1193836129 IL DIABETE MELLITO

							IL DIABETE MELLITO

          ML Jaffrain

         CL triennali
     Università di L’Aquila
      Regolazione della glicemia
   Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio

   Variazioni fisiologiche della glicemia
        Aumento post-prandiale
        Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno

   1 solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA
     • Secreta dalle cellule b-pancreatiche
     • Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del glucosio
     • Picchi di secrezione post-prandiali

   Numerosi ormoni iperglicemizzanti
     • Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia
     • Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..
     • Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il
       digiuno
                                                                                        Peptide C
                                                  Pro-insulina



    L’ insulina                                                           insulina


   Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche
    di Langherans (90 %)
     • Proinsulina = pro-ormone  insulina (catene A+B) + peptide C
       (Connecting peptide)

   Regolazione della secrezione di insulina
     • Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia e dagli amino-acidi
     • Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni ormoni

   Meccanismo d’azione
     • Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule
       bersaglio  cascata di risposte intracellulari, in particolare ingresso di
       glucosio nella cellula attraverso il trasportatore GLUT-4 e attivazione di
       numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e
       tessuto adiposo)
     • Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere:
             Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi)
             Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi
              (lipogenesi nel tessuto adiposo)
Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con
l’alimentazione




    New Approaches to Glycemic Management in Diabetes, 2001
    Effetti metabolici dell’insulina
   L’insulina è un’ ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

       Metabolismo glicidico:
            favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso)
            favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in
             acidi grassi
            inibisce glicogenolisi

       Metabolismo lipidico:
            favorisce sintesi epatica di trigliceridi
            a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi,
             effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico

       Metabolismo proteico:
            favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica
            inibisce il catabolismo proteico
I markers del metabolismo glicidico
   Glicemia
        Variazioni fisologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento post-
         prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’esercizio
         fisico)

   Glicosuria
        Definizione: presenza di glucosio nelle urine
        Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la
         soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)
        Se abbondante determina aumento del volume urinario  poliuria
         (diuresi > 2500 cc/24h circa )

   Emoglobina glicosilata (HbA1c)
        Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata
         come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane
I corpi chetonici
   Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia
    alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la beta-
    ossidazione degli acidi grassi a livello epatico
   produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido b-
    idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna
    (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria)

   La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di
    situazioni, totalmente diverse

        Digiuno prolungato o ipoglicemia  nelle urine presenza di
         chetonuria isolata

        Carenza insulinica profonda  nelle urine presenza di
         glicosuria abbondante + chetonuria
Definizione del diabete mellito
   Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una
    iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di
    produzione e/o di azione dell’insulina.

   L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze
    sistemiche che interessano in particolare occhi, reni,
    sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

   I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997
    (ADA: American Diabetes Association)
Criteri diagnostici (ADA, 1997)
   Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei
    seguenti criteri:

   In base alla glicemia
       Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
       Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore
        di glicemia > 200 mg/dl

   In base al test di carico orale con glucosio 75 g (=
    OGTT o “curva glicemica” con misurazione della
    glicemia ogni 30’ per 2 ore)
       Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl
       Altre definizioni (ADA, 1997)
                                                                 Glicemia
 Glicemia                                                       2 ore post-
 a digiuno
                Normale tolleranza ai carboidrati (NT)         carico orale
                    Glicemia a digiuno < 100 mg/dl
                    OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale <
                     140 mg/dl
                                                                DM
       DM       Intolleranza ai carboidrati (IGT)                     200
                    OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale >   IGT
                     140 mg/dl e < 200 mg/dl                           140
126    IFG
100             Alterata glicemia a digiuno (IFG)              NT
       N
                    Glicemia a digiuno < 100 mg/dl

  (mg/dl)                                                         (mg/dl)
Classificazione del diabete mellito
 Diabete   di tipo 1
     una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono
    forme “idiopatiche”
     il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica
     interessa essenzialmente bambini e adolescenti

 Diabete di tipo 2
     iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione
    dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.
     interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di
    diabete PIU’ FREQUENTE
     comune associazione con obesità e altre malattie
    metaboliche
Altre forme di diabete mellito
   Diabete secondario
       Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..
       Alcune forme sono reversibili

   Malattie genetiche
       Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina
       Sindrome genetiche complesse con diabete

   Diabete gestazionale
       > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita
Il diabete mellito di tipo 1
   Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria
    (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da
    progressiva distruzione delle cellule b-pancreatiche e profonda
    carenza di produzione insulinica

   Fattori di rischio
      Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4)

      Familiarità: 5-15 %

      Possibile associazione con altre malattie auto-immuni
        (ipotiroidismo, morbo celiaco…)
      Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)
Storia naturale del diabete di tipo 1




                 Devendra D et al. BMJ 328:752,2004
I markers biologici del diabete di tipo 1

   L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce
    la produzione di anticorpi specifici, che
    precedono l’insorgenza della malattia (valore
    predittivo) e ne confermano la patogenesi

   Trattasi essenzialmente di
       Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA)
       Anticorpi anti-insulina (IAA)
       Altri (anti-GAD, anti-proinsulina, …)
Presentazione clinica del diabete di tipo 1
   Rappresenta < 10 % dei casi di diabete

   Una patologia dell’ età evolutiva  essenzialmente
    bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani
    (90 % < 20 anni)
       Tipicamente magri
       Con l’aumento dell’obesità infantile fino a 20-25 % dei nuovi
        casi sono obesi

   Esordio tipicamente subacuto/acuto
       Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento
       Acuto: cheto-acidosi
    Fisiopatologia del diabete di tipo 1
    La carenza insulinica determina l’incapacità delle
     cellule (in particolare adipose e muscolari) ad
     utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate:

    1.   Accumulo di glucosio nel plasma  iperglicemia marcata
          superamento della soglia renale di riassorbimento
          glicosuria  poliuria  poliurodipsia

    2.   Utilizzo di fonti alternative di energia          dimagrimento
            Riserve lipidiche  perdità di massa grassa
            Riserve proteiche  perdità di massa magra
                                 (muscolare)

    Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza
     insulinica e iperproduzione di glucagone
    La cheto-acidosi diabetica
    Se la situazione precedente continua ad evolvere
     perché non diagnosticata in tempo si verificano:

    1.   Disidratazione severa per poliuria
          ipotensione, tachicardia, torpore..

    2.   Produzione massiccia di corpi chetonici
          acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione
           secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la
           disidratazione


    La cheto-acidosi è una complicanza
     spontaneamente fatale del diabete di tipo 1
Quadro clinico
della cheto-acidosi diabetica
   La cheto-acidosi diabetica non è brutale

 Insorgenza + rapidamente progressiva di sintomi
 ingravescenti:
       Sintomi generali: poliurodipsia, astenia, dimagrimento,
        disidratazione
       Sintomi digestivi: dolori addominali frequenti, nausea,
        vomito..
       Sintomi neurologici: somnolenza, confusione, coma

 Il miglioramento della prognosi passa per una
    diagnosi precoce
Quadro metabolico
della cheto-acidosi diabetica

   Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con
    aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e
    iperosmolarità plasmatica

   Acidosi metabolica con diminuzione del pH e dei
    bicarbonati

   Diminuzione della pCO2 per iperventilazione di
    compenso

   Glicosuria e chetonuria abbondanti
Condizioni d’insorgenza
della cheto-acidosi diabetica

   Cheto-acidosi inaugurale
       Spesso la 1° manifestazione della malattia
       Classicamente tipica del diabete di tipo 1

   Fattori precipitanti
       Nel diabetico già trattato errori nella
        somministrazione di insulina o interruzione
        dell’insulinoterapia
       Infezioni (> 25 % dei casi)
       Malattie acute intercorrenti
Fisiopatologia del diabete di tipo 2
   Caratterizzato da 2 elementi essenziali

       Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio da
        parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla
        stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-
        recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

       Difetto della b-cellula: anche se inizialmente relativo (la
        secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai
        ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a
        una produzione di insulina insufficiente a compensare la
        resistenza insulinica
Storia naturale del diabete di tipo 2


                                  La lunga fase pre-
                                  clinica è
                                  responsabile di
                                  una
                                  sottovalutazione
                                  della malattia
                                  e di una diagnosi
                                  spesso tardiva
Fattori di rischio per il diabete di tipo 2
   Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di
    diabete)

   Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa
    pazienti sempre più giovani

   Fattori di rischio
        Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)
        Età
        Obesità
        Stile di vita: alimentazione e sedentarietà

   Patologie associate (frequenti)
        Dislipidemia, sindrome metabolica..
     Obesità e diabete
   L’obesità viene definita da un “body mass index” = BMI > 30 kg/m2;
    interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003)
   L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista
    metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina 
    aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA)  insulino-
    resistenza a livello di muscolo e fegato.
   Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero
    organo endocrino  le cellule adipose producono varie molecole
    capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-a,
    resistina, interleuchina-6

   Ciò spiega come l’obesità rappresenta un fattore di rischio per il
    diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia
    dell’obeso.
Ipoglicemia e diabete
   Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina
    o alcuni farmaci antidiabetici orale)

   Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl

   2 condizioni d’insorgenza:
       Aumento inadeguato della concentrazione di insulina
        plasmatica (errore di somministrazione)
       Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di
        insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno
        dell’organismo (es: attività fisica)
     Fisiopatologia dell’ipoglicemia
L’ipoglicemia provoca:

   Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio
    a livello del sistema nervoso
       Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione
       Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma

   Un’attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico
       Manifestazioni “adrenergiche” : fame, sudorazione, tremore,
        tachicardia..

Dopo l’ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli
  ormoni di “contro-regolazione”, iperglicemizzanti (adrenalina,
  glucagone, GH, cortisolo..)
         Alterazioni biochimiche dei tessuti
         secondarie all’iperglicemia cronica
   Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari
        Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico)
        Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di
         complessi AGE che alterano la matrice vascolare  contribuiscono a
         microangiopatia /glomerulopatia.

   Stress ossidativo
                                                            .
        Aumentata produzione di ione superossido (0 ) a livello della catena
         respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO
          disfuzione endoteliale che favorisce l’ateroma e le sue complicanze.


   Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)
        Glucosio  sorbitolo poco diffusibile  rigonfiamento cellulare osmotico
          es: cataratta
Le complicanze del diabete
   La microangiopatia diabetica
       Alterazioni specifiche del microcircolo
       retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche

   La macroangiopatia diabetica
       Ateromatosi precoce e diffusa  complicanze
        cardiovascolari

   Altre complicanze
       Aumentata sensibilità alle infezioni
       Cataratta
       Piede diabetico
La microangiopatia diabetica
1.       La RETINOPATIA diabetica
     •  Retinopatia semplice  proliferativa
     •  Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta..
      “oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus

2.       La NEFROPATIA diabetica
     •     Glomerulopatia diabetica  IRC progressiva
     •     Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione

3.       La NEUROPATIA diabetica
     •     Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici
           diretti (polioli, alterazioni della mielina…)
La RETINOPATIA DIABETICA
               2 stadi evolutivi principali

   1. Retinopatia semplice: dilatazione capillare,
      microaneuvrismi, essudati + emorragie
      puntiformi


   2. Retinopatia proliferante: dopo una fase
      “pre-proliferativa” con segni di ischemia
      retinica, neovascolarizzazione, fibrosi
      retinica
         complicanze acute: emorragie, distacco di retina
         rischio di cecità
      La NEFROPATIA DIABETICA
    L’evoluzione progressiva delle lesioni glomerulari può portare a IRC terminale

   1° Stadio: Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance
    della creatinina

   2° Stadio : Ispessimento della membrana basale glomerulare con
    iperfiltrazione e microalbuminuria (20-200 ug/min)

   3° Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e
    aumento della PA (filtrazione glomerulare normale)

   4° Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva,
    macroalbuminuria e ipertensione arteriosa

   5° Stadio : Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale
La NEUROPATIA DIABETICA
                        2 aspetti

   Neuropatia periferica
       Danni a carico dei nervi sensitivi + motori  parestesie,
        ipoestesie, danni trofici, neuropatie dolorose acute--

   Neuropatia autonomica
    Danni a carico del sistema nervoso autonomo
     Manifestazioni viscerali (gastroparesi, alvo irregolare,
     ritenzione urinaria, impotenza..)
     Manifestazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica,
     morte improvvisa..)
     Ridotta percezione dell’ipoglicemia
La MACROANGIOPATIA DIABETICA
   Una forma di ATEROMATOSI istologicamente
    aspecifica ma precoce e diffusa, con
    frequente interessamento plurisegmentare
    delle arterie di medio calibro distali

   Fattori aggravanti:
       Obesità
       Ipertensione arteriosa
       Fumo
       Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con
        aumento LDL)
     Insulino-resistenza e macroangiopatia
                               Obesità viscerale



                           INSULINO-RESISTENZA                 stato protrombotico


DIABETE di tipo 2
                                                           Infiammazione

     Stress ossidativo     Dislipidemia     Ipertensione
                          LDL; HDL; TG        arteriosa




                         ATEROMATOSI ACCELERATA
Complicanze
della macroangiopatia diabetica
       Sono quelle dell’ateromatosi diffusa:

   Cardiopatie ischemiche
      Angina / infarto miocardico



   Patologia cerebrovascolare
      TIA / ictus cerebrale


   Patologia ischemica periferica (ateriopatia
    obliterante)
      Claudicatio intermittens / ischemia acuta /
       gangrena
    Il piede diabetico
   Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito:
       Ischemia (macroangiopatia)
       Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia)
       Infezioni (batteriche, micosi..)

   Vari tipi di lesioni
       Deformazioni osteoarticolari (neuropatia)
       Ulcere (origine vascolare e neurogena)
       Infezioni
       Gangrena
                                                    Esempio di ulcera diabetica