melhor estudo de Boheme et al, 2011)
      • Grau 3: 23 estudos
      • Grau 4: 8 estudos
  Equity in TB Control                                                44
            •
    Performance do XpertTM MTB em 5 países

Table: Per patient analysis, Xpert™ MTB/Rif sensitivity and specificity for Rif and MDR
detection (3 Xpert, 3 smears, 4 cultures), sequencing data not taken into consideration;
preliminary study results.

                  Sensitivity        Sensitivity              Specificity
                   In S+C+             In S-C+                in Non-TB
                    99.5%*             90.0%*                   97.9%*
               [98.4% - 99.8%]    [84.6% - 93.7%]          [96.4% - 98.8%]
                   99.4%**            85.0%**                  98.6%**
               [98.6% - 99.7%]    [79.7% - 89.2%]          [97.5% - 99.2%]
                   98.2%***           72.5%***                 99.2%***
               [96.8% - 99.0%]    [65.4% - 78.7%]          [98.1% - 99.6%]


       * - Results with three samples
       ** - Results with two samples
       *** - Results with one sample
   Equity in TB Control                                                           45
   Análise do estudo sobre GeneXpert MTB RIF

 ESTUDO            TIPO DE ESTUDO/GRAU DE EVIDENCIA                           DESFECHOS                          RESULTADOS
                      POPULAÇÃO/IMPACTO CLÍNICO                              Xpert MTB/RIF                         (IC 95%)
Boehme et         Estudo de acurácia e efetividade                    Sensibilidade TB contra             C+: 90,3% (88,4-92,0%)
al                                                                     cultura positiva (estratificado 
                  GRAU 2                                                                                   B+/C+: 98,3% (97,0-99,0%)
Lancet.                                                                em C+, B+/C+ e B-/C+)
2011 Apr          Local: multicêntrico (África do Sul, Peru, Índia,                                       B-/C+: 76,9% (72,4-80,8%)
30;377(            Azerbaijão, Filipinas e Uganda)
                                                                       Especificidade TB contra
9776):1495        Prevalência geral de HIV na população
                                                                       cultura negativa e clínica          99,0% (98,5-99,3)
-505., 2011        estudada: 19%
                                                                       negativa
                  P: 6069 adultos (idade média 38 anos),
                   sintomática sugestiva de TB ou MTB (falha no        Valor preditivo positivo            96,8%
                   esquema ou contato com MTB confirmada)              Valor preditivo negativo            96,8%
                  I: Xpert MTB/RIF
                  C: cultura                                          Tempo médio de início de
                                                                       tratamento com Xpert
                  O: acurácia                                                                             5 dias (2-8)
                                                                       MTB/RIF
                  Mensurado tempo da solicitação,
                   diagnóstico pelo novo teste e inicio trat.
                  Resultados não foram usados para decisão Tempo médio de início de
                   clinica
                                                            tratamento com B-/C+                      •    56 dias (39-81)


              • Conflito de interesse: Não há declaração de conflito de interesse, mas um dos autores trabalha para a Foundation
                 for Innovative New
    Equity in TB Control            Diagnostics (FIND), parceira da empresa americana Cepheid no desenvolvimento do teste. 46
MDR - TB

Delay in the development of new, effective drugs for
MDR-TB patients: despite the efforts of the Global
Alliance for TB Drug Development, too little funding is
available for drug development.


New potential compounds such as TMC-207, PA-
824, and OPC-67683 are unlikely to be available for
general use in the near future.


Ma Z, Lienhardt C, McIlleron H, Nunn A J, Wang X. Global tuberculosis drug development pipeline: the need and reality.
Lancet 2010; 375: 2100–2109.

Equity in TB Control                                                                                                     47
MDR - TB
Success with the current WHO-recommended
MDR-TB regimens rarely exceeds 60%;


      Default, failure and death are all too frequent adverse
treatment Outcomes.


This is true even in settings where considerable efforts have
been made to handle MDR-TB treatments seriously. New,
shorter regimens with better effi cacy are needed.

Van Deun A, Maug A K J, Hamid Salim M A, et al. Short, highly effective and inexpensive standardized treatment of
multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 684–692.
Equity in TB Control                                                                                                48
  MDR – TB - Diagnosis

The phrase ‘individuals suspected of having MDRTB’ needs to be
scrutinised and precisely defined.



Any test result needs to be interpreted according to the
prevalence of MDR-TB.




  Equity in TB Control                                     49
MDR - TB




Equity in TB Control   50
   MDR - TB
Given the 95% sensitivity and 98% specifi city of the MTB/RIF test
in the detection of RMP resistance,

The positive predictive value of the test is >90% if the prevalence
of RMP resistance is >15%,

But only 32% if the prevalence is 1%, and 49% if it is 2%.

In all Low Income Countries, the prevalence of RMP resistance is
less than 5% among patients who have never previously been
treated for TB

(with two exceptions: Kyrgyz Republic and Tajikistan) and,
for the most part, even less than 2%
                          Trébucq A, et al Xpert® MTB/RIF for national tuberculosis programmes in low-income countries: when,
   Equity in TB Control                                                                                                         51
                           where and how? Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Dec;15(12):1567-72. Epub 2011 Oct 13.
 MDR – TB – Diagnosis / Xpert

Although a positive result for Mycobacterium tuberculosis
is sufficient for the diagnosis of TB, for the diagnosis of RMP
resistance the results must be carefully interpreted taking into
account the expected prevalence, including a thorough
assessment of individual and population risk for RMP
resistance.

It should then be confirmed by another test if the patient
does not belong to a high-risk group for MDRTB.


Trébucq A, et al Xpert® MTB/RIF for national tuberculosis programmes in low-income countries: when, where and how?
 Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Dec;15(12):1567-72. Epub 2011 Oct 13.

 Equity in TB Control                                                                                                52
    MDR – TB – Diagnosis / Xpert
.

Extension of the diagnosis of RMP resistance
must be linked to the implementation of high-quality
MDR-TB treatment services, for ethical reasons and
to prevent the development of XDR-TB.

This is a crucial point for efficient TB control.


Trébucq A, et al Xpert® MTB/RIF for national tuberculosis programmes in low-income countries: when, where and how?
 Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Dec;15(12):1567-72. Epub 2011 Oct 13.

    Equity in TB Control                                                                                             53
                       Experiência no Brasil

     Incorporação de novas tecnologias
                  em TB



Equity in TB Control                           54
                         PESQUISA NO SISTEMA DE SAÚDE
                                   (1994-2007)


                                                  MCT                             Sociedade Civil
Indústria                MDIC
Pública                                      Pesquisadores
                                                                                    ABC, ABM, ONGs
Privada                                                                             Conselho Saúde
Inst Pesq.                                                                          Soc. Médicas/Inst
                                                                                    Relig

        AUSÊNCIA DE COORDENAÇÃO EM PESQUISA NA
                  ÁREA DE TUBERCULOSE


                                                                                     Universidade
Sistema Saúde                MS                                          MEC         Escolas Técnicas

 MCT: Ministério de Ciéncia e Tecnologia; MS: Ministério da Sáude MEC: Ministério da Educação
 MDIC: Ministério de Indústria e Comércio
  Equity in TB Control                                                                            55
                   Incorporação Tecnologias no
                      Sistema Saúde - Brasil



• 2008 – Definida Agenda de Prioridades de Pesquisa em TB

    • Ministério da Saúde,

    • Rede TB,

    • ONGs,

    • Sociedade Civil
 Equity in TB Control                                       56
                       Incorporação Tecnologias
                       no Sistema Saúde - Brasil

2008- criado Comissão de Incorporação de Tecnologias
 (CITEC) do Ministério da Saúde
 (http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2008/prt2587_30_10_2008.html).


Recomendar a incorporação ou retirada de produtos de saúde
 com base

a) no impacto da tecnologia no sistema público de saúde e

b) na relevância tecnológica estabelecida por meio de estudos de
 avaliação de tecnologias de saúde, tais como pareceres técnico-
 científicos, revisões sistemáticas, meta-análise, estudos
 econômicos e ensaios clínicos pragmáticos


Equity in TB Control                                                           57
Equity in TB Control   58
Novos Métodos Diagnnósticos

        DETECÇÃO DE TB – SUSPEITA CLÍNICA

      AGIR COMO SE FOSSE TUBERCULOSE, COM
          ESCORE CLINICO POSITIVO
      (inclui as seguintes variáveis: presente ou ausente):

      1. Tosse, hemoptise, febre, sudorese noturna,
         emagrecimento, dor no peito, tabagismo,
         dispneia, internação hospitalar
      2. Idade e
      3. Sexo

 Equity in TB Control                                         59
Equity in TB Control   60
  Cenário: Identificar Pacientes com risco
para TB pulmonar – Unidade Básica de Saúde
                                      Prevalência de 5%
                                 Triagem:
                                 Identificar
                                 sintomático
                                 respiratório               Diagnóstico


                                 Escore Neural-TB
                                                          VPP = 11,80%

                                  Sensibilidade 89%
                                  Especificidade 65%


                              Score Neural-TB




               VPN = 99,12%
   61
  Equity in TB Control                                               61
          Novos Testes Diagnósticos

              INOVAÇÃO
              • Uso de escore clínico pelo profissional de
                saúde não médico pode substituir a
                detecção do sintomático respiratório
                (tosse =>2-3 semanas)

              • Pode agilizar o encaminhamento à
                consulta médica, uso de máscara
                (biosegurança)

              • Otimizar a indicação de novos testes
                radiológicos, moleculares e laboratoriais

Equity in TB Control                                         62
                       Testes Fenotípicos

                           MGIT960




Equity in TB Control                        63
Ensaio pragmático MGIT960 no
diagnóstico de TB – Hospital Terciário

 Estudo realizado no HUCFF-UFRJ, comparando o MGIT 960
 versus cultura com meio Lowenstein Jensen para o diagnóstico
 de TB em pacientes internados (2009-2011)


 Total de Pacientes Incluídos
 Projeto = 427 ( MGIT = 214 / LJ = 213)

 Suspeitos de TB: BAAR+ = 3,7%
                  Cultura+ = 9,7%

 Proporção de HIV+ = 25,9%

 Imuossupressão = 13,3%
 Equity in TB Control                                           64
Ensaio pragmático MGIT960 no diagnóstico de TB
Estudo realizado no HUCFF-UFRJ, comparando o MGIT 960 versus cultura com
meio Lowenstein Jensen para o diagnóstico de TB em pacientes internados
                                           MGIT (214)      LJ (213)      p-value     RR (CI95%)
                                             N(%)           N(%)
Acid fast bacilli
  positive                                       6 (2.8)      10 (4.7)
  not done                                       4 (1.9)       2 (0.9)
 Culture Positive at exam
  M. tuberculosis                              25 (11.7)      21 (9.9) 0.54          1.10 (0.83-1.45)
  Atypical mycobacteriosis                             2             1
  Contamination                                  6 (2.8)       7 (3.3)
Treated for TB                                 27 (12.6)     23 (10.8) 0.56          1.09 (0.83-1.43)
Location of TB                                  14 (6.5)      15 (7.0)
  Pulmonary                                     10 (4.7)       4 (1.9)
  Extra-pulm                                     4 (1.9)       3 (1.4)
  Pulm+extra pulmonary
Initiated anti-TB treatment before test         13 (6.1)      17 (8.0)        0.44          0.86 (0.56-1.30)
result
Changed procedure after test result             17 (7.9)       7 (3.3)        0.29          1.45 (1.10-1.90)

Which changing
   begining treatment for TB                    14 (6.5)       6 (2.8)
   begining treatment for MNT                    2 (0.9)       1 (0.5)
   stopping treatment                            1 (0.5)             0
Mean time for changing initial procedure     20.0 (19.2)   52.2 (21.8)
(SD)
Discharged up to 15 days                      133 (62.1)    149 (70.0)        0.09 0.84 (0.70-1.02)
Adverse events
   death 6 m                                   43 (20.1)     43 (20.2)        0.07 1.03 (0.85-1.24)
   others                                      42 (19.7)     41 (18.2)
 total                                         85 (39.7)     82 (38.4)
     Equity in TB Control                                                                                      65
Ensaio pragmático MGIT960 diagnóstico TB
Estudo custo efetividade

                        Indicadores     LJ      MGIT       Índice de Custo
                                                             Efetividade
     Indicador i: tempo médio para
     obtenção do resultado positivo +
     tempo médio de obtenção do
     resultado negativo                         56,5   (100 - Indicador i)/Custo
                                      97 dias
                                                dias           do Exame



     Indicador ii:    porcentagem de
     amostras para as quais houve                       Indicador ii/Custo do
     alteração de conduta              3,3%     7,9%
                                                               Exame




 Equity in TB Control                                                              66
Ensaio pragmático MGIT960 diagnóstico TB
Estudo custo efetividade



                     Índices       LJ             MGIT

Índice de Custo Efetividade
                               3/37,1 = 0,08 43,5/58,7 = 0,74
  segundo o Indicador (i)
Índice de Custo Efetividade
                            3,3/37,1 = 0,08 7,9/58,7 = 0,13
  segundo o Indicador (ii)


Conclusão: MGIT960 é mais custo-efetivo que LJ
para diagnóstico de TB num hospital terciário
  Equity in TB Control                                   67
Finalizado Primeiro Ensaio clínico
   pragmático com MGIT960 no
   hospital
   Recomendado pela OMS (2007)
   Avaliação pela CITEC-MS -2012

Pergunta – podemos utilizar o
  MGIT960 no atendimento de
  pacientes na Atenção Primária?
 Equity in TB Control                68
                   Incorporação Tecnologias no
                      Sistema Saúde - Brasil
• Apesar da recomendação da OMS em dezembro de 2010, o
  governo brasileiro,
    • Em razão do estado da arte da produção de
      conhecimento científico (escassos dados sobre impacto
      do novo teste em países em desenvolvimento, em
      condiçoes de rotina
    • Decidiu realizar 2 projetos nacionais para avaliar o
      impacto do Xpert MTB RIF no diagóstico de TB e de TB-
      MDR de modo a responder as demandas da CITEC –
    • Utilizar a proposta da UNION /OMS – Avaliação do Impacto de
      Incorporação Tecnológica
    • Caso confirmem bons resultados em 2013– submissão a
      CITEC para inclusão no SIA-SUS

 Equity in TB Control                                           69
   Principios da Avaliação de impacto
• Eficácia clínica do teste ou abordagem

• Eficiência do teste (tempo gasto desde o envio de amostra de resultado)

• Custos para o sistema de saúde

• Necessidades de recursos humanos para a implementação

• Custos para os pacientes (de preferência desagregados por grupo
  socioeconômico)

• Aceitabilidade do teste por aproximação / Professional aos pacientes /
  Aceitabilidade aos decisores políticos e profissionais em diferentes níveis do
  sistema de saúde

• Potencial e processos para scale-up provável impacto (modelada) de escala de

   Equity in TB Control                                                            70
                            Recomendação                  Recomendação
                            Técnico-política              Programática -
                                                             política
Nível
Global

                                                                     Durante e
                Antes da                       Antes da
                                                                      após a
               Comerciali                        larga
                                                                       larga
                 zação                          escala
                                                                      escala
         Acurácia                        Evidência para           Impacto        Tipo de
        Efetividade                       larga escala          Epidemiológic
                                                                     o           evidência
                         FDA/
                         ANVISA
                                               BRAZIL
                        Grading System
                                                 Decisão de cada país sobre a
                                                   incorporação ou nao da
 Nível do país
                                                          tecnologia
 Equity in TB Control                                                                        71
Uso de Testes diagnósticos – II
 Médico ANTES DE INDICAR, deve checar:

 1.no laboratório qual o tipo de teste é disponibilizado:
      •         In house ?? (mais barato, menor reprodutibilidade)
      •         Comercial ?? (mais caro, maior reprodutibilidade)
 2. se o teste está registrado no órgão regulatório
  (Anvisa)
 3. a acurácia para amostras respiratórias e não
  respiratórias, em pacientes adultos, crianças, HIV+
 4. na literatura se o teste foi avaliado o impacto na
  conduta clínica e econômico, em condições de
  rotina
      1.        Avaliar diferentes Guidelines (i.e.: EUA, Europa, OMS)
 Equity in TB Control                                                    72
                         Conclusões
• Estudos prospectivos, comparando a performance de novas
  tecnologias diagnósticas com os métodos clássicos são
  necessários para auxiliar a política racional de incorporaçao de
  novas tecnologias em diferentes contextos clinicos e
  epidemiológicos.
• Estudos clínicos randomizados e pragmáticos constituem
  melhor modelo para fornecer informações sobre:
   • Efetividade/ Equidade
   • Custo para paciente e sistema de saúde
   • Adoção em larga escala
   • Avaliar se novo teste pode ou não substituir os testes clássicos
     sem piorar a organização do sistema de saúde
  Equity in TB Control                                             73
                       Obrigado pela atenção

                        kritskia@gmail.com




                       www.redetb.org

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posted:3/25/2012
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Description: O Centro de Apoio ao Tabagista divulga apresentacao do Professor Afranio Kritski (Universidade federal do Rio de Janeiro - Rede TB) sobre 'Novos recursos de diagn�stico laboratorial da Tuberculose' (24/marco/2012 - DIA MUNDIAL DE LUTA CONTRA A TUBERCULOSE).