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									    DESC de Réanimation Médicale
           Caroline Paricio




Hépatite Médicamenteuse



                              Février 2004
       Introduction



Le foie est le siège principal de la clairance des
médicaments, de leur biotransformation et de leur
excrétion.

Les médicaments sont une cause importante et courante
d’atteinte hépatique.
        Introduction


Perturbations non spécifiques légères jusqu’à la nécrose
hépatique fulminante.
Le plus souvent, inflammation aiguë et cholestase simulant
respectivement l’hépatite virale et l’obstruction biliaire.
D’autres types de maladies chroniques et aiguës
surviennent aussi.
La maladie hépatique médicamenteuse est donc complexe;
elle a une symptomatologie changeante et peut imiter de
nombreux autres troubles hépatiques.
       Epidémiologie


± 1000 médicaments reconnus comme potentiellement
hépatotoxiques. Ils provoquent rarement une atteinte
hépatique : en effet, lorsqu'un médicament est
responsable d'une toxicité hépatique chez plus d'un
patient sur 100, il est retiré du marché.

Fréquence d'hépatotoxicité ~ 1 / 10.000 à 100.000
patients.
       Pathogenèse


Obscure le plus souvent.
Rarement, le médicament, ou l’un de ses métabolites,
exerce une action toxique directe sur les membranes des
cellules hépatiques (nécrose toxique). La lésion est alors
prévisible et liée à la dose.
Plus souvent, l’affection se produit de manière
imprévisible chez un très petit nombre de personnes
prenant le médicament; elle est indépendante de la dose
(hépatite aiguë).
        Pathogenèse

Dans ces cas, on évoque une prédisposition génétique ou
un métabolisme idiosyncrasique.
On invoque souvent l’hypersensibilité immunitaire (signes
de réaction allergique concomitante rares : éruption,
arthralgies ou éosinophilie).
La plupart du temps, les causes de la sensibilité
individuelle sont inconnues et la pathogenèse précise de la
lésion reste également obscure.
     Hépatite Médicamenteuse

Se qu’il faut connaître :


- la plupart des médicaments sont métabolisés par le foie.
- de très nombreux médicaments peuvent être
hépatotoxiques.
- les notions de toxicité médicamenteuse prévisible et
imprévisible.
- la définition de l'induction enzymatique.
     Hépatite Médicamenteuse


- la possibilité d'interactions médicamenteuses.
- hépatites médicamenteuses cholestatiques, cytolytiques
ou mixtes, ces dernières étant les plus fréquentes.
- hépatites fulminantes de cause médicamenteuse.

- médicaments fréquemment responsables d'hépatites
cholestatiques, d'hépatites cytolytiques, d'hépatites
chroniques actives et de cirrhoses.
          Définition


Lésion du foie secondaire à une intoxication par des
médicaments.
Deux variétés d’hépatite induites par les médicaments :
      - hépatites cytolitiques : nécrose des cellules
hépatiques.
        - hépatites cholestatiques : gêne à l’élimination de
la bile.
         Clinique



Variable, parfois asymptomatique.
Simule l’hépatite aiguë virale.
Ictère due à la cholestase.
Anorexie, amaigrissement, Dl de l’hypochondre droit,
asthénie, hyperthermie, vomissements, parfois
manifestations allergiques.
       Conduite à tenir

 Interrogatoire policier : rechercher tous les
médicaments en cours de prise ou consommés au cours des
derniers mais sans oublier ceux qui peuvent paraître
anodins (phytothérapie, laxatifs, somnifères,... ).

Si suspicion d’hépatite médicamenteuse : arrêt de tout
traitement potentiellement hépatotoxique afin d'éviter la
survenue d'une hépatite fulminante ou l'apparition
progressive de lésions d'hépatite chronique avec le risque
de cirrhose.
     Conduite à tenir


      Rechercher des arguments en faveur de l’origine
médicamenteuse :

âge supérieur à 50 ans, forte consommation de
médicaments, prise d'un médicament hépatotoxique,
signes d'hypersensibilité (fièvre, arthralgies, éruption
cutanée, hyperéosinophilie sanguine, thrombopénie
immunoallergique ou anémie hémolytique).

       Évaluation des causes non-médicamenteuses.
      Conduite à tenir



      Faire une analyse d'imputabilité pour chaque
médicament et voir si des interactions médicamenteuses
ont pu se produire :
     Conduite à tenir


Etudier le délai apparent de survenue de la réaction :

- Délai "suggestif" s'il s'est écoulé 5 à 90 jours depuis
le début d'un premier traitement ou 1 à 15 jours depuis
le début d'un énième traitement.

- Délai "compatible" s'il s'est écoulé moins de 5 jours ou
plus de 90 jours après un premier traitement, plus de 15
jours après un énième traitement ou moins de 15 jours
depuis la fin du traitement.
      Conduite à tenir


Examiner l'évolution de la réaction :

Evolution "très suggestive" si la baisse des ALAT est
supérieure ou égale à 50% de sa valeur dans les 8 jours
et en l'absence de nouvelle élévation de l'ALAT dans le
mois suivant l'arrêt.
En cas de réadministration du médicament suspecté la
réponse est positive si l'activité de l'ALAT double au
moins.
       Conduite à tenir


      Parallèlement, éliminer d’autres causes d'hépatite :

- rechercher des antécédents hépatobiliaires, un
alcoolisme chronique, un contexte épidémiologique
compatible avec une infection virale (toxicomanie,
transfusion sanguine, intervention chirurgicale
importante, séjour en zone d'endémie).
      Conduite à tenir



- éliminer une pathologie cardiovasculaire susceptible
d'avoir engendré une anoxie hépatique (ECG, radiographie
de thorax voire échographie cardiaque).
     Conduite à tenir


- effectuer des sérologies à la recherche d'une
infection virale : virus des hépatites A, B (et
éventuellement D chez les porteurs chroniques de l'Ag
HBs), C et CMV, herpès virus, EBV, HIV surtout s'il
existe un contexte d'immunodépression.
Il faut d'autre part refaire la sérologie 3 mois plus tard
si la sérologie initiale était négative car les anticorps
apparaissent de façon retardée.
      Conduite à tenir


- réaliser une échographie abdominale voire une écho-
endoscopie ou une cholangiographie rétrograde
endoscopique à la recherche d'une cause biliaire.
       Conduite à tenir


- rechercher la présence d'anticorps anti-tissus (anti-
mitochondries, anti-muscles lisses, anti-réticulum
endoplasmique, anti-nucléaires) en faveur d'une maladie
auto-immune.
La situation peut être délicate car la présence de ces
anticorps peut aussi bien être le marqueur d'une
pathologie auto-immune qu'un signe d'immuno-allergie en
cas d'atteinte médicamenteuse.
      Hépatite Médicamenteuse

La place de la ponction-biopsie hépatique (PBH) ?

Non indispensable au diagnostic
Nécrose hépatocytaire centro-lobulaire ou diffuse,
associée à un infiltrat inflammatoire non spécifique
touchant le lobule et les espaces portes.
La présence de polynucléaires éosinophiles dans l'infiltrat
oriente vers l'origine médicamenteuse.
La PBH permet d’éliminer une hépatopathie non
médicamenteuse.
      Quand envisager la responsabilité d'un
      médicament devant une maladie aiguë
                   du foie ?

- médicament connu pour être hépatotoxique;

- médicament nouvellement mis sur le marché;

- début de la prise du médicament de plus de 8 jours et de
moins de 4 mois lorsque les manifestations hépatiques
s’installent;

- arrêt de la prise du médicament de moins de 15 jours
lorsque les manifestations hépatiques s'installent;
      Quand envisager la responsabilité d'un
      médicament devant une maladie aiguë
                   du foie ?


- reprise par inadvertance d'un médicament déjà pris et
ayant été associé à des manifestations compatibles avec
une hépatite dans le passé;
- il s'y associe une éosinophilie, ou une éruption cutanée;
- aucune des causes habituelles d'atteinte hépatique
aiguë (virale, anoxique, vasculaire ou biliaire) n'est
présente.
       Prise en charge


- Arrêt du médicament incriminé.
- Traitement symptomatique parfois jusqu’à la
transplantation hépatique.
- déclarer le cas au Centre de Pharmacovigilance.
- remettre au patient une attestation écrite de l'hépatite
médicamenteuse.
- lui remettre la liste de tous les médicaments proscrits
car contenant le produit responsable.
- lui remettre une ordonnance pour un produit de
substitution n'appartenant pas à la même famille chimique
et donc peu susceptible de réaction croisée.
        Pronostic

Variable.

Atteinte aigue : guérison avec le retrait du médicament
incriminé.
Parfois évolution de la nécrose aiguë grave vers la
cicatrisation postnécrotique.

Atteinte chronique : aggravation de l’inflammation et de
l’affection hépatocellulaire cédant avec le retrait du
médicament. La fibrose concomitante sera irréversible.
         Conclusion



La cause médicamenteuse doit rester présente à l'esprit
dans toute atteinte hépatique.

La quasi totalité des médicaments peut être
hépatotoxique.

La présomption se fonde sur un certain nombre de
critères chronologiques et cliniques.

								
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