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									FARMACOGENÉTICA




Dr. J. I. LAO
MÉDICO, ESP. GENÉTICA CLÍNICA
J’ UNIDAD DE GENÉTICA Y MEDICINA
MOLECULAR
LAB. Dr. ECHEVARNE
E-mail: jilao@echevarne.com
http//www.echevarne.com
Según un estudio reciente, en un año,
2 millones de personas fueron
hospitalizadas por reacciones
adversas a medicamentos recetados
en los Estados Unidos.

Cien mil de estas personas murieron,
convirtiéndose en la cuarta causa de
muerte en ese país.
0.1% de variabilidad genética en humanos
   GENÓMICA                               PROTEÓMICA



FARMACOGENOMIA: estudia las bases moleculares de las
enfermedades para encontrar dianas terapéuticas basadas en la etiopatogenia
molecular




                FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA CLÍNICA




          La farmacogenética estudia cómo la
         genética afecta la manera en que
         respondemos a los medicamentos.
RESPONDEDORES
                NO
                RESPONDEDORES



                         EFECTOS
                         SECUNDARIOS
                         ADVERSOS
Comportamiento de las poblaciones para la mayoría de las vías
metabólicas
FACTORES DETERMINANTES DE LA
FARMACOCINÉTICA


                  Edad, sexo, peso
   INTRÍNSICOS    Ethnicity
                  Estado patológico
                  Polimorfismos enzimáticos


                   Dieta, nutrición
                   Tabaquismo, alcohol
    EXTRINSICOS    Ambiente
                   Dosis de la droga:, duración del tto.,
                   Polifarmacia
ANÁLISIS GENÉTICO


  DIRECTO



  INDIRECTO
  SNPs (single-nucleotide polymorphisms)
  http://snp.cshl.org/




              Search     Search: (advanced | help)


C/100-300 BASES
2/3 son C        T




       INTRAGÉNICOS
       EXTRAGÉNICOS
                    CYP2D6
           cytochrome P450, subfamily IID
           (debrisoquine, sparteine, etc., -metabolizing),
22q13.1
           polypeptide 6




                      CYP2C19
                 cytochrome P450, subfamily IIC
10q24.1-q24.3
                  (mephenytoin 4-hydroxylase), polypeptide
                 19



                           NAT2
                   N-acetyltransferase 2
          8p22     (arylamine N-acetyltransferase)
   CYP2D6

   DEXTROMETHORPHAN
    O-DEMETHYLATION
                        CYP2D6

AMIFLAMINE                                            IMIPRAMINE
AMITRIPTYLINE
          DEXTROMETHORPHAN
          O -DEMETHYLATION
                                                      INDORAMIN
APRINDINE                                             METHOXYAMPHETAMINE
BROFAROMINE
       AMIFLAMINE
                                 IMIPRAMINE
                                 INDORAMIN            METOPROLOL
       AMITRIPTYLINE
BUFUROLOL
       APRINDINE

       BROFAROMINE
                                 METHOXYAMPHETAMINE
                                 METOPROLOL           MEXILETENE
                                 MEXILETENE
CAPTOPRIL
       BUFUROLOL

       CAPTOPRIL
                                 MIANSERIN
                                 MINIAPRIME           MIANSERIN
CINNARIZINE
       CINNARIZINE
       CITALOPRAM
       CLONIPRAMINE
                                 NORTRIPTYLINE
                                                      MINIAPRIME
                                 ONDANSETRON
CITALOPRAM
       CLOZAPINE
       CODEINE
                                 PAROXETINE
                                 PERHEXILINE          NORTRIPTYLINE
       DEBRISOQUINE
CLONIPRAMINE
       DEPRENYL
       DESMETHYLCITALOPRAM
                                 PERPHENAZINE
                                 PROPAPHENONE
                                 PROPRANOLOL          ONDANSETRON
       DESIPRAMINE
CLOZAPINE
       DEXTROMETHORPHARM
                                 N-PROPYLAJMALINE

                                 REMOXIPRIDE          PAROXETINE
       ENCAINIDE

CODEINEFLECAINIDE
       FLUXETINE
                                 SPARTEINE
                                                      PERHEXILINE
                                 THIORIDAZINE
DEBRISOQUINE
       FLUNARIZINE
       FLUPHENAZINE
                                 TIMOLOL
                                 TOMOXETINE
                                                      PERPHENAZINE
                                 TRIFLUPERIDOL
DEPRENYL
       GUANOXAN

       HALOPERIDOL
                                 TROPISETRON
                                                      PROPAPHENONE
DESMETHYLCITALOPRAM                                   PROPRANOLOL
DESIPRAMINE                                           N-PROPYLAJMALINE
DEXTROMETHORPHARM                                     REMOXIPRIDE
ENCAINIDE                                             SPARTEINE
FLECAINIDE                                            THIORIDAZINE
 Beta            Antidepresivos
 Blockers:       amitriptilina
 Propranolol     clomipramina
                 desipramine
                 imipramina
                 paroxetina

        CYP2D6
                    CODEÍNA

                    DEXTROMETORFANO
                    flecainide
ANTIPSICÓTICOS
haloperidol         mexiletine
risperidone         ondansetron
                    TAMOXIFENO
thioridazine        venlafaxine
                      CYP2D6
                      LOCUS: 22q13



                 D6(A): A2637 del exon 5 = 0.10-0.20 (70%)

                 D6(D): 13 kb del = 0.05 (15%)

MUTANT ALLELES   D6(D2): 11 kb del

                 D6(B): G to A intron 3

                 D6(E): 3023 A to C in exon 6
GENOTIPO        FENOTIPO

Wt / Wt
Wt / D6(D)          EM
Wt / D6(B)
Wt / D6(A)

D6(A) / D6(B)
D6(B) / D6(B)     PM
D6(B) / D6(D)     5-10% caucásicos
D6(A) / D6(A)     1% orientales
D6(B) / D6(B)
 CYP2C19


 S-MEPHENYTOIN
 4’-HIDROXYLATION




DIAZEPAN
IMIPRAMINE
HEXOBARBITAL
MEPHOBARBITAL
DIPHENYLHYDANTOIN
S-MEPHENYTOIN
OMEPRAZOLE
LANZOPRAZOLE
PROPANOLOL
                    CYP2C19
                    LOCUS: 10q24



                      PM
3-5% of Caucasian                  18-23% of Asian
MUTANTES

CYP2C19m1 : G      A EXON 5

(73-85 % caucásicos PMs)


CYP2C19m2 : G A EXON 4
(sólo en PMs orientales)
GENOTIPOS FENOTIPOS

Wt / Wt
Wt / m1   EM
Wt / m2

m1 / m1   PM
m1 / m2
NAT2


  ARYLAMINE
N-ACETYLTRANSFERASE



       HYDRAZINE CONTAINING DRUGS
          XENOBIOTICS:
        ISONIAZID
        PROCAINAMIDE
                SULFAMETHAZINE
        CAFFEINE
        DAPSONE

         CARCINOGENIC AROMATIC AND
         HETEROCYCLIC AMINES
ACETILADORES LENTOS

50-60% Europeos y N/A caucásicos,
       afro-americanos, africanos negros.

10% de la población japonesa

10-50% de la población china
EJEMPLOS DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS
ADVERSOS
OBSERVADOS EN ACETILATORES LENTOS
   NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA




EJ. Inducido por sulfonamidas
Sulfametizol
                  MICTUROL SEDANTE FUERTE Grageas fuerte
                  MICTUROL SEDANTE Grageas


 Sulfametoxazol
               BRONQUIDIAZINA CR Susp.
               SEPTRIN Comp.
               SEPTRIN FORTE Comp. forte
               SEPTRIN PEDIATRICO Comp. Pediátrico
               SEPTRIN PEDIATRICO Susp. oral 100 ml




    Sulfametoxazol Lisinato
                                SOLTRIM Amp. 5 ml + vial liof.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
(Inducido por PROCAINAMIDA)
Isoniazida
             CEMIDON 150 B6 Comp. 150 mg
             CEMIDON 300 B6 Comp. 300 mg
             CEMIDON 50 B6 Comp. 50 mg
             CEMIDON INTRAVENOSO Amp. 5 ml
             RIFATER Grag.
             RIFINAH Grag. 300 mg
             TISOBRIF Sobres
EJEMPLOS DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS
ADVERSOS
OBSERVADOS EN ACETILATORES LENTOS

 hepatitis y neuropatías periféricas inducidas por isoniacida

 inmunotoxicidad debida a la Hidralazina

 mielosupresión

 Aumento de riesgo e incidencia de enfermedades idiopáticas

   cáncer
GENETICA
Locus 8p22

         ALELOS
WILD TYPE     MUTANTES

  NAT2*4       NAT2*5 A (C481T)
               NAT2*5 B (C481T; A803G)
               NAT2*5 C (A803G)
               NAT2*6 (G590A)
               NAT2*7 (G857A)
GENOTIPO     FENOTIPO


           10.83
4*/4*
4*/5*                EM
4*/6*
4*/7*
                  4.19


           0.42
5*/5*
6*/6*
5*/6*         PM
5*/7*
6*/7*
                  NULL
Tratamiento de la hipercolesterolemia
Cholesterol ester transfer protein (CETP)
Homocigótico B1 responde mejor


Tratamiento del asma
Formoterol


Beta2 adrenoreceptor
+ Responders: Gly16/gly16
- responders: Arg16/Arg16
ACE


ANGIOTENSIN CONVERTING
       ENZYME


        ENALAPRIL
        LISINOPRIL
        CAPTOPRIL
   APOE
   APOLIPOPROTEINA E




DROGAS ANTIDEMENCIA
(TACRINA)
Tratamiento de la hipercolesterolemia
Cholesterol ester transfer protein (CETP)
Homocigótico B1 responde mejor


Tratamiento del asma
Formoterol


Beta2 adrenoreceptor
 Gly16/gly16
Arg16/Arg16
Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en
FARMACOGENOMIA


MARCADOR                     DROGA                            APLICACIÓN
HER2/neu                     herceptin                        céncer de mama
CETP                         pravastatin                      hipercolesterolemia
HCV                          terapia combinada                hepatitis C
T(15;17). RAR                ácido transretinoico             APML
HIV                          antiretroviral                   AIDS
Receptor CD25                ONTAK                            CTCL
Beta2 adrenoreceptor         formoterol                       asma

Drogas en ensayo según estrategias de farmacogenomia:
MARCADOR                     DROGA                  APLICACIÓN
TP53                         Ad5CMVp53              Cáncer cabeza-cuello
                             ONYX-015               Cáncer Páncreas
                             rAd/p53                Cáncer Ovario
Bcl2                         G3139                  Cáncer próstata
Ha-ras                       ISIS 2503              Cáncer avanzado
Gen ras                      SCH66336               tumores sólidos
    LEGALIDAD Y ÉTICA EN
     FARMACOGENÉTICA



PROTECCIÓN DE LA PRIVACIDAD


CONSENTIMIENTO INFORMADO
REFERENCIAS

1. Heim M.H., Meyer U.A. (1991) Genetic Polymorphism of Debrisoquine Oxidation:
Restriction Fragment Analysis and Allele-Specific Amplification of Mutant Alleles of
CYP2D6. Methods in Enzymology (206): 173-183.

2. Steen V.M., Andreassen O.A, Daly A.K., et al (1995) Detection of poor
metabolizer-associated CYP2D6(D) gene deletion allele by long-PCR technology.
Pharmacogenetics 5: 215-223.

3. Romkes M, Faletto MB, Blaisdell JA, Raucy JL, Goldstein JA.
Cloning and expression of complementary DNAs for multiple members of the human
cytochrome P450IIC subfamily. Biochemistry 1991 Apr 2;30(13):3247-55

4. Blaisdell J, Mohrenweiser H, Jackson J, Ferguson S, Coulter S, Chanas B, Xi T,
Ghanayem B, Goldstein JA.
Identification and functional characterization of new potentially defective alleles of
human CYP2C19. Pharmacogenetics 2002 Dec;12(9):703-11

5. Marez D, Legrand M, Sabbagh N, Guidice JM, Spire C, Lafitte JJ, Meyer UA, Broly
F. Polymorphism of the cytochrome P450 CYP2D6 gene in a European population:
characterization of 48 mutations and 53 alleles, their frequencies and evolution.
Pharmacogenetics 1997 Jun;7(3):193-202

								
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