Actualit�s sur la prise en charge des my�lodysplasies

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Actualit�s sur la prise en charge des my�lodysplasies Powered By Docstoc
					Les Syndromes Myélodysplasiques

 Evolutions Diagnostiques
             et
Révolutions Thérapeutiques
       Pr B.GROSBOIS
       Médecine Interne CHU Rennes
Du « papyboom » au « MDS boom »
 Incidence globale
    5/100 000 habitants
    36,3/100 000 >80 ans


                 USA >80ans x2 entre 2000 et 2030
                 F >75ans 10% population en 2020
     sex ratio 1,5 H/F

 Age moyen au diagnostic 60-70 ans

 Formes secondaires 10%
                       Rollison abstract #247 ASH 2006
   Circonstances de découverte


 Symptomatique  Asymptomatique
  = 50% des cas   = 50% des cas
 Circonstances de découverte

 Symptomatique
  Anémie
                                 = 90%
   pâleur       angor, OAP

  Infection
                                  = 10%
  Hémorragie
   purpura        hémorragie digestive
     Circonstances de découverte

     Asymptomatique
   Hépatosplénomégalie (LMMC)

   Bilan sanguin systématique

 Hémolyse (bilirubine, LDH, haptoglobine)
 Ferritine élevée
       Circonstances de découverte

       Plus rares
 Auto-immunité associée = fréquence 10%

   Polyarthrite séronégative 1,5-2,5%
   Polychondrite atrophiante <1%

   Vascularite cutanée ou systémique 2-4%




      Hebbar 1995 Rev Méd Interne, Giannouli 2004 Rheumatol
    Circonstances de découverte


   Sweet




Dermatoses
neutrophiliques                 Pyoderma
                                gangrenosum


                  Morand 2001 Rev Méd Interne
 Biologie : hémogramme

 Anémie 60-80% des cas
    Macrocytaire arégénérative

    Normocytaire (30%)




           Anisocytose
                 Les pièges

 Causes de macrocytose
       B12, folates (mégaloblastose MO)
         Médicaments

     Hypothyroïdie
     OH, cirrhose

     Saturnisme

   Anémies sidéroblastiques associées : insuffisance
    rénale, syndromes myéloprolifératifs, maladies
    systémiques

        Greenberg 2002 Hematology, Heaney 1999 NEJM
                 Les pièges

 Thrombopénie isolée
       LMNH,   infiltration médullaire
       Aplasie débutante
                                   Faire une BOM
   Neutropénie isolée
       Infiltrationpar des LGL
       Maladies de système

   Moelle pauvre
       Myélofibrose,   aplasie
     Classifications cytologiques




Benett 1982 BJH        Harris 1999 JCO
 Nouvelle entité : cytopénie réfractaire avec
dysplasie multilignée (CRDM)

 Individualisation du syndrome 5q-

 Séparation des AREB-1 et 2
 LAM à partir de 20% de blastes

 Exclusion de la LMMC

 Individualisation des ARS-T / JAK2
 Création des ICUS (Isolated Cytopenia
  of Unknown Significance)
                                   Harris JCO 1999
Malcovati JCO 2005
Survie médiane (mois) / % LAM à 2 et 5 ans

   AREB-2        5q-         AR
   10/45-51      116/4-8     67/4-7
       16%        3%       10%
                                      12%
                                       ARS
                                       70/1-1

 16%
AREB-1
15/26-35                           28%
           15% CRDM-S             CRDM
              30/10-18            33/8-19

                            Aul Ann Hematol 2002
   Cytogénétique
              Fréquence (%)

Normal            40-60
5q-                29
-7/7q-             21
Trisomie 8         16
20q-                7
-Y                   7
12p-                 5

             Haase abstract #787 ASH 2005
                   Score IPSS
               0        0,5         1         1,5
Cytopénies
Hb<10g/dL    0 ou 1    2 ou 3      ▬           ▬
plaq<100G
PNN<1,8G
              N/5q-             atteinte 7
Caryotype              autres     ou ≥3        ▬
             -Y/20q-
                                anomalies

Blastes       0-4%     5-10%       ▬         11-20%
    SMD low risk (faible risque)
     et high risk (haut risque)
    Score IPSS    Médiane de
                 survie (année)

L   Low = 0          5,7
O                                 Anémie
    Int-1            3,5
W
    = 0,5-1

H
    Int-2            1,2
    = 1,5-2                       LAM
I
G   High > 2         0,4
H
Impact de la dépendance
   transfusionnelle




          Malcovati NEJM 2005, JCO 2005
Particularités liées au terrain



   PATIENT ET
                   AGRESSIVITE
   COMORBIDITES
                   DE LA MALADIE




           CHOIX
           THERAPEUTIQUE
             Comorbidités
 Hypertension, valvulopathies,
  coronaropathie très fréquentes

 Insuffisance cardiaque
     Survie médiane 3,2 ans F/ 1,7 ans H


                        Scores d’évaluation
                        des comorbidités
Influence de l’âge sur la survie

Score   Globale   <70 ans       >70ans

Low       5,7       9             3,9
Int-1     3,5      4,4            2,4
Int-2     1,2       1,3           1,2

High      0,4      0,4            0,4


                        Greenberg 1997 Blood
          Notions à réflechir
                   Décès lié à la MDS
                     20% pour les « low risk »
 Espérance de       45% pour les « high risk »
  vie à 75 ans
    H : 10 ans

    F : 13 ans            LAM 30% des MDS

      Mortalité des AR >75 ans
       identique à la population
       générale

              Greenberg 1997 Blood, Malcovati JCO 2006
           Anémie et sujet âgé
 Gravité
 Facteur indépendant de
  mortalité et de
  morbidité
 Facteur de perte
  d’autonomie (chute),
  d’hospitalisation,
  d’institutionnalisation
 Coût
 Penninx J Gerontol A Biol 2006, Chaves 2004 J Am Geriat Soc
    Révolution thérapeutique

Faible risque                    Risque élevé
  IPSS ≤1                          IPSS >1




 Anémie                             LAM
                hypométhylants
Traitement                       Traitement
de support       lenalidomide     de fond
  Révolution thérapeutique
   Partie I « LOW RISK »

 Le syndrome 5q- et le lenalidomide
 L’anémie réfractaire et l’EPO
 L’anémie sidéroblastique et la chélation
 Autres thérapeutiques
      Mme S. H 70 ans
 En 2000 diagnostic de MDS porté sur
  l’association d’une anémie macrocytaire
  avec Hb 10,5g/dL, VGM à 108µ3 PNN à
  2090, plaquettes à 480000.
 Médullogramme moelle riche grade 3, 3%
  blastes, nombreux mégacaryocytes en
  barbe à papa, caryotype del5q 100% des
  mitoses, IPSS = 0.
 Transfusions 2culots en 2002, 5 en 2003,
  15 en 2004 et 19 en 2005, Desféral
  introduit après 34 culots.
             Mme S. H 70 ans
 Inclusion essai lenalidomide MDS004
     4 mois de placebo
     Passage en phase ouverte 09/06 5mg/j
         Nadir PNN 422, plaq 64000 (dép 501000)
     Indépendance transfusionnelle 4 semaines
     Caryotype 5q- 20% des mitoses en 11/06
 Hémogramme 12/07: Hb 13,5g/dl
  VGM 104, PNN 2773, plaq 160 000
     Entretien 2cp/semaine
         Le syndrome 5q-
 Femme 3/1, après 60 ans
 Bon pronostic médiane survie 116 mois
 Anémie macrocytaire, neutropénie
  modérée et taux de plaquettes normal
  ou thrombocytose
 Morphologie, <5% bastes, cytogénétique
 Pronostic associé au contrôle de la
  surcharge en fer post-transfusions
Indication à valider en RCP : SMD avec del5q,
dépendant des transfusions, de score IPSS ≤ 1 (faible
ou Int-1)
Posologie 5 à 10mg/j en continu
Surveillance biologique : FNSplaq 2 fois par semaine le
1e mois puis 1 fois par semaine le 2e mois puis tous les 15 jours
pendant 2 mois puis 1 fois par mois
Adaptation posologique :
    oToxicité hématologique : survient en majorité le premier
    mois de traitement, arrêt du médicament si PNN<500/mm3
    ou plaquettes <50000/mm3 et reprise à dose moindre (5mg/j
    ou 5mg 1j/2) après récupération, utilisation du G-CSF
    autorisée à dose minimale efficace pour PNN>1000/ mm3
    oToxicité non hématologique : réduction posologique et
    traitement symptomatique si troubles digestifs ou cutanés
    modérés, arrêt du médicament jusqu’à récupération si
    effets secondaires sévères
             Mr B, 86 ans
 Diagnostic en 1999 sur pancytopénie
  modérée anémie hb 12,6g/dL VGM à
  108µ3 macrocytaire, arégénérative
  réticulocytes 68 G/L, PNN 1424,
  monocytes 1000, plaquettes 142000.
 Ferritine 500, haptoglobine basse
 Médullogramme moelle riche grade 3,
  blastes 3%, asynchronisme granuleux,
  caryotype normal. IPSS 0, AR.
              Mr B, 86 ans
 En 06/04 asthénie, dyspnée, chutes
     Hb 9,5g/dL, VGM 116, PNN 912, plaq
      235000
 Traitement ? Choix?
     EPO-G-CSF
     A 2 mois Hb 11,1-PNN 1330
     A 2 ans Hb 12,4g-PNN 1731
 Co-morbidités
     Alzheimer grabataire
     Cardiopathie ischémique, stent OMS 1
  Facteurs de croissance

 Rationnel
     Effet anti-apoptotique et stimulant
     Synergie in vitro et in vivo entre EPO
      et G-CSF sur colonies érythroïdes
 Taux de réponse 30-60%
 Pas d’AMM
 Indications des FCH
 SMD de faible risque IPSS ≤1
 Hb <10g/dL et/ou transfusé
 EPO endogène <500mUI/mL

  Taux de réponse érythroïde 50%
  Durée de réponse 24 mois
  Facteurs de bonne réponse :
  blastes <10%, IPSS≤1, non
  transfusés, EPO<200
           FCH : les « EPO »

Eprex           10 000UI ou 20 000 x3 /Sem
(epoietin a)    40 000UI x1 ou 2/Sem

NéoRecormon     10 000UI ou 20 000 x3 /Sem
(epoetin b)     30 000UI x1 à 2/ Sem

Aranesp
(darbepoietin a) 150µg ou 300µg x1 /Sem
Tu vas pouvoir t’inscrire
  pour le tour 2009…
  FCH : les « G-CSF »

Granocyte          13 ou 34
(lenograstime)   x 2 à 3/Sem
Neupogen           30 ou 45
(filgrastime)    x 1 à 3/ Sem
 Schéma croissant/décroissant, objectif
                  Hb 11-13g

 Surveillance et stop si Hb>13g ou si +1,5g
  en 4 semaines réduction de 50%
 G-CSF d’emblée ou après échec EPO seule,
  pas monothérapie sauf infection
 Objectif PNN x2 et GB entre 6 et 10 000
 Test thérapeutique 2x4-6 semaines et
  vérifier carences, si pas de réponse à 3
  mois STOP
            Mr B, 70 ans
 Diagnostic en 2003 devant un syndrome
  anémique franc : Hb 6,9g/dL, VGM 97,
  réticulocytes 47 G/L, PNN 752,
  plaquettes 346000
 Médullogramme moelle riche grade 3, 3%
  de blastes, 60% sidéro III, AS à
  caryotype normal, IPSS 0,5.
 Echec EPO, échec thalidomide
 3 culots /mois puis 3/21 jours / Diabète
 Ferritine à 2300, IRM 250µmol/g (N<36)
        Rythme transfusionnel
 Recommandations de l’ANAES 9-10g/dL si
  polypathologie et âgé
 Etude échocardiographie
     Seuil de remodelage 10,7g/dL
                                                    8g
 2 chiffres :
     MDS = 3% des transfusions
     25% des hospitalisations pour
      transfusion


                                      Oliva E Leuk Res 2005
    Patients polytransfusés
  Qui chélater?
  Quand commencer la chélation?
  Quelle modalité choisir?

 IPSS low ou Int-1, survie > 1 an, greffe
  envisagée+++
 A partir de 20 culots globulaires
  et/ou ferritine 1000-1500
 Evaluer la surcharge hépatique, (cœur)
      Deferoxamine DESFERAL
 Voie IV lors des transfusions = 0
 Voie sous-cutanée
     Sur 12H modalité de référence
     Bolus efficacité validée, limites dose
 Posologie 40mg/kg/j ou 20mg/kg x 2/j,
  dilution 10% (ampoules de 500mg et 2g)
 5j/7 et 3 semaines/4 en fonction de la
  réponse
 ICL 670 Deferasirox EXJADE
 Voie orale une seule prise dispersible
 Accord par FDA en novembre 2005, AMM
  France décembre 2006
     Bêta-thalassémies majeures 1e intention
     Autres anémies avec surcharge
      (drépanocytoses, myélodysplasies)
      = Lorsque Desféral contre-indiqué ou inadapté
 Posologie 20mg/kg/j si 2culots/mois
 Contre-indication clairance <60ml/min
      Autres thérapeutiques
 Thalidomide
     83 patients inclus
     Dose 400 mg/j, 20% réponse (érythroïde)
     Problème tolérance
                                Raza Blood 2001
     87 patients
     Dose 50mg/j aussi efficace, 28% réponse
     Problème de tolérance
                    Bouscary BJH 2005, ASH 2006
 Immunosuppresseurs ATG/ciclo
  Sujet jeune, caryotype normal, AR,
   moelle pauvre, clone HNP, DR15,
   nombre de transfusions reçues faible
  30% réponse

                     Barrett Haematologica 2006
 Autres
     Analogues de la TPO


 CURATIF ALLOGREFFE DE MOELLE
                             SMD de «faible risque» IPSS ≤ 1



     Patient                                   Cytopénies symptomatiques
asymptomatique
et/ou cytopénies
    modérées
                             Hb <10g/dL                      Thrombopénie           Neutropénie
                                                              <50000/mm3             <500/mm3

  Abstention                              Absence de
                   Del(5q)                 del(5q)             Androgènes          G-CSF lors des
                                                                                      épisodes
                                                                                     infectieux
               lénalidomide        EPO<500                   EPO>500 et
                                                             transfusions

                                                       Protocole d’investigation
                                 EPO+/- G-CSF               (thalidomide,
                                                            lénalidomide)



                                                               Recommandations GFM
   Révolution thérapeutique
   Partie II « HIGH RISK »

 L’AREB-2 et agents hypométhylants
                Mr S. 68 ans
 Diagnostic d’AREB-2 devant syndrome
  anémique, caryotype normal, IPSS 2
 Rapidement thrombopénie sévère
     Demande ATU
     Après 6 cycles réduction de 50% du taux de
      blastes médullaires, plaquettes normales,
      transfusions sanguines espacées, plaquettes
      normales.
     Passage phase d’entretien
                         Phase III
                         Randomisée
                         170 patients
                         Decitabine
                         15mg/m²/8H
                         3 j /6 semaines
                         soit traitement
                         de support
                         IPSS≥0,5
Réponse globale 18%
Réponse complète 9%   Kantarjian 2006 Cancer
 Amélioration des cytopénies 50%
 Taux de réponse de 70% (35% RC)
 Durée de réponse médiane 20 mois,
  de survie 22 mois
 Effets secondaires rares fatigue,
  douleurs osseuses, digestifs, rash,
  transaminases, myélosuppression

         ATU IPSS >1
         posologie de la phase III
Azacitidine : 1er à avoir l’AMM
 FDA 19/05/2004 : toutes les MDS si
  besoins transfusionnels ou complications
  des cytopénies
 Elimination rénale principale




   ATU 75mg/m²/j voie SC 7 j/28j
             ASH 2007
      Résultat de la phase III
Azacitidine vs BSC ou chimiothérapie
 358 patients
 Amélioration de la survie des patients
  en comparaison avec le traitement de
  support et la chimiothérapie
     Survie x 2
     Médiane de survie de 10 mois
      supplémentaires


                             Fenaux, #817 ASH 2007
Indications des hypométhylants

 ATU
 IPSS >1
 4 cycles minimum avant arrêt pour
  échec
 S’appuyer sur ASH 2007

				
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posted:3/25/2012
language:French
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