Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica o Secondaria (non by Bt7Uw5

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									       Ipertensione Arteriosa Polmonare
       Idiopatica o Secondaria (non post
                    embolica)


Chi trattare e come?

Francesco Lo Giudice (Trieste)
      Classificazione WHO dell’Ipertensione
            Polmonare (Venezia 2003)
Classe 1.
Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH)                     Definizione emodinamica:
     – 1.1 Idiopatica (IPAH)                               - mPAP > 25 mmHg
     – 1.2 Familiare (FPAH)                                - PAWP ± 15 mmHg
     – 1.3 Associata con (APAH)                            - PVR > 3 Woods
       •   1.3.1 malattia del connettivo (PAH-SSc)
       •   1.3.2 shunt sistemico-polmonari congeniti (PAH-CHD)
       •   1.3.3 ipertensione portale
       •   1.3.4 infezione da HIV
       •   1.3.5 farmaci e tossine (anoressizzanti)
       •   1.3.6 altre (tireopatie, malattie da accumulo di glicogeno, malattia di
           Gaucher, teleangiectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini
           mieolproliferativi, splenectomia)
   – 1.4 Associata a significativo coinvolgimento venoso o capillare
       • 1.4.1 Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD)
       • 1.4.2 Emangiomatosi capillare polmonare (PCH)
   – 1.5 IP persistente del neonato
            Big leaps in PAH management in the
                         last decade
                            Oral anticoagulants. High dose CCBs (acute vasoreactive test
                               responders). LTX/HLTx

   Uncontrolled trials on
   long-term vasodilator             I.v. epoprostenol (PGI2). Balloon atrial spetostomy
   treatments


 1950                     1990    2000
 Empirical / various                                TARGETED THERAPIES
 vasodilators for acute
 vasoreactivity testing




 Disease     Reference         Patient Clinical trial design/       Screening               Natural
awareness     centres        associations methodology            High-risk groups           history


    Preclinical/   National          Disease          Evidence-based                   EARLY
 Clinical research networks          registries          guidelines                 intervention
                        Obiettivi della terapia

• Alleviare i sintomi

• Migliorare la capacità d’esercizio e la Qualità di Vita

• Migliorare l’emodinamica cardiopolmonare

• Prevenire/ritardare lo scompenso cardiaco destro

• Ridurre morbidità e mortalità

• Ritardare il “Time to clinical worsening”
    – progressione dei sintomi e la necessità di aggiungere farmaci
      (epoprostenolo)
    – ospedalizzazione per PAH
    – decesso/SA/Tx
                        Tipi di trattamento

• Misure generali
   – Modifica dieta e stili di vita. Immunizzazioni. Gravidanza.
   – Anticoagulanti. Diuretici. Digossina. Ossigeno.

• Trattamenti specifici
   – Calcioantagonisti: nifedipina (LA), diltiazem, amlodipina
   – Analoghi della prostaciclina: Epoprostenolo; Iloprost;
     Treprostinil
   – Inibitori PDE-5: Sildenafil; Tadalafil
   – Antagonisti recettoriali dell’Endotelina (ERAs):
       • duplice antagonismo: Bosentan
       • antagonismo selettivo recettore ETA: Sitaxsentan,
         Ambrisentan

• Terapie chirurgiche: Settostomia atriale; Trapianto polmonare
  (singolo/doppio) e cardio-polmonare
       Via metabolica Endotelina                                                                               Via metabolica Prostaciclina

                                              Cellule
                                             endoteliali            Via metabolica NO                 Lume del vaso

                                                                                                               Acido arachidonico         Prostaglandina I2


    Pre-proendotelina
                         PROSTAGLANDINE
                                 Proendotelina



                                                                 L-arginina            L-citrullina

                                                                                                                   Prostaciclina
    Recettore ET A                                                                                               (prostaglandina I2)
                             Endotelina-1
Antagonisti                                                               Ossido Nitrico                                                   Derivati della
Recettoriali                                                                                                      AMP ciclico              prostaciclina
dell’ endotelina                                                                            Ossido Nitrico
                                        Recettore ET B                                                                     Vasodilatazione e
                                                                                              esogeno                      antiproliferazione
                        Vasodilatazione e
                        antiproliferazione                 Fosfodiesterasi 5    Vasodilatazione e
                                                                                antiproliferazione




         Cellule muscolari
               liscie                                                     Inibitori della PDA 5
                            Flolan (Epoprostenolo)
RCTs:
•   IPAH in classe III-IV
     unico trattamento con RCT che
     dimostri aumento sopravvivenza
     ↑ 6-MWTD. Miglioramento parametri
     emodinamici e QoL
•   PAH-SSc
     Miglioramento emodinamico e 6-
     MWTD, non sopravvivenza (12ws)
Studi osservazionali:
•   Altre forme di PAH
                                               Indicazione
- Somministrazione e.v. continua               IPAH e PAH-CTD
- Necessità di ottima compliance/attento f-u   in classe NYHA III-IV (IA)
                             Ventavis (Iloprost)

RCTs
• IPAH, PAH-SSc, CTEPH
     ↑ 6-MWTD. Miglioramento classe
        funzionale

- potente vasodilatore con emivita
inferiore ai 30 minuti
- somministrazione per via inalatoria da
6-9 volte/die
- rischio emorragico (TAO)
- effetti coll. freq.: tosse, cefalea, flushing.


Indicazione
Trattamento inalatorio: (EU) PAH NYHA III; (USA) PAH NYHA III-IV (IIa B).
    Inibitori PDE5

                                                                                                                                       NO

                                                                                                                      GMP

                                                                                                                                Guanylate cyclase
       Via metabolica Endotelina                                                                               Via metabolica Prostaciclinale
                                                                                                                              PDE-5 causa
                                                                                                                                  degradazione di GMP,
                                              Cellule
                                             endoteliali            Via metabolica NO                 Lume del vaso             inibendo la vasodilazione
                                                                                                               Acido arachidonico           Prostaglandina I2
                                                                                                                  cGMP                                      PDE-5
    Pre-proendotelina            Proendotelina



                                                                 L-arginina            L-citrullina

                                                                                                                   Prostaciclina
    Recettore ET A
                             Endotelina-1
                                                                                                                 (prostaglandina I2)   sildenafil
Antagonisti                                                               Ossido Nitrico                                                 promuove della
                                                                                                                                           Derivati
Recettoriali                                                                                                      AMP ciclico              prostaciclina
                                                                                                                                       vasodilatazione
dell’ endotelina                                                                            Ossido Nitrico
                                        Recettore ET B                                                                     Vasodilatazione e
                                                                                                                                       prevendo       al
                                                                                              esogeno                      antiproliferazione
                        Vasodilatazione e                                                                                       degradazione di GMP
                        antiproliferazione                 Fosfodiesterasi 5    Vasodilatazione e             vasodilatazione
                                                                                antiproliferazione




         Cellule muscolari
               liscie                                                   Inibitori della PDA 5
                           Revatio® (Sildenafil)

RCT
• IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD
• NYHA III, (II)
     ↑ 6-MWTD
     ↑ classe funzionale
     ↓ mPAP

Dose
- approvata 20 mg tid
- testate (lungo termine) 80 mg tid



Indicazione
Trattamento PAH NYHA III (I A; IIa B NYHA IV)

                              Tadalafil …
                                                                                                                        Antagonisti
                                                                                                                        recettoriali
                                                                                                                        Endotelina

       Via metabolica Endotelina                                                                                                         Via metabolica Prostaciclina
                                                                                                                                                             Vasocostrizione
                                              Cellule
                                             endoteliali            Via metabolica NO                                   Lume del vaso
                                                                                                                   ET
                                                                                                                                         Acido arachidonico  Ipertrofia
                                                                                                                                                                   Prostaglandina I2


    Pre-proendotelina            Proendotelina
                                                                                        Ser
                                                                                 Leu

                                                                               Met
                                                                                              Ser
                                                                                                    Cys Ser Cys    N                                         Proliferazione
                                                                 L-arginina                         L-citrullina
                                                                               Asp
                                                                                                                                             Prostaciclina
                                                                                 Lys
    Recettore ET A                                                                     Glu Cys Val Tyr Phe Cys His Leu Asp   Ile   Ile      (prostaglandina I2)
                                                                                                                                          Trp  C
                             Endotelina-1                                                                                                                    Infiammazione
Antagonisti                                                               Ossido Nitrico                                                                              Derivati della
Recettoriali                                                                                                                                AMP ciclico               prostaciclina
dell’ endotelina                                                                                          Ossido Nitrico
                                        Recettore ET B
                                                                                                            esogeno                                           Fibrosi
                                                                                                                                                      Vasodilatazione e
                                                                                                                                                      antiproliferazione
                        Vasodilatazione e
                        antiproliferazione                 Fosfodiesterasi 5           Vasodilatazione e
                                                                                                    Endotelina mediatore chiave
                                                                                       antiproliferazione


                                                                                                     nella patogenesi della PAH
         Cellule muscolari
               liscie                                                     Inibitori della PDA 5
                              Tracleer® (Bosentan)
RCTs
• IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD, CTEPH
• NYHA III, (IV)
     ↑ 6-MWTD, classe funzionale
     ↓ mPAP/PVR, ↑ CI                                                      Dose:
     ↑ time to clinical worsening
nRTs
• PAH-HIV, PAH-PPI
EARLY trial
• IPAH, FPAH, PAH-CTD, anorex., HIV, CHD
• NYHA II
     ↑ time to clinical worsening
Aumento sopravvivenza ?

Effetti collaterali:                                         Indicazioni
     •   epatici (controlli mensili AST/ALT)                 IPAH, PAH-SSc senza fibrosi,
     •   anemia (emocromo/3 mesi)                            PAH-CHD NYHA III (I A), II
     •   teratogenicità (contraccezione)                     (EMEA). Ulcere digitali.
     •   Atrofia testicolare/infertilità maschile (classe)
                       Volibris® Ambrisentan


ARIES trials
• IPAH, PAH-SSc, HIV, anorex.
    ↑ 6-MWTD, time to clinical worsening

Alta affinità per recettore ETA
Somministrazione singola/die (5-10 mg)
Effetti coll. simili al Bosentan (> edemi perif.), possibile una migliore tollerabilità
  epatica


Indicazioni
IPAH e PAH – CTD (senza fibrosi polm.) NYHA II-III
                          Thelin® Sitaxsentan


STRIDE trials
• IPAH, PAH-CTD, CHD
    ↑ 6-MWTD, classe funzionale

Alta affinità per recettore ETA
Somministrazione singola/die (100 mg)
Effetti coll. simili al Bosentan, apparente migliore toll. epatica,; aumentata eff.
  TAO (riduzione dose 80%)


Indicazioni
IPAH e PAH-CTD (senza fibrosi polm.) NYHA III
 ACCF/AHA 2009 Expert Consensus
Document on Pulmonary Hypertension




                              Circulation 2009; 119
                             Effective PAH management requires
                             regular monitoring and prompt action


                                                  No functional impairment
                      -----------------------------------------------------------------------------------------
Functional capacity




                                                        Regular monitoring allows
                                                        escalation of treatment
                         Early intervention


                                                                                 Progressive remodelling
                                                     Late intervention           & right-heart failure
                                                                                 In absence of treatment


                                                            Time
          Goal-oriented use of combination
                   therapy (2008)
                            Diagnosis of PHA
                        Vasoreactivity test negative


Baseline examination and 3-6 monthly re-evaluation to assess treatment goals
       (Clinically stable, NYHA II, 6-MWTD > 400 mt, RAP/CI normal)

  Treatment goals not met                           Treatment goals met


          Start ERA or PDE-5i                            Continue treatment

           Add PDE-5i or ERA                             Continue treatment

       Parenteral Prostanoids and/or                     Continue treatment
         Enrolment in clinical trials

             Urgent Lung Tx
                                        Modified from: Hoeper MM et al. Eur Resp J 2005; 26:858-63
                        I costi*



•   Sildenafil      12 761$/anno (20 mg x 3)
•   Bosentan        55 890$/anno
•   Ambrisentan     56 736$/anno
•   Epoprostenolo   33 153$/anno (pz. 70 kg, dose min.)
•   Treprostinil    97 615$/anno




                            *ACCF/AHA Expert Consensus Document/PH JACC ‘09
                             Conclusioni
• PAH patologia meno rara di quanto si credesse, comunque non
  frequente (15 casi/milione; IPAH 6 casi/milione)

• Elavata morbilità e mortalità (15% entro un anno in terapia)

• Disponibilità di nuove terapie mirate, ma evidenze limitate:
   – alcune forme di PAH (IPAH, FPAH, PAH-CTD, PAH-CHD) e PH
     (CTEPH)
   – dubbia efficacia sulla prognosi (1 RTC con PGE; meta-analisi ?)
   – efficacia su 6-MWTD, emodinamica, T to CW (entità?)

• Intervento precoce (FPAH, PAH-SSc, CTEPH)

• Necessità di definire gli obiettivi del trattamento con f-u regolari

• Patologia complessa che richiede una gestione specialistica (centri di
  riferimento) e multidisciplinare
         Data-base IP Cardiologia TS
                     IP pre-capillare
                   totale = 36 pazienti


9; 25%                                30

                                      25         9
                                      20
                       C L AS S E 1                                      DE C E DUTI
                                      15                                 VIVI
                       C L AS S E 4
                                      10     18                0
                                             (66% )
                                                               9
             27; 75%                   5

                                       0
                                           IAP        POS T-E MBOLIC A
Il sonno del poeta. Irene Salvatori. Olio su tela.


                Grazie!

								
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