UNIVERSIDAD DE LOS ANDES - DOC - DOC by HC120307015317

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									                                            UNIVERSIDAD DE LOS ANDES




                        RESUMEN
                     ENDOCRINOLOGÍA
        Sofía Bolt, Mª José Conejero, Daniela Figueroa, Bernardita González, Constanza Manzano P , Max
       Monckeberg, Natalia Nettig, Josefina Riesco, Alfredo Rochefort, Carlos Romero, Rodrigo San Martin,
                                        Carolina Serpa G y Andrés Tapia

                                                     Noviembre 2010




 Temario :                                                                        pag

1.    Generalidades del Sistema endocrino                                2
2.    Patología de la ADH                                                10
3.    Adenohipófisis y su patología                                      17
4.    Corteza Suprarrenal                                                26
5.    HTA secundaria endocrina – Feocromocitoma                          27
6.    Patología tiroidea                                                          46
7.    Fisiopatología del calcio – enfermedad metabólica ósea 60
8.    Ovario y climaterio                                                         75
9.    Eje Hipotálamo – Hipófisis – testículo                             97
10.   Síndrome Poliglandular autoinmune – NEM-Incidentalomas             110




Bibliografía: Clases + grabación + orden + extras
            Todas las clases las hizo la dra Andrea Sepúlveda, excepto Tiroides, Fisiopatologçia del calcio y Testículo




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                                       Generalidades del Sistema endocrino
        Las Cuatro Principales Áreas de la Endocrinología :

        El sistema endocrino participa en 4 áreas:

1) Mantenimiento del medio Interno: Homeostasis. Control del Agua , Sodio, Potasio, Temperatura, presión, calcemia, control
   hidroelectrolítico.

2) Crecimiento y desarrollo: Participa la hormona de crecimiento (la más importante), H. Tiroídeas, y Cortisol que en general
   presentan los síntomas de déficit de desarrollo de manera más solapada, por lo que son difíciles de diagnosticar. Para que
   un niño presente un desarrollo adecuado tiene que tener estos tres ejes en correcto funcionamiento.
   También la insulina tiene un rol en el desarrollo y crecimiento, pero manifiesta sus síntomas mas rápida y agresivamente
   que las 3 hormonas anteriores ( por ejemplo Diabetes 1), por lo que se va a pesquisar antes de que afecte tanto el
   desarrollo pondo estatural del niño.

3) Producción , uso y almacenamiento de energía: La hormonas regulan el metabolismo intemediario, la conversión de
   nutrientes en ATP y energía. En este curso vamos a ver el metabolismo de la glucosa y de las proteínas. Las hormonas
   también participan en el metabolismo de las grasas. Las grasas sintetizan hormonas que participan en el eje de apetito y
   saciedad ( NPY, adiponectina, resistina, ghrelina), pero esto se vio en el curso de diabetes, por lo que no se va a ver en este
   curso.

4) Reproducción: Gónadas con eje Hipotálamo – Hipófisis.

        Sistema Endocrino.

         Generalidades
        La palabra endocrino viene de endo: hacia adentro y crino: secresión.
        Las hormonas son sustancias que son producidas por una glándula, que no actúan en su lugar, sino que se transportan
        por la sangre y actúan a distancia. ( Entonces la grasa al secretar hormonas pasaría a ser una glándula endocrina)
    •     Sistema de mediadores Químicos “Hormonas” que producen efectos Bioquímicos.
    •     Tienen función Endocrina, Paracrina y Autocrina
    •     Estímulo :Formación de Hormona (Secreción o almacenamiento)
    •     Circulación: ligada-libre

        Mecanismos de Acción
        Nivel Prereceptor
        Nivel Receptor
        Nivel Postreceptor

        Tipos de Hormona.
        Hay dos tipos de hormonas: esto es muy importante de entender para cuando uno quiera medir cantidad de hormonas
        que tenemos en nuestro cuerpo.

        1. Péptidos (la gran mayoría). Están formado por una suma de aminoácidos, se dividen en:
          a. Polipéptidos complejos: Gonadotrofina coriónica
          b. Polipéptidos tamaño intermedio: Insulina ( 2 cadenas unidas por puentes disulfuro)
          c. Péptidos pequeños: TRH (3Aa), Tiroxina (2Aa), Catecolaminas (1Aa)

        2. Esteroides y derivados. Derivan del colesterol ( tienen un núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno)
                 a. Esteroides Gonadales y suprarrenales
                 b. Vitamina D y derivados : El metabolismo de la vitamina D es muy complejo. Una forma de vitamina D es
        producida en la piel, es activada con el sol y pasa a ser calciferol. Luego tiene que pasar por el hígado y luego por el
        riñón para poder activarse. Uno se pregunta cuál es la glándula que la produce. En este caso es la piel.

        * Aprenderse las únicas dos hormonas esteroideas, todo el resto son H. pepiticas.
        Receptores Hormonales

        Ambos tipos de hormonas tienen que actuar unidas a un receptor.


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    a). De membrana
      Hormonas Polipeptídicas
      Hormonas Monopeptídicas

    b). Intracelulares
       Citoplasmática
                    - Esteroidales
       Nuclear
                    - Esteroidales
                    - Dipeptídicas (T4 y T3)

    * Las hormonas peptídicas se caracterizan por unirse a receptores membranarios, los cuales ejercen cambios que activan
    segundos mensajeros ( por ejemplo se activa una proteína G que va a hacer que el GTP active la adenilciclasa). Con esto
    podemos deducir que cualquier falla a nivel de receptor o segundos mensajeros puede producir una alteración de la
    respuesta hormonal.
        Esto puede producir una resistencia hormonal, es decir, una falla a nivel de la respuesta hormonal aunque sus niveles
    estén en rango normal.La resistencia hormonal se puede producir a 3 niveles: Prereceptor, receptor o postreceptor. La
    más freceuente en la resistencia a la insulina, donde la falla se produce a nivel de postreceptor.

    Los receptores de membrana unen a las H. mono y polipeptídicas. Tienen una parte extra y otra intracitoplasmática.
    Pueden ser de 1 cadena (como la de Epidermal growth factor), de dos cadenas ( insulina) o pueden estar asocidado a
    proteína G ( como el B- adrénergico, que da 7 vueltas a través de la membrana plasmática)




    *En cambio las hormonas esteroidales penetran directamente a la célula y en el citoplasma se unen a un receptor
    citoplasmático formando el complejo hormona- receptor. El complejo hormona receptor entra a el núcleo y entonces la
    hormona va a actuar al nivel de transcripción de proteínas. Por lo tanto los mecanismos de resistencia aquí también van a
    ser distintos, la mayoría de las veces la falla se produce a nivel de la transcripción de proteínas no transcripción o
    trasncripción anómala)
             El receptor intracelular tiene un extremo amino y uno carboxilo. El segmento unido al extremo amino es el que
    va a interactuar con otros factores de trascripción, después viene un segmento que se une al ADN, y luego viene el
    segmento carboxilo que se une a la hormona ( esteroide
    sexual o vitamina D)

    Mecanismo de Acción: Hormonas

    Fosforilación de proteinas celulares:
                       adenil-ciclasa ;
                       guanil-ciclasa;
                       fosfatidilinositol-Protein-kinasaC



                  Clasificación de los receptores ligados a proteínas G
                  Clase I: Catecholamines, acetylcholine, serotonin, Gastrin/CCK, neuropeptide Y, substance P
                  Class II: Secretin, glucagon, vasoactive intestinal polypeptide, glucagon-like peptide 1
                  Class III: Glutamate-metabotrophic receptors, calcium receptors


    Inducción de síntesis de nuevas proteínas
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                          esteroides: transcripción RNA

        Metabolismo Hormonal :

       una vez que la glándula es estimulada, se libera la hormona que puede viajar sola o unida a proteínas del plasma. Lega al
       sitio de acción, pero luego tiene que ser metabolizada:
              - Hormona peptídica: inactivadas por las proteasas de la sangre y del hígado.
              - Hormona esteroidales: Son conjugadas solubilizadas en agua y excretadas por la orina.
              - Hormonas tiroideas modificadas parcialmente en tejidos periféricos y en hígado. La H. tiroideas son desiodadas
                   ( T3 unida a 3 iodos y T4 a 4)
    Es importante porque por ejemplo no puedo medir las hormonas peptídicas en la orina, ya que son destruídas. En cambio el
    cortisol si va a poder ser medido en la orina, ya que es eliminado por la orina.


        Regulación Hormonal

        Se realiza por mecanismos de retro alimentación positivo y negativo
        Feed back positivo: Estímula secreción. La hormona que controla a la otra estimula positivamente su secresión
                            ej:      LH estimula estradiol. Justo antes de la ovulación la LH estimula la secresión de estradiol y el
                           estradiol estimula a su vez la secresión de LH. ( pero es sólo en esta etapa, ya que por ejemplo en la
                           fase folicular inicial hay un feedback negativo)
        Feed back negativo: inhibe secreción .
                            ej: T4 y T3 inhiben TSH. En el hipotálamo se censa cuanto T3 Y T4 hay en la sangre, entonces si está
                           bajo va a liberar más TRH, esto va a estimular TSH y esto va a aumentar los niveles de T3 y T4. Pero
                           cuando estén en su nivel óptimo el hipotálamo va a censar y va a disminuir la liberación de TRH,
                           después de TSH y así se va a frenar el aumento de liberación de T3 yT4 desde la tiroides. Hay una
                           discusión acerca de donde se ejerce el feedback negativo, si sobre el hipotálamo o sobre la hipófisis.
                           Pero se cree que es sobre el hipotálamo.
        Pueden operar en plazos de minutos( ovulación), horas, días y meses( H. tiroidea tiene vida media de 1 mes)
        El objetivo del feedback es mantener la homeostasis dentro de márgenes estrechos.


    Evaluación Función Hormonal.

1) Concentración hormonal en sangre, ritmo circadiano, medir hormona blanco y reguladora (Como hay feedback no saco
   nada midiendo solo 1 hormona. Por ejemplo si la T4 está baja puede ser porque falla en la tiroides o a nivel central )
   Hormonas blanco: es la que es responsable de los síntomas ( en este caso T3 y T4, si es un trastorno primario o secundario
   son estas las que van a dar los síntomas)
   En la alteración 1º,donde la tiroides está afectada, la TSH va a estar muy elevada y T3, T4 bajos. La TRH También va a estar
   alta. Pero la elevación de TRH y Tsh no va a dar ningún síntoma.
   Por lo tanto los síntomas del hipotiroidismo 1º y del 2º son los mismo, siempre cuando sea lo único afectado. Por ejemplo
   podemos tener un panhipopituitarismo , donde además de los síntomas del hipotiroidismo, se van a agregar síntomas de
   déficit de otras hormonas.

2) Excreción urinaria: Las que se miden son el cortisol y sus metabolitos urinarios, las catecolaminas urinarias, la aldosterona,
   las hormonas esteroidales. Antes se medía el pregnandiol que es un metabolito de la progesterona. Servía para ver si había
   habido ovulación.
   No puedo ir a medir la T3, T4 o ACTH en la orina.

3) Pruebas dinámicas:
       -   Estimulación: se realiza cuando se sospecha hipofunción, habitualmente se usa como estímulo la sustancia que
           fisiológicamente estimula la glándula (ej: glucosa para medir insulina).
           Por ejemplo tengo el cortisol bajo en la sangre, esto se puede producir por falla en dos niveles. A nivel de la
           suprarrenal o a nivel de la hipófisis. Entonces tengo que hacer una prueba de estimulación, que en el caso del
           cortisol sería ver la respuesta ante la administración de ACTH.

         -   Supresión: cuando se sospecha hiperfunción glandular, se evalúa si la hiperfunción es autónoma o se mantiene el
             mecanismo de feed back (ej: dexametasona para inhibir ACTH si sospecho sd. de chushing endógeno. Veo si baja la
             producción de cortisol)


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          Por ejemplo sospecho aumento de H. del crecimiento, doy lo que frena a esta hormona que es la glucosa. El
          estímulo fisiológico de frenación es la somatostatina, pero si tengo la glucosa a mano no se justifica darle otra cosa.

    * Es importante destacar que no todas la hormonas se pueden medir: Pueden tener muy baja concentración, tener vida
    media muy corta, circulación sólo en el hipotálamo ( neurohormonas no las podemos medir en sangre periférica) En
    endicronología la medición de hormonas es muy difícil . Ahora han aparecido técnicas pero son caras y menos accesibles.
    ( radioinmuno a través de Elisa) .La ACTH es muy difícil porque circula en pequeñas cantidades. La testosterona también
    es muy difícil de medir. También hay hormonas que tienen que ser medidas en horarios muy precisos ( cortisol,
    prolactina)




   Pruebas de estimulación
1. De hipoglicemia: Inyecto insulina lo que produce hipoglicemia ( es una prueba riesgosa, tengo que hospitalizar) . La
   hipoglicemia es un potente estímulo de 4 hormonas: Adrenalina, cortisol, hormona del crecimiento y glucagón.
   Entonces puedo evaluar el eje hipotálamo hipófisis y la suprarrenal.
2. Clonidina: Es un fármaco hipotensor, bloqueo alfa periférico. Tiene la capacidad de inducir a nivel de hipófisis la
   liberación de HG. De elección en niños con retardo del crecimiento.
3. ACTH: Estimula la suprarrenal.
4. TRH: Se hace en seleccionados casos, es muy cara
5. GnRh: Mido eje hipófisis gonadas.

    La pruebas de inhibición se van a a ver clase a clase.




    Enfermedades del Sistema Endocrino
     Deficiencia hormonal
     Exceso Hormonal
     Resistencia Hormonal
     Compromiso pluriglandular ( si tengo una falla hormonal siempre tengo que buscar si hay otra asociada)
     Ubicación: falla primaria ( Glándula periférica, es la más frecuente)- secundaria( hipófisis)-terciaria ( hipotálamo, muy
      infrecuente, tumores muy agresivos)

    Enfermedad Endocrina.

  Deficiencia Hormonal:
a) Primaria: glándula efectora ej: tiroides, T4, T3
b) Secundaria: regulador inmediato ej: hipófisis, TSH
c) Terciaria: regulador anterior ej:hipotálamo, TRH)

*Cuando hay secreción ectópica de una hormona no se cataloga como 1º, ni 2º, ni 3º. Se clasifica como liberación ectópica,
que casi siempre es por un tumor que puede ser benigno o maligno.

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Los paragangliomas serían feocromocitomas ectópicos. En feocromocitoma está por definición en la médula adrenal y
secreta catecolaminas. No existiría tampoco secundario o terciario porque no hay una hormona que la controle
directamente, no hay eje.

No todos los ejes hormonales son idénticos. No todas las glándulas tienen eje con el hipotálamo y la hipófisis.
Por ejemplo el eje de la paratohormona pasa a través de hueso, hígado, vitamina D y el calcio. No pasa por el eje
hipotálamo hipófisis.

Tampoco las catecolaminas pasan por el eje hip- hip.

  Exceso hormonal:

a) Secretada por una glándula, ej: Tu hipofisiario productor de GH (acromegalia). En este caso también pueden haber
   síntomas de compresión, donde puede haber déficit de otras hormonas hipofisiarias.( panhipopituitarismo)
b) Exceso de una hormona secretada en respuesta a excesiva estimulación por otra hormona, ej: aumento de cortisol por
   tumor hipofisiario productor de ACTH. Los síntomas son por el exceso de cortisol.
c) Iatrogénica

  Enfermedad Endocrina.

  Resistencia Hormonal: carencia de efecto de hormona efectora por problemas de receptor. Niveles elevados de ella y de
  su tropina

  Cuadros de alteración pluriglandular:

  a. Enfermedad de una glándula que regula varias otras ej: hipófisis en el panhipopituitarismo.
  b. Compromiso autoinmune de varias glándulas ( Sd. Pluriglandulares)
  c. Neoplasias endocrinas múltiples (NEM) Se pueden asociar a poliposis múltiple de colon.


                                                UNIDAD HIPOTÁLAMO HIPÓFISIS.

  Por su ubicación el sistema endocrino se relaciona mucho con las emociones. La glándula pineal se encuentra bien
  atrófica en el ser humano, así que es muy poco lo que participa.

  El sistema límbico, que es donde está el centro de las emociones, está relacionado con el hipotálamo.
   La principal aferencia del hipotálamo viene del sistema límbico. Esto explica por que una de las principales causas de
  amenorrea en la mujer es la hipotalámica ( en una mujer que se cambia de ciudad o tiene cambios fuerte en su vida)
   Entonces        está        el      sistema        hip-hip              en      el        centro     del       cerebro.




   La hipófisis se divide en lóbulos anterior y posterior.

  Aquí podemos ver los axones que van a viajar por el
  hipotálamo.


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     Están los núcleos supraóptico y paraventricular donde se sintetizan las hormonas. Los axones van a través del tallo
     hipofisiario hasta la hipófisis .

     Neurohipofisis :Entonces por estos axones van a viajar las neurohormonas que van a ser almacenadas en la
     neurohipófisis posterior. La neurohipofisis pertenece al SNC.

     La adenohipofisis tiene irrigación portal que es extremadamente rica y a través de estos vasos van a viajar las
     neurohormonas que van a ir a estimular a las células adenohipofisiarias para la secreción de hormonas troficas.
      Por lo tanto cualquier accidente o cirugía que corte el tallo hipofisiario, la lesión sobre la hipófisis va a ser
     extremadamente grave.

     Funciones Neuroendocrinas del Hipotálamo

Sd. Hipotalamico: se ve en pacientes extremadamente graves que han tenido accidentes, hipotermia extrema, AVE, y es de
tal gravedad que muchas veces lleva a la muerte.

1)    Regulación de la temperatura
2)    Actividad del SNA: control neuroendocrino de catecolaminas (relación con la emociones)
3)    Control de la ingesta de alimentos
4)    Relación con fenómenos cíclicos y ritmos circadianos. Las personas que viajan que viajan mucho o trabajan de noche a
      veces pueden presentar trastornos endocrinos, como por ejemplo aumento de peso. Esto podría estar explicado por la
      alteración de los ritmos circadianos.
5)    Control de la sed: La sed está regulada por un osmostato ( que percibe la osmolaridad) y un centro de la sed ( que
      percibe la sensación de sed)
6)    Control de la secreción de la adenohipófisis
7)    Control de la secreción de la neurohipófisis
8)    Control de las emociones y comportamiento instintivo (junto con el sistema límbico)




Neurohormonas Hipotalámicas

     CRH: corticotroph releasing hormone (ACTH)
     Gn-RH: gonadotropin Releasing Hormone (LH-FSH)
     GRH: growth Releasing Hormone (GH)
     TRH: tirotropin Releasing Hormone (TSH)
     PIF: prolactin inhibitor factor (PRL) (Dopamina)

      Esta 5 neurohormonas se caracterizan por ser todas estimulantes menos una que es inhibitoria ( La PIF que tiene acción
      inhibitoria sobre la prolactina). Por lo tanto en una lesión que se comprima el tallo, va a haber secreción de leche,
      porque van a estar todas la hormonas disminuídas menos la PIF, por lo tanto se va a seguir secretando leche.

        En realidad la somatostatina también es inhibitoria, pero su efecto inhibitorio no es dominante o es poco importante.
      Si hay lesión no va a pasar lo mismo que con la PIF (Dopamina)

     Hormonas Hipotalámicas y sus funciones.

               HORMONA                                              FUNCIÓN

               Vasopresina (AVP, ADH)                               Reabsorbe el agua en riñón
                                                                    Contrae vasos sanguíneos
                                                                    Estimula ACTH

               Oxitocina                                            Contrae el Miometrio, desencadena el
                                                                    parto.

               Hormona Liberadora de GH (Growth                     Estimula GH
               hormone- releasing hormone)

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               Somatostatina (GRIH) (Growth hormone                Inhibe GH y TSH
               release- inhibiting hormone
               Dopamina                                            Inhibe PRL
               Hormona Liberadora de tirotropina (TRH)             Estimula TSH


               Hormona Liberadora de corticotropina                Estimula ACTH
               (CRH)

               Hormona Liberadora de gonadotropinas                Estimula LH y FSH
               (GnRH, LHRH)


    *La neurohipofisis almacena las 2 primeras hormonas, la vasopresina (AVP o ADH, que en condiciones fisiológicas actúa
    como diurética, pero en condiciones extremas actúa como vasopresora) y la oxitocina (también se dice que tiene que ver
    con el apego, pero no está del todo demostrado)


    Causas de patología hipotalámica

    Tumores: gliomas, hemangiomas, craneofaringeomas (Los craneofaringeomas son los que se ven más frecuentemente.
     Es un tumor que se localiza cerca de la hipófisis, por lo que generalmente da síndrome hipofisiario mas que un
     síndrome tumoral hipotalámico)
    Traumatismos: puede haber sección o traumatismo del tallo hipofisiario.
    Lesiones vasculares: aneurisma, infarto, apoplejía hipofisiaria (también pueden dar síndrome hipofisiario)
    Enfermedades inflamatorias: encefalitis, meningitis, sarcoidosis, TBC
    Daño por radioterapia hipofisiaria ( La radioterapia se hace cuando hay macroadenomas que después de operarlos
     vuelven a crecer, el síndrome hipofisiario en general aparece años después de haber recibido la radioterapia)

    Síndrome de sección o compresión del tallo hipofisiario.

    Interrupción de la comunicación entre hipotálamo e hipófisis, lo que produce:
          a. Compromiso neurohipofisiario con diabetes insípida en 80% de los casos.
          b. Hipofunción adenohipofisiaria parcial o total
          c. Hiperprolactinemia (rasgo característico)

    Cuando están las tres cosas uno puede decir casi con certeza que estamos frente a un síndrome de sección.

    Bibliografía:
           - ppt doctora Andrea sepúlveda + grabación
           - Autora: Amalia Lazo




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                                                Patología de la ADH
 En la patología de la ADH las manifestaciones sintomáticas son muy vagas, ya que la única alteración que existe es la
 alteración de Sodio. Por lo tanto los síntomas de hipo o hipernatremia van a depender también de la velocidad de
 instalación del cuadro.
 Las patologías pueden ser por:
• Diabetes Insípida Por déficit
• SIADHPor exceso

  *A diferencia de una alteración del Sodio en una Insuficiencia Cardiaca, en una falla hepática o en una insuficiencia renal,
  en endocrinología lo único que está alterado es la alteración del Sodio.

  Síntesis de la vasopresina:




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    La vasopresina es sintetizada como una preprohormona como mucha de las otras hormonas peptídicas. Esta
    preprohormona va ir madurando a medida que pase por el axón.
    La prohormona tiene segmentos de la ADH, de neuropepsina y tiene una porción glicosilada. Estos segmentos se van a ir
    perdiendo a medida que viaje por el axón hasta llegar como ADH a la neurohipófisis donde va a ser almacenada.

    Se ha visto que en el Síndrome de Wolfram ( Diabetes insípida congénita) hay un defecto genético en el gen de la
    neurofisina, por lo que la prohormona nunca madura.

        ADH:
-    Vida Media: 15-20 minutos.
-    Circula en sangre periférica en concentraciones muy bajas. Por lo tanto es una hormona difícil de medir.( En la práctica
     clínica corriente esta medición no se hace)
-    Su mayor concentración está a nivel central.
-    Actúa en el túbulo colector que tiene receptores V2.

     o    Actúa en receptores V2: activa cAMP en pared contraluminal, moviliza aquaporinas(canales de H2O) hasta el
          lumen e ingresa H2O en túbulo colector, permitiendo la retención de agua.

          *La ADH es importante en la retención de agua pero no es la más importante, ya que gran parte del agua ya se ha
          reabsorbido en el asa ascendente y descendente. Lo que va a depender de la ADH es sólo lo que llega al colector,
          que son 18 litros. Si hay una diabetes insípida , donde no hay nada de ADH, en teoría lo máximo de diuresis que
          puede haber en un día son 18 litros ( en la práctica no son más de 12 litros)

     o  La activación de receptores V1: vasoconstricción, aumenta liberación de Pgs (utiliza fosfatidilinositol como 2
       mensajero)
  EFECTOS FISIOLOGICOS DE ADH
1) Reabsorción de agua en el túbulo colector ( el más importante)
   Determina el clearence de agua libre (Cl H2O)
   Estado de equilibrio:
   -   hiperconcentración plasmática= Cl H2O negativo (orinas concentradas)
   -   hipoconcentración plasmática= Cl H2O positivo (orinas diluidas)
2) Efecto “ Cortico- símil”: Estimula la ACTH
3) Efecto Vasopresor.

•    Regulación de la Secreción de ADH

    I.-Osmoregulación: ( el más importante)

    La osmoregulación se hace a través de osmoreceptores de la sed. El umbral de osmoralidad a partir del cual se comienza
    a producir ADH es de 280 mOsm/Kg ( si tengo menos de 280 tengo mucha agua y quiero frenar la producción de ADH)
    Sobre 280 comienza una secreción lineal progresiva de ADH, y sobre 295 mOsm/Kg, ya el organismo comienza a sentir
    sed.




    Entonces hay una relación lineal entre la osmolaridad plasmática y la concentración de ADH y también hay una relación
    lineal entre la osmolaridad urinaria y la concentración de ADH.La osmolaridad urinaria máxima es 1000



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    *Osmoralidad plasmática normal es de 285 a 292.
    * Osmolaridad urinaria normal va de 400 a 600.

    II.- Baroregulación:

  La ADH se libera cuando hay caída de la Presión arterial. Pero a diferencia de la osmolaridad, tiene que haber una gran
  caída de la volemia para que se comience a secretar ADH.
  Exiten reguladores de
1) alta presión (cayado aórtico,bifurcación de la carótida: presión. Es una relación exponencial, una caída de un 30% de la
    presión produce niveles de 10pg/ml de ADH)
2) baja presión (aurícula izqda. es sensible a la variación de volemia)

    III.-Otros:
       -    Náuseas
       -    Vómitos
       -    Stress
       -    hipoglicemia ( también son capaces de inducir secreción de ADH)
       -

                                                   1. Diabetes Insípida :


    Diabetes: Mucha orina ( significa pasar por las aguas a través de un sifón), Insípida a diferencia de la mellitus que es
    dulce.
    Se va a manifestar por poliuria que es incontrolable, después viene la sed. Síntomas van a ser sequedad de mucosa,
    decaimiento cansancio, fatiga, etc..

    La enfermedad puede ser evidente si se instala en forma rápida o si la diuresis es muy significativa. Puede pasar que la
    poliuria no sea tan significativa y que se instale en un periodo largo de tiempo. Esto va puede producir que el enfermo
    demore en consultar porque se acostumbra a los síntomas.

    Definición:
     Incapacidad en conservar el agua libre de solutos por lo tanto vamos a tener:
     -Poliuria (diuresis de 24 hrs > a 50 ml/Kg o > 3 lts/día)
     -Orina diluída :osm U < 300 mosm/kg)
     *no hay hipernatremia mientras esté intacto mecanismo de la SED y el enfermo pueda tomar agua. ( puedo encontrar
     una tendencia a la hipernatremia)

    Causas:
     a) Falla en la liberación de ADH ante estímulos fisiológicos (80-85 %) (DI CENTRAL)
     b) Falla en la respuesta renal a la ADH (DI NEFROGENICA), se libera pero no puede actuar en el T. Colector .

    a. Diabetes insípida Central: secreción insuficiente de vasopresina ( La mayoría., 80 A 85%)

        Causas:
‐    Idiopático 30% (Mucho de estos , 1 a 5 años después de de la aparicón de DI Presentan el tumor  controlar pacientes
     con RNM) 18:23
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    ‐    Tu intra o paraselar 30%
    ‐    Cirugía hipotálamo, hipofisiaria y traumatismo craneonos 30%
    ‐    Enfermedad infiltrativa: sarcoidosis, TBC, meningitis 10%
    ‐    Vascular: sindrome de sheehan
    ‐    Traumatismo
    ‐    Embarazo: aumento de vasopresinasas

            * Si hago Dg. de DI, siempre estoy obligado a buscar un tumor en la región hipotalámica.

        b. Nefrogénica: por trastorno renal o resistencia a la acción de la ADH

         Pueden ser :
            congénitas( mutación AQP)
            adquiridas:
             - Enfermedades renales crónicas
             - metabólico: hipokalemia crónica- hipercalcemia crónica-     hipercalciuria (producen daño tubular)
             - Drogas : litio-aminoglucósidos-rifampicina
             - Obstructiva: ureter- uretra
             - vascular isquemia, necrosis tubular aguda
             - Nefrogénica congénita o familiar (muy poco frecuente, se ve en niños de sexo masculino, que es por un déficit
                 de AQP 2, pueden haber distintos tipos de mutaciones)


        Cuadro Clínico

•   Anamnesis:
    -Poliuria permanente , importante (6- 12 lts/día),enuresis/nicturia ,orina de aspecto pálido como “agua” ( es tan
    transparente que muchas veces puede orientar mucho al diagnostico solo mirarla)
    -Polidipsia acompaña siempre la poliuria: imperiosa-insaciable-ininterrumpida ( Hay que hacer dg. Diferencial con un cuadro
    que se llama polidipsia 1°, que es un cuadro psiquiátrico, que a diferencia de esto respeta el sueño. El enfermo no se
    levanta en la noche a tomar agua. Luego de esto viene lógicamente la poliuria)
    -Estado general poco comprometido: puede haber fatiga, somnolencia

•   Ex. Físico: ausencia de signos orientadores
   Exs lab.
    - Inespecíficos: ex de orina sin proteinuria ni glucosuria, osmolaridad baja( menor a 200), densidad urinaria: 1001-1002 (
         lo normal es 1010 a 1015).
    - La hipernatremia es rara, solo se ve cuando está comprometida la sed. Si hay hipernatremia puede haber irritabilidad,
         náuseas, falta de apetito, confusión mental.
   Exs. Específicos: Prueba de Restricción Hídrica. La prueba de ADH es muy cara, no hay en Chile.

        Diagnóstico

•   Laboratorio:
        -Prueba de restricción hídrica
        -medición de ADH. (no se hace de rutina)
           Si la prueba de restricción me sale alterada estoy obligada a hacer pruebas de Imágenes:

•   Radiología:
    -TAC de hipotálamo-hipófisis
    - RMN H-H :señal hiperintensa T1,corte sagital (en condiciones normales la neurohipófisis tiene en T1 una actividad
                hiperintensa)

      *Es esperable que después de una Cirugía de Hipófisis el paciente presente Diabetes insípida. El 95% es transitoria, y
      consta de 3 fases:
    a) Comienza en general al 5° día y dura 2 a 3 días
    b) Luego viene una descarga masiva de ADH lo que va a generar una hiponatremia severa.
    c) Fase de normalización, generalmente se normaliza la secreción de ADH.

        Tratamiento:

                                                                    12
-    desmopresina en puff nasal ( que es la ADH Sintética), Pero como está operado por la nariz se le da sublingual.
     Es de difícil manejo porque puede uno no sabe cuando se va a empezar a secretar ADH, y puede caer en hiponatremia.

    Prueba de Restricción Hídrica : ( paciente hospitalizado, es una prueba peligrosa porque puedo producir una
    hiponatremia severa. Recordar que la severidad de un trastorno hidroelectrolítico está determinado por el velocidad de
    instauración del cuadro.)

•   Paciente hospitalizado en reposo , peso, presión arterial, pulso al inicio y cada 2 hrs
•   Duración variable entre 4-18 hrs
•   Ayuno total, sin ingesta de líquidos
•   Se mide osm Pl .- natremia-osm U al inicio de la prueba y cada 2 hrs
•   se debe alcanzar un “plateau” en la osm U
•   administración de dd-AVP ( desmopresina antidiurética) y medición de osm pl-Na-osm U 1 - 3 hrs después.
    Que podría pasar:
    El Paciente sigue orinando lo mismo, pasa de una natremia de 138 a 145 y la osmolaridad urniaria sigue igual. Esto
    significa que es incapaz de concentrar la orina, porque pese a que suba la natremia el paciente no es capaz de
    aumentar la osmolaridad urinaria. El paciente tiene un clearence de agua libre positivo a pesar de la
    hipernatremia.Probablemente este paciente tenga una diabetes insípida. Pero yo no puedo saber todavía si es central o
    nefrogénica.
*Detener la prueba si hipotensión o  peso > 3 %: le doy desmopresina al tiro, no espero el plateau urinario (asumo q tiene
DI)

        En diabetes insípida:
•    Aumento de la Osm pl. sin aumento de la osm U
•    Clearence de agua libre positivo a lo largo de la prueba
•    Entonces que me va a determinar si es central o nefrogénica:
     a) El  de osm U > a 50 % luego de la adm de dd-AVP indica DIC total
     b) En la nefrogénica no va a variar la osmoralidad urinaria, el paciente va a persistir con la hipernatremia y con la
         poliuria. Aunque aumente los niveles de ADH, estos no van a actuar en el riñón. Si es nefrogénica dar agua por
         sonda nasograstrica para que no se hipotense)
     c) En la polidipsia primaria: Si deja de tomar agua va a dejar de orinar.

    Diagnóstico Diferencial de Cuadros Poliúricos
    1.-Diuresis acuosa o diuresis osmótica, es lo primero que tengo que ver. Las diuresis osmótica se ve en DM ( 99% de las
    poliurias, polidipsia) e hipokalemia.

    2.-Cuadro clínico de base: paciente psiquiátrico (La polidipsia primaria es un descontrol de la ingesta de agua)- sometido
    a cirugía cerebral-antecedente de trauma- antec. Familiares con

    3.-Prueba de restricción hídrica: ( no lo pasó)
-     DI N completa: osm Pl ,osm U < 150-200 , sin variación con ADH.
-     DIC completa: osm pl, osm U 150-200,  con ADH
-     Polidipsia primaria y DIN parcial: al final de la prueba osm U algo > 300 , sin cambio con ADH, igual curva inicial para DIC
      parcial, pero con respuesta positiva a ADH
-     Normal: rápidamente osm U > 300 , final de la prueba > 700 (la osm urinaria máxima alcanzable es de 1000)

    Tratamiento de Diabetes Insípida

-    Hidratación adecuada: Si el paciente está demasiado deshidratado se le va a dar un bolo de suero fisiológico pero va a
     ser seguido de suero glucosado al 5% con suero hipotónico ( no le puedo dar suero fisiológico isotónico o hipertónico
     porque lo que le falta es agua, si le doy suero va a seguir estando hipernatrémico).
          o El objetivo del flujo urinario es tener más de 0,5 ml/kg/hr. La disminución de la natremia debe ser suave. No
              más de 10 a 15 mEq/Lt/dia, bajas muy bruscas de la natremia pueden provocar crisis convulsivas graves.

•    DI Central Total: análogos de ADH: dd-AVP: intranasal: 1- 3 puff cada 12 hrs
•    DI Central Parcial: drogas estimulantes de secreción residual de ADH: carbamazepina- clofibrato; drogas potenciadoras
     de ADH a nivel renal: clorpropamida ( hipoglicemiante oral)



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    •    DI nefrogénicas: Son las de más difícil manejo. Diuréticos tiazídicos cuando son parciales ya que inducen depleción de
         volumenaumento de la reabsorción de H2Oen túbulo proximalreducen oferta de H2O a nivel tubular distal ( viven
         con una diuresis que no es normal, pero es mejor tolerada, como 4 a 6 litros de diuresis diaria).

    Evolución y Pronóstico
    • La evolución y el pronóstico son buenos en la medida del diagnóstico oportuno y la terapia de suplementación al largo
        plazo.
    • El aúmento progresivo de la natremia y de la osmolaridad provoca irritabilidad, inquietud psicomotora, movimientos
        atáxicos y temblor generalizado.
    • En caso de osmolaridad plasmática que llegue a 420 mmol/kg H2O puede haber espasmos tónicos y muerte
    • La mortalidad de la hipernatremia severa es de 10 %

    *La ADH también se puede dar en personas muy shockeadas como vasoconstrictor. Como tratamiento la desmopresina no
    aumenta la presión arterial, porque se le quitó a la molécula todas sus propiedades vasoconstrictoras.

        Caso Clínico
    ‐    Mujer, 30 años, soltera, secretaria. Antecedentes de Enfermedad de Basedow Graves ,tratada con radioyodo,
         hipotiroidismo secundario en tto sustitutivo.
    ‐    Se queja de sed , de inicio brusco, acompañado de polidipsia intensa que incluso la despierta en la noche. Esto se inició
         luego de iniciar dieta para bajar de peso, asegura no tomar preparados magistrales.
    ‐    Ciclos menstruales normales, no toma ACO.
    ‐    Exámen físico: 1.66 cms- 90 kgs., normotensa, eutiroidea, ausencia de galactorrea, tiroides no se palpa, sin evidencias
         cutáneas de hiperandrogenismo.
    ‐    Diabetes Insípida. Caso Clínico
    ‐    Exámen físico: 1.66 cms- 90 kgs., normotensa, eutiroidea, ausencia de galactorrea, tiroides no se palpa, sin evidencias
         cutáneas de hiperandrogenismo.
    ‐    Exs. Generales: hemograma y VHS, perfil bioquímico normal
    ‐    ex de orina= densidad urinaria=1004,glucosuria= (-)
    ‐    Exs. Hormonales: función tiroidea normal
    ‐    Exs. Orientadores: Na= 149 meq/lt K= 4 meq/lt CL= 112
                        Osm pl= 293 mosm/Kg diuresis: 4200ml
                        Osm U= 114 mosm/Kg


                                            2. Secreción Inapropiada de ADH: SIADH


   Definición:
        HIPONATREMIA con orinas diluídas en forma submáxima (está inadecuademante diluído, por la hiponatremia el
      paciente debería tener las orinas mas diluídas para poder compensar). Secundario a liberación sostenida de ADH en
      ausencia de estímulos fisiológicos.
        La función tiroidea-adrenal-hepática-cardíaca y renal debe estar NORMAL*

    *Esto porque: el hipotiroidismo grave cuando presenta un coma mixedematoso puede provocar hiponatremia severa. Esta
    hiponatremia que se presenta es igual a la presentada en el SSIADH, y es tan así, que en muchos libros dice que la causa de
    la hiponatremia en un coma mixedematosos sería por SSIADH. En la práctica se comportan igual.

    Cuando hay hiponatremia por deficiencia de cortisol (retención de Na y excreción de K, tiene efecto mineralocorticoideo). Si
    un paciente tiene insuficiencia renal, no va a tener ni cortisol ni aldosterona, por lo que no va a retener Na. Aquí el Na va a
    estar muy alto a diferencia del SSIADH, donde va a estar bajo. También va a haber hiperkalemia.

   Causas
    • Neoplasias: carcinomas: pulmón-páncreas
                        linfomas-leucemias
                        timoma (carcinoide) que secreten o estimulan secreción de ADH
    • Enfermedades Pulmonares: neumonía, TBC,asma, neumotórax,abceso. Que no se sabe bien porque mecanismo
        producen o estimulan ADH.
    • Enfermedades del SNC: trauma,meningitis, encefalitis,AVE, tumores,epilepsia . Por factores locales que estimulan la
        neurohipófisis.


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    •    Farmacológicas:dd-AVP,clorpropamida,clofibrato, carbamazepina, fenotiazinas, nicotina, diuréticos tiazídicos (los
         mismos que se usan para diabetes insípida pueden provocar SSIADH)

   Fisiopatología
    • Elevación de ADH
    • aumento del agua corporal ( no el sodio)
    • hiponatremia y expansión leve de volemia
    • aumento de natriuresis
    • aumento de ANP(péptido atrial natriurético)
    • aumento de uricosuria con hipouricemia


   Cuadro Clínico
    • Signos y síntomas de intoxicación acuosa
    • severidad del cuadro dependerá de velocidad de instalación y grado de hiponat.
    • Natremia < 120 meq/lt de instalación aguda: compromiso neurológico hasta CONVULSIONES
    • Natremia entre 115-120 meq/lt de instalación progresiva:anorexia,náuseas,vómitos,cefalea,calambres abdominales
    • Por definición NUNCA tienen edema de extremidades inferiores. La retención de agua pura lleva a que esto produzca
       un escape.El PNA va a provocar eliminación de Na, arrastrando agua).
    • Se Produce edema a nivel intracelular. Si esto compromete a la neurona los pacientes van a estar atontados, lentos.(
       Cuando es de instalación lente cuesta mucho distinguir)
    • Los síntomas son muy inespecíficos.

   Tratamiento
          Es de difícil tratamiento.

    1) Tratamiento de la patología de base
    2) Corrección de la Hiponatremia:
         a. Leve (>125 meq/lt):restricción hídrica: 800 ml/día equivalentes a pérdidas insensibles
         b. Severa o sintomática(<120 meq/lt):solución salina hipertónica al 3 %

    3) Tratamiento Crónico de fondo: demeclociclina:0,6-1,2 g /día


        Bibliografía:
               - ppt doctora Andrea sepúlveda + grabación
               - Autora: Amalia Lazo




                                                                   15
                                          Adenohipofisis y su patología
Embriogénesis

La Adenohipófisis tiene un origen totalmente distinto a la neurohipófisis, la adenohipófisis viene del ectodermo.
Cuando el ectodermo migra para conformar la adenohipófisis dentro de la silla turca puede dejar en el trayecto un
remanente embrionario llamado “Bolsa de Rathke”, que al no cerrarse, forma un quiste que puede dar origen a un tumor
embrionario llamado Craneofaringioma (en general se ve en niños y adolecentes).

Hormonas producidas por la Adenohipófisis
La adenohipófisis produce 3 grandes grupos de hormonas:

1) Somatomamotropas: GH-PRL-hLP (parecidas entre ella, por lo que existen tumores que pueden cosecretar 2 tipos
distintos de hormonas somatotropas; por ejemplo un tumor que cosecreta GH y PRL).

2) Glicoproteicas: LH-FSH-TSH (conformadas por una cadena alfa igual para todas y una cadena beta diferente para cada una
de ellas).

3) Propiomelanocortina: ACTH (se cosecreta con MSH)- MSH (melanocítico estimulante: encargada de depósito de melanina
en piel y mucosas) -encefalinas-endorfinas. (Las propiomelanocortinas se sintetizan como pre-pro-hormona las que son
clivadas o rotas en distintas subfracciones dando origen a las distintas hormonas de este grupo)

Estas 6 hormonas (6 principales: GH, PRL, LH, FSH, TSH, ACTH) tienen agentes estimulantes y agentes inhibitorios encargados
del feedback. La única hormona en que el estimulo es negativo es la prolactina; es decir que las hormonas
neurohipotalámicas que viajan a través del tallo hipotalámico hasta la adenohipófisis estimulan la secreción de todas las
hormonas excepto de la prolactina, a la que inhiben.

         Hormona                   Estimulador                        Inhibidor
         TSH                       TRH                                H.Tiroideas-Dopamina-Somatostatina
         ACTH                      CRH                                GC
         LH                        GnRH; Estrógenos (E2)              Esteroides Sexuales
         FSH                       GnRH; Estrógenos (E2)              Esteroides sexuales- Inhibina
         GH                        GHRH                               Somatostatina-IGF-I
         PRL                       TRH; VIP                           PIF (Dopamina)

La distribución de las células endocrinas dentro de la hipófisis.




                                                  PATOLOGIA HIPOFISIARIA.

Formas de Presentación (pueden mezclarse entre sí).



                                                                16
    a) Hipersecreción: secreción exagerada de hormonas producidas por la adenohipofisis, donde se pierde el estimulo del
    feedback.
    Existen adenomas secretantes (produce un exceso de hormonas que dan un cuadro clínico evidente) y “no secretantes”
    (secretan pedazos de hormonas glicoproteicas, sólo la cadena alfa, por lo que son biológicamente inactivas y no dan cuadros
    clínicos.)
    Más frecuentes:
    -Prolactinomas
    -Acromegalia-gigantismo
    -Enfermedad de Cushing

    b) Hipofunción: Hipopituitarismo parcial- total
    Causas
    1) Déficit aislado de ejes: congénito o adquirido
    2) Tumores: macroadenomas hipofisiarios, apoplejía hipofisiaria, Tumor hipotálamo-hipofisiario: craniofaringiomas.
    3) Inflamación: linfocitis hipofisiaria
    4) Vascular: síndrome de Sheehan, aneurisma de la carótida
    5) Traumática: cirugía, sección tallo hipotálamo-hipófisis.

    Cuadro clínico
    Es un cuadro de comienzo insidioso, con pérdida progresiva de los ejes según su importancia para el cuerpo.
    Falla de los ejes en orden:
     Déficit de Gonadotrofinas:
                          -amenorrea e infertilidad
                         - libido e impotencia
                         - de la barba y rasaje
     Déficit de GH (Somatotropina):
                         -Niños: retardo de crecimiento.
                         -Adultos: fatiga-repartición androide de grasa, arrugas finas faciales (envejecimiento precoz).
     Déficit de PRL: agalactia
     Déficit de TSH: hipotiroidismo (TSH en rangos normal-bajo)
     Déficit de ACTH:
                         -fatigabilidad
                         -anorexia.
                         - de peso
                         -pigmentación piel y areola.
                         - vello axilar y pubiano
                         -hipoglicemia (en niños asociado a deficiencia de GH)
     Déficit de ADH (menos frecuente): síndrome poliurio-polidipsia.

    Laboratorio
    1) Exámenes Inespecíficos:
                         -Anemia normocrómica- normocítica
                         -Hipoglicemia
    2) Exámenes Específicos:
                         -Cortisol bajo y no estimulable (hipoglicemia insulínica-metopirona)
                         -GH no estimulable (hipoglicemia-arginina-clonidina)
                         -GNS que no responden a GN-RH.
                         - Estradiol  con FSH normal.
                         -Testosterona  con LH normal
                         -T3 y T4 bajas con TSH normal
    Tratamiento (reemplazo hormonal)
    1) Eje suprarrenal: cortisol: 20 mg/día o prednisona: 5 mg/día
    2) Eje tiroideo: T4 100 ug/día
    3) Eje gonadal: estrógenos-progesterona- testosterona.
    4) Eje Somatotropina: imprescindible en el niño (única que se trata con hormona hipofisiaria: GH)



                                                                   17
    c) Diabetes Insípida asociada

    d) Enfermedad Autoinmune: Hipofisítis linfocitaria

    e) Síndrome de Silla Turca Vacía o Aracnoidocele Intraselar (90 % Fisiológico): se produce por una entrada o herniación de LCE
    que aplasta la hipófisis hacia posterior y la tapa imagenológicamente, ya que el LCE tiene la misma densidad del agua.
    Causa: Debido a cambios del tamaño de la hipófisis, generalmente en mujeres obesas multíparas o secundario a un antiguo
    tumor necrosado.
    Diferenciar si es fisiológico o enfermedad: para descartar el daño de la hipófisis asociado, en la mujer se debe medir FSH-
    Estradiol y en el hombre LH-Testosterona.
    Debemos tener en cuenta que el orden en que fallan los ejes hormonales en caso de daño hipofisiario es: 1° eje gonadal, 2°
    PRL y eje GH, 3° eje Tirotropo y 4° eje ACTH, según su importancia para el cuerpo humano.

    f) Apoplejía Hipofisiaria:
    Definición: infarto hemorrágico agudo de un adenoma (generalmente en un adenoma que crece rápidamente).
    Clínica: cefalea intensa- náuseas- vómitos explosivos o profusos- compromiso de conciencia- oftalmoplejía (compromiso de III
    par) -alteraciones visuales y pupilares- meningismo.
    Evolución: puede ser parcial con remisión espontánea en 1-2 días (autocuración de adenomas secretantes) ó forma GRAVE
    que requiere cirugía de URGENCIA, ya que tiene riesgo vital.
    Adenomas más frecuentes que dan apoplejía hipofisiaria: GH-ACTH (porque crecen bruscamente)
    Complicación: hipopituitarismo

    g) SINROME DE SHEEHAN
    Causa
    Apoplejía parcial debido a gran hemorragia postparto.
    Cuadro clínico
    -Agalactia.
    - Ausencia de reglas postparto.

    h) Síndrome Tumoral:

     Extensión hacia arriba del tumor:
     Defectos del campo visual: (puede no ser simétrico)
     -pérdida de visión central (90 % de los axones del quiasma viene de la mácula)
     -hemianopsia bitemporal (lo más característico, “visión de caballo”)
     -pérdida total de visión monoocular con defecto temporal aislado del otro ojo

    Expansión lateral:
     -Invasión seno cavernoso
     -Parálisis Oculomotoras: compromiso del III par (menos frecuente IV-VI)
     -Parestesias territorio V par
     -Compresión y obstrucción arteria carótida interna (ojo con que no sea un aneurisma)

    Expansión superior: compromiso del hipotálamo
    Cefalea (si es muy grande).

    Clasificación Radiológica Adenomas




                                                                 18
Todos los microadenomas son intraselares (no tienen por qué dar síndrome tumoral), en cambio los macroadenomas son
supraselares o intraselares y si dan síndrome tumoral.
Evaluación

a) Evaluación Hormonal: hipofunción (midiendo los ejes) – hiperfunción (evaluación neuroradiológica)
b) Evaluación neuro-radiológica:
  -Rx. de silla turca (se hacía antiguamente, no aporta mucho hoy en día)
  -TAC (dirigida a la silla turca).
  -RNM (gold standart con inyección de gadolinio)ojo con insuficiencia renal por gadolinio.

c) Evaluación neuro-oftalmológica:
  -Campo visual
  -Pares craneanos

                                                       PROLACTINA

- 15 % de la glándula son células lactotropas.
-Durante embarazoestímulo de E2aumento de la hipófisis al doble.
-3 moléculas circulantes: PRl (198 aac)-bigPRL-bigbigPRL (en los exámenes se miden juntas): se sintetiza como
preprohormona.
-algunas células cosecretan GH (muy poquita)

Medición
Se eleva con stress, drogas, en el sueño y en primeras horas de la madrugada
El valor normal:
          - hombre : < 15 ng/ml
             - mujer : < 20 ng/ml (más de 100 pensar en tumor)
             - postparto      : 100 - 300 ng/ml

Función: en mujeres lactancia, en el hombre no se sabe su función pero su aumento puede provocar hipogonadismo y
alteración espermatogenesis.
Clínica: amenorrea (prolactina alta es capaz de inhibir la GNRH) y galactorrea.
Cuando se mide: Ayunas, antes de las 10 AM (ojo por que aumenta con estrés)



Factores que afectan la secreción de prolactina

AUMENTO: Hiperprolactinemia

1) Fisiológicas: embarazo-lactancia-succión del pezón-ejercicio-stress
2) Farmacológico: TRH-estrógenos (ojo Anticonceptivos orales pueden aumentar prolactina)
3) DROGAS:(antagonistas de          dopamina) fenotiazinas-halop-metoclopramina-metildopa-opiáceos-morfina-cimetidina-
verapamil



                                                            19
    4) Patológicas: Tumores hipofisiarios-lesiones del tallo HH- Hipotiroidismo primario (en casos severos ya que aumenta TRH
    que estimula potentemente la prolactina)- IRC (por menor excreción)-Insuficiencia Hepática (por menor excreción).

    DISMINUCIÓN:
    1) Farmacológicos: agonistas de la dopamina: bromocriptina-pergolide-cabergolina (se usan éstos en tratamiento de
    hiperprolactinemia)
    2) Patológicos: destrucción hipofisiaria- linfocitis hipofisiaria (destrucción de la hipófisis, desbalance hormonal)

    ¿Cuándo medir prolactina?
    Se debe medir conjuntamente con TSH, T3, T4 para descartar hipotiroidismo primario.
    -Sospecha Hipoprolactinemia

    Hiperprolactinemia: Aumento de la prolactina.

     Leve de PRL: 20-50 ng/ml: insuficiencia lútea-stress- síndrome de ovario poliquístico-drogas
     Moderado de PRL: 50-100 ng/ml (cursa con amenorrea): microprolactinoma-drogas-cualquier causa
     Severo de PRL > 100 ng/ml: sd. Amenorrea-galactorrea, alta probabilidad de ADENOMA
     Severo e PRL > 300 ng/ml: con certeza Macroadenoma (relación directa entre tamaño y secreción de PRL)

 Presentación
 Mujer:
   - síndrome de amenorrea primaria (adolescente)
   -síndrome de Amenorrea-galactorrea (edad fértil, alto % es PROLACTINOMA)
   -“pseudomenopausia” (amenorrea 45-50 años)
   -síndrome tumoral (tercera edad)
 Hombre:
   -Hipogonadismo: alteración de la libido, impotencia
   -SIDROME TUMORAL

    -Sospecha de Hiperprolactinemia:

    1) Galactorrea: salida de secreción láctea por el pezón fuera de la lactancia y embarazo (para esto no sólo se necesita
    aumento de la prolactina sino también que haya glándula y estrógenos)
    El 30% de los casos de galactorrea son idiopáticos (no se asocian a hiperprolactinemia). En los casos idiopáticos las causas
    pueden ser: mayor sensibilidad mamaria a la PRL por mayor número de receptores; estímulos discontinuos de PRL;
    papilomas intraductales secretoras.

    Cuando la galactorrea se asocia a oligomenorrea (cese de menstruación por menos de 3 meses) la posibilidad de
    hiperprolactinemia es mucho mayor, porque recordemos que la hiperprolactinemia inhibe la GNRH.
    El 70% restante de los casos de galactorrea son producidos por hiperprolactinemia. Requiere que haya una buena
    estrogenización de la mama; pero los estrógenos a nivel de receptores mamarios inhiben secreción láctea.

    2) Oligoamenorrea en mujer.
    3) Impotencia, libido, infertilidad en el hombre.
    4) Sospecha Prolactinoma: tumor hipofisiario productor de prolactina que no en todos los casos producen galactorrea.
    Representan el 40% del total de los tumores hipofisiarios.
    Se da especialmente en mujer de 20- 35 años (más fácil de pesquisar porque va a dar amenorrea), pero pueden suceder a
    mayor edad. Producen hipogonadismo hipogonadotropo con sus consecuencias.

    Presentación:
     Microprolactinoma: más frecuente.                                   Macroprolactinomas: 10% de los prolactinomas.
      - 90 % son mujeres                                                   -60 % son hombres
      -no cursan con hipopituitarismo                                      - pueden ir con síndrome tumoral
      -75 % al momento del diagnóstico
                                                                          Adenoma Mixto (cosecretan GH-PRL)

    Tratamiento Prolactinomas

                                                                20
    1) Médico: agonistas dopaminérgicos (primera línea)
    2) Quirúrgico: cirugía transesfenoidal

    Eficacia del Tratamiento
    1) Médico: bromocriptina (tableta: 2,5 mg) indicado en micro y macroadenomas. Se obtiene  tasa de PRL y reducción
    tamaño tumoral.
      -normalización inicial de PRL: 90 %
      -sin respuesta: 5-10 %
      -reducción tamaño tumoral: 80 %

 2) Cirugía transesfenoidal:
  MICROADENOMAS:
             - normalización inicial de la PRL: 70 %
             -recurrencia primer año: 17 %
             -recurrencia a 5 años: 40 %
 MACROADENOMAS:
             -normalización inicial PRL: 30 %
             - recurrencia a 5 años: hasta 80 %

    CONCLUSION: EL TRATAMIENTO DE PRIMERA ELECCIÓN DE PROLACTINOMAS ES MÉDICO
    El tratamiento quirúrgico se reserva para: intolerancia a la bromocriptina- deseo de embarazo.

    ALGORITMO DE LA
    HIPERPROLACTINEMIA




                                                       SOMATOTROPINA (GH)

    El eje de la hormona de crecimiento es un eje mucho más difuso que el resto porque actúa a nivel de todas las células, siendo
    más importante en hueso, hígado, músculos.
    Esta hormona actúa directamente o a través de una hormona hepática llamada IGF-1.

    Medición
    La medición es muy sensible a estrés u otros factores externos, se mide en sangre periférica.
    Máximo peak de GH es en la madrugada (3 am aprox), tiene un ritmo circadiano y ultradiano.
    Valores Normales según edad:
      5 -20 años: 5- 8 ng/ml
      20-40 años: 0,2-3 ng/ml


                                                                 21
 40- 70 años: 0,2- 2 ng/ml
Hacer Test de estímulo: arginina- hipoglicemia- insulina- glucagón (cuando se sospecha carencia).
Hacer Test de frenación: administración de glucosa oral (cuando se sospecha un exceso).

ACROMEGALIA
Es el exceso de secreción de GH. Más del 98% de las veces es producido por un tumor hipofisiario.
Su diagnóstico se demora en promedio 12 años

Cuadro Clínico
Síntomas o signos:                         %
  Ensanchamiento óseo manos-pies                   100
  Crecimiento partes blandas                       100
  Hiperhidrosis                                     88
  Fatiga                                            87
  Peso                                           73
  Parestesias                                       70
  Artralgias                                        69
  Fotofobia                                         46
  Papilomas cutáneos o acrocordon         45
Además:
  Enfermedad cardiovascular              : es la 1ª causa de muerte en acromegalia
 Cáncer * recordar que GH es una hormona mitogénica

Manifestaciones Locales:
 Síndrome Tumoral:                                 %
         Tamaño selar                       90
          Cefalea                            65
          Trastornos campo visual            20

Causas
1) Tumor hipofisiario productor de GH > 98 %
  Correlación entre secreción de GH y tamaño TU
  Pacientes jóvenes tienden a tener TU de > tamaño
  Al momento del diag. 75 % son MACROADENOMAS
  Tardan en promedio 7- 10 años en hacer el diagnóstico

2) Secreción de GH-RH hipotalámico < 1 %
3) Producción ectópica de GH < 1%

Diagnóstico
1) Clínica: sospecha (Ej: paciente que cambia número de calzado en la adultez), pesquisar a tiempo debido a que pacientes
acromegálicos en general mueren por enfermedad cardiovascular.
2) Imágenes:
  -tamaño tumoral (con RNM)
  -síndrome tumoral (medir campos visuales)
3) Laboratorio:
  -certificar diagnóstico
  - estudiar otros ejes hipofisiarios
  -estudio de otros TU endocrinos (tener en cuenta y descartar que haya Neoplasia Endocrina Múltiple)
   Inespecíficos: hiperfosfemia- hipercalciuria (SIN hipercalcemia)- hiperglicemia en ayunas o postcarga de glucosa-
       enzimas hepáticas alteradas
   Específico:
       a) prueba de supresión con estímulo fisiológico: medición de GH 0 min-60 min- 120 min luego de glucosa oral (75g).
                     -Respuesta normal < 2 ng/ml
                     -Acromegalia: > 5 ng/ml (respuesta paradojal)


                                                             22
      b) IGF-I: mejor para seguimiento (tiene vida media más larga)

Tratamiento
OBJETIVOS:
  1) niveles de GH a rangos normales
  2) estabilización o  del tamaño tumoral
  3) preservación de otros ejes hipofisiarios

Quirúrgico: cirugía transesfenoidal. (Primera elección)
 Curación- mejoría ( partes blandas)
 Respuesta según valores preoperatorios.
 < 40 ng//ml: 75 % de curación
 > 40 ng/ml: 35 % de curación
 Complicaciones postoperatorias.: hipopituitarismo-rinorrea LCR-hemorragia

Radioterapia
 -Respuesta lenta
 -Complicaciones:
                    Necrosis Tumoral con apoplejía
                    Hipopituitarismo: 50 % en 10 años
Médico:
 1) Agonistas dopaminérgicos (estímulo fisiológico +, pero 75 % de TU productor de GH son INHIBIDOS):
          GH < 10 ng/ml 54 % y a < 5 en 20 %
 2) Octreótido (análogo de somatostatina):
          Tamaño tumoral en 50 %


                                                ADRENOCORTICOTROFINA (ACTH)
EJE CORTICOTROPO

Regulación de secreción de CRH
-Ritmo circadiano
-Stress
-Retrocontrol (-) de GC, (retrocontrol mas importante en hipófisis)
-La ADH puede estimular secreción de CRH

Características secreción ACTH
-Secreción pulsátil
-Ritmo circadiano (Máximo 6-8 am)
-Secreción inducida por stress (cirugía-hipoglicemia- fiebre)
-Retrocontrol negativo por glucocorticoides.
SINDROME DE CUSHING
-Conjunto de síntomas y signos derivados del exceso endógeno o exógeno de cortisol.

-Endógeno: (3 casos nuevos en centro especializado, más frecuente que acromegalia)
         1) Hiperproducción tumoral de ACTH (Enfermedad de Cushing): 60 - 70 %. Adenomas basófilos.
         2) Tumor de corteza suprarrenal: 25 %
         3) Síndrome de producción ectópica de ACTH: 15 %

ENFERMEDAD DE CUSHING (estimulo de las 3 capas de la corteza suprarrenal)

Cuadro Clínico
Tríada clásica: obesidad-osteoporosis-diabetes



                                                              23
  Exceso de glucocorticoides: obesidad centrípeta, cara de luna llena, dorso de búfalo, atrofia cutánea (piel frágil), atrofia
   muscular,  mineralización, hipercalciuria, inhibición secreción de Gonadotrofinas (amenorrea), trastornos de personalidad
   (euforia- depresión).
 Exceso de mineralocorticoides: hipertensión arterial.
 Exceso de andrógenos: hirsutismo, acné, seborrea, amenorrea, atrofia del endometrio
 Misceláneos:
            -Síndrome tumoral (se presenta si hay un macroadenomas)
            -Exoftalmos bilateral (deposito de grasa retrorbitaria)
            -Galactorrea con hiperprolactinemia leve
 Causas
 1) Tumor productor de ACTH:
            -90 % microadenomas: de estos 50 % < de 5 mm, hay descritos de < 1 mm
            -10 % macroadenomas (presentan síndrome tumoral).
 2) Hipersecreción de ACTH con Hiperplasia suprarrenal bilateral e hipercortisolismo:
            -pérdida de ritmo circadiano de ACTH - cortisol
            -pérdida de la respuesta de ACTH-cortisol al stress (hipoglicemia, cirugía)
            -alteración del feedback (-) de GC sobre ACTH
            -respuesta subnormal de GH-TSH-GNS a sus estímulos.

    Diagnóstico
    1) Clínico
    2) Funcional: hipersecreción de cortisol
       Sindromático: (medición de SOSPECHA)
               -ritmo de cortisol plasmático
               -cortisol libre urinario de 24 hrs (tomarlo con creatinina)
               -17-OH-esteroides urinarios 24 hrs (tomarlo con creatinina)

         Etiológico (medición de CERTEZA, para ver dónde está la falla)
               -pruebas de FRENACION con distintas dosis de glucocorticoides farmacológicos
               -medición de ACTH
                -prueba de estímulo con CRF
               -prueba de frenación con dexametasona-vasopresina (mide cortisol endógeno, si no frena se diagnostica Cushing)

    3) Radiológico
               -TAC de hipófisis: visualiza < de 50 % de los Tumores hipofisiarios
               -RMN de hipófisis: mejora en bajo % localización.
               -Cateterización simultánea de ambos senos petrosos inferiores
               -TAC de abdomen: hacerlo sólo luego de diagnostico funcional sugerente de ubicación no hipófisis.
    OJO: ACTH normal: 20-80pg/ml en Enfermedad de Cushing la ACTH esta normal-alta (glándula suprarrenal hiperplásica),
    en tumor adrenal la ACTH esta baja; y en ACTH ectópico casi siempre muy alto pero puede estar algunas veces normales
    (glándula suprarrenal hiperplásica).
    Algoritmo Enfermedad de Cushing




                                                                 24
        Tratamiento
        1) Quirúrgico: Cirugía transesfenoidal.
          Éxito en 60 % de los microadenomas: cortisol plasmático es endosable y permanece  por varios meses, recuperación
          posterior de función adrenal
          Alto % de recidiva al cabo de años, aún en cirugía “curativa”
          Tratamiento de la recidiva: suprarrenalectomía bilateral

        Complicación de ésta cirugía:

        SINDROME DE NELSON: crecimiento ulterior del microadenoma a macroadenoma10-30 %  hiperpigmentación
         marcada)

        ENFERMEDAD DE ADDISON: (Insuficiencia Suprarrenal Secundaria por déficit de ACTH)

        -Forma aislada: reversible, asociada a uso farmacológico prolongado de glucorticoides
        -Asociada a otros ejes hipofisiarios: es el último eje en comprometerse.
        -Diferencias en el cuadro clínico, compromiso mineralocorticodeo menos severo.

        Bibliografía:
               - ppt doctora Andrea sepúlveda + grabación + orden
               - Autora: Sofía Bolt




        Corteza Suprarrenal
        No se hizo resumen de esta unidad


                                    Hipertensión Arterial Secundaria Endocrina
                                                                                                     Autores: Josefina Riesco
      Causas de HTA

                   aria
    HTA Esencial (1 ) : es de causa desconocida. Constituye aprox el 90% , aunque cada vez se está viendo más que HTA antes
                                                                                                            aria
    consideradas esenciales, se estudian un poco más y se les encuentra la causa por lo que ya serían HTA 2
        o Renina baja
        o Otras
   HTA Secundaria : constituye aprox un 10% pero por lo anteriormente explicado estas cifras han aumentado.
        o Nefropatías
        o HTA Renovascular
        o Endocrina : 2 – 15 % (no se sabe con exactitud su valor porque no es una causa que se busque muco)
                                                 aria
         ¿Cuando sospechar una HTA de causa 2 ?
         -   Elevación brusca de la presión arterial (PA) sobre valores previamente estables


                                                                    25
        -       Edad de inicio probada antes de la pubertad o > 50-55 años
        -       HTA severa o refractaria: cuando paciente está con 3 drogas antihipertensivas y sigue con HTA
        -       Edad de inicio < 30 años en pacientes no obesos, de raza blanca, sin historia familiar de HTA)

Causas “Clásicas” de HTA Endocrinas

                            ario
    Hiperaldosteronismo 1
        o Adenoma suprarrenal Productor de Aldosterona (Adenoma de Conn): es único y benigno
        o Hiperplasia Adrenal Idiopática
   Feocromocitoma

Causas “Actuales” de HTA Endocrinas

   HTA mineralocorticoide:
                              ario
    - Hiperaldosteronismo 1
        o Adenoma suprarrenal Productor de Aldosterona (Adenoma de Conn): es único y benigno
        o Hiperplasia Adrenal Idiopática
   Feocromocitoma
   Insulino Resistencia: porque retiene sodio y hay expansión de la volemia
   HTA asociada a Endocrinopatías:
             - Acromegalia
             - Cushing
             - Hipotiroidismo (↑ la PA distólica o PAD)
             - Hipertiroidismo (tendencia a la HTA sistólica con aumento de la diferencia entre la PAS y la PAD, x ej: 170/60
                  mmHg)


                                        I.         HIPERTENSIÓN ARTERIAL MINERALOCORTICOIDE

       Generalidades
         -  Causa: Exceso efecto mineralocorticoides
         -  Frecuencia creciente
         -  Causas genéticas reconocidas
         -  Screening: antes se estudiaba sólo ante la presencia de Hipokalemia, pero se ha visto que esta no es un requisito y que
            puede no estar presente o aperecer muy tardiamente
         -  Tratamiento variable: dependiendo de su causa

       Mineralocorticoides Adrenales

        - La aldosterona es la forma principal y más importante de los mineralocorticoides
        - Controla el volumen corporal por medio de la reabsorción de sodio por los riñones


                           FISIOLOGÍA MINERALOCORTICOIDES

                                              RENINA


                ANGIOTENSINÓGENO                  ANGIOTENSINA I



                                    ANGIOTENSINA II

            Colesterol


                           DOC                          ALDOSTERONA


                                             CORTISOL
                                                                      R             Na

                                                                            26      K
              ANDRÓGENOS                      CORTISONA
                                                                          Canales
    Síntesis de Aldosterona

     - Ocurre en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. En esta zona ocurre:

     Colesterol –colesterol desmolasa: CYP11A     -5-Pregnenolona – 3--hidroxisteroid-deshidrogenasa          Progesterona

                                                                                       21-hidroxilasa:CYP21

                                                                                                desoxi-corticosterona (11- DOCA)

                                                                                       Angiotensina II
                                                                                                 Corticoesterona

                                                                          aldosterona sintetasa: CYP11B2

                                                                                                       Aldosterona
              * Interpretación: Precursor – enzima que media el proceso     producto

     - Para que se sintetice Aldosterona se requiere de la presencia de Aldosterona Sintetasa o también llamada 18-hidroxilasa
     que se encuentra sólo en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal.
     - La etapa limitante es el paso de Colesterol a Pregnenolona que está estimulada por la hormona ACTH
     - La Angiotensina II es un vasoconstrictor importante. Es el principal responsable final de la síntesis de la aldosterona.
     - hay una muy baja concentración de 17--hidroxilasa (que es necesaria para conversión a andrógenos y cortisol)

     * Obs: en caso que haya un bloqueo de la enzima 17--hidroxilasa en la Zona glomerular, no va a haber Andrógenos ni
     cortisol ( al no haber cortisol no habría feedback (-) sobre ACTH , por lo que estaría sin freno) y ,aunque ACTH no es el ppal
     estimulador de la Aldosterona, esta sería la única vía permeable de la ACTH, por lo que provocaría un ↑ de Aldosterona y en
     consecuencia una HTA Mineralocorticoide. (ver cuadro clase glándula suprarrenal)

     Recordar que la glándula suprarrenal tiene 3 sistemas que dependen de distintas hormonas
      -   Corteza externa : dependiente de sistema renina Angiotensina Aldosterona (SRAA)
      -   Corteza interna: dependiente de ACTH
      -   Médula : dependiente del sistema nervioso simpático

     Importante esto para entender el feeback sobre la aldosterona, que se explica más adelante

    Funciones de los mineralocorticoides
 -     reabsorción tubular de Na en los túbulos colectores y en menor grado en el túbulo distal: los canales epiteliales de Na+
      de las células del túbulo colector son activados mediante la unión de la Aldosterona a los receptores de mineralocorticoides
      presentes en las células del túbulo colector
 -    Efecto sobre VEC/ PA/ Natremia: el aumento de Na+ lleva a absorción osmótica simultánea de H2O aumento de VEC
      aumento de PA (diastólica) fenómeno de “escape” (ver + adelante) x natriuresis q impide aparición de edema perifrérico
 -    Secreción tubular de K+/H+ : se facilita la salida de K+ al tubulo colector
 -    Efecto en glándulas sudoríparas, salivales, intestino

    La secreción de Aldosterona está estimulada por:

 o    Ppalmente por la Activación del eje Renina Angiotensina en respuesta a una ↓ de la PA, ↓ sodio plasmático y ↑ kalemia




                                                                   27
    Al activarse el SRAA, la Angiotensina II estimula a la zona glomerular para la producción de Aldosterona la que lleva a la
    Reabsorción de sodio y agua en los túbulos contorneados renales lo que aumenta la volemia y la PA. Este aumento de la
    volemia y PA produce un feeback (-) sobre Renina
     (el feedback (-) NO es directo sobre la Aldosterona, ni tampoco la Aldosterona ejerce feedback (-) sobre ACTH)

    *Por lo tanto si tengo hiperaldosteronismo 1ario por aumento desenfrenado de la producción de Aldosterona en que no hay
    feeback , la renina va a estar frenada.

o   ACTH que tiene un rol menor : es permisivo

    En resumen la Regulación de la secreción de Aldosterona dado por:

    1.   ACTH: efecto permisivo
    2.   ↑ K+ en Liquido Extracelular (LEC) (hiperkalemia): ESTÍMULO POTENTE
    3.   ↓ Na+ en LEC
    4.   Sistema Renina Angiotensina (SRA) : ppalmente




                                                                                  - Renina se produce en la zona Yuxtaglomerular del
                                                                                  riñón
                                                                                  - Angiotensinógeno se produce en el hígado




   Fenómeno de Escape

x efecto de la Aldosterona hay una reabsorción ↑ de Na+ que atrae H2O, aumentando el VEC y con esto ↑la PA (diastólica)
- Inicialmente  de 3 kgs. de peso , luego se fuerza la diuresis por lo que esta 
- No hay resistencia a la Aldosterona porque no hay downregulation (kaliuresis continua (se puede medir en la excreción
     urinaria de K+ en 24 hrs) que también lleva a secreción de agua: >diuresis; el túbulo colector sigue sensible a Aldosterona)
- Habría  reabsorción de Na en otros segmentos del nefrón ( asa de Henle, túbulo colector papilar ) que estaría
     compensando el exceso de reabsorción en el túbulo distal, impidiendo que se retenga más agua.

    Hay 2 factores en juego:

         o   Péptido atrial natriurético (PNA): estaría facilitando la diuresis
         o   Aumento de la presión arterial: estaría facilitando la diuresis

    Obs: estos pacientes al tener un ↑ de secreción de K+ (hiperkaliuresis) aparece Hipokalemia, la cual si uds recuerdan, puede
    ser causal de la diabetes insípida en que hay resistencia a la hormona antidiurética lo cual produce tb un Sd poliuria-
    polidipsia que contribuye a que el paciente con Hiperaldosteronismo tenga una gran poliuria

     * hay pacientes que dicen variar 2-3 kg de peso de un día para otro lo cual corresponde a agua. Esto ocurre el en Sd
    premenstrual, insuficiencias luteas, hiperestrogenismo relativo, en Hiperaldosteronismo.

   Función vital de los mineralocorticoides

-   La remoción de la glándula suprarrenal lleva a insuficiencia suprarrenal que si no se compensa conduce a la muerte en
    pocos días por shock Hipovolémico.
-   Hiperkalemia extrema


                                                                   28
-    Natriuresis severa, hiponatremia severa
-     del VEC y volumen sanguíneo
-     del GC,  contracción cardíaca y SHOCK

         Mecanismo de acción de la Aldosterona

                                                                   - Células respondentes a Aldosterona:
                                                                     Están presentes en la zona glomerulosa donde se sintetiza
                                                                   la Aldosterona.
                                                                     Si hay mucho cortisol dando vuelta y poca aldosterona, el
                                                                   receptor de mineralocorticoides tipo 1 (R MC Tipo 1), que
                                                                   tiene la capacidad de unirse a Aldosterona y también al
                                                                   cortisol cuando este está en altas dosis, se une a Aldosterona
                                                                   y no al cortisol porque estas células tienen una enzima
                                                                   11-beta-hidroxi-deshidrogenasa que INACTIVA el cortisol en
                                                                   cortisona.

                                                                 - Células no respondentes a aldosterona:
                                                                    en la zona fasciculada donde se sintetiza cortisol .
                                                                  No poseen esta enzima que inactiva al cortisol por lo que el
                                                               receptor de mineralocorticoides tipo 1 se une al cortisol

    CAUSAS HTA MINERALOCORTICOIDE

1. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: es lejos la causa más frecuente

a) Adenoma productor de aldosterona (35 %) ó Adenoma de Conn
b) Hiperplasia adrenal idiopática (60 % ):
c) Carcinoma adrenal productor de aldosterona: < 1 %
d) Aldosteronismo supresible con glucocorticoides < 1 %

2. EXCESO ACCIÓN MINERALOCORTICOIDE

a) Síndrome exceso aparente de mineralocorticoides . Congénito o adquirido < 2 %: no hay tumor ni hiperplasia
b) Déficits enzimáticos congénitos < 1 %
     - Block de la 11  hidroxilasa o de la 17 hidroxilasa:

     1.   HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

   Fisiopatología

     La glándula suprarrenal produce un Exceso de Aldosterona que no responde a ACTH que lleva indirectamente a un feeback
     (-) sobre Renina por lo tanto no va a haber conversión de Angiotensinógeno a Angiotensina I y tampoco va a haber
     Angiotensina II q estimule la aldosterona??
     Va a haber por lo tanto acumulo de Angiotensinógeno que no se puede medir en plasma y un ↑ de Aldosterona que si se
     puede medir.
     Además puedo medir:
-    Natremia : ↑ o Normal
-    Kalemia: ↓ o Normal
-    K+ en orina: ↑
-    Actividad de renina plasmática (ARP): ↓ (velocidad de aparición
-    Andrógenos : no debiera estar alterado en el adenoma de la zona glomerulosa.
-    Cortisol : tampoco debiera estar alterado en el adenoma de la zona glomerulosa.




                                                              29
    Aunque por más de 3 décadas la mayoría de los médicos había pensado que el Hiperaldosteronismo primario
    era una forma rara de hipertensión, ahora se reconoce ser la forma más común de HTA 2aria. Utilizando la
    relación
    entre aldosterona plasmática y la actividad de la renina plasmática como una prueba de detección de
    casos, seguido de pruebas de confirmación de supresión de aldosterona, ha resultado una mucho mayor
    prevalencia estimada en 5 - 13% de todos los pacientes con la hipertensión " (año 2007 en estudio multicéntrico
    en la clínica Mayo por W.Young)

    Gráfico 1: en blanco: dg de HTA por hiperaldosteronismo 1ario en pctes con Hipokalemia
              En negro: dg de HTA por hiperaldosteronismo 1ario en pctes con kalemia normal
    Gráfico 2: frecuencia de hipokalemia en los pctes con hiperaldosteronismo 1ario.
             Un 20 a 40% de los pctes con hiperaldosteronismo 1ario tienen hipokalemia, lo que significa que hay un
    gran % (60-80%) que es normokalémico, por lo que se deduce que pueden pasar años antes que se manifieste la
    hipokalmia. Por lo tanto no esperar a que el paciente tenga hipokalemia para hacer el diagnóstico de
    hiperaldosteronismo 1ario.

•   Causas de Hiperaldosteronismo 1ario. :
        a) Adenoma suprarrenal productor de aldosterona (35 % de los casos) o Adenoma de Conn: es un Adenoma de la
            zona glomerulosa de la corteza suprarrenal.
        b) Hiperplasia adrenal idiopática (60 %): es bilateral. Sería genética y tiene tratamiento médico
        c) Carcinoma adrenal productor de aldosterona: < 1 % , es de toda la corteza suprarrenal
        d) Aldosteronismo supresible con glucocorticoides < 1 %. Es muy raro. Hay un crossing over entre los genes que
            regulan la Aldosterona y los que regulan la ACTH y se produce una alteración genética en el cual la ACTH es el
            principal estimulo para secretar aldosterona entonces al dar cortisol en dosis baja se frena la ACTH y se frena
            entonces la Aldosterona. Se da en HTA que empiezan a muy temprana edad habitualmente en niños y
            habitualmente toda la familia tiene HTA.

      *Importante: Hiperaldosteronismo primario NO es sinónimo de Adenoma de Conn (Adenoma productor de Aldosterona)
            * No hay que esperar la hipokalemia para diagnosticarlo

•   Síntomas típicos :
         – HTA: es frecuente. Es de severidad variable, con edad de aparición rara. Puede presentarse con Emergencias HTA.
           Generalmente es asintomática. Da síntomas cuando hay cambios brusco de la PA o cuando aumenta la PAD
         – Debilidad muscular grande, fatiga generalizada, mialgias, calambres nocturnos y diurnos : por la Hipokalemia
         – Poliuria – polidipsia : por kaliuresis (exceso de excreción de K+ ) que arrastra agua libre produciendo poliuria
            *Obs: la hipokalemia produce daño tubular per se por lo que los túbulos no responden a ADH (refractariedad) y se
            produce un exceso de poliuria con la consecuente hipernatremia e hiperosmolaridad y > sed (diabetes insípida
            nefrogénica)
         – Puede haber mayor compromiso de órganos blancos .Numerosos trabajos lo han mostrado
                 • Corazón: engrosamiento del septum. Función sistólica ↓
                 • Riñón: daño de la función renal
         – Mayor hipertrofia ventricular que otros tipos de HTA

        *Buscarlo en pacientes que delgados, deportistas, refractarias a tratamiento antiHTA, con todos los familiares con HTA
        *También buscarlo en pacientes con HTA en tratamiento con hidroclorotiazida y que hace hipokalemia

•   Otros síntomas: (importante saber la clínica)
        o Hipervolemia Sin edema periférico (por el fenómeno de escape)
        o Alcalosis metabólica hiperclorémica
        o Otros efectos debido a HTA
                 Cefalea
                 Retinopatía : rara vez
        o Debido a la acción directa de la Aldosterona en el sistema cardiovascular
                 Hipertrofia Cardiaca /Fibrosis

                                                               30
                  Hipertrofia del músculo liso Vascular
        o   Debido al reset del osmostato: se da más en viejos que al tener hipernatremia no les da sed.
                  hipernatremia leve
        o Debido a la Hipokalemia
                  Síntomas neuromusculares: Debilidad muscular grande, fatiga, mialgias, calambres, tetania y atrofia
                  Disnea por debilidad de los musculo respiratorios , pudiendo llevar a falla respiratoria y muerte
                  Compromiso de musculo gastrointestinales con ileo paralitico (DISTENSION ABDOMINAL, ANOREXIA,
                     NAUSEAS Y VOMITOS)
                  diabetes insípida nefrogénica
                  Intolerancia a la Glucosa / Secreción de insulina impaired
                  Arritmia Cardiaca y alteraciones al ECG
                                   ‐ Bradicardia sinusal
                                   ‐ Taquicardia paroxística auricular
                                   ‐ Bloqueo auriculo ventricular
                                   ‐ Aparición de ondas U y prolongación del QT (la prolongación del QT tambièn puede
                                        darse por hipomagnesemia, hipocalcemia, anorexia nerviosa, ayuno, hipotiroidismo,
                                        Liquid protein diets)
            *Se considera :
                 o Hipokalemia leve con K+ > 3 meq/lt : es poco sintomática
                 o Hipokalemia moderada con K+ > 2,5 meq/lt
                 o Hipokalemia severa con K+ < 2,5 meq/lt : da Rabdomiólisis  Mioglobinuria  IRA
                              ( la liberación de K+ desde las células musculares media vasodilatación y aumento del flujo
                              sanguíneo durante el ejercicio; la falta de K puede disminuir el flujo)
•   Diagnóstico:
        – Hipokalemia espontánea (asociada a HTA orienta mucho) o inducida por diuréticos ( buscarlo en pacientes con HTA
            en tratamiento con hidroclorotiazida y que hace hipokalemia , porque es raro)
        – Tendencia a Na+ límite normal alto
        – Alcalosis Metabólica hiperclorémica
        – Hipomagnesemia
        – Relación Aldosterona plasmática /actividad renina plasmática (ARP): es la que da el diagnóstico de mayor
            certeza

•   Pesquiza de Hiperaldosteronismo primario
        – Kalemia normal
        – Dieta rica en Na+ (10 gr/Día) al menos los 3 dias previos.
        – Medición kaliuresis
        – Relación aldosterona / actividad renina plasmática (ARP)
        – Paciente debe estar Sin fármacos que bloquen eje RAA porque pueden falsamente elevar la ARP. Si está tomando,
            cambiarlo por otro mínimo 2 semanas antes de hacer el estudio. De preferencia si es posible usar bloqueadores
            Ca+ o bloqueo  1
             (los bloqueadores del SRA pueden falsamente elevar la ARP, pero si está muy bajo es altamente sospechoso)
            (esto, muchas veces es dificil cumplirlo por lo que a veces

               IECA-ARBs-inhibidores directos de la renina:
                                                                       ario
            -   pueden ↑ ARP en pacientes con Hiperaldosteronismo 1 interfiriendo con la interpretación de los resultados
            -   Así, un paciente con ARP detectable o una relación de ALD/ARP baja NO se puede excluir el diagnóstico
            -   Un nivel indetectable de ARP en un paciente con estos fármacos es altamente predictor de
                                       ario
                Hiperaldosteronismo 1

                beta-bloqueadores en hipertensos esenciales, puede suprimir la liberación de renina y la subsecuente
                secreción de aldosterona. Por lo tanto no da falsos positivos (usando un nivel de > 15 ng/ml de aldosterona
                plasmática)

            *Espironolactona: es un buen antiHTA en dosis bajas. Es un antagonista del Receptor de mineralocorticoides (de
            aldosterona). Por lo tanto son los fármacos de elección para el tratamiento de la HTA mineralocorticoide.


                                                              31
             También bloquea al receptor periférico de andrógenos en dosis de 100-200 mg. Es bueno para el SOP y en
             hombres su uso produce Ginecomastia. Debe suspenderse en caso de querer estudiar HTA mineralocorticoide.

             - Eplerenona : también es un antagonista del Receptor de mineralocorticoides , pero no bloquea al receptor
             periférico de andrógenos

        *Obs de un Caso clínico :
        Paciente de 29 años, obesa con IMC de 36, con SOP, quería hacerse una cirugía bariátrica por lo que le fue a pedir el pase
        a endocrinología. Era HTA y se le descartó Cushing. A pesar del tratamiento antiHTA que estaba tomando seguía
        hipertensa por lo que la dra le dió Espironolactona (porque le servía además para su hiperandrogenismo del SOP).
        Resultado que a la paciente se le mejoró su HTA y se sentía mejor que nunca. Ella tenía antecedentes familiares de HTA
        (todos sus familiares eran hipertensos) y cuando a ella le partieron estudiando su HTA fueron los cardiólogos. Hace 5
        años no tenía tumor en el TAC, pero puede tenerlo ahora.

   Relación Aldosterona / actividad renina plasmática (ARP)

    ‐    Aldosterona se mide en ng/dl y la renina en ng/ml/h
    ‐    ARP: es una medición indirecta de la conversión de Angiotensinógeno a Angiotensina I
    ‐    El límite inferior de detección varía en los distintos laboratorios por lo tanto no sólo regirse por la Relación Aldosterona
         / ARP .
         *el valor de ARP varía según la posición en que esté el paciente durante el examen , por lo tanto es importante
         preguntarle al laboratorio como lo hacen o por último preguntarle al paciente si es que se acuerda.
         - acostado: es el valor ARP normal es más bajo: 0,5 – 2 ng/dl
         - sentado: hay leve hipotensión ortostática por lo que se estimula el SRAA: ARP normal debe ser < 10 ng/dl
         - parado: hay mayor estimulación del SRAA: ARP normal debe ser < 15 ng/dl

         Si la Relación Aldosterona / ARP es:
                                                                       ario
           > 30 con Aldosterona >20 ng/dl: Hiperaldosteronismo 1   (90% sensibilidad y especificidad)
                                                      ario
              Por lo tanto en el Hiperaldosteronismo 1 debe haber ↑ relación Aldosterona/ARP y además ↑ Aldosterona

             * Obs: hay otros laboratorio en el cual el punto de corte de la Relación Aldosterona / ARP es > 20. La dra puso 30,
             y dijo que entre 20 y 30 es altamente sospechoso

           < 10 con Aldosterona <10 ng/dl : Déficit enzimáticos
                     - Sd. Liddle: aumento genético del canal de sodio del túbulo colector. Hay > volemia, ↑ de la PA y
                     frenación de la Aldosterona. Es un Pseudohiperaldosteronismo
                                                                                                              ario
           < 10 con Aldosterona >20 ng/dl (significa que también está ↑ la ARP): Hiperaldosteronismo 2
                                                  ario
                      Este Hiperaldosteronismo 2       puede ser por hipovolemia efectiva (3er espacio) como en el caso de los
                    Cirróticos, Nefrópatas y en la Insuficiencia cardíaca. En estos casos el riñón sensa < volemia por lo que
                    libera > Renina

    ‐    La relación Aldosterona / ARP es “denominador dependiente”. Por ejemplo; si tengo un valor de Aldosterona
         Plasmática de 16 ng/ml (444 pmol/L) se va a obtener una relación muy distinta si el límite de detección de la ARP es de
         0,6 o de 0,1 ng/ml/hr. (PUEDE IR DE 27 a 160,)
    ‐    EL VALOR LÍMITE DE LA RELACION NORMAL PUEDE VARIAR DE UN LABORATORIO A OTRO, ES “ARP DEPENDIENTE”.
         PERO SIEMPRE SE EXIGE UN VALOR ELEVADO DE ALDOSTERONA PLASMATICA
    ‐    El valor normal de la relación Aldo/ARP en sujetos normales e hipertensos esenciales es de 4 -10.
                                                                 ario
    ‐    La gran mayoría de pacientes con Hiperaldosteronismo 1       tienen relaciones entre 30- 50
    ‐    La ARP es baja en un número importante de hipertensos esenciales, pero un valor absoluto de Aldosterona > 15 ng/dl
         [416 pmol/L]) y una relación Aldosterona/ARP francamente elevada, es muy poco frecuente.



                                                    ario
    Test confirmatorios de Hiperaldosteronismo 1


                                                                  32
    ‐   Medición aldo / renina post carga salina
    ‐   Medición aldosterona en orina 24 horas




   Diagnóstico de Adenoma o de Hiperplasia
     -   TAC o RNM abdomen: cuando ya tengo la sospecha de HTA por Hiperaldosteronismo 1ario. Tiene muy buena
         sensibilidad
     -   Test posturales
     -   Cintigrafía adrenal : es poco usado
     -   Muestreo venoso adrenal: es muy caro

   Tratamiento
         Adenoma: Adrenalectomía unilateral: al 70% se le corrige la HTA. El resto (30% ) quedan mejor pero puede que
                                                                aria
            queden con HTA, la cual se trata como si fuera HTA 1     o esencial

           Hiperplasia: Espironolactona a dosis altas: 100-200 mg/día (hasta 400 mg/día) o Eplerenona cuando está
            disponible pq en chile no hay.(no tiene efecto adverso de ginecomastia)

    H                                                                     Hiperaldosteronismo 2ario
                     Hiperaldosteronismo 1ario
                                                                                 ↓ volumen
                            ↑ volumen                                           (evento inicial)




                ↑ Na+                        ↓ Renina             ↑ Na+                               ↑ Renina




                          ↑Aldosterona
                          (evento inicial)                                     ↑Aldosterona




                                                             33
   Caso clínico:
    Hombre de 48 años, consulta por calambres de extremidades inferiores que lo despiertan en la noche. Nota además
    poliuria, polidipsia y fatigabilidad muscular más marcada. Piensa que tiene diabetes tipo 2 como sus hermanos, se realiza
    autocontrol glicémico: 116 mg/dl. Sin otros antecedentes, consulta médico. Drogas:(-)
    -   Ex.físico: mesomorfo, PA: 170/100 mmHg, FC:90 por minuto. Examen Cardiopulmonar, de tiroides y de abdomen:
        Normal. Soplos:(-),estrías (-)
    -   Exs laboratorio: Na: 144 meq/lt , K: 2,1 meq/lt., Cl: 100 meq/lt, HCO3: 34 meq/l, BUN:16 mg/dl, Creatininemia: 1 mg/dl
    -        (alcalosis hipokalémica con Función renal normal)
    -   Exs. Específicos: K:2,4 meq/L ; Aldosterona plasmática: 42 ng/dl (acostado: 2-5, de pié: 7-20) ; ARP: < 0,3 ng/ml/hr
        (dieta normal, acostado: 0,3-1,9 de pié: 0,3-3,6)
    -   Relación Ald/ARP = 140
    -   TAC de suprarrenales: adenoma de 11 mm de aspecto benigno
        Dg  Hiperaldosteronismo primario por un Adenoma Suprarrenal productor de Aldosterona

   * Efectos adversos de Diuréticos tiazidicos
   Complicaciones metabólicas inducidas por bendrofluazida en relación con la dosis diaria (multiplicar por 10 para obtener las
   dosis equivalentes de hidroclorotiazida).
   El aumento de la dosis llevó a hipokalemia e hiperuricemia progresiva y una mayor probabilidad de una elevación leve de la
   glucosa en sangre en ayunas (FBG), todo ello sin una mayor reducción de la presión arterial sistémica.

2. EXCESO ACCIÓN MINERALOCORTICOIDE

a) Síndrome Exceso aparente de mineralocorticoides
   - representa < 2 %
   - puede ser Congénito o adquirido

       Sindrome de Liddle:
                                                                 +
   -    Mutaciones en las subunidades β o γ de los canales de Na amilorida-sensible de los túbulos colectores, cuya actividad
        está incrementada
   -    Esto produce ↑ Reabsorción de Na lo que lleva a ↑ volemia con HTA y frenación de la Aldosterona, hay > pérdida
                                                                                                +
        urinaria de K, e hipokalemia (la hipokalemia es baja y es poco frecuente por lo que el K puede ser normal)
   -    Es un Pseudohiperaldosteronismo
   -    Existe un test genético (www.genetest.org)
                                                    +                                                            +
   -    Tratamiento: bloqueo de los canales de Na con Amilorida o Triamterene (inhibidor selectivo del canal de K ). Trata
        tanto la HTA como la hipokalemia. Se usa más el Hidrorronol T que es muy usado en HTA (Triamterene +
        Hidroclorotiazida) para el control de la HTA.

       b) Déficits enzimáticos congénitos < 1 %

     - Block de la 11  hidroxilasa o de la 17 hidroxilasa: Hay un Bloqueo de la secreción de cortisol por lo que no se bloquea
   la ACTH produciéndose un aumento de esta a tal magnitud que todas las hormonas precursoras que no están bloqueadas
   aumentan su síntesis


  Bibliografía:
         - ppt doctora Andrea sepúlveda + grabación
         - Autora: Josefina Riesco


                   II.     FEOCROMOCITOMA                     (Autores: Josefina Riesco y Daniela Figueroa)


  1. REPASO DE LA MÉDULA SUPRARRENAL



                                                               34
1.1. Generalidades de la Médula Suprarrenal

‐    Corresponde solo al 20 % de la glándula
‐    Tiene un origen embriológico completamente distinto al de la corteza suprarrenal: origen neuroectodérmico por lo que es
     considerado un ganglio simpático donde las neuronas postganglionares perdieron sus axones y se volvieron células
     secretoras.
‐    Las células secretoras que forman a la médula son llamadas células cromafines y secretan CATECOLAMINAS, por lo cual tienen
     gran cantidad de gránulos secretorios en su citoplasma.

a.   Desarrollo Embriológico

-    Durante el desarrollo del embrión, las células cromafines se ordenan en islotes (paraganglios) que van descendiendo a lo
     largo de la vena cava inferior.
-    El paraganglio de mayor tamaño forma la MEDULA, que es rodeada por la corteza suprarrenal alrededor del 4to mes de vida
     fetal.
-    La mayoría de los paraganglios que quedan en relación a la VCI regresan y lo más probable es que no se vean en un TAC de
     adulto, pero es importante recordar que no desaparecen y que guardan capacidad secretoria ya que cuando hay un aumento
     de la producción de las catecolaminas por la médula suprarrenal que se da en gente joven, hay que buscar si hay actividad
     también de los paraganglios, porque se puede tratar de una enfermedad diseminada, en la cual están hiperfuncionantes
     tanto la médula como los paraganglios.

1.2. Catecolaminas: hormonas – Neurotransmisores

a.   Generalidades
-    Existen tres tipos :

            i. Adrenalina (A) : 80 %
               ‐ Tal como lo dice su nombre, es sintetizada solamente en la glándula adrenal, en la médula. Por esta razón se
                  considera la hormona por excelencia de la médula suprarrenal.
               ‐ Circula y actúa como Hormona y forma parte del Sistema Nervioso Simpático.

            ii. Noradrenalina (NA): 16 %
               ‐   Se sintetiza tanto en la médula suprarrenal como en todas las terminaciones nerviosas simpáticas y en los
                   paraganglios
               ‐   Sin embargo, es liberada de la médula suprarrenal en pequeñas cantidades.

            iii. Dopamina (D) : 4 %

-    Todas las catecolaminas son secretadas en respuesta a un estímulo nervioso que es mediado por los nervios esplácnicos
     (parasimpáticos), a través de la acetilcolina.
-    Vida Media: 1 minuto. Por su vida media tan corta y su gran variabilidad hoy se discute la medición de catecolaminas
     plasmáticas en el diagnóstico de patologías de la médula suprarrenal; basta un susto para que se disparen los niveles de
     catecolaminas en la sangre.

b.   Síntesis de Catecolaminas



                                                                                                    Las catecolaminas
                                                                                                       -
                                                                                                    son sintetizadas a
                                                                                                    partir          del
                                                                                                            aminoácido
                                                                                                    esencial tirosina,
     que sufre procesos de hidroxilación, decarboxilación y metilación para formar tres moléculas finales que son las
     catecolaminas.



                                                                35
c.   Metabolismo de Catecolaminas




-    Luego de 1 minuto circulando en la sangre, y habiendo sido liberadas por un estímulo del sistema simpático, las
     catecolaminas son degradadas.
-    Los productos de degradación aparecen en la orina, por lo que en una orina de 24 horas se pueden medir los metabolitos de
     las catecolaminas además de fracciones libres de catecolaminas. Ambas mediciones nos dan un indicio mucho más
     significativo de la secreción diaria de estas hormonas, quitando así la variación de las catecolaminas plasmáticas.
-    Hay 2 enzimas que llevan a cabo este proceso de degradación: la monoaminooxidasa (MAO) y la catecolometiltransferasa
     (COMT).
        o La COMT es responsable de la transformación de A y NA, las catecolaminas más importantes de la médula, en
             metanefrina y normetanefrina, respectivamente, mediante la metilación. Ambos metabolitos conforman el block
             metanefrina.
        o La MAO se encarga de transformar NA, A y el block
             metanefrina, mediante procesos de metilación y
             monoaminooxidación, en un producto catabólico final
             que es el ácido vanedil-mandélico.

-    Entonces, en la orina de 24 horas se pueden medir:
       o Fracción libre de catecolaminas (catecolaminas libres
           en orina): 50-100 ug/día (ambas en conjunto). Son
           eliminadas principalmente a nivel de riñón y son las
           que se secretan en menor cantidad, pero son las de
           mayor sensibilidad para hacer diagnóstico.
       o Block metanefrina: 1 mg/día.
       o Ácido vanedil-mandélico: 5-8 mg/día. Es la forma en
           que se elimina la mayor cantidad de catecolaminas,
           por lo que son más fáciles de pesquisar cuando hay
           un aumento de excreción, pero son menos sensibles
           que las catecolaminas libres.

-    Es fundamental dar una buena instrucción a los pacientes
     sobre la recolección de orina de 24 horas, ya que de lo
     contrario no servirán de nada las mediciones anteriores.

d.   Efectos Predominantes de Catecolaminas:
-    Son consideradas las hormonas del estrés, por excelencia.
-    Los receptores de NA y A se encuentran distribuidos en todo
     el organismo, partiendo por las terminaciones nerviosas
     hasta órganos importantes como riñones, corazón, bazo e hígado y sus acciones principales son las siguientes:
         Tono vascular: aumenta el tono vascular.
         Corazón: efectos inótropo y cronótropo positivos sobre el miocardio.
         Sistema Nervioso
         Metabolismo de la Glucosa: eleva la glicemia a través de su acción en hígado y músculo (gluconeogénesis).


                                                                  36
     (*)Obs.: recordemos que las catecolaminas son las primeras hormonas en ser liberadas ante el estrés; luego, en el estrés más
     crónico, se liberan otras hormonas de vida media más larga que son el cortisol y la hormona del crecimiento.

2.   FEOCROMOCITOMA

     Generalidades
      -   Definición: tumor de células cromafines de la Médula Suprarrenal que secreta de catecolaminas (adrenalina y NA) de
          manera aumentada y no regulada.
      -   Si el tumor productor de catecolaminas se encuentra ubicado en la cadena de paraganglios alrededor de la VCI, se
          llama paraganglioma.
      -   El feocromocitoma generalmente es benigno y unilateral
      -   Prevalencia: es causa de 0,2 – 2 % de HTA 2aria, mucho menos frecuente que el hiperaldosteronismo, pero con un
          cuadro clínico muy llamativo.

     Etiología:
           ‐ Esporádico
           ‐ Familiar, que puede ser por:
                  Mutaciones del protooncogen RET: genera la Neoplasia Endocrina Múltiple II (NEM II), en la cual el
                       feocromocitoma va asociado a cáncer medular de tiroides e hiperparatiroidismo
                  Síndrome de von Recklinghausen: asociación del feocromocitoma a neurofibromatosis, que corresponde a
                       neurofribromas múltiples diseminados por el cuerpo y se manifiesta con la aparición de manchas café con
                       leche.
                  Síndrome de Von Hippel – Lindau: feocromocitoma asociado a angioma retinal y hemangioblastoma
                       cerebeloso.

     Ubicación:
          ‐ Pueden originarse en cualquier lugar donde exista tejido cromafín: a lo largo de la cadena ganglionar simpática
              paraaórtica, en el órgano de Zuckerkandl (en el origen de la arteria mesentérica inferior), en la pared de la vejiga
              urinaria y en la cadena ganglionar simpática en cuello o mediastino.
          ‐ 90 % son abdominales e intraadrenales.
          ‐ Se habla de la regla del 10 del feocromocitoma:
                   o 10 % son extraadrenales y se llaman paragangliomas.
                   o 10 % son Múltiples
                   o 10 % son Malignos
                   o 10% de las lesiones suprarrenales son Bilaterales (inexplicablemente predominan del lado derecho).
                   o 10% de los casos tienen un patrón hereditario en el llamado feocromocitoma familiar.
                   o 10% se diagnostican en sujetos normotensos.
                   o 10% aparece en niños.
          ‐ El feocromocitoma se comporta malignamente por la capacidad de dar metástasis, de tener otras ubicacioneso de
              recidivar, más que por la anatomía patológica. Por ejemplo, un feocromocitoma que tiene aspecto vanal a la
              histología puede ser realmente maligno y dar recidiva o metastizar al cabo de un tiempo. Esto se da en casi todos
              los tumores endocrinos, en los cuales las características anátomo-patológicas no son de las más precisas para
              hablar de malignidad.

      (*)Obs.: cuando un feocromocitoma (adrenal) se da en conjunto con un extraadrenal, lo más probable es que ese
      feocromocitoma sea de comportamiento maligno.

      (**)Obs.: el tumor de la vejiga urinaria (tipo de paraganglioma) se da en aquel paciente que va a orinar en la noche y le da
      un síncope por una crisis hipertensiva nocturna. Es bastante poco frecuente.

     Clínica
       Las principales formas de presentación son los paroxismos, la hipertensión y las crisis hipertensivas.

                                                                 37
        ‐   Paroxismos (60-80%): se dice que la crisis del feocromocitoma tiene tres componentes (tríada del
            feocromocitoma).
            o Cefalea > 90 %, moderada o severa y de duración variable. En pacientes jaquecosos previos, la cefalea de
                 la crisis es de comportamiento distinto al habitual y es de carácter paroxístico.
            o Palpitaciones > 80 %, son la manifestación de la taquicardia.
            o Sudoración, flush > 60 – 70 %
            Se trata de un paciente que refiere una cefalea muy intensa, con palpitaciones importantes, sudoración y con
            sensación de enrojecimiento en la cara; esto es altamente sugerente de feocromocitoma.
            En un paciente que tiene esta forma de feocromocitoma con paroxismos, la presión se eleva durante la crisis
            solamente, sin embargo, fuera del paroxismo lo más probable es que tenga la presión normal.
        ‐   HTA : 45% paroxística
                   40% persistente
                   15% normotensos, quienes elevan sus cifras tensionales solo durante la crisis.
        ‐   Crisis Hipertensivas
                  10% Asintomáticos, donde el feocromocitoma es un hallazgo incidental en pacientes estudiados por
                      “x” causa, en general, por cálculos urinarios.
                  Hoy en día con el aumento de los incidentalomas se están diagnosticando cada vez más
                      feocromocitomas sin síntomas.

Obs: Un caso clínico: paciente hombre de 28 años, que consulta por dolor testicular al urólogo, se realiza ecografía
testicular que resulta normal. Luego de 3 meses vuelve a consultar por el mismo dolor, esta vez un poco irradiado a la
región lumbar derecha, por lo que esta vez se realiza un pieloTAC que mostró una masa suprarrenal de 2,8cm y lo manda a
interconsulta con endocrinología. Consulta a la doctora poco tiempo después, completamente asintomático, pero con una
masa suprarrenal altamente sugerente de ser feocromocitoma.

‐   Cuadro clínico: (el cuadro muestra la frecuencia de la sintomatología según la edad, pediátrica o adulta)

   Palidez (más frecuentes en adultos)                                   Temblor en el adulto.
   Hipotensión ortostática (caída > 10%) en                              HTA: permanente, 50% en cada uno; paroxística
    pacientes que llegan a la consulta con una PA en                       más en adultos; crisis hipertensiva solo 10% en
    límite normal-alto. La caída de la presión se                          forma equivalente.
    produce porque los pacientes están tan                                Palpitaciones, más frecuentes (50%) en el adulto
    vasocontraídos que eso produce hipovolemia.                           Disnea
   Alteraciones visuales (más frecuentes en niños),                      Dolores Torácicos y Abdominales
    visión borrosa y/o papiledema.                                        Nauseas, más frecuentes en niños.
   Baja de peso con apetito conservado                                   Constipación
   Sindrome poliuro-polidípsico                                          Síndrome de Raynaud
   Constipación                                                          Alteraciones de la circulación de las manos
   Transtornos psiquiátricos (confuso)                                   Astenia – Adinamia: muy llamativo en el niño
   Convulsiones: son mucho más frecuentes en                             Hiperglicemia: no del rango de DM franca, pero
    niños.                                                                 sobre rango normal. Se debe a la alteración del
   Cefalea: tanto en niños como en adultos.                               metabolismo de la glucosa.
   Sudoración profusa.                                                   Alteraciones del fondo de ojo

-   Si se presenta en niños, es altamente sospechoso de que haya asociación familiar, como el síndrome de Von Hippel-
    Lindau o el de Von Recklinghausen.




                                                           38
    (*)Obs.: las tres causas de baja de peso con apetito conservado son el feocromocitoma, la diabetes mellitus y el
    hipertiroidismo.
    (**)Obs.: además del feocromocitoma, la otra patología endocrina que presenta sudoración profusa es la acromegalia y es,
    además, sudoración maloliente.

   Exámenes generales de laboratorio
    ‐   Transtornos del metabolismo de la glucosa: Insulino Resistencia; IFG; diabetes 2
    ‐   Aumento VHS
    ‐   Leucocitosis
    ‐   Eritrocitosis (mas raro)
    *Cushing también puede dar eritrocitosis

   Diagnóstico :
     Estudiarlos en ausencia de fármacos IECA, bloqueadores beta y alfa.
     Lo mejor es tratar su HTA con bloqueadores de canales de calcio (como en todo estudio de HTA 2aria y en especial
        aquellos de causa endocrina)

    FUNCIONAL
    ‐  CATECOLAMINAS ORINA DE 24 HORAS: es el mejor
       *se dice que son muy útiles en muchos textos, pero tienen mucha variabilidad. Es cierto que es buena para estudiar a
       pacientes que tienen baja probabilidad de tener un feocromocitoma, pero si una familia tiene NEM II y tengo un
       paciente con crisis hipertensiva, lo más probable es que tenga un feocromocitoma, por la tanto en caso que tenga una
       alta sospecha de feocromocitoma, podemos aventurarnos con catecolaminas plasmáticas. Las catecolaminas
       plasmáticas pueden tener muchos falsos positivos por lo que deben pedirse ante una alta sospecha


                                                               39
        (Valor Normal = Adrenalina + NA < 100 pg/ml)      Sensibilidad: 85-95%   especifidad cercana a 90%

    ‐   BLOC METANEFRINAS EN ORINA
        (VN < 0,8 mg/24 hrs) :                          Sensibilidad :94-98 %     muy    buena     sensibilidad   pero    baja
        especificidad por lo tanto tiene menor valor predictivo positivo

    ‐   Ácido vanillilmandélico urinario                  Sensibilidad: 50-70%. No es muy bueno

    ‐   TODA RECOLECCION DE ORINA DEBE IR CON MEDICION DE CREATININURIA DE 24 HRS
           o REGIMEN 3 DIAS LIBRE DE DERIVADOS DE TIRAMINA METODO FLUOROMETRICO CON FALSOS + PARA MEDIOS
               DE CONTRASTE,NO HPLC




        Obs: Por lo tanto de elección son las Catecolaminas urinarias de 24 hrs, pero si tengo una altísima sospecha mejor hago
        las catecolaminas plasmáticas que además son más fáciles de medir.

   Sospecha clínica en HTA
        ‐ HTA refractaria
        ‐ Paroxismos
        ‐ Respuesta paradojal a  bloqueo
        ‐ Crisis HTA en anestesia,cirugía o uso de medio de contraste
        ‐ Masa suprarrenal incidental
        ‐ Antecedentes familiares de NEM 2,
        ‐ Miocardiopatía dilatada idiopática

    Por lo tanto ¿En quienes voy a hacer screening? Ver cuadro siguiente




                                                               40
          *efecto de rebote con crisis HTA ante uso de Anti HTA por ejemplo B Bloqueo.
          * a toda evidencia de masa adrenal antes de operarlo porque va a cambiar mi conducta y voy a tener que tratarlo
          preoperatoriamente

   Diagnóstico radiológico

    ‐     TAC de abdomen
    ‐     RMN de abdomen: en T2 es hiperintenso en relación al hìgado
    ‐     Cintigrama con MIBG (meta-yodo-benzyl-guanidina): cuando
          tengo la sospecha que es múltiplem o para el segumiento. Es
          guanidina marcada con yodo que es captada por cels cromafines y
          sigue la misma vía de metabolismo de las catecolaminas marcando todos los lugares en que hay aumento de la síntesis
          de catecolaminas ya sea en médula suprarrenal o en paragangliomas. Tiene alta especificidad
    ‐     PET se usa para el seguimiento de feocromocitoma metastàsico

   Diagnóstico Diferencial

         Todo paciente con tríada, debe ser evaluado
         Aumento actividad simpática: suspensión brusca de antagonista de vida media corta: Propanolol y clonidina con una
          crisis HTA
         Disfunción autonómica: Sd Guillain-Barré, post injuria médula espinal
         Respuesta simpática post cirugía cardiaca
         Ataque de Pánico: gran angustia, puede tener dolor retroesternal , Tratamiento con antidepresivos tricíclicos : 40 % de
          los pacientes con feocromocitoma cumplen criterios diag de ataque de pánico v/s 5 % grupo control
         Uso de drogas simpáticomiméticas: hay gente que las personas lo usan para bajar de peso (por ejemplo anfetaminas)

   Tratamiento

  -PREPARACIÓN PREOPERATORIA: (si no se prepara adecuadamente durante la cirugía puede tener una crisis
hipertensiva que le cause la muerte). Debe hacerse 7 a 14 días antes de la cirugía

              1 :  - bloqueo : por 4 días
               ero

              2 :  – bloqueo de corta duración (propanolol) y luego de larga duración (atenolol)
                do
                ero
              3 : Normalización volemia efectiva
        - CIRUGÍA
              - Vía transabdominal o lumbar
              - Vía laparoscópica
        - MANEJO ANESTÉSICO

    * Todo paciente con Feocromocitoma, sea sintomático o no, debe operarse por el riesgo de hacerse sintomático y por el
    riego de malignizarse. Además existe el riesgo de que debido a otro




                                                                 41
*Continuando con el caso clínico anterior del paciente joven de 18 años asintomático: no se quería operar. Se le estudió con
catecolaminas urinarias y tenía Adrenalina normal y Noradrenalina 5 veces sobre el valor normal. Se le hizo un mapeo
pensando que tenía paragangliomas (dan más frecuentemente aumento de la NA) y no se le encontró nada. Se decidió
operar y a pesar que el paciente no quería y que era normotenso se preparó adecuadamente y en el intraoperatorio se pegó
una crisis hipertensiva severa. Gracias a Dios que se preparó.
      INCIDENTALOMA SUPRARRENAL

‐        En series actuales de pacientes con feocromocitomas el 50 % ha sido diagnosticado en forma incidental
‐        Ante toda masa suprarrenal se debe descartar feocromocitoma
‐        3- 10 % de incidentalomas son feocromocitomas

                                  III.     OTRAS CAUSAS ENDOCRINAS DE HTA

    1. SINDROME DE CUSHING:  Cortisol:              Angiotensinógeno
                                                  Prostaglandinas
    2.   HIPERTIROIDISMO: HTA sistólica
    3.   HIPOTIROIDISMO: HTA diastólica
    4.   HIPERPARATIROIDISMO:  Ca+ citosólico?  PTH?
    5.   ACROMEGALIA:  GH  Acción antinatriurética
    6.   FÁRMACOS:


                                                           42
                                 i. Glucocorticoides
                                ii. Anticonceptivos - No THR
                               iii. Aminas simpáticomiméticas


             Hipertensión y uso de ACO
             • ELEVACION PROMEDIO DE P ARTERIAL: 3-6/2-5 MM/HG
             • 5 % APARICION DE HTA (> SI ATCD FAM O DE PREECLAMPSIA)
             • INCIDENCIA MAYOR EN > 35 AÑOS Y/O TABAQUISMO (por lo tanto prohibir ACO en mujeres que fuman)
             • METAANALISIS : RR DE AVE E IAM AUMENTADO EN 2 VECES EN USUARIAS DE ACO “MINIDOSIS” *
             • SUSPENSION DE ACO: NORMALIZACION DE P ARTERIAL EN 2- 12 MESES, PUEDE PERSISTIR PROTEINURIA


                                                             RESUMEN HTA ENDOCRINA

             o   EXISTE
             o   FRECUENCIA CRECIENTE
             o   SOSPECHAR CLÍNICAMENTE
             o   ESTUDIO CUIDADOSO
             o   TRATAMIENTO ESPECÍFICO

             Bibliografía:
         -   Power point HTA 2aria 2010
         -   Apuntes y grabación clase dra Andrea Sepúlveda año 2010 + orden




                                                   Patología de la Tiroides
    I.   GENERALIDADES:

 Epidemiología: Muy frecuente dentro de la patología endocrina (7 de cada 10 consultas), en el mundo y en especial en chile.
 Examen Físico: Puede ser palpable o no, siendo normal en ambos casos. Si es palpable nos ayuda en la evaluación. La tiroides
  está en relación a la tráquea, se debe sentar al paciente, ubicarse atrás de él y palpar la tráquea. En relación al 1er y 2do anillo
  traqueal encontramos el Itsmo que es la parte central del tiroides. De ahí debemos recorrer el lóbulo izquierdo y el derecho. El
  itsmo sube y baja cuando se le pide tragar al paciente. Si no ocurre eso significa que no estamos palpando el itsmo.

 Bocio: solo significa aumento de tamaño, puede ser difuso o nodular (tumor). Si hay varios nódulos, sería un bocio multinodular.
 Relaciones anatómicas: Posee 2 muy importantes:,

     Las paratiroides: están en la capsula, por posterior. Manejan el metabolismo del calcio y del fosforo. Si un paciente es
      operado de tiroidectomía, debemos pedir la calcemia post operatoria, porque si se sacaron las paratiroides, va a desarrollar
      un hipoparatiroidismo definitivo, que tiene muchas complicaciones, y es de muy difícil manejo. Lo otro q puede pasar es
      que al operar tiroides al camplear los vasos sanguíneos, ocurre una isquemia de las paratiroides y disminuye su
      funcionamiento. Desarrollan hipocalcemia por hipoparatiroidismo, es transitorio y se recupera. (es muy frecuente, casi de
      regla en las tiroidectomías, 100% tienen hipoparatiroidismo transitorio, dan calambres y se deja de regla calcio en el post
      operatorio).


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     Nervios Laríngeos Recurrentes: si en la operación los pasamos a llevar podemos dejar al paciente con Disfonía o Afonía (si
      pasan a llevar los 2 nervios), también puede quedar con compromiso respiratorio ya que inervan ambas cuerdas vocales y
      quedan en abducción. Un tumor de tiroides puede producir disfonía, y en este caso debemos pensar en un Cáncer (porque
      causa una lesión de los nervios).

 Vestigios Fetales: La tiroides fetal empieza a funcionar a la 12° semana, y desde esa semana en adelante funciona
  independiente de la Mamá (de la cual depende en las primeras 12 semanas, y es importante considerar esto en las mujeres en
  tratamiento con Eutirox). Se forma en la base de la lengua, va descendiendo y llega a su destino definitivo en la tráquea.
   Conducto Tirogloso: es lo que comunica la base de la lengua con el tiroides definitivo. Se oblitera al nacer. Hay personas en
       los cuales persiste, y quedan permeables. En estos pacientes se pueden formar quistes que con alta frecuencia son
       Malignos. Se ve como un aumento de volumen en la línea media, y se caracteriza porque el paciente al sacar la lengua, el
       quiste sube y baja.
   Pirámide de Lalouette: (no le entendí muy bien, parece q no tiene importancia o trascendencia, algo así)

 Tipos de Células:

     CÉLULAS FOLICULARES: Son las que forman las 2 hormonas tiroideas:
       Tiroxina(T4): También se llama Levotiroxina(Eutirox), o tetrayodotironina, tiene 4 átomos de yodo.
       Liotironina(T3): también se llama Triyodotironina, y tiene 3 átomos de yodo.
       Para poder realizar esta función, las células deben tener la capacidad de captar el Yodo, transformarlo en yoduro,
          unirlo a tironina y formar T4 y T3.

     CÉLULAS PARAFOLICULARES O CLARAS: Tienen muy poca importancia en el ser humano. Forman la calcitonina, es una
      hormona que media la reabsorción ósea, importante para el Salmon. Nosotros la utilizamos en tratamientos de metástasis
      oseas, para el dolor. Su importancia radica en el Cáncer Medular del tiroides, que tiene como origen estas células, por lo
      que el marcador para este cáncer es la calcitonina.

      *Obs:
      2 cosas importantes de recordar:

      ¿Cómo podría impedir que la glándula capte yodo?
      1.- Entregando droga antitiroidea que se da en hipertiroidismo. Actúan a nivel de formación de la hormona tiroidea (desde la
      captación hasta la formación de hormona).

      2.- Exceso de yodo, dar una carga de yodo. La glándula tiene una gran capacidad de almacenar hormona, si corto el aporte de
      yodo, un paciente puede mantenerse 3 meses enfermo porque se sigue liberando lo que ya estaba formado. Entonces al dar
      altas concentraciones de yodo inhibo la liberación de la hormona (debemos tomar en cuenta que además estamos impidiendo
      la captación de yodo, lo que podría ser perjudicial en pacientes que decidamos tratar con yodo radioactivo, ya que no se podrá
      hacer)
      La organificación del yodo (transformación en hormona tiroidea) es inhibida por las drogas antitiroideas, y la liberación de la
      hormona es inhibida por el yodo en concentraciones alta o por productos que tengan yodo como la Amiodarona.

      Obs: Pacientes que se tratan con Litio (bipolares) hacen cuadros de hipotiroidismo, primero porque está asociado a la tiroiditis
      de Hashimoto, y además porque el litio inhibe la liberación de hormona tiroidea.




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                                                                     La glándula tiroides tiene la capacidad de captar el iodo,
                                                                     transformarlo en ioduro, lo une a las tironinas formando
                                                                     mono yodo, diyodotironina, las va acoplando, y finalmente
                                                                     forma T4 que tiene 4 átomos de yodo y T3 que tiene 3.
                                                                     Ambas son almacenadas en una hormona que se llama
                                                                     tiroglobulina. Esta proteína es sometida a proteólisis y se
                                                                     liberan la T3 y T4 a la sangre.




                                                                      Hormonas Tiroideas en Circulación

                                      T4            T3
  CONCENTRACIÓN                 4.5- 12.5 ug/dl 80-200ng/ml
  ORIGEN TIROIDEO                100%            20%
  ORIGEN PERIFÉRICO                0%           80%
  UNIÓN A PROTEINAS              99,9%           90%
  POOL                        extracelular     intracelular
  ACTIVIDAD                        +              +++
  VIDA MEDIA                    7 días           1 día
 Explicación de la Tabla:

  Toda la T4 que yo mida en sangre viene del tiroides. Si tengo una concentración alta de T3 no es de procedencia tiroidea. El
  80% de la T3 que está en la sangre viene de la T4, y la T4 ejerce su efecto por medio de la T3. Ambas se ligan a proteínas y en
  especial la Tiroxina, la vida media de la T4 es larga. Es importante porque en pacientes en tratamiento con Eutirox, y
  queremos saber el funcionamiento de la glándula, debemos suspender al menos 1 mes antes el tratamiento con Eutirox. En
  cambio la vida media de la Liotironina es baja, solo 1 semana.




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 Para hacer los diagnósticos funcionales debemos manejar el eje HHT:

                El hipotálamo forma el TRH, este va a la adenohipófisis y estimula la producción de TSH (Tiroestimulante), esta luego
     va a la tiroides donde estimula el trofismo de la glándula, es decir la capacidad de la glándula, de crecer, de sobrevivir, de
     estar irrigada, y además estimula la formación de hormonas tiroideas.
               Cuando el estimulo de la TSH es adecuado, la tiroides forma una cantidad adecuada de T4 y T3, la T4 va a órganos
     periféricos, donde se deyoda (pierde 1 atomo de yodo) y se transforma en T3 que es la hormona activa.
     Inhibición del eje: La T4 también va a hipófisis, entra a la adenohipofisis, y dentro se transforma por otra deyodasa distinta
       a la periférica, se transforma en T3, y es ésta hormona (T3 intrahipofisiaria) la que inhibe la producción y secreción de TSH.
       (pregunta de prueba D:)

        Obs: En el hipertiroidismo, hay elevación de T3 y T4, estas penetran a la hipófisis y se inhibe la secreción de TSH, y no se
        estimula la tiroides por la TSH, pero está siendo estimulada por otros mecanismos (tumores, anticuerpos). Definición de
        hipertiroidismo: TSH suprimida con T3 y T4 elevadas. Si la glandula por algún mecanismo queda destruida, va a disminuir la
        cantidad de T3 y T4, lo que va a estimular la secreción de TSH y lo que quede de glándula tiroides va a responder, creciendo y
        produciendo hormonas hasta cierto punto, finalmente va a claudicar, con disminución de la T3 y T4 y con TSH alta, esto se
        llama Hipotiroidismo primario (Dg Bioquímico), si fuera por patología hipofisiaria tendría TSH disminuída. La mayoría de los
        hipotiroidismos son primarios.

 Sindrome de T3 bajo en paciente Eutiroideo (pregunta de prueba)

    •    INHIBICIÓN DE DEYODASA PERIFÉRICA PARA DISMINUIR LA CONVERSIÓN DE T4 EN T3
    •    BIOQUIMICAMENTE: T3 BAJO CON T4 Y TSH NORMAL
    •    MECANISMO ADAPTATIVO (de protección) DEL ORGANISMO FRENTE AL AYUNO , ENFERMEDADES, DESNUTRICIÓN. (forma
         de pillar a personas con anorexia nerviosa)
    •    NO REQUIERE TRATAMIENTO (no se puede dar T3)
    •    Entonces frente a ayunas, se inhibe la deyodasa periférica y hay disminución de T3. Como la enzima de la hipófisis es
         distinta, no se inhibe frente a ayunas, y por lo tanto se mantienen los niveles normales de TSH al estar la T4 normal (que es
         la que entra a la hipófisis para ser convertida en T3 por la otra enzima)
    •    Es un cuadro muy frecuente en interconsulta de hospital, casi todos los hospitalizados están con la T3 baja, los
         postoperados, los que están en ayuno, o en condiciones de estrés.


 Hormonas tiroideas y proteínas ligantes

    •    CIRCULAN UNIDAS EN FORMA MUY IMPORTANTE A PROTEINAS


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    •    LA PRINCIPAL ES LA “TBG”, Si alguna condición aumenta la TBG, va a incrementarse la fracción ligada y como mecanismo
         compensatorio, también aumenta la fracción libre.
    •    CAMBIOS EN LA TBG INFLUYEN EN LA CONCENTRACIÓN DE HORMONAS EN SANGRE
    •    SE DEBE PEDIR HORMONA LIBRE, ESPECIALMENTE T4L, la T4 total esta falseada por mecanismos que aumenten la TBG
         (anticonceptivos, reemplazo hormonal, embarazadas)
    •    IMPORTANTE RELACIÓN CON LOS ESTRÓGENOS
    •    Entonces lo que define el estado tiroideo son la T3 y T4 libre, que obvian el problema de la unión con proteínas.

 Estudio tiroideo

     Funcional: medición de TSH, T4L y T3. Captación de yodo
       La hormona que permite determinar eutiroidismo es la TSH, es la que mejor define la función tiroidea (alta en
            hipotiroidismo y baja en hipertiroidismo)
       La captación de yodo es importante sólo en el hipertiroidismo, sirve para diferenciar si el exceso de hormona proviene
            de la glándula tiroides y si se está formando mucha hormona tiroidea. Esto sirve porque puede haber exceso de
            hormona por promoción de la liberación de hormona preformada (virus, trastorno autoinmune), o que la persona este
            con aporte externo de hormona.
      -Hiperfunción  glándula funcionando en exceso, captación de yodo alta.
      -Inflamación  destrucción glandular y liberación de hormonas preformadas, captación de yodo 1 o baja.
      -Hormonas exógenas  paciente en tratamiento, captación de yodo es 1.
         Entonces la captación de yodo se pide para saber la causa del hipertiroidismo.

     Morfológico:
       Ecografía: permite medir y ver lesiones hasta 1 mm, determinar vascularización. 70% de mujeres tienen nódulos
         tiroideos, permite ver las características de los nódulos. También nos ayuda como guía en la punción de los nódulos.
       Cintigrama tiroideo: sólo para evaluar nódulos. Permite saber si funcionante (capta yodo) o no funcionante (frío, no
         capta), Se les da yodo radioactivo. Los nódulos que captan yodo, pueden producir hipertiroidismo. Los nódulos fríos es
         en donde se puede encontrar cáncer.
       PCT: punción con citología tiroidea.

     Inmunológico:
       Anticuerpos Antitiroideos: antitiroglobulina y antiperoxidasa(antimicrosomal)  asociados a Tiroiditis de Hashimoto.
       TRAB (thyroid receptor antibody): se une al receptor y lo estimula haciendo que la glándula crezca y funcione en
          exceso). Este es el marcador para diagnosticar la enfermedad de Basedow-Graves, y es causa de hipertiroidismo.

 Alteraciones tiroideas
   Funcionales: Hipertiroidismo - Hipotiroidismo.
   Morfológicas: Bocios difuso - uninodular – multinodular.
   Inmunológicas: Enfermedad de Basedow-Graves (hipertiroidismo) - Tiroiditis crónica de Hashimoto (hipotiroidismo).

        Obs: Un bocio difuso puede dar hiper o hipotiroidismo, lo mismo con un bocio uni o multinodular, por lo que no se asocian el
        concepto morfológico con el funcional.

                                              HIPERTIROIDISMO (TIROTOXICOSIS)

        Es el exceso de hormona tiroidea en la sangre.

        Manifestaciones clínicas

                      Síntomas                                             Signos

   Baja de peso (sin anorexia)                         Piel caliente y húmeda
   Intolerancia al calor                               Temblor fino / temblor de lengua
   Hipersudoración                                     Retracción palpebral


                                                                      47
    Fatigabilidad fácil                            Taquicardia (TODOS pulso >90), arritmia
    Disnea                                         Debilidad muscular (les cuesta pararse)
    Palpitaciones: siempre presente                Hiperkinesia
    Diarrea Irritabilidad                          Bocio*
    Nerviosismo, crisis de pánico                  Oftlamopatía
    Parálisis periódica                            Mixedema pretibial *
                                                    Acropaquia *

       La baja de peso se da incluso con aumento de apetito y de ingesta.
       Puede haber diarrea, o simplemente un cambio de hábito intestinal de ser estítico a normal.
       Pueden haber crisis de pánico o dificultad para dormir.
       La parálisis periódica es un cuadro que lo presenta particularmente sólo los hombres de algunos países asiáticos y se
        caracteriza por presentarse como hipokalemia en el servicio de urgencia. (La insulina ↑K en la célula). En Chile también se
        ve. Comienzan con compromiso de fuerza en extremidades inferiores, que es ascendente (musculatura respiratoria, y luego
        los brazos). Siempre hay un hipertiroidismo por detrás.

     Si hay bocio en hipertiroidismo, sabemos que la hiperproducción es de causa tiroidea.

                *Bocio: 1. Por hiperproducción de toda la glándula o por 1 o más nódulos
                  2. Por destrucción de la glándula (por virus, por ejemplo, es doloroso a la palpación)
                *Mixedema pretibial: Piel “de naranja” en la piel que cubre la tibia.
                *Acropaquia: dedos en palillo de tambor.
        Obs: Cuando el cuadro presenta oftalmopatía, mixedema pretibial y acropaquia, podemos establecer que la etiología del
        hipertiroidismo es Autoinmune.
                Nico: pq se produce la diarrea en el hipertiroidismo?
                Profe: es osmótica, liberación de agua al intestino. Al revés, los hipotiroideos son estíticos.

     ¿Cómo diagnostico un hipertiroidismo/Tirotoxicosis bioquímicamente?
       T4 y T3 libre altas
       TSH suprimida (no puede estar normal)
       Captación de yodo  causa.
          Alta en Basedow - Graves
          Varios nódulos que funcionen en exceso.

 Tirotoxicosis: Causas
   Hiperfunción tiroidea. Hipertiroidismo
        Enfermedad de Basedow-graves
        Bocio uni o multinodular hipertiroideo
   Liberación de hormona tiroidea almacenada a la circulación
        Tiroiditis subaguda clásica: Fiebre alta, VHS alta, PCR alta, tiroides muy sensible. Recuperación 100%  Viral.
            Tto: Corticoides y AINEs.
        Tiroiditis subaguda linfocítica: Sin fiebre, sin CEG, VHS normal, tiroides no sensible. Es autoinmune. Captación yodo 1.
           Se ven en postparto y se ha relacionado con la depresión postparto. 20-30% queda con hipotiroidismo definitivo.
   Fuente no tiroidea de hormona tiroidea
        Tirotoxicosis facticia o exógena(Eutirox)  Causa más frecuente.
        Struma ovárico tóxico, se ve captación de yodo en pelvis. Raro
        Metástasis de cáncer folicular, rara.

 Enfermedad de Basedow-Graves (EB)
   Bocio difuso hipertiroideo
   Oftalmopatía
   Mixedema pretibial, acropaquia
   Características:
                     Frecuente (causa más frecuente de hipertiroidismo)
                     Mujeres

                                                                   48
            Autoinmune  Ac – TRAB, ocupa el receptor de la TSH, produciendo crecimiento y producción de hormona en
            exceso. (en esta enfermedad está elevado > 10%)
            Asociaciones (LES, AR, Sjöegren, Vitiligo, addison, menopausia precoz)

  Paccot: Pq no puedo dar T3?
  Profe: Pq la T3 se absorbe muy rápido, por lo que tendría un peak de hormona y luego desaparece muy rápido, y habría que
  darla 3 veces al dia. Aumentas el consumo de oxigeno bruscamente y matas a los cardiópatas. Además no inhibes la TSH si
  das solo T3.
  Y no existen los tumores hipofisiarios productores de TSH.

 Patogenia:
   Enfermedad autoinmune
   Implicados tanto linfocitos B como T
   El autoanticuerpo primario de la EB es el TRAB, estando presentes también los antiTPO y antiTg.
   Problema no está en tiroides, sino en sistema inmune.
   Factores precipitantes: stress, exceso de yodo

       Tiroides crece (bocio) y además funciona en exceso (hipertiroidismo) →      T3, T4 altas
                                                                                                    TSH suprimida
                                                                                            Captación alta (hiperfunción)
 Examen Físico:
   Piel sudorosa
   Adelgazada, huecos supraclaviculares vacios
   Parte anterior del cuello baja tiene un aumento de volumen
   Ojos:

 Oftalmopatía de graves o distiroidea
   Compromiso de tejidos periorbitarios de origen autoinmune
   La retracción palpebral es un hallazgo no específico. Lo que sí es más específico sería el edema palpebral y la diplopía
      por afección de musculatura y los ojos no se mueven sincrónicamente.
   Especialmente asociada a Enf BG; pero también se puede asociar a tiroiditis crónica de Hashimoto (20:1)
   Protrusión ocular o exoftalmo, edema palpebral y de conjuntiva, compromiso de musculatura extraocular, compromiso
      del nervio óptico. El exoftalmo se produce por acumulación de mucopolisacáridos y H 2O retroocular. El Lagoftalmo es
      cuando los pacientes están durmiendo y uno los observa con los ojos en blanco porque no pueden cerrar el párpado.
   Clasificación de grado 0 a 6 (0 sin oftalmopatía, 6 con compromiso del nervio óptico), todos los pacientes con Enf BG
      tienen compromiso de la musculatura extraocular y de los tejidos blandos del ojo por lo que no se observan grado 0 en
      esta enfermedad.
   La oftalmopatía puede preceder (incluso 6 meses antes) a la enf. Tiroidea, simultanea o aparecer después
   Principal dg. diferencial es con tumor retrorbitario (ya que generalmente esta enfermedad afecta más a un ojo).
      Utilidad de RNM

  Signo de Graefe: ocurre en algunos hipertiroidismos y consiste en que al solicitar al paciente que siga con la vista el dedo del
  examinador que se desplaza de arriba abajo, el párpado superior se va quedando atrás y se alcanza a ver la esclera entre el
  límite superior del iris y el borde del párpado. En todo caso, es frecuente que en cuadros de hipertiroidismo ocurra una mirada
  más expresiva, que no es un signo de Graefe propiamente tal ni un exoftalmo, pero que refleja una tendencia del párpado
  superior a estar discretamente retraído.

       Tratamiento Oftalmopatía:
         Protección ocular (lentes oscuros, lubricación con gotitas)
         Glucocorticoides (dar sólo en casos progresivos, en dosis altas. Cuando funcionan, lo hacen en la primera semana
            con mejoría notoria, despues hay que dejarlos de forma lenta)
         Inmunosupresores (ciclofosfamida)
         Radioterapia (se usa poco porque es complicada, daña retina)
         Cirugía descompresiva de la órbita (Grado 6 es gravísimo y puede llegar a pérdida del ojo por inflamación
            acentuada intraorbitaria, y a veces el único tratamiento es una cirugía descompresiva)


                                                                49
 Bocio uni o multinodular hipertiroideo

     El o los nódulos son los productores del exceso de hormona tiroidea. Son autónomos e independientes de TSH.
       Como el resto de la glándula, sí respondiera a TSH, dejaría de funcionar.
     Patogenia: 1 o más nódulos que son autónomos, secretan hormona sin estímulo. No hay autoinmunidad (no tiene lógica
      pedir TRAB ante un hipertiroidismo nodular)
     BQ: TSH suprimido, T4L y T3 altos, captación de yodo elevada, con hipercaptación por los nódulos con desaparición del
      resto de la glándula.
     Clínica: determinada por tirotoxicosis sin manifestaciones autoinmunes asociadas. Bocio uni o multinodular a la palpación.
      Acordarse de que como no es autoinmune, no presentará la clínica del hipertiroidismo autoinmune (oftalmopatía,
      mixedema y acropaquia)
     En general, el tratamiento es quirúrgico radical.

      Obs: Enfermedad de Plummer:

      Nódulo hiperfuncionante, autónomo (independiente
      de TSH), tirotoxico. Forma mucha T4 y T3, inhibe
      TSH y provoca desaparición del tiroides a la
      ecografía.

      Se trató con yodo radioactivo que destruyó el
      nódulo. (es mucho menos frecuente que la
      enfermedad de BG)




 Hipertiroidismos con captación de yodo elevada

     Tratamiento:
     1) Antagonizar efecto de exceso de hormonas tiroideas: β-bloqueadores, como el Propranolol (ya que la estimulación
     adrenérgica media la acción de la hormona tiroidea).

      2) Inhibir la formación de hormona tiroidea: propiltiouracilo(PTU) 300-600 mg, tiamazol 10-30 mg, es preferible porque es en
      dosis diarias y el PTU es en dosis fraccionadas.
        PTU: puede generar hepatitis o agranulocitosis (aplasia medular)
        Tiamazol puede generar aplasia cutis. NO dar en el embarazo.
      * Estas drogas son las drogas Antitiroideas, inhiben captación de yodo y formación de hormona, pero no impide liberación de
      hormona ya formada.
      40% de personas en este tratamiento quedan Eutiroideos.

      3) Tto. Ablativo:

    Tratamiento con I-131 (es el más utilizado)
               -De elección, son de captación alta.
               -Dosis: 10- 35 mcu (se deja hipotiroideo al paciente)
               -PTU: suspenderlo 5 días antes, ya que se está inhibiendo la captación de yodo.
        -Si el paciente tiene Oftalmopatía, ésta debe estar estable, es decir sin evolución. (porque sino la autoinmunidad se
        exacerba, se exponen más antígenos y se agrava la oftalmopatía)
        -Aislamiento: yodo se elimina por saliva y orina, cuidado porque se puede irradiar a otras personas de riesgo, se aíslan
        algunos pacientes por 3-5 días.


                                                                  50
        -Riesgos: tiroiditis actínica  exacerbación del hipertiroidismo (por liberación de hormona formada, por lo que se trata con
        PTU previo a usar yodo radioactivo, pero se suspende 5 días antes), Compromiso gl. Salivales (boca seca, se debe estimular
        las glándulas, calugas, limon). Hipotiroidismo definitivo (es el objetivo final, ya que es más seguro de esa forma, evitamos la
        duda de si quedó tejido que pueda proliferar). No embarazarse hasta 1 año post tratamiento, por irradiación gonadal.
                *Cuando comience a aumentar TSH (porque va a estar hipotiroideo) se da T3 exógena.

     Tratamiento quirúrgico

         Indicado en bocios muy grandes (como en Enf BG), pacientes jóvenes con nódulos autónomos > de 3 cms, tomar en
          cuenta:
           mujeres embarazadas que no logren controlarse con PTU (tampoco se puede aumentar mucho la dosis ya que
               pasa a la placenta y al feto, actuando también en la tiroides del feto) a partir del 2 trimestre del embarazo se
               opera.
     Precauciones:
                El recién nacido puede llegar al parto y hacer una crisis tirotóxica fatal. }
                El paciente tiene que llegar eutiroideo a la operación (usar B bloq, PTU, diapasón) o puede morir de crisis
                   tirotóxica.
     Complicaciones:
       Pasar a llevar Paratiroides y/o Nervios Laríngeos Recurrentes.

             Obs: Cuando dentro de Bocio por Basedow-Graves hay un nódulo frío  alta probabilidad de cáncer
             Paciente  hipertiroideo, tratado con PTU y yodo radioactivo, mejoría importante 


 Hipertiroidismos con captación de yodo baja
   Tiroiditis subaguda: clásica (viral, fiebre alta, CEG, se mejoran ad integrum)/ linfocítica (trastorno autoinmune, sin dolor ni
      fiebre, 20% quedan hipotiroideos). Son autolimitadas, pero a veces igual hay que hospitalizar y tratar el CEG (AINEs, B bloq,
      Corticoides).
   Ingestión de hormona tiroidea en dosis altas.
   Struma ovari.

 Cuadro clínico
   Tirotoxicosis.
   Ausencia de oftalmopatía.
   Bocio presente en las tiroiditis subagudas.
   Cuadros autolimitados (hasta que liberan todas las hormonas almacenadas).
   BQ: TSH suprimido, T4L y T3 altas y captación de yodo baja.
   Tto: antagonizar acción de hormonas con βbloqueadores, antiinflamatorios en caso de las tiroiditis subaguda
       No se usa PTU porque no está sintetizando más, sino liberando más.
       Luego de liberar todas las hormonas que tenían almacenadas, caen en etapa de hipotiroidismo, ↑TSH, y luego se
          recuperan (el 100% de los pacientes con tiroiditis subaguda clásica y el 80% de los con tiroiditis subaguda linfocítica)

 Crisis tirotóxica

       Tiroxicosis severa
       Fiebre en ascenso de difícil manejo.
       Taquicardia desproporcionada (>180, incontrolable)
       Compromiso de conciencia
       Aumento importante de T4L
       Cuadro de alta mortalidad
       Prevenir (ocurre frente a stress. Tratar a todos los pacientes hipertiroideos)
       Tratar causa desencadenante de la descompensación: infecciones por ejemplo.

 Tratamiento de crisis tirotóxica
   Beta bloqueadores


                                                                     51
       Glucocorticoides (que en dosis altas inhibe la convesión T4 → T3)
       PTU en dosis altas 1200mg (inhibir formación de hormonas)
       Yodo (inhibir liberación de hormonas, es más importante esto, a tratarlo con drogas antitiroideas)
       Apoyo general (amiodarona para controlar arritmia y porque además tiene mucho yodo)
       Tratar causa desencadenante




 Tiroiditis subagudas
                                                    Silenciosa                Clásica
                 Sexo(f/m)                          2:1                       5:1
                 Causa                                       autoinmune               viral
                 Bocio                              indoloro                  doloroso
                 Fiebre                             no                        si
                 Compromiso gral.                            No                       si
                 VHS alta                           no                        si
                 Ac. Antitiroideos                           si                       no
                 Hipotiroidismo definitivo                   si (20%)                 recuperación ad integrum

 Curso clínico
   Fase de tirotoxicosis por destrucción glandular
   Fase de hipotiroidismo transitorio
   Recuperación completa al año
   En las formas linfocíticas el hipotiroismo puede ser definitivo. Relación con depresión postparto


                                                          HIPOTIROIDISMO

    Es la deficiencia de hormona tiroidea en la sangre.

 Formas de presentación de hipotiroidismo en el adulto

     Cuadro clínico típico
     Formas atípicas:
                              Deterioro Psico-orgánico (↓T3), en asilo de ancianos.
                              Sd. Anémico, refractario a tratamiento con fierro, vit B12.
                              Sd. Depresivo
                              Sd. Edematoso
                              Hiperprolactinemia (↓Hormona tiroidea en sangre, ↑TRH que estimula TSH y PRL)  Amenorrea-
                               galactorrea/ hipogonadismo. Es más frecuente una Hiper PRL como presentación de hipotiroidismo
                               que de un Adenoma Hipofisiario
                              Hipercolesterolemia
                              Coma mixedematoso (lo opuesto a crisis tirotóxica, es causa de muerte principalmente en asilos de
                               ancianos)

     Hipotiroidismo Subclínico: TSH alta con T4L y T3 Normales. En general evolucionan a hipotiroidismo clínico.
         (gracias al exceso de TSH, las hormonas periféricas se mantienen normales)
      TSH > 4 es alto, > 10 es un paciente en hipotiroidismo. En hipotiroideos se pueden ver TSH en 100-200.

                  Cuadro clínico de Hipotiroidismo
            -      Cansancio                                                        -      pérdida de memoria
            -      letargo                                                          -      facies abotagada
            -      somnolencia                                                      -      palabra lenta

                                                                    52
         -      estreñimiento                                                  -       reflejos lentos
         -      intolerancia al frío                                                   amenorrea
                piel seca, fría                                                -       galactorrea
         -       rodete miotónico                                              -       calambres (causa importante
         -      sordera                                                             de consulta)
         -      Macroglosia                                                    -       leve aumento de peso (por
         -      edema periférico                                                    acumulación de líquidos)
         -      palidez                                                        -       edema de serosas (ascitis,
                                                                                    derrame pleural)
         -      disfonía                                                       -       pérdida del cabello (cola de las
                bradicardia (importante)                                            cejas tb)

        Facie Abotagada
        La hormona tiroidea transforma caroteno en vitamina A. Cuando no hay hormonas tiroideas, se acumula caroteno,
        generando un color bronceado. Se ven las cejas cortas, y edema facial.

 Formas de hipotiroidismo
   Hipotiroidismo primario
       Tiroiditis crónica autoinmune (es la más común)
       Tto. Con radioyodo
       Tiroidectomía
       Drogas: propiltiouracilo, litio

     Hipotiroidismo central hipofisiario (poco frecuente)
       Hipofisitis autoinmune
       Tumor hipofisiario que destruya la glándula.
       Radiación de la hipófisis
          *Se ven hormonas tiroideas bajas, y TSH 1-2, la que debería estar alta.

     Hipotiroidismo transitorio: tiroiditis subaguda en fase de recuperación(luego de la fase de hipertiroidismo)

 Dg. Hipotiroidismo
   Cuadro clínico
   Dg. BQ: TSH alta, T4L y T3 baja. En los centrales la TSH es normal o baja con T4L y T3 bajas. Ac.
   *Es importante recordar que luego de tratamiento con yodo radioactivo los pacientes quedan hipotiroideos.
   Antecedentes de: radioterapia en encéfalo , cirugía hipofisiaria, tiroidectomía
   En las formas centrales evaluación hipofisiaria

 Tto. de hipotiroidismo
   Con tiroxina (T4) Se absorbe lentamente, mantiene plateau. No baja hasta 1-2 después de olvidar tomársela.
   Se inicia con dosis bajas y se aumenta lentamente en pacientes añosos (25 – 50 – 75 – 100. En jóvenes se parte con
       dosis definitiva)
   La dosis es de sustitución (TSH: 0.5 –4 uu/ml)- Mantener TSH en rango normal. En cáncer de tiroides, en cambio, se
       busca suprimir TSH.
   Eutirox idealmente debe tomarse en ayunas y no mezclarlo con calcio, mucha fibra o Fe porque afectan la
       absorción.
        Se titula con TSH (cuando tenga TSH normal)
        No debe usarse T3
       Habría que fraccionar y dar 3 dosis diarias
       Tiene peaks en sangre que generan taquicardia y por lo tanto, mayor consumo de O2 por el corazón
       Se puede usar T3 en cáncer de tiroides

 Tiroiditis crónica de Hashimoto

    -    Causa más frecuente de hipotiroidismo


                                                               53
    -    2 etapas: Eutiroidea  hipotiroidea
    -    Bocio típico o involución tiroidea
    -    Eutiroidismo o hipotiroidismo
    -    Durante un tiempo, la tiroides tiene reserva funcional de hormonas preformadas. Se hace el diagnóstico por el
         bocio típico y Ac antitiroglobulina y antiperoxidasa (antimicrosomales)
    -    Oftalmopatía
    -    Características: frecuente - mujeres - autoinmune - asociaciones (otras enfs autoinmunes)
    -    Los cánceres son más agresivos cuando se dan por esta enfermedad.

 Dg. de tiroiditis crónica de Hashimoto

        Hipotiroidismo: TSH alto, T4L y T3 baja
        La presencia de Ac antiTPO y antiTg dan marca de sello al dg.
        Palpación típica en caso de haber bocio (bocio firme, se siente la forma de la glándula)
        Aspecto ecográfico Típico: lobulado, heterogéneo, hipoecogénico, vascularización aumentada.
        En un estudio el 100% de 228 tuvo las alteraciones ecográficas, y el 66% presencia de ambos anticuerpos.

    Obs: Cuando aparece un nódulo en tiroiditis de Hashimoto, es un posible cáncer. En Chile tienden a ser diferenciados
    (papilares, foliculares), resto del mundo se describe asociación a linfoma. Cuando aparece un pseudonódulo,
    corresponde a un foco inflamatorio. Los canceres tiroideos son más agresivos cuando están en un contexto de Tiroiditis
    de Hashimoto o Enfermedad de Graves.

 Hipotiroidismo congénito (Cretinismo)
       1 cada 2000 nacidos vivos. Se diagnostica 100% por screening.
       Dificultad en expulsar meconio
       Retardo pondoestatural
       Retraso intelectual (depende de la demora en iniciar el tratamiento)
       Llanto ronco
       Dificultad para alimentarse
       Dg: TSH alta, T3-T4 bajas  tiroides no desciende, queda sublingual y se atrofia.

          Actualmente en Chile todo RN es sometido a screening. El hipotiroidismo congénito se diagnostica antes del mes de
          vida.
        *Acordarse de que el feto recibe hormona tiroidea de la madre el primer trimestre. En madres hipotiroideas que
        estén en tratamiento, debemos llevar un seguimiento de la función tiroidea, ya que en el embarazo aumentan los
        estrógenos, que van a aumentar la TBG, y esta liga a la tiroxina y disminuye la fracción libre. Aumentar la dosis 25-50
        ug al menos durante las primeras 12 semanas. También considerar aquellas madres hipertiroideas en tratamiento
        con PTU, el cual atraviesa la placenta y puede producir un hipotiroidismo in-utero. Dejamos T4 un poco sobre lo
        normal, más o menos en 6.

 Tiroiditis
   Aguda (supurativa) Absceso tiroideo en inmunosuprimido (VIH/SIDA)
   Subaguda:       Clásica (de quervain), sintomática.
                     Linfocítica (silenciosa)
   Crónica:        Tiroiditis de Hashimoto
                    Tiroiditis de Riedel  fibrosis tiroidea y de otros lugares, como el retroperitoneo. Muy poco
                    frecuente.

 Nódulo tiroideo

    Importante prevalencia por Ecografías Tiroídeas en aumento.
    Características clínicas: móvil, muy duros (en especial los cánceres papilares), disfonía, buscar linfonodos.
    Cintigrafía: En Chile, 33% de los hombres con nódulo frío tienen cáncer, 18% de las mujeres. Los nódulos calientes
    pueden dar hipertiroidismo, como en la Enfermedad de Plummer que es un nódulo autónomo.
    Ecografía: Nódulos <8mm no se puncionan, a no menos que tengan características de malignidad:
                                                                  54
                  Sólido
                       Límites imprecisos
                  Heterogéneos
                  Vascularizado
                  Microcalcificaciones
    Punción y citología: Actualmente se punciona bajo Eco, se saca un coágulo que debe ir en formalina para diagnóstico
    histológico (antes era sólo citológico)

 Nódulos y cintigrafía
   Se debe evaluar con i131, para determinar funcionalidad:
      Funcionantes (Calientes): Hipertiroidismo. Todos los nódulos funcionantes >3cm son hipertiroideos
      Nódulos fríos: Cáncer

 Ecografía y nódulos
       Permite detectar nódulos de 2 mm. Nódulos >1cm hay que puncionar.
       Sólidos (con más frecuencia son cáncer) – Quísticos – Mixtos
       Nos permite evaluarlos en el tiempo.
       Clasificación TIRADS,
                1-2: casi 100% benigno
                4-5-6: Hacer punción.
       Características de malignidad:
                Hipoecogénico
                Sólido
                Límites impresisos
                Presencia de Calcificaciones
                Muy vascularizados.

 Punción y citología
      Bajo Ecografía, fundamental para evaluación de nódulo. Ahora es examen de regla.
      Dg sugerente de:
                     Benigno
                     Maligno (se sacan, excepto el anaplástico porque igual no sobrevivirán al año, se les hace
                       traqueostomía paliativa porque son muy infiltrativos)
                     Neoplasia folicular (operar siempre. No se espera Bx rápida, tiroidectomía total, porque la
                       diferencia entre un adenoma y un carcinoma folicular es la invasión de la cápsula, y debe ser
                       estudiada de inmediato)
                     Linfoma
                     Cáncer de Células de Hürthle
          *Maligno: ca papilar, medular, anaplástico (>70 años, papilar que no se trató. No sobreviven más de un año, si
          lo hacen, pensar en linfoma, también cuando se asocia un nódulo a una tiroiditis crónica).
          - Medular tiene como marcador la Calcitonina y tinción Rojo Congo para Amiloide (+).

 Cáncer tiroideo
   Prevalencia en franco aumento (radiación, se hace más el diagnóstico gracias a la ECO)
   Más frecuente en mujeres (pero en un hombre un nódulo es más probable que sea cáncer)
   Relación con radioactividad (papilar, se vio en Chernobil, pacientes con antecedente de haber sido irradiado)
   Formas familiares (medular y papilar) Ca medular: estudiar con pentagastrina y si ↑calcitonina implica que el
      paciente sí o sí hará un cáncer, Relación con NEM 2, Feocromocitmoa, Hiper PTH.

 Clasificación
        Diferenciados                                     85%
                 ca papilar           70%
                 ca folicular         15%
        Ca. Medular (Celulas parafoliculares) 5%

                                                              55
             Ca anaplástico (personas mayores)        5%
             Linfoma                                           5%


 Cánceres Diferenciados
       Buen pronóstico
       Tto: Tiroidectomía total + resección ganglionar (ganglios macroscópicamente comprometidos)
       Tto ablativo con i131 100-200mcu, con TSH > 50 uui/ml (se da yodo radiactivo un mes después de la
          tiroidectomía, se deja a los pacientes sin tratamiento de hormona tiroidea para que ↑TSH sobre 50 y así pueda
          captar todo el yodo)
       Búsqueda sistémica 7 días post i131 (buscando Metástasis, que generalmente están en cuello)
           Captación normal en glándulas salivales, glándulas gástricas, y en colon (se debe hacer enema evacuante)

             Luego de 1 mes de operación se debe dar tto supresor con T4. TSH< 0.1 (se suprime TSH porque TSH actúa
              como estímulo en cáncer diferenciado y puede determinar recidiva)
             Seguimiento con TSH, tiroglobulina, eco (se sigue con tiroglobulina porque el único lugar donde se produce es
              en tejido tiroideo). También debemos tener la tiroglobulina menos de 0.1, si sube en 2-4-10, hay tejido tiroideo
              produciendo, que puede ser canceroso. Para confirmar que está baja, los anticuerpos deben ser negativos
              porque sino falsean el resultado del examen. Por lo tanto debemos pedir ambos y esperar que salgan negativos
              los anticuerpos para poder confiar en el resultado de la Tiroglobulina.
             Seguimiento con Captación de Yodo
               Tener al paciente 4 semanas sin Eutirox, aumento de TSH para que pueda captar.
                    Ahora hay TSH recombinante, que es muy cara y se puede usar para evitar este tiempo.

        Obs: Ojo con osteoporosis, porque TSH estimula la reabsorción ósea.
        Pacientes que son tratados con yodo radiactivo están en un estado radiactivo, por lo que deben tener cuidado con su
        orina, saliva y sudor. Deben estar masticando algo permanentemente para evitar el depósito de yodo en las
        glándulas salivales, que generaría un Síndrome de Sjögren iatrogénico.
        Cuando el paciente es Ac antitiroglobulina (+) se falsea el resultado de seguimiento, porque la Tiroglobulina va a
        estar disminuida.

     Resumen:
     Patología tiroidea es frecuente
     Trastornos funcionales (Hiper e Hipo)
     Nódulo es cada vez más frecuente por las Ecos. No todo nódulo se punciona ni se opera. Quistes no se puncionan
     Cáncer es cada vez más frecuente, la eco nos ayuda para los estudios de las características de los nódulos y para guiar
     una punción.

              Bibliografía: -. clases dra Patricia Piraino. Autor: Alfredo Rochefort



         Fisiopatología del Calcio – Paratiroides y enfermedad metabólica ósea

                                            FISIOPATOLOGÍA DEL CALCIO
I. GENERALIDADES

1.   CONTENIDO MINERAL DEL ORGANISMO ADULTO
      • CALCIO
         -  Recién nacido: 25 g
         -  Adulto: 1000-1200 g (alrededor de 30 años)  alcanzado a través de la dieta, única fuente posible de
            acumulación de calcio.
         -  99% esquelético (hidroxiapatita)
         -  1 % LEC y tejidos blandos

                                                                     56
     •    FOSFORO
          -  500-800 g
          -  85% esquelético
          -  15% LEC y tejidos blandos
     •    MAGNESIO
          -   25 g
          -  66% esquelético
          -  33% tejidos blandos

         Estos minerales cumplen una función muy importante, en una serie de órganos y sistemas a parte del esqueleto.
          Hay una serie de funciones del calcio, como los que veremos a continuación.

II. FISIOPATOLOGÍA DEL CALCIO

2.   CALCIO CORPORAL
      • Ca20:      12º elemento más abundante en el universo
      • 99%:       (1000-1200mg) esqueleto y dentina en la forma de cristales de hidroxiapatita. Rol estructural y metabólico
      • 1%:        LEC (0,1%) y LIC (1%)
      • Rol metabólico en: fertilización, visión, locomoción, contracción muscular, transmisión sináptica (2°mensajero),
          exocitosis/endocitosis, división celular, coagulación, actividad de enzimas y hormonas

3.   FACTORES DETERMINANTES DEL METABOLISMO CALCICO
     ›   Dieta: Es fundamental que sea adecuada a lo largo de la vida, es la única fuente posible por la cual puede
         incorporarse el calcio. Una dieta adecuada en un adulto de calcio es de 1000 mg/dl, existiendo así un alto
         porcentaje de la población mundial que no cumple con esta cantidad proporcionada de consumo de calcio en su
         dieta.

     ›    Intestino: El intestino del ser humano es poco eficiente en absorber el calcio, no como en un recién nacido o un
          adolescente, en el adulto se absorbe un máximo de un 30% de la ingesta, al contrario de lo que ocurre con el sodio
          y el fosfato que poseen una absorción muy eficiente. Absorción dependiente de la ingesta y de la vitamina D
          fundamentalmente, ya que sin ella la absorción baja a menos del 10-15%, por lo que el principal órgano blanco de
          la vitamina D es el intestino. Además de favorecer los depósitos directos de calcio en el hueso, la vitamina D es
          muy importante en regular la secreción de PTH, ya que tiende a inhibir la secreción de ésta. El fosfato tiende a
          estimular la secreción de PTH, y es por esto que los pacientes nefrópatas retienen fosfato.

     ›    Plasma: 50%-60% unido a la albumina
     ›    Hueso: Formación/reabsorción. Actúa como un reservorio de los minerales, en donde cumplen una función de
          sostén físico de nuestro organismo. Dentro del esqueleto el calcio y el fósforo están incorporados dentro de la
          molécula de hidroxiapatita. Por lo tanto el hueso también actúa como un reservorio de calcio, y todo esto, está
          hecho par que a nuestro organismo no le falte calcio en la sangre. El problema es cuando la sangre requiere de
          calcio el hueso debe descalcificarse, como en situaciones de baja ingesta o de hipocalcemia en los nefrópatas.
          Todo está diseñado para que el calcio en la sangre este normal, sin importar lo que pase con los otros órganos.


     ›    Riñón: Filtración/reabsorción en el túbulo proximal por PTH. El riñón contribuye a que el calcio en la sangre este
          normal, ya que una parte muy importante filtrada por el glomérulo es calcio, se filtra 100% en el glomérulo pero no
          se elimina 100% en la orina, sino que gran parte de la carga filtrada de calcio es reabsorbida en el túbulo distal
          fundamentalmente por la acción de la PTH.

     ›    Vitamina D: Efecto intestinal y óseo. Además de favorecer los depósitos directos de calcio en el hueso, la vitamina
          D es muy importante en regular la secreción de PTH, ya que tiende a inhibir la secreción de ésta. El fosfato tiende
          a estimular la secreción de PTH, y es por esto que los pacientes nefrópatas retienen fosfato.




                                                                 57
                                                                         ›   PTH: Reabsorción renal y ósea. El
                                                                             principal regulador de la PTH es la
                                                                             calcemia. Para esto, las células
                                                                             paratiroideas poseen un receptor de
                                                                             calcio que mide cuanto calcio hay en la
                                                                             sangre, lo que determina que la
                                                                             paratiroides secrete o no la PTH

                                                                         ›   Calcitonina:    Respuesta       a    la
                                                                             hipercalcemia. Hormona que se produce
                                                                                en las células parafoliculares de la
                                                                                     glándula tiroides, que son de



                                                                                                                origen




                                                                      ectodérmico. Ésta hormona posee un rol
                                                                      fisiológico poco conocido, si se sabe que
                                                                      aumenta la calcitonina cuando uno come,
    inhibiendo la salida de calcio de los huesos, disminuyendo la calcemia. Sin embargo a dosis farmacológicas, sobre
    todo la calcitonina de salmón que es 100 veces más potente quela humana, puede frenar en mayor cuantía la
    salida de calcio de los huesos, la osteoporosis, siendo utilizada enfermedades que producen hipercalcemia
    provocada por este mecanismo.




   Gráficos: Este sistema está muy finamente regulado, cada persona posee un “set point” entre el nivel de calcemia y
    el nivel de PTH, es un punto de equilibrio. A veces basta una disminución muy discreta de la calcemia para que se
    desencadene al máximo la secreción de la PTH y a la inversa, el aumento muy discreto de la calcemia para que se
    frene al mínimo la secreción de la PTH. La calcemia es uno de los estándares más estables de la economía.


   Está es una célula paratiroidea que posee receptores específicos para calcio, que se active y que no se active este
    receptor influye directamente en el genoma. Esto se produce cuando hay una cantidad suficiente de calcio que

                                                           58
          ocupa y detecta el receptor por lo que genera una disminución de la producción de PTH o que esta no se
          produzca. Si luego, tenemos una célula que detecta o censa una cantidad inadecuada o disminuída de calcio, por lo
          que aumenta la producción de PTH, sacando calcio desde el hueso y aumentando la reabsorción tubular de calcio
          en el riñón, tratando de generar una normalización de la calcemia.

         Hoy en día, los receptores de calcio se pueden manipular farmacológicamente. Se han inventado medicamentos
          que ocupan este receptor y que hacen creer a la célula paratiroidea que sobra calcio, para que se frene la
          producción de PTH, en situaciones como el hiperparatiroidismo primario, o el hiperparatiroidismo secundario de
          los nefrópatas que provoca muchísimo daño a los huesos.

›    Cada vez que queremos conocer el nivel de calcemia de un paciente, debemos conocer también concomitantemente
     como está la albúmina, ya que más de un 50% del calcio está unido a ella, solamente una proporción pequeña es calcio
     libre. Cuando una persona está desnutrida o tiene una cirrosis hepática va a disminuir mucho al calcio unido a la
     albúmina y el calcio libre se mantiene normal. Por lo que la calcemia total va a estar baja pero porque hay
     hipoalbuminemia, es una pseudohipocalcemia y al contrario, si se produce una enfermedad en que haya un exceso de
     albúmina en la sangre, va a estar también la calcemia alta, sin que haya una enfermedad del metabolismo mineral.
›    Hay una fórmula matemática que corrige la calcemia: por cada 1,0 g/dl de descenso de la albumina, a la calcemia que
     entrega el laboratorio se le suma 0,8 mg/dl.

4.   FÓSFORO CORPORAL

     o    Contenido : 5000-8000 mg
     o    95 % en hueso y dentina
     o    Ingesta: 1000-1500 mg/d
     o    Absorción intestinal dependiente de la ingesta, aquí es tremendamente eficaz la absorción intestinal ya que se
          absorbe casi el 100% de fosforo de la dieta
     o    Depósito óseo junto con el calcio
     o    Segundos mensajeros: cAMP, cGMP, IP3
     o    Intermediarios de la glicolisis: glucosa 1,6 bifosfato, 2,3 difosfoglicerato
     o    Cofactores: NADP, tiamina, pirofosfato
     o    DNA Y RNA
     o    Lípidos: fostatidilcolina, fostatidilserina
     o    Enzimas: fosforilización de proteínas
                                      -3     -2
     o    Plasma: 0,8-1,45 nm (po4 , hpo y h2po4), según PH
     o    Excreción renal: filtración glomerular y 85 %-90 % de reabsorción en el túbulo proximal, inhibida por PTH. En los
          pacientes nefrópatas cuando cae la filtración glomerular se retiene fosfato, por lo tanto hay hiperfosfatemia.

5.   VITAMINA D
      o La principal fuente de vitamina D es la piel, ya que en esta se sintetiza el 80% de la vitamina D, usando como
         materia prima el colesterol bajo el efecto de la radiación UV.
      o La principal carencia de vitamina D en nuestro país es por la falta de exposición a la radiación UV (sol), por miedo
         al cáncer de piel.
      o La vitamina D que se sintetiza en la piel no es activa, requiere que se le agregue en dos etapas diferentes un grupo
         hidroxilo, que forma inicialmente en el hígado la 25-mono-hidroxi vitamina D (25(OH) D3) , que tampoco es activa y
         no favorece la absorción intestinal de calcio. Ésta es la que mejor relaciona cuán bien nutrido esta el paciente de
         vitamina D y requiere de una segunda activación que ocurre en el riñón, donde se le coloca un segundo grupo
         hidroxilo en el C1 y ahí se forma la 1,25-dihidroxi vitamina D (1,25(OH)2D3) que es la vitamina D activa,
         favoreciendo la absorción intestinal de calcio y frenando la secreción de PTH. Por lo tanto es ésta la que deja de
         producirse en los pacientes con insuficiencia renal crónica porque tiene menos masa renal funcionante, por lo que
         se produce osteodistrofia renal que es exacerbada por el problema de retención del fosfato.
      o Bastan 5 minutos de sol diarios para obtener los niveles necesarios de vitamina D
      o Síntesis  por: melanina, ropa, envejecimiento, bloqueadores de la luz UV, invierno
      o Síntesis  por exposición a la luv:  de los niveles de 25(OH)D3
      o Asolearse equivale a ingerir 10.000-25.000 ui
      o Requerimiento diario en el adulto:
                                                                59
          -   Con exposición solar: 400 ui
          -   Sin exposición solar : 600-800 ui

5.1 PRODUCCION EXTRA RENAL DE 1,25(OH)2D3
    ›   Se midió en algunos pacientes en que se les habían sacado los riñones, y se descubrió que en los tejidos
        granulomatosos hay producción extra renal de 1,25(OH)2D3, ya que tienen alta la enzima 1-alfa-hidroxilasa que
        pone el 2° hidroxilo como en:
    ›   Sarcoidosis         Principalmente, en estos pacientes uno puede encontrar hipercalcemia por intoxicación endógena
    ›   Tuberculosis        de vitamina D que a niveles altos produce un gran aumento de la absorción intestinal de calcio.
    ›   Placenta
    ›   Células de la decidua
    ›   Macrófagos: alvéolos pulmonares, médula ósea, peritoneales
    ›   Queratinocitos

6.   ESTRUCTURA DEL TEJIDO ÓSEO
      • Es un tejido conectivo que está compuesto por: matriz de colágeno tipo I (distinto al de la piel, ya que este tipo de
          colágeno del hueso es propenso a calcificarse), osteocalcina, otras proteínas formando la hidroxiapatita.
                                                     +2       +         -3     -
      • Componente mineral : hidroxiapatita  Ca 10x(H3O )2xx (PO4 )6(OH )2
      • 75 % cortical (compacto)
      • 25 % trabecular (esponjoso)
      • Dentro del hueso hay unas células madre mesenquimática (misma que da origen al fibroblasto y al condroblasto)
           da origen en el hueso a los osteoblastos  formación ósea, produce la matriz de colágeno  osteocitos
          ¿mecanostato?
      • Los osteoblastos que producen la matriz de colágeno que luego se calcifica, coexisten con los osteoclastos (en
          lisosomas poseen enzimas que destruyen la matriz ósea) que destruyen la matriz, formando una cavidad y se
          producen el recambio, al destruirla los osteoclastos llegan inmediatamente los osteoblastos. Esto ocurre en todo
          momento en el 1% de nuestro esqueleto llamándose remodelamiento óseo. Es por esto que los huesos van
          creciendo en los niños y jóvenes, donde aumenta la producción sobre la destrucción, al contrario de lo que pasa en
          personas añosas que el tejido óseo se va reemplazando por tejido graso, ya que tiende a destruir más de los que
          forma.
      • Cel. madre hematopoyética  osteoclastos  reabsorción ósea
      • En un lapso de 10 años cada uno renueva el 100% de su esqueleto
7.   CALCIO Y HORMONAS

     a) Parathormona :
        -   84 aa
        -    Reabsorción ósea vía osteoblastos, segundo mensajero cAMP
        -    Reabsorción tubular de calcio
        -    Reabsorción tubular de fosfato
        -    Síntesis renal de 1-25 (oh)2 vitamina D, secreción regulada por calcio-receptor de calcio, fosfato, 1-25
            (OH)2vitamina D

     b) Calcitonina:
        -    32 aa
        -     reabsorción a ósea dosis farmacológicas vía osteoclastos
        -    segundo mensajero camp
        -    rol fisiológico mínimo
        -    ¿efecto sobre la hipercalcemia post prandial?
        -    efecto analgésico central a dosis farmacológicas

     c)   Vitamina D:
          -   receptor nuclear
          -   formación de caBP intestinal
          -    absorción intestinal de Ca y P

                                                                 60
           -    efecto óseo bimodal según dosis
           -    fisiológicas:  formación ósea
           -    supra fisiológicas:  reabsorción ósea
           -    efecto renal débil
           -    provee Ca y P para la mineralización del colágeno óseo

En un paciente con una absorción del 30% de lo ingerido, que es lo máximo, o sea 300 mg de los cuales, se pierden 125 mg
por las secreciones digestivas, por lo que pasa netamente a las sangre 175 mg, eliminándose por las deposiciones 825 mg.
Aquí se ve lo poco eficiente que es el intestino para absorber calcio incluso en las mejores condiciones.
Una vez que llega el calcio a la sangre se intercambian mutuamente con el hueso 500 mg en el proceso de remodelamiento
óseo.
                                                                                       En 24 horas se filtran 10.000 mg de
                                                                                       calcio que no se pierden gracias a la
                                                                                       PTH que reabsorbe a nivel del túbulo
                                                                                       contorneado distal. Normalmente se
                                                                                       pierden por la orina 175 mg de calcio.
                                                                                       Si bien, hay una correlación estrecha
                                                                                       entre lo que se elimina por la orina en
                                                                                       24 horas, con lo que realmente se
                                                                                       absorbió (175 mg), es por esto que
                                                                                       cuando uno mide de forma indirecta la
                                                                                       calciuria en la orina de 24 horas, uno
                                                                                       puede tener claro cuando está
                                                                                       ingiriendo esa persona en la dieta.

                                                                                      Por lo tanto, si encuentro que una
                                                                                       persona tiene una calciuria baja, es
  porque tiene una dieta muy pobre en calcio y/o una deficiencia significativa de vitamina D y lo más probable es que sean
  las dos cosas.
 El calcio para poder absorberse en el intestino, lo hace contra gradiente de concentración gracias a que la vitamina D, en
  el enterocito del intestino delgado, forme una proteína que posee una gran afinidad por el calcio, lo desplace hacia el otro
  polo de célula y que lo libere hacia el plasma. Esto es el mecanismo de acción de la vitamina D, sintetizar esta proteína
  que tiene una alta afinidad por el calcio, para permitir su absorción. Esto es lo que se altera cuando hay deficiencia de
  vitamina D.

› El P pasa sin ayuda de la vitamina D, por lo espacios intercelulares.



8.    BENEFICIOS DE LA INGESTA OPTIMA DE CALCIO
› No es cierto que sólo los niños deben ingerir calcio, ya que el adulto también lo necesita para mantener la renovación
     ósea, sobre todo en el adulto mayor ya que pierde más de lo ingerido. Por lo tanto se ingiere calcio para:
            -   Maximizar la masa ósea máxima
            -   Mantener la masa ósea del adulto
                                                                       -    Minimizar la pérdida de masa ósea del senescente

                                                                    › Una vez obtenida la calcemia y la PTH se puede
                                                                        encasillar al paciente en cualquiera de estas 5
                                                                        categorías mostradas en el gráfico.
                                                                    › Si un paciente tiene la calcemia y PTH elevadas 
                                                                        hiperparatiroidismo primario
                                                                    › En los nefrópatas uno encuentra la calcemia baja y la
                                                                        PTH elevada, tratando de responder a este déficit.
                                                                    › Si un paciente tiene la calcemia y la PTH bajas  única
                                                                        condición de hipoparatiroidismo, que generalmente

                                                                  61
              es quirúrgico ya que se ha extirpado la tiroides y en conjunto las paratiroides.
          › Cuando uno encuentra calcemia alta y PTH baja  lo más probable es que se trate de tumores invasores de hueso
              que lo están destruyendo liberando calcio a la sangre.



9.    RECOMENDACIONES DE INGESTA DE CALCIO
› Hoy en día se ha reformulado las recomendaciones de la ingesta de calcio en base a una serie de estudios, ya que las
     recomendaciones de hace años atrás eran muy mínimas. Pero aún así nadie sigue las recomendaciones. Se recomienda
     tomar dos vasos de leche al día más la dieta normal.




10.   OSTEOPORSIS

› Hay dos situaciones muy importantes que                                                              llevan a la pérdida de
     Ca de los huesos.

     1)   Menopausia: La                                                                                          caída de los
          niveles de estrógenos desenfrenan a los osteoclastos reabsorbiendo más hueso del que se puede formar, ya que en
          las mujeres más jóvenes los niveles de estrógenos mantienen inhibidos a los osteoclastos. Esto no alcanza a generar
          hipercalcemia en la mujer post menopáusica, ya que esta mayor oferta de calcio que hay en la sangre, alcanza a
          frenar a la PTH inicialmente sin que haya hipercalcemia. Además, al disminuir la PTH disminuye la excreción tubular
          de P, por lo que se retiene más P y también esta disminución de la PTH genera una menor formación de Vitamina D a
          nivel renal ya que la PTH es el principal estimulador de la enzima que la transforma, disminuyendo de esta manera la
          vitamina D en el organismo ya que n se absorbe bien a nivel intestinal, sin que la mujer sea nefrópata.


                                      PATOGENIA DE LA OSTEOPOROSIS POST MENOPAUSICA

                                                            Deficiencia estrogénica
                                                                        
                                                       Aumento de la reabsorción ósea
                                                                        
                                                        Salida de calcio desde el hueso
                                                                        
                                                            de la secreción de PTH
                                                              retención de fosfato
                                                                        
                                                     de la síntesis de 1,25(oh)2vitamina d
                                                                        
                                                       de la absorción intestinal de Ca


                                                                     62
       › Con la terapia hormonal (TRH) este proceso no ocurre, inhibiéndose totalmente. En los hombres esto puede ocurrir
           similarmente ya que la testosterona se transforma a nivel periférico en estradiol, por lo tanto cuando cae la
           testosterona también cae el estradiol. Por lo que es el estrógeno en el hombre el que provoca esta situación no la
           testosterona per se.

  2)       Senectud: Osteoporosis senil. Aunque las personas añosas no sean nefrópatas, la producción de enzima convertidora
           de vitamina D va disminuyendo con la edad. Además la cantidad de receptores de vitamina D en el intestino también
           disminuye con la edad, por lo que va a absorber menos calcio que una persona joven. Debido a esto poseen un
           hiperparatiroidismo secundario ya que tienen aumentada la PTH, por falta de vitamina D que estimula a la PTH a
           sacar calcio de los huesos, quienes pagan su exceso.

                                                 PATOGENIA DE LA OSTEOPOROSIS SENIL

                                                de la síntesis renal de 1,25(OH)2vitamina D
                                              Resistencia intestinal a la 1,25(OH)2 Vitamina D
                                                                      
                                                    de la absorción intestinal de calcio
                                                                      
                                                      Aumento de la secreción de PTH
                                                                      
                                                      Aumento de la reabsorción ósea

       ›      CAMBIOS DEL METABOLISMO FOSFO-CALCICO EN LA SENECTUD
              -   De la ingesta de calcio
              -   de la biodisponibilidad del calcio en el lumen intestinal
              -   de la produccion renal de 1,25(OH)2vitamina D
              -   de la absorcion intestinal de calcio
                       Hiperparatiroidismo secundario

 En estudios en que se han expuesto a la misma cantidad de radiación solar UV, tanto personas jóvenes como ancianos,
  se parecía que la producción es mayor en los jóvenes, poniendo en evidencia lo antes mencionado. Por lo que en las
  personas mayores hay una serie de alteraciones que llevan a la osteoporosis, además de que las personas añosas
  consumen menos calcio.
 Se ha visto que en los pacientes nefrópatas que consumen dosis altas de calcio aumentan las calcificaciones coronarias y
  la mortalidad cardiaca. Estos estudios se han hecho en pacientes con osteoporosis, pero aún faltan estudios específicos.
   ›   PATOGENIA DE LA OSTEODISTROFIA RENAL
                                                    filtración glomerular
                                                               
                                                       Hiperfosfatemia
                                         1α hidroxilación de la 25(OH)vitamina D
                                                               
                                     resistencia paratiroidea a la 1-25 (OH)2vitamina D
                                                    1-25 (OH)2vitamina D
                                                               
                                                absorción intestinal de calcio
                                                               
                   hiperparatiroidismo secundario
                                  
                  reabsorción osea-osteitis fibrosa

11.   CORTICOIDES
      ›   Los corticoides son las drogas que más descalcifican los
          huesos. La principal pérdida ósea que provocan los
          corticoides se producen en los primeros 6 meses de

                                                                     63
       tratamiento. Además, se sabe que toda dosis mayor a 7,5 mg de Prednizona ya es dañina para los huesos. A
       través de una serie de mecanismos, los corticoides disminuyen la actividad de los osteoblastos, pero también
       disminuyen la absorción a nivel intestinal de calcio que aumenta PTH que saca calcio de los huesos, por lo que se
       absorbe menos calcio y se destruye más hueso.




HIPOCALCEMIA

   1. CAUSAS DE HIPOCALCEMIA                       Estas dos son las más frecuentes, en el 10% de las cirugías de tireidectomía se sacan sin
   a) Insuficiencia renal crónica                  darse cuenta las paratiroides. Se sabe que a veces dejando una sola basta. Todas las
   b) Hipoparatiroidismo post cirugía              demás causas son más raras.
   c) Hipoparatiroidismo autoinmune Tiroiditis de Hashimoto
   d) Síndrome del hueso hambriento Síndrome que ocurre después de extirpar un adenoma paratiroídeo en un
      hiperparatiroidismo primario, en donde una de las glándulas produce autónomamente exceso de PTH, que
      aumenta la calcemia. Las tres restantes que estaban normales estaban frenadas por la hipercalcemia, y no
      despiertan de un día para otro, por lo que el paciente se queda sin PTH y a su vez transitoriamente el hueso
      comienza a rescatar calcio de forma excesiva, por lo que se llama síndrome de hueso hambriento.
   e) Hipocalcemia hipercalciúrica Es una enfermedad genética bastante rara que produce la activación del receptor
      paratiroideo y renal de calcio que están alterados estructuralmente, por lo que hace creer a la célula que hay más
      calcio del que verdaderamente hay, por lo que se altera la PTH.
   f) Pseudohipocalcemia por hipoalbuminemia: calcio iónico normal, ningún síntoma más que hipocalcemia.

   2. CAUSAS DE HIPOPARATIROIDISMO
         a) Post quirúrgico  principalmente
         b) Agenesia paratiroidea
         c) Idiopático autoinmune-pluriglandular
         d) Pseudohipoparatiroidismo tipo 1
             A: alteración del receptor + osteodistrofia de albright
             B: defectos de la molécula de PTH sin osteodistrofia
         e) Pseudohipoparatiroidismo tipo 2
             - Alteración de la respuesta fosfaturica

   3. SÍNTOMAS Y SIGNOS DE HIPOCALCEMIA
         a. Parestesias principalmente, en las extremidades, sensación de hormigueo.
         b. Tetania  contracturas sin pérdida de la conciencia
         c. Convulsiones
         d. Signo de chvostek  estimular nervio facial, que produce una contractura en el lado correspondiente, boca
            y nariz.
         e. Signo de trousseau aumentada la excitabilidad neuromuscular, por lo que si se produce una hipoxémia
            transitoria se produce un espasmo como en mano de “partero”
         f. Estridor laríngeo
         g. Arritmias
         h. Cataratas

   4. TRATAMIENTO DEL HIPOPARATIROIDISMO
  ›   Los pacientes que tienen hipoparatiroidismo por falta de PTH, van a tener hipocalcemia en conjunto con
      hiperfosfatemia, por lo que estos pacientes necesitan una terapia crónicamente con calcio, como distintas sales de
      calcio: carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactato de calcio. El más usado y la mejor sal es el carbonato de calcio
      (buen quelante de fosfato). Además a estos pacientes como no producen vitamina D hay que darles vitamina D ya
      lista.

   •   carbonato de calcio oral: 1-2 g/d
   •   calcitriol (1-25 (OH)2vitamina D): 0,25-0,5 g/d
                                                                   64
     •   vitamina D 1 hidroxilada: alfa-d: 1-5 g/d
     •   parathormona recombinante diaria s/c
     •   evitar la hipercalciuria, ya que pueden tener cálculos urinarios (nefrocalcinosis, depósito intraparenquimatoso de
         calcio)

      5. TRATAMIENTO DE LA HIPOCALCEMIA
         -   En caso de emergencia dar:
     ›   Gluconato de calcio 10 % iv
                  - (90 mg en 10 ml): 10-20 ml en 100 ml de sol glucosada 5 % en 10-15 minutos
                  - continuar con 500 mg en 1000 ml de sol glucosada 5 % cada 6-12 horas
     ›   Pasar a terapia oral




HIPERCALCEMIA

1. SÍNTOMAS DE LA HIPERCALCEMIA
   ›   La hipercalcemia produce una serie de síntomas inespecíficos.
   ›   Generalmente hay una serie de trastornos neurológicos, como cambios en la personalidad y una especie de
        psicosis por hipercalcemia que puede tener letárgica, estupor y llevar hasta el coma.
   ›   Uno de los síntomas que debe hacer sospechar es la Poliuria y la Polidipsia, porque la hipercalcemia disminuye la
        sensibilidad del receptor a la ADH, provoca una suerte de diabetes insípida nefrogénica; entonces la ADH es menos
        activa, retiene menos agua y se elimina por la orina, dando la poliuria y la polidipsia.
   ›   En casos severos puede llegar a provocar pancreatitis, por precipitación de cristales de calcio en el conducto de
        Wirsung y obstrucción del flujo pancreático. También puede provocar úlceras pépticas.
   ›   También se describe debilidad muscular, artralgias y dolores óseos, lo más frecuente es sin embargo la polidipsia y
        la poliuria y los cambios de carácter.

2.    SIGNOS DE LA HIPERCALCEMIA
     ›    Casi todas las causas de hipercalcemia son por el calcio que viene de los huesos que se descalcifica y va a encontrar
          una disminución de la densidad ósea (con el examen de densitometría ósea).
     ›    En hipercalcemia severa, la carga filtrada de calcio es tan grande en el glomérulo que la eliminación de calcio
          urinario es alto y favorece que se formen cálculos urinarios  generando nefrolitiasis y nefrocalcinosis
     ›    También calcificaciones de tejidos blandos cuando el producto del calcio con fosforo, excede mas allá del 100%,
          disminuye mucho la solubilidad del calcio y del fosforo, entonces se pueden formar depósitos de calcificaciones en
          los tejidos blandos, habitualmente en el músculo y en la piel.
     ›    La hipercalcemia per se provoca HTA, aumenta mucho la angiotensina y generalmente los pacientes con
          hipercalcemia de cualquier causa tienden a tener HTA.
     ›    Altera también el tejido excito conductor, produciendo bradicardia, bloqueo a-v simple.
     ›    Hipercalcemia acorta el QT y la hipocalcemia lo alarga

3.   CAUSAS DE HIPERCALCEMIA

     ›   Las causas de Hipercalcemia son muchas. Pero las podemos dividir en dos grande grupos:

      A. Mediadas por la PTH:
     • Hiperparatiroidismo primario: Hipersecreción de PTH en forma autónoma
     • Hiperparatiroidismo terciario: Es un Hiperparatiroidismo secundario, por ejemplo, una persona con deficiencia de
         vitamina D, un nefrópata, alguien que ingiera muy poco calcio, va a tener Hiperparatiroidismo de forma
         secundaria, no por una enfermedad intrínseca a la paratiroides, pero en el caso de los nefrópatas a veces la
         hiperrespuesta paratiroidea a todas las alteraciones mencionadas puede ser tan severa que muchas veces es
         sobredimensionada, por lo que se autonomiza y esto es lo que se llama Hiperparatiroidismo terciario, que además
         en los nefrópatas los niveles de PTH son mucho más altos que los que poseen un adenoma paratiroideo, y eso

                                                                  65
       provoca una gran descalcificación ósea, por eso que en nefrología los pacientes con IRC en diálisis, a veces hay que
       extirparles las paratiroides como tratamiento, dejándoles media paratiroides a veces para que no quede
       hipoparatiroideo.
     • Tratamiento con litio: El litio también puede provocar hipercalcemia, y esto es frecuente porque la terapia con litio
       se usa en enfermedad Bipolar. Lo que hace es desplazar el set-point del control en el Timo entre Calcio y PTH, y
       hace que los pacientes regulen la secreción de PTH a un nivel de Calcio más alto. Entonces lo que tienen
       hipercalcemia tienen PTH elevada también, no es algo tan severo, el paciente sigue así pero hay que tenerlo
       presente en pacientes usuarios de litio con hipercalcemia.
      Obs: el litio también puede producir hipotiroidismo

     B. No mediadas por la PTH:

     •   Hipercalcemia tumoral: La paratiroides es sana y está frenando la PTH por una hipercalcemia que se originó por
         otro motivo. La más frecuente son por metástasis óseas que están destruyendo hueso, es la primera posibilidad
     •   Hipertiroidismo: El hipertiroidismo puede provocar hipercalcemia en el 10% de los casos por aumento de la
         actividad de los osteoclastos; puede ser tan severa la acción de estas células que puede provocar hipercalcemia
         leve.
     •   Diuréticos tiazídicos: Las tiazidas disminuyen mucho la filtración glomerular de calcio
     •   Intoxicación por vitamina D: Sobredosis de vitamina D
     •   Sarcoidosis: Sarcoidosis y TBC son células que pueden producir vitamina D porque tienen la enzima 1-alfa-
         hidroxilasa y excepcionalmente se puede tener hipercalcemia en estas enfermedades
     •   Síndrome leche-alcali: Antiguamente el tratamiento para los ulcerosos era darle altísimas dosis de leche y calcio
         (100 años atrás), dándole SD leche-alcali, porque no existían inhibidores de la bomba de protones en esa época.
     •   Crisis suprarrenal: En la crisis suprarrenal (Addisoniana), por hipovolemia puede disminuir tanto la filtración
         glomerular que provoca hipercalcemia, igual que en la insuficiencia renal aguda. Más que nada por falta de
         eliminación, pero es una causa rara.
     •   Insuficiencia renal aguda en fase anúrica
     •   Hipercalcemia hipocalciurica familiar

4.   HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
     ›   Además de los cánceres, la mayoría asintomáticos, se estima que 4 de cada 100.000 habitantes (75% mujeres
         alrededor de 55 años), son adenomas únicos en una de las 4 paratiroides. Mucho más excepcional es la hiperplasia
         de las 4 paratiroides y en menos de 1% el cáncer de una de las paratiroides, que desde el punto de vista
         oncológico es de muy mal pronóstico

     •   Adenoma solitario: 85%
     •   Hiperplasia-adenomas múltiples: 15%
     •   Carcinoma: < 1%


                                                                             A fines de los 70’ se empezó a descubrir la
                                                                             hipercalcemia porque el perfil bioquímico lo
                                                                             empezó      a     incluir, asociándose     a
                                                                             hiperparatiroidismo primario. La mayoría de
                                                                             estos pacientes ahora son asintomáticos y se
                                                                             detectan incidentalmente.




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5. NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO I (NEM I)
 › Existe un cuadro genético que está muy bien demostrado, que corresponde a la mutación del gen supresor MEN I
   autosómico dominante, correspondiente a la NEM tipo I, que es un hiperparatiroidismo primario con un tumor
   enteropancreático que puede ser un Insulinoma, glucagonoma, lipoma, cualquiera (más frecuente insulinoma o
   glucagonoma), asociado a un tumor de la hipófisis anterior (como prolactinoma, acromegalia, Cushing, más frecuente
   prolactinoma o acromegalia)
 › Es raro, mas prevalente en EEUU que en Chile



6. NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO II (NEM II)
 › Trastorno genético, mutación del gen activador RET proto-oncogene, en donde el Hiperparatiroidismo primario está
   asociado a feocromocitoma (tumor de médula suprarrenal productor de catecolaminas, generalmente benigno) y
   carcinoma medular del tiroides (cáncer de células que producen calcitonina)
 › Obs: es más frecuente NEM tipo II que el tipo I, aunque los 2 son raros.

7. SÍNTOMAS DE HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
    • Fatigabilidad
    • Constipación
    • Síntomas neuro-psiquiátricos
    • Hipertensión arterial
    • Litiasis urinaria (20%)
    • Polidipsia-poliuria
    • Pancreatitis aguda
    • Prurito

     •    Hipercalcemia con pth elevada
     •    Hipofosfatemia
     •    Hipercalciuria
     •    Alza inicial de 1-25(oh)2-vitamina d
     •    Acidosis hipercloremica
     •    Osteopenia-osteoporosis: perdida osea cortical
     •    Alza marcadores bioquimicos del recambio oseo
     •    Osteitis fibrosa-quistica
     •    Anemia microcitica
     •    Diabetes insipida nefrogenica
     •    Nefrocalcinosis-condrocalcinosis-pseudogota

 › Síntomas encontrados generalmente, destacan polidispia y poliuria.
 › En el laboratorio vamos a encontrar calcemia alta con PTH alta, hipofosfemia con hipercalciuria de rebalse, porque la
     PTH aumenta la reabsorción tubular de calcio; la carga filtrada de calcio es tan grande por lo alta que esta la calcemia
     que a pesar de estarse reabsorbiendo al máximo, igual hay una carga aumentada de calcio en la orina.
 ›   La PTH aumenta la producción de 1-25 en el riñón.
 ›   Disminuye la reabsorción tubular de bicarbonato, los pacientes tienden a tener cierto grado de acidosis.
 ›   Hay pérdida de calcio en los huesos
 ›   La diabetes Insípida nefrogénica sería la causante de la polidipsia y la poliuria.
 ›   También puede complicarse y precipitar en las articulaciones en el líquido sinovial y producir un cuadro de Gota, que en
     vez de ser por cristales de ácido úrico, es por cristales de calcio (Pseudogota entonces)


7.1 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO - ALTERACIONES OSEAS
    • Reabsorción subperióstica
    • Osteopenia-osteoporosis
    • Alza marcadores bioquímicos del recambio óseo
    • Osteítis fibrosa-quística
                                                                 67
      •   Quistes óseos
      •   Tumores pardos
      •   Osteoclastomas
      •   Fracturas patológicas

      ›   Se ve como apolillada la calota
      ›   Adelgazamiento de la capa cortical en la rodilla y aumenta la parte negra: reabsorción subperióstica
      ›   Estas cosas se ven menos que antes porque los pacientes que vemos son casi todos asintomáticos

8. IMÁGENES DE PARATIROIDES
    • Ultrasonografía
    • Tomografía computarizada
    • Resonancia nuclear magnética
    • Cintigrafía
    • Arteriografía
    • PTH venosa selectiva
    • Visualización intraoperatoria

      ›   Cuando uno hace el diagnóstico de hiperparatoriodismo, primero desde el punto de vista bioquímico con calcemia
          alta y PTH alta (HPT primario, salvo terciario con paciente nefrópata) hay que entrar al diagnóstico anatómico para
          ver si 1 o las 4 paratiroides están funcionando mal, y ver si hay adenoma o carcinoma. Recurrimos a varios
          métodos de imágenes, no hay ninguno que sea mejor que el otro, pero la pelea está entre la Ecografía, la TAC,
          pero en realidad el que es mejor es el cintigrama, hay un compuesto que se llama MIBI que se puede marcar con
          un compuesto radioactivo para verla. En casos muy dudosos se puede hacer una arteriografía selectiva en distintos
          vasos del cuello y viendo si la PTH capta en el adenoma. También existe una técnica de marcar el compuesto
          radioactivo y durante la operación en cirujano con un contador recorre y cuando empieza a sonar esta la
          radioactividad y ahí está la glándula. (Puede estar dentro del mediastino por ejemplo, cuando cuesta encontrarlas)

› Es tan frecuente últimamente que el hiperparatiroidismo sea asintomático que en los últimos años se han hecho muchos
    seguimientos para ver que casos son más graves que otros y cuando pasa a ser sintomático y hay que entrar a operar
    (Porque en los asintomáticos podemos tener al paciente muchos años sin tratamiento y el comportamiento es muy
    benigno)

9. CIRUGIA EN EL HIPERPARATIROIDISMO ASINTOMATICO - NIH CONCENSUS CONFERENCE 1990
    • Calcemia > 11,4 mg/dl (1 mg/dl sobre el límite normal)
    • Calciuria > 400 mg/24 hrs (hombres)
                > 350 mg/24 hrs (mujeres)
    • Disminución de la función renal (clearance < 70%)
    • Baja DMO con t-score < de –2,5 en cualquier sitio
    • Edad < 50 años
    • Episodio previo de crisis hipercalcemica
    • Fracaso del tratamiento medico

› Se determinó que cuando la calcemia estaba sobre 11,4 , cuando había deterioro de la función renal, osteoporosis (calcio
    en huesos mas allá de 2,5 desviaciones standard)
›   En menores de 50 años puede ser más agresivo
›   Crisis hipercalcémica (más de 15)
›   Fracaso del tratamiento médico previo.
›   En hipercalciuria no hay más frecuencia de litiasis, por eso se saco de la lista de indicación operatoria. (Como q se
    contradice con lo q dijo antes)

10. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO - TRATAMIENTO QUIRURGICO
    • Cirujano experimentado
    • Adenectomía

                                                                 68
      •   Paratiroidectomía 3 1/2
      •   Autoimplante en antebrazo
      •   Guía Ultrasonografíca
      •   Guía isotópica
      •   PTH intraoperatoria

› Cuando es sintomático hay que entrar a operar.
› Ojalá un cirujano experto, (acá uno experto no opera más de un caso por semana, en la Clínica Mayo, 10 casos) Ojo con
    las complicaciones, pasar a llevar el nervio recurrente.
›   Si es un Adenoma, se saca el Adenoma y las otras glándulas no se tocan
›   Si es hiperplasia el cirujano saca 3 glándulas y deja media, si por error saca las 4 puede reinsertar una o media en el
    antebrazo, no va a haber rechazo.
›   La mayoría de los casos son adenomas
›   También se usa la PTH intraoperatoria, si la PTH bajo a un 50% en los primeros 20 minutos, es porque efectivamente saco
    la paratiroides.

11. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO - TRATAMIENTO MEDICO

      •   Bifosfonatos: Alendronato
      •   Agonistas del receptor de calcio: cinacalcet
      •   Estrógenos

›  En paciente asintomáticos puede manejarse medicamente o no hacer nada.
›  Algunos medicamentos como estos pueden inhibir osteoclastos y previenen la pérdida de masa ósea.
›  También se usa este medicamento, Cinacalcet (muy caro) que estimula el receptor paratifoideo de calcio y hace creer a
  la paratiroides que hay más calcio del que realmente hay. Entonces frena la PTH.
› También se han usado estrógenos en la mujer porque inhiben los osteoclastos.

12. HIPOCALCEMIA POST PARATIROIDECTOMIA
     • Hipoparatiroidismo funcional transitorio
     • Hipoparatiroidismo definitivo
     • Hipoparatiroidismo funcional por hipomagnesemia
     • Síndrome del hueso hambriento
    ›   A veces pueden tener cuadros bruscos de hipocalcemia

13. TRATAMIENTO DE LA HIPOCALCEMIA POST PARATIROIDECTOMÍA
    • Gluconato de calcio 10% iv: 20-30 ml en 100 cc de sol glucosada en 10-15 minutos
    • Hipomagnesemia < 0,8 meq/l:
       -  MgSO4 10%, 1-2 g iv en 10-15 minutos
       -  MgSO4 50%, 2 ml im
    • Carbonato de calcio oral
    • Vitamina D 1 hidroxilada

14. CRISIS HIPERCALCÉMICA
                Calcemia> 15 mg/dl sintomática
    • Forzar diuresis: solución salina mas furosemida iv
    • Bifosfonatos: zolendronato, pamidronato iv
    • Calcitonina subcutanea
    • Fosfato
    • Mitramicina
    • Corticoides
    • Diálisis



                                                                69
› Con volúmenes muy altos de solución fisiológica pueden salir de esta situación grave, pero OJO no recargar de volumen y
    ver la PVC para no provocar una insuficiencia cardíaca.
› Estos medicamentos que inhiben a los osteoclastos servirían, sobre todo los bifosfonatos.
› En el pasado se usaron las otras cosas, incluso la diálisis, pero l hidratación y los bifosfonatos son los usado actualmente


                                                        OSTEOPOROSIS
          Quedó pendiente

                        Bibliografía :
           -   Calses dr (hombre , desconozco su nombre)
           -   Autor: Natalia Nettig




                          Ovario y Climaterio
          Eje hipotálamo – hipófisis – ovario

o     Comandado por GnRH desde el núcleo arcuato. GnRH estímula a la
      hipófisis a secretar FSH y LH que van a ir a actuar sobre las gónadas (FSH
      en mujer estimula secreción de estrógenos y progesterona y en hombres
      estimula la espermatogénesis; LH en mujer estimula la secreción de
                                                                  70
    progesterona y en hombres estimula la secreción de testosterona). Feedback negativo es ejercido por todas las
    hormonas que son secretadas (esteroides sexuales), tanto a nivel hipotalámico como hipofisiario. Estímulos olfatorios,
    visuales o estresores son capaces de afectar el hipotálamo, estimulándolo o inhibiéndolo. GnRH circula por el tracto
    hipotálamohipofisiario para llegar a la adenohipófisis.

o   El hipotálamo secreta GnRH en forma pulsátil y va por axones a la circulación portal. Es de vida media corta lo cual hace
    imposible su emdición.Varios neurotransmisores lo regulan.
o   En la hipófisis estimula a células gonadotrópicas que secretan especialmente LH y en menor medida FSH.
o   Pulsatilidad del GnRH (tres ritmos): cada 30 días, cada 24 horas (> secreción nocturna), cada hora. Muy importante.

       Evolución del eje con la edad




o   Existe una época quiescente entre los 6 meses y los 10 años
o   A los 10 (entre 10 – 14 años) años ocurre un despertar y se elevan las concentraciones séricas de hormona: la pubertad
    (tanto en hombres como en mujeres)
o   Durante los años reproductivos de la mujer la pulsatilidad alcanza su máximo (mayor variabilidad para LH que para
    FSH): ciclicidad
o   El primer signo de la pubertad es el aumento nocturno de hormona, así como su ciclicidad nocturna
     Eventos puberales en la niña

            o    1º Botón mamario y estirón puberal
            o    2º Vello púbico
            o    3º Menarquia y vello axilar
            o    Estos eventos comienzan a los 10 años y culminan con la menarquia (duración de 2 – 4 años) en la mujer
            o    El estirón puberal suele ser más precoz en las mujeres
            o    La escala de desarrollo físico de los niños (de Tanner) establece:
                       Tanner 1: esbozo de botón mamario
                       Tanner 2 – 3: botón mamario mejor definido y esbozo de vello púbico
                       Tanner 4 – 5: pubertad completa

       Edad inicio pubertad

            o    Marcada por la aparición del botón mamario
            o    Niñas 8 – 13 años
            o    Varones 9 – 14 años
                                                                71
        o   Cualquier aparición de botón mamario fuera de estos límites es catalogada como pubertad retrasada o
            pubertad precoz según corresponda
        o   En las niñitas es mucho más frecuente y menos patológico la pubertad precoz, siendo la pubertad
            retrasada más preocupante. En los niños ocurre totalmente al revés. La pubertad retrasada en hombres se
            asocia generalmente a edad ósea retrasada: no patológico. Por otro lado, cualquier pubertad precoz que
            no sigue el orden cronológico de los eventos puberales debe estudiarse

        o   El máximo estirón ocurre a un Tanner 3 – 4
        o   El mayor crecimiento en las mujeres ocurre previo a la
            menarquia




   Gonadotropinas hipofisiarias: FSH y LH

        o    Son glicoproteinas formadas por dos cadenas proteicas cada una, una cadena alfa (idéntica a la de otras
             hormonas glicoproteicas, los adenomas hipofisiarios no secretantes en realidad secretan esta cadena alfa
             sin actividad por sí sola) y una cadena beta que le da especificidad a cada una
        o Se secretan en forma coordinada para regular el crecimiento folicular , la ovulación y mantención del
             cuerpo lúteo
        o Estimulan al ovario para producir estrógenos y progesterona que a su vez ejercen sobre ellas un efecto
             que puede ser estimulatorio o inhibitorio
        o La FSH además es regulada por tres péptidos de origen gonadal: activita (estimula secreción), inhibina (A y
             B inhiben secreción, la B principalmente durante la primera mitad del ciclo menstrual y la A durante su
             segunda mitad) y folistatina (inhibe secreción)
   Esteroidogénesis ovárica

        o   Las etapas iniciales son iguales a la esteroidogénesis de la médula suprarrenal
        o   Estrógenos (estrona E0, estradiol E2, estriol E1, los números hablan de la potencia). El estriol se produce
            también en vagina y epitelio uretral y tiene una potencia mucho más débil que el estradiol. La estrona es
            formada principalmente en tejidos periféricos (ovario contribuye muy poco), y es el principal estrógeno de
            la postmenopausia
        o   Progestinas. La progesterona es la única progestina generada en el ovario.
        o   Andrógenos. Precursores obligados de estrógenos tanto en ovario como en tejidos periféricos:
            androstenediona, DHEA y muy poca testosterona (en orden de acuerdo a su cantidad). Sólo en caso de
            tumores productores (arrenoblastoma en ovario) o proliferación estromal su secreción aumenta. Todas
            las mujeres tienen testosterona aunque en cantidades muy bajes, y es producida tanto en ovario como en
            médula suprarrenal

        o   Posee toda la maquinaria enzimática de la suprarrenal excepto: 21-hidroxilasa y 11-ß-hidroxilasa, por lo
            tanto no puede sintetizar ni cortisol ni aldosterona
        o   Síntesis
                  1)ColesterolPregnenolona (P450scc: cholesterol side chain cleavage: etapa limitante en la
                     síntesis. Estimulada por FSH y LH, en médula suprarrenal es estimulada por ACTH)
                  2)Pregnenolona17-OH-pregnenolona( P450c17: 17-hidroxilasa)
                  3)17-OH-pregnenolona DHEA (P450c17: 17-hidroxilasa)

                                                          72
                     4)DHEAAndrostenediona(3ßOH-steroid-deshidrogenasa; P450c17)
                     5)AndrostenedionaEstrona (p450 aromatasa)
                        EstronaTestosterona (17ß- OH-steroid-deshidrogenasa; p450 aromatasa)
                     6)Testosteronaestradiol (p450 aromatasa)
                     6)EstronaEstradiol (17ß- OH-steroid-deshidrogenasa)

   Ovario: dos sistemas celulares

        o   Células de la teca: secretan principalmente andrógenos y progesterona (un tumor productor podría
            producir virilización)
        o   Células de la granulosa: secretan principalmente estrógenos (un tumor productor podría producir cáncer
            de mama o de endometrio por hiperestrogenismo)
                 Preovulación: produce estrógenos (aromatización de andrógenos) mediado por FSH
                 Postovulación: secreta progesterona y estrógenos (mediado por LH)
                 Producción diaria de estradiol: 300 ug/día, androstenediona: 3 mg/día, progesterona: 1 mg/día
                     en fase folicular, 20-30 mg/día en fase lútea. Todos estos valores tienen una gran variación en
                     relación al ciclo, por lo que si se miden es importante considerar en que momento se hizo, por
                     ejemplo, la producción diaria de estradiol de 300 ug/día se ve principalmente en los días
                     preovulatorios donde hay un peack de estrógenos y no en otros momentos del ciclo

        o   Receptores a FSH: presentes en célula granulosa
        o   Receptores de FSH son inducidos por la misma FSH.
        o   Cuando parte el ciclo, la FSH produce el fenómeno de reclutamiento, aumentan concomitantemente los
            estrógenos y la masa folicular hasta que aparece el folículo dominante (de Graaf)
        o   Receptores a LH presentes en células tecales e inicialmente absentes en células granulosas
        o   A medida que el folículo crece, FSH induce receptores de LH en granulosa
        o   FSH induce actividad de aromatasa en granulosa
        o   Todo lo anterior está modulado por factores autocrinos/paracrinos (IGF-I y II). Esto es importante ya que
            el síndrome de ovario poliquístico se relaciona con insulinorresistencia en un 80% de los casos, los
            pacientes cursan con hiperinsulinismo lo cual produce la unión de IGF-I a insulina lo que a su vez altera la
            secreción de hormona y la actividad aromatasa lo que se refleja en un aumento en la producción de
            andrógenos

   Transporte de esteroides

        o   Circulan unidos en alto porcentaje a SHBG: sex hormon binding globulin (en menor grado a albúmina y a
            CBG: cortisol binding globulin)
        o   Hipertiroidismo, embarazo y uso de estrógenos:  SHBG
        o   Corticoides, andrógenos, progestinas, GH :  SHBG
        o   SHBG es inversamente proporcional al peso. Es por esto que el aumento de peso produce aumento de
            testosterona libre circulante, que sumado al aumento intrínseco de la producción de testosterona en
            mujeres obesas produce una consecuente androgenización

   Metabolismo de esteroides

        o   Estriol es el principal metabolito de estradiol y estrona
        o   En tejidos periféricos se pueden producir estrógenos a partir de andrógenos: piel y tejido adiposo:
            aromatización
        o   La progesterona se excreta como pregnanediol (nula actividad)

   Ciclo menstrual

        o   Dura en promedio 28 días (21 a 35 días). Todo ciclo que dure menos de 21 días o más de 35 es por
            definición anovulatorio

                                                           73
        o   El primer día del ciclo es el primer día de flujo menstrual
        o   Menstruación: flujo sanguíneo vaginal procedente del endometrio. Requiere de una coordinación
            adecuada del eje hipotálamo, hipófisis, ovario y de una respuesta consecuente del endometrio a ellos. No
            es sinónimo de ovulación, por lo tanto, una paciente puede tener sus reglas normales y no estar ovulando




        o   Se muestra el ciclo endocrino, ovárico y endometrial
        o   La menstruación dura de 2 – 7 días
        o   De este modo, si por ejemplo tengo a una paciente menstruando, ya sé que esta en fase folicular. Si tengo
            otra paciente que está 5 meses sin menstruar, también puedo asegurar que está en fase folicular.
            Paciente con ciclos regulares que no puede embarazarse hace 2 años (o no ovula o tiene un cuerpo lúteo
            insuficiente): pido progesterona en fase lútea para saber si la paciente ovulo o no

   Patología ovárica: formas de presentación

        o   Alteraciones de la pubertad (precoz o retardada)
                 Se verá en pediatría. La pube precoz idiomática es mucho más frecuente en la mujer que en el
                     hombre, su diagnóstico se hace una vez que se ha eliminado cualquier factor que aumente los
                     estrógenos (como un tumor) o alguna alteración genética o tumores ectópicos secretores de
                     GnRH o pseudopubertad precoz por andrógenos (pubertad que no sigue los eventos en el orden
                     fisiológico, se puede ver en el bloqueo de la 21 - hidroxilasa)
                 Pubertad retardada en las niñitas es rara, se debe buscar la causa. Anorexia nerviosa, tumores
                     (cualquier tumor de zona hipotálamo hipofisiaria, las gonadotrofinas son las primeras en
                     alterarse en los tumores, tumor hipofisiario productor de prolactina que inhibe las
                     gonadotrofinas, craneofaringeoma)
                 Síndrome de Kallman Demorsier: mucho más frecuente en el hombre. Atrofia genética del
                     septum medio donde se desarrolla el núcleo arcuato (no tienen GnRH) y además tienen anosmia
                     por no desarrollo del bulbo olfatorio. Anosmia con pubertad ausente (hipogonadismo en
                     hombres)
        o   Alteraciones de la menstruación
        o   Amenorrea primaria o secundaria
        o   Anovulación crónica (diferenciar de amenorrea)
        o   Hiperandrogenismo

   Trastornos menstruales

        o   Regularidad
                                                         74
                      Oligomenorrea: sangramiento irregular cada 35 a 90 días. Anovulatorio. Trastorno más
                       frecuente, puede ser secundario a hipertiroidismo, hipotiroidismo, Cushing, acromegalia, entre
                       otros
                      Amenorrea: sin menstruación por más de 90 días
                            Primaria, nunca ha tenido menstruación (con o sin desarrollo puberal). 16 o 17 años sin
                               menarquia
                            Secundaria, ausencia de menstruación por mas de 90 días en mujer que menstruaba
                               previamente
                      Polimenorrea: sangramiento irregular cada 21 días o menos. Anovulatorio

        o  Cantidad
                Hipomenorrea: flujo regular muy escaso en cantidad o de un día de duración .(flujo normal: 30
                   hasta 80 mL). Se ve en el uso de ACO en dosis baja por la atrofia endometrial que producen
                   (causa más frecuente).
                Hipermenorrea o menorragia: flujo regular de excesiva duración o cantidad (adenomiosis,
                   miomatosis, DIU). Generalmente es de etiología ginecológica, no endocrina (se podría ver
                   asociada a hipotiroidismo)
                Metrorragia: excesivo sangrado uterino, extemporáneo (no tiene relación con el ciclo). Hay de 2
                   tipos: anovulación o disfuncional (mujer que lleva mucho tiempo sin menstruar) y orgánico
                   (hiperplasia endometrial, cáncer endometrial)
   Amenorreas
       o Hipergonadotropas: falla ovárica primaria
       o Hipogonadotropas: falla gonadal secundaria o terciaria
       o ¿Cómo hago el diagnóstico diferencial de ambos grupos?: Test de progesterona
                Administración de progesterona oral por 14 días (o administración de Pg im)
                Test +: menstruación luego de 1 a 7 días (significa que hay adecuada estrogenización previa,
                   endometrio a medio camino)
                Test - : ausencia de menstruación (no hay cantidad suficiente de estrógenos o el útero esta
                   dañado, como se ve en úteros en los que se ha realizado legrado uterino muy intenso después de
                   un aborto (síndrome de Asherman). Para diferenciar falta de estrógenos de daño uterino doy
                   progesterona con estrógenos y veo si menstrúa o no)

   Algoritmos diagnósticos para la amenorrea


                       Algoritmo para amenorrea con pubertad retrasada

        o
                T4 libre
        o                                        Edad Osea
        o       TSH
        o
        o                          Retrasada                      Normal
        o   .
        o
                                                 Prolactinemia                LH – FSH
        o
            Hipotiroidismo      Constitucional
                                                                    Normal                 Elevadas
                                                                    Baja
                                                                                       Cariotipo

                                      MRI                                     46,XX,              45.X0

                                                                           Falla ovarica       Turner
                       Normal:                   Tu selar                  Autoimmune
                       Drogas                                                                  Otras
                                                 Supraselar                deficit 17-α-
                       Anorexia                                            hidroxilasa         disgenesias
                                                           75
                       Atletismo                                            sínd ovario
                                                                           resistente
o   En estos casos siempre se debe medir la función tiroídea para descartar un hipotiroidismo
o   Existen tres tipos de edades: cronológica, estatural y ósea. En estudios de pubertad siempre se debe pedir
    la edad ósea. Se considera retrasada si es menor en una desviación estándar.
o   La prolactina inhibe al GnRH, por lo cual se debe medir en todo estudio de amenorrea
o   Se pueden encontrar distintos tumores, craneofaringeoma, disgerminoma, germinoma, glioblastomas
o   Se deben descartar drogas que inhiban la esteroidogénesis
o   Atletismo debe ser indagado (más de 3 horas diarias como se ve en el ballet y en la gimnasia rítmica por
    ejemplo). Se produce frenación del eje como mecanismo finalista para que no se embaraze por el alto
    consumo energético
o   Si el cariotipo es normal, una rara causa de origen autoinmune es la ooforítis

                  Algoritmo para amenorrea con pubertad normal
                                             Test Embarazo
                    Positivo
                                                Negativo

                                     PRUEBA DE PROGESTINA

                     Sangra                                                     No Sangra



       SOP?        T4 libre          Prolactinemia                    LH – FSH                         ECO
                                                                                                       Himen Imperf
                   TSH
                                                                                                       Agenesias
                                                             Normal                  Elevadas

                Hipotiroidismo                               Baja
                                                                                    Cariotipo

                                              MRI                      46,XX,               45.X0

                                                                    Falla ovarica        Turner            Eco
                                 Normal:        Tu selar
                                 Drogas                             Autoimmune                             normal:
                                                Supraselar                               Otras
                                 Anorexia                           deficit 17-α-
                                                                    hidroxilasa          disgenesias       Pueba
                                 Atletismo                                                                 E+P(-):
                                                                     sínd ovario
                                                                    resistente                             Asherman



o   En el SOP por definición nunca hay pubertad retrasada ya que es después de la pubertad
o   Si sangra (prueba +), el SOP es lo más probable
o   Síndrome de Turner:
          1 por cada 1000 RN vivos, no es tan raro (Klinefelter se ve en alrededor de 1 por cada 5000 RN
             vivos)




                                                    76
      ANOVULACIÓN

    La amenorrea (detención de la menstruación), siempre va asociada a anovulación. Sin embargo la anovulación no
    siempre va acompañada de amenorrea, puede haber anovulación con menstruación normal.
    La anovulación es un estado disfuncional, potencialmente reversible caracterizado por la no liberación del ovocito, lo
    cual lleva a la no formación del cuerpo lúteo y por tanto a la ausencia de síntesis de progesterona. Esta ausencia de
    progesterona impide que el endometrio proliferativo cambie a endometrio secretor. Por consiguiente la principal
    manifestación clínica de la anovulación es la oligomenorrea o amenorrea y se asocia a infertilidad al igual que la
    amenorrea.

  Causas de Anovulación:
  ¿Cuáles son las causas de anovulación?
  Existen causas fisiológicas de anovulación, las cuales no conviene tratarlas. Entre ellas encontramos:
- Anovulación Peripuberal: desde la menarquía, y durante los dos años siguientes, muchas veces ocurren ciclos
    normalmente anovulatorios. Dichos ciclos anovulatorios son normales, y se explican por la inmadurez del eje H-H-
    O. Hasta 3 años después de la menarquía pueden seguir ocurriendo algunos ciclos anovulatorios de modo natural.

-    Anovulación Perimenopáusica: 2 a 3 años antes de la menopausia comienzan a ocurrir cada vez más seguidos
     ciclos ováricos anovulatorios. Esto es normal y completamente fisiológico.

-    Cuadros de Stress Nutricional, Físico o Psíquico: diversos tipos de stress pueden desencadenar ciclos
     anovulatorios. En aquellos casos en los cuales hay cuadros de stress crónico que se prolongan por mucho tiempo (6
     meses – 1 año), es conveniente administrar tratamiento, pues ciclos repetidos anovulatorios durante mucho
     tiempo pueden determinar un déficit de estrógenos que en la mujer pueden causar algunas patologías como la
     osteoporosis.

     Aquellos casos de stress agudo, que determinan 2 o 3 meses de anovulación, como sería por ejemplo el caso de
     una niñita que deja de ovular como consecuencia a que ingresó al primer año de la universidad, no requieren de
     tratamiento alguno, y normalmente los ciclos se normalizan naturalmente.



                                                             77
                                                 El grafico anterior muestra como es que el estrés físico se asocia a una
                                                  mayor incidencia de anovulación. Se evaluó los niveles de estrés de
                                                     corredoras de media distancia que presentan ciclos menstruales
                                                       regulares, de corredoras larga distancia que presentan ciclos
                                                  menstruales regulares y de corredoras amenorreicas. Se vio que las
                                                      mujeres corredoras que presentan amenorrea refieren niveles
                                                      mayores de estrés que el resto de las corredoras. Estos niveles
                                                    mayores de stress determinan niveles de cortisol plasmáticos más
                                                       elevados, y dichos niveles elevados serían responsables de la
                                                                               anovulación.
                                                 También hay causas patológicas de anovulación, entre las cuales
                                                 encontramos:

-    Anovulación Hipotalámica Funcional: corresponde a una amenorrea que se observa en las niñitas anorécticas
     nerviosas y en las atletas. Normalmente las anorécticas inician su enfermedad con amenorrea y anovulación y van
     a persistir en dicho estado por varios meses. Es por eso que, dado que van a persistir en anovulación por muchos
     meses, se recomienda tratar la anovulación en estas pacientes.

-    Anovulación Secundaria a Hiperprolactinemia: la hiperprolactinemia es una causa frecuente de anovulación.

-    Anovulación Secundaria a Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP): este cuadro es una muy frecuente causa de
     anovulación.
-    Anovulación Secundaria al Síndrome de Resistencia Insulínica o Síndrome Metabólico.

-    Anovulación Secundaria a Obesidad: la obesidad per se es capaz de producir ciclos anovulatorios. La obesidad se
     asocia a un aumento en la producción de estrona en el tejido adiposo, lo cual induce a nivel del hipotálamo
     hipófisis una reducción en la liberación de gonadotrofinas, por alteración del feedback, lo cual lleva muchas veces
     a anovulación. De hecho, la obesidad es una causa frecuente de consulta por infertilidad.

-    Anovulación Secundaria a Hipotiroidismo. El hipotiroidismo se asocia a hiperprolactinemia, debido a la elevación
     de la TSH que induce mayor liberación de prolactina. La prolactina induce anovulación.

-    Otras causas de anovulación:
                   Enfermedades sistémicas: neoplasias, enfermedades autoinmunes.
                   Drogas.

    Consecuencias de la Anovulación.
    ¿Por qué es importante acudir al médico cuando hay anovulación?

    En primer lugar, porque la anovulación, al no permitir la liberación del ovocito induce infertilidad.
    En segundo lugar, en ausencia de ovulación no se forma cuerpo lúteo, de modo que no se sintetiza progesterona.
    El déficit de progesterona asociado al exceso de estrógenos, que se observa en el ovario poliquístico y en la
    obesidad, impide que el endometrio en fase proliferativa avance a fase secretora, lo cual determina:
                    Aumento de la probabilidad de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial.
                    Oligomenorrea o amenorrea.

    La anovulación se asocia importantemente al cáncer de endometrio. Se ha visto que la obesidad es uno de los
    principales factores de riesgo para cáncer de endometrio. Por otro lado, las mujeres con ovario poliquístico también
    presentan incidencias elevadas de cáncer endometrial. En consecuencia se postula que la anovulación es un factor
    determinante en el desarrollo de cáncer endometrial.

    Así, en resumen, la anovulación produce 3 cosas:
-    Infertilidad
-    Oligomenorrea – amenorrea
-     Hiperplasia endometrial.

                                                            78
  Diagnóstico de Anovulación Crónica.
  El diagnóstico de anovulación crónica es fundamentalmente clínico y viene dado por la anamnesis y el examen físico.
  Sin embargo la etiología de dicha anovulación puede ser sugerida en muchos casos por exámenes de laboratorio.
  La principal manifestación de la anovulación es la infertilidad. Frente a toda paciente que no logra quedar
  embarazada debe considerarse una posible anovulación crónica.
  Usualmente las pacientes relatan:
- Infertilidad.
- Que puede estar asociada o no a oligo – amenorrea; puede ocurrir que la paciente relate presentar reglas regulares
    o bien reglas irregulares con oligomenorrea y que no logra quedar embarazada.

    El examen físico puede dar importantes pistas sobre las causas de la anovulación. Por ejemplo:
-     Signos de hiperprolactinemia: galactorrea.
-     Signos de hiperandrogenismo: exceso de acné en edades avanzadas. Presencia excesiva de vello.
-     Signos de insulinoresistencia: acantosis nigricans. Obesidad.
-     Signos de hipotiroidismo: caída del pelo, estrías en las uñas, estitiquez, madarosis, piel seca etc.
-     Signos de síndrome de Cushings: obesidad de mitad superior del cuerpo, obesidad de la cara, hipertensión arterial,
      estrías, etc.

    El laboratorio se utiliza para hacer diagnóstico etiológico de la anovulación.
    Así:
-     Si sospecho un hipotiroidismo solicito TSH
-     Si sospecho un síndrome de ovario poliquístico solicito FSH y LH.
-     Si sospecho hiperprolactinemia solicito prolactina.
-     Si sospecho hiperandrogenismo solicito andrógenos ováricos y suprarrenales.

    Anovulación en Anorexia Nerviosa y Otros Trastornos Alimentarios:

    La anorexia nerviosa se caracteriza por una alteración de la percepción del esquema corporal. Las pacientes tienen
    una percepción de si mismas alterada, considerándose falsamente obesas.
    Ahora bien, hoy en día no es tan frecuente encontrarse con anorécticas gravemente avanzadas. Dado que existe
    mucha mayor conciencia de la existencia de la anorexia, las pacientes muchas veces consultan cuando están
    iniciando el cuadro. Es común que la anovulación preceda a la aparición del trastorno alimentario propiamente tal.
    Es decir, las pacientes comienzan primero con amenorrea y posteriormente inician la repulsión por la comida y las
    conductas anorécticas. Hoy en día es frecuente que aquellas mujeres jóvenes, con cierto grado de educación que,
    que inician un cuadro anoréxico, que debutan con amenorrea y perciben que presentan algún trastorno con el
    alimentarse, acuden al médico con la idea de estar iniciando una anorexia nerviosa. Estas mujeres que consultan
    tempranamente tienen muy buen pronóstico, a diferencia de aquellas mujeres que consultan tardíamente, las cuales
    tienen un pronóstico bastante sombrío.

    La anorexia es una enfermedad frecuente, y es frecuente causa de anovulación.
     Se caracteriza por:
-     Rechazo a mantener el peso corporal igual o mayor al esperado para edad y estatura
-     Peso corporal menor al 85% de lo esperado para edad y estatura.
-     Miedo a ganar peso o a la obesidad.
-     Alteración evidente de la percepción del esquema corporal.
-     Presencia de amenorrea. O la ausencia de 3 ciclos menstruales consecutivos. Lo más curioso es que muchas veces,
      como ya se dijo, la alteración de la ovulación precede a la aparición de las conductas restrictivas de la
      alimentación.

    Desde el punto de vista psiquiátrico se distinguen 2 tipos de trastornos alimentarios:
-    Los trastornos alimentarios restrictivos (anorexia nerviosa), en los cuales la paciente tiene una marcada conducta
     anorécticas y no recurre a purgas o atracones de comida.

-    Los trastornos alimentarios compulsivos o purgativos (bulimia), las cuales recurren frecuentemente a atracones o
     purgas alimentarias en las cuales comen grandes cantidades de comida, a los cuales siguen sentimientos de culpa

                                                            79
     que son compensados con vómitos, uso de diurético o laxantes. Lo peligroso de este tipo de trastornos es la alta
     incidencia de trastornos hipokalémicos severos secundarios a uso indiscriminado de laxantes y diuréticos. Las
     purgas ocurren al menos 2 veces por semana por un período mínimo de 3 meses.

    Las pacientes anorécticas muchas veces debutan con cuadros de deshidratación severa e hipokalemia, o bien
    hipomagnesiemia o hiponatremia de causas no explicadas y el médico muchas veces ni siquiera puede sospecha la
    presencia de un trastorno alimentario. Por eso es que algunas veces hay que sospechar muy dirigidamente la
    anorexia nerviosa para lograr realizar un diagnóstico certero. Otras causas por que las pacientes anorécticas
    consultan son por diarreas crónicas secundarias al uso de laxantes, o bien consultan directamente por amenorrea.
    Estas pacientes presentan pieles resecas. Suelen presentar lesiones cutáneas en las manos secundarias a la inducción
    de vómitos. También puede haber lesiones orales secundarias a lo mismo, presencia de caries, etc. No es raro que
    presenten úlceras digestivas de tanto vomitar. Son pacientes fatigosos, que presentan fatiga muscular secundaria a
    la hipomagnesemia o a la hipokalemia. También es frecuente encontrar en estas enfermas alcalosis o acidosis
    metabólicas.

    Tratamiento General de la Anovulación:

  El tratamiento va a depender fundamentalmente de la etiología de la anovulación. Debe tratarse el cuadro que esta
  causando la misma, es decir, debe tratarse el hipotiroidismo, la hiperprolactinemia, la anorexia nerviosa, etc.
  Para tratar la anovulación misma, el tratamiento va a depender de si la paciente desea quedar embarazada o no.
- Si la paciente desea quedar embarazada, la ovulación puede inducirse con citrato de clomifeno. El citrato de
    clomifeno actúa a nivel del hipotálamo como un fármaco antiestrógenos. (Bloquea el receptor de estrógenos), es
    decir, le dice al hipotálamo que no hay estrógenos circulantes, lo cual determina una gran descarga de GnRH, lo
    cual dispara las gonadotrofinas en gran cantidad, induciendo de este modo una ovulación.

-    Si la paciente no desea embarazo debemos evaluar si la paciente presenta un cuadro transitorio o más bien
     crónico.
          o Si la paciente esta cursando con un cuadro de estrés agudo, probablemente con el tiempo la ovulación va
              a retornar a la normalidad. En dicho caso lo que se hace es administrar progesterona oral los 12 primeros
              días de cada ciclo por 6 meses. Luego uno reevalúa para ver si reapareció la ovulación de modo
              espontáneo o no.

          o   Si la paciente está cursando con un cuadro crónico, que se asocia a estrés permanente, se administran
              ACO de tercera generación que son aquellos que poseen los niveles de estrógenos más reducidos
              posibles.


                                           EXCESO DE ANDRÓGENOS
    Dentro de la patología del eje hipotálamo – hipófisis – ovarios hemos hablado de: amenorrea, retraso de la pubertad
    y anovulación. Ahora vamos a ver una cuarta patología de este eje, que corresponde al hiperandrogenismo.

    Hay que iniciar este tema considerando 3 términos o conceptos esenciales:

-    Hiperandrogenemia: son los niveles elevados de andrógenos plasmáticos. (Recordar que los andrógenos son las
     hormonase sexuales masculinas y dentro de ellas encontramos: la testosterona, la androsterona y la
     androstenediona. En la mujer, los ovarios y las glándulas suprarrenales producen normalmente pequeñas
     cantidades de andrógenos) La hiperandrogenemia solo puede demostrase mediante la medición de laboratorios de
     los niveles plasmáticos de andrógenos.

-    Hiperandrogenismo: son las manifestaciones clínicas de la hiperandrogenemia:
                 Hirsutismo.
                 Acné
                 Receso frontal aumentado. (Los recesos frontales son las clásicas “entradas” que tienen los
                    hombres en la frente donde no crece cabello)
                 Alteraciones menstruales.
                                                            80
-    Virilización: es la manifestación extrema de la hiperandrogenemia y se asocia niveles muy elevados de andrógenos,
     principalmente testosterona. Además de las manifestaciones de hiperandrogenemia aparecen:
                         - Hipertrofia muscular.
                         - Clítoridomegalia.
                         - Receso frontal amplio.
                         - Voz masculina.
                         - Tórax hipertrófico.
                         - Hipoplasia mamaria.

    La principal manifestación del exceso de andrógenos en la mujer es la presencia de hirsutismo. Las mujeres
    consultan usualmente por este motivo, ya que estéticamente es muy feo.

  Con respecto al pelo hay que considerar que existen 3 tipos del mismo:
1) El lanugo, que el es vello fino, delgado, apenas visible propio de los niños recién nacidos. Normalmente este lanugo
   se desprende de la guagua pocos meses después de nacer. Sin embargo, en algunas mujeres este lanugo persiste
   en la espalda de por vida, y en estos caso, a pesar de lo feo y estéticamente desagradable que pueda ser, no hay un
   tratamiento para aplicar. Por lo demás no se asocia a hiperandrogenismo, sino que es una alteración fisiológica.
2) El vello, que es un pelo delgado y fino prepuberal. Es suave y poco visible. Tampoco se asocia a
   hiperandrogenismo.

3) pelo terminal, el cual es el pelo grueso y notorio que se observa en las axilas y los genitales de modo fisiológico.
   Este tipo de pelo es el que es dependiente de andrógenos. En los cuadros de hiperandrogenismo es este tipo de
   pelo el que aumenta. Se observan en:
                 Axilas.
                 Pubis.
                 Extremidad inferior proximal: muslos.
                 Extremidad superior proximal: brazos
                 Barba.
                 En la línea media del tórax y abdomen bajo.

    Esto es muy importante, porque si una paciente tiene pelo en las piernas, o en los antebrazos, es simplemente mala
    suerte, no significa que haya hiperandrogenismo. El hiperandrogenismo produce pelo únicamente en las áreas antes
    descritas que son las áreas de pelo terminal dependiente de andrógenos.

    Desde el punto de vista clínico y en relación con el pelo deben distinguirse 2 cosas:
-    Hirsutismo: que es el aumento del pelo terminal dependiente de andrógenos en las áreas que ya dijimos.
-    Hipertricosis: que es el aumento difuso del pelo corporal total. No solo aumenta el pelo terminal dependiente de
     andrógenos sino que aumenta todo el pelo del cuerpo, y eso se asocia a enfermedades sistémicas, neoplasias y
     drogas (fenitoína, corticoides en algunos casos).

    Entonces; lo importante es saber distinguir cuando estamos frente a un verdadero hirsutismo y cuando estamos
    frente a una paciente que tiene la mala suerte de tener más pelo del que quisiera.
    Existen grados de hirsutismo. Hay hirsutismos leves y hay hirsutismos severos. Usualmente se utiliza la clasificación
    de Ferriman – Gallwey para describir los grados de hirsutismo.




                                                             81
    Se evalúan 7 áreas del cuerpo: bigotes, mentón, mamas, epigastrio, brazos, pubis y muslos. Dependiendo de la
    cantidad de pelo que haya en cada zona se asigna un puntaje de 0 a 4. Si la sumatoria de los puntajes de cada zona
    del cuerpo es mayor que 8 se habla de hirsutismo.
    Entonces; observando el hirsutismo podemos pensar con cierta seguridad que estamos frente a un
    hiperandrogenismo

  Estudio del Hiperandrogenismo.
  Los andrógenos de la mujer pueden venir de 3 partes:
- Desde las suprarrenales.
- Desde los ovarios. Los cuales producen androstenediona y testosterona.
- O puede haber una causal hipofisaria que este determinando del hiperandrogenismo.

    Por consiguiente, el estudio del hiperandrogenismo se va a enfocar en una primera instancia en determinar de
    donde provienen los andrógenos en nuestra paciente:

  Para ver si los andrógenos provienen del ovario voy a medir:
-  Testosterona total + sex hormone binding globulin (SHBG). (Se solicita SHBG porque es posible que los niveles de
    testosterona total estén normales, pero que la SHBG esté baja, lo cual determina niveles elevados de testosterona
    libre y causa un hiperandrogenismo).
- También voy a medir androstenediona plasmática.

    Para ver si se están produciendo andrógenos como consecuencia de una sobreestimulación hipofisaria debe
    solicitarse FSH y LH.
                                                           82
-    Se ha visto que el síndrome de ovario poliquístico hay una disrregulación del eje hipofisario, produciéndose un
     predominio de la LH por sobre la FSH. Característicamente en fase folicular del ciclo ovárico estas mujeres
     presentan una relación LH:FSH = 2:1.

    Si los andrógenos provienen de la glándula suprarrenal debe medirse:
-     DHEA-S (Dihidroepiandrosterona sulfato). Éste es el andrógeno por excelencia de la glándula suprarrenal

-    Si se sospecha una deficiencia enzimática de la 21 hidroxilaza. (Paciente con una pubarquia muy precoz. En 8vo
     básico era la niñita más alta del curso. Luego hizo una pubertad explosiva, se desarrolló muy rápidamente. Luego
     dejó de crecer, se quedó chiquitita y le apareció un importante hirsutismo). Se debe medir la 17-
     hidroxiprogesterona basal y luego debe volver a medirse la 17-hidroxiprogesterona después de la administración
     de ACTH. (El déficit de 21 hidroxilaza produce: reducción de la producción de cortisol, aumento de la producción
     de ACTH secundario al déficit de cortisol y aumento de la producción de 17-hidroxiprogesterona). En caso de que
     exista un déficit enzimático de la 21 hidroxilaza, luego de la administración de ACTH se produce una elevación
     explosiva de la 17-hidroxiprogesterona.


             OBS: (Este cuadro explica
    lo que se describe arriba.
             Hay un déficit genético de
    enzima 21 hidroxilasa (#5 en el
    cuadro), Dicho déficit impide la
    producción de cortisol. Los niveles
    bajos de cortisol elevan la ACTH.
    Como se sigue estimulando a la
    suprarrenal hay un aumento de la
    17-hidroxiprogesterona.     Si    al
    paciente le aporto ACTH exógeno,
    como no hay enzima, se produce
    una gran cantidad de 17-
    hidroxiprogesterona)

  Entonces:    las    causas      de
  hiperandrogenemia pueden ser:
- Ováricos.
- Suprarrenales.
- Por alteraciones de la diferenciación sexual.

    Y en todos estos casos va a haber hiperandrogenismo.
    Pero puede haber casos de hiperandrogenismo con androgenemia normal. Es decir, puede haber clínica sugerente
    de hiperandrogenismo pero los niveles de andrógenos son perfectamente normales. ¿Cómo puede explicarse esto?
    Por un exceso de receptores de andrógenos. Hay mujeres que por causas genéticas o idiopáticas presentan una
    mayor expresión de los receptores de andrógenos. Esto determina la aparición de hiperandrogenismo clínico
    evidente con niveles de andrógenos circulantes normales. Esto representa incluso el 40% de los hiperandrogenismos
    clínicos.


    Síndrome de HAIR – AN.

    Este síndrome se caracteriza por: hiperandrogenismo, insulinoresistencia y acantosis nigricans. Es un síndrome
    sumamente severo en la cual hay un hiperandrogenismo muy importante con hirsutismo severísimo,
    insulinoresistencia tremendamente severa y abundante presencia de acantosis nigricans.
    Este síndrome da cuenta de un 1 – 3% de los hiperandrogenismos.
    Se ve en mujeres jóvenes de 15 – 20 años, que presentan DM, obesidad muy severa y gran hirsutismo.


                                                            83
       Hipertecosis Ovárica.

       Esta patología se produce como consecuencia de un SOP que no es tratado adecuadamente. Si un ovario poliquístico
       no es tratado y se deja a su evolución, las pacientes desarrollan una hipertecosis ovárica.
       En SOP ocurre un aumento progresivo de las células de la granulosa, que si no se tratan terminan en una hiperplasia
       severa de las células tecales, las cuales se luteinizan masivamente e inician una tremenda actividad esteroidogénica.
       Se producen grandes cantidades de andrógenos, con niveles de testosterona prácticamente iguales a los de los
       varones. Aparece un hirsutismo marcadísimo e infertilidad
       El diagnóstico de esta patología es por biopsia ovárica, la cual muestra una tremenda hiperplasia de las células
       tecales, con ausencia casi completa de células de la granulosa.
       El diagnóstico diferencial de estos cuadros tan severos es la presencia de un arrenoblastoma, que es un tumor
       productos de andrógenos.
       Estos últimos 2 cuadros son ejemplos de cuadros muy severos de hiperandrogenismo.

       Tratamiento del Hiperandrogenismo.

       Motivos para tratar el hiperandrogenismo:
   -    Por el impacto psicológico del hirsutismo y el acné.
   -    Por la recurrencia del acné.
   -    Por que estas patologías a veces dificultan la identificación sexual del individuo.
   -    Porque produce trastornos de la lívido y de la conducta.
   -    Porque el hiperandrogenismo se asocia a infertilidad por hiperplasia fibrosa de la vagina.

       El manejo del hiperandrogenismo depende de cual sea su causa.

       Si el hiperandrogenismo es ovárico se utiliza:
         - Dieta y ejercicios pues reducen la grasa corporal disponible para la síntesis de andrógenos. Metformina, pues
         reduce la insulinoresistencia.
         - Anticonceptivos orales. La administración de estrógenos y progestágenos reduce la actividad de de FSH – LH lo
         cual f disminuye la producción de hormonas ováricas.
         - Ciproterona: que es un fármaco antiandrógeno muy potente.

       Si el hiperandrogenismo es suprarrenal se utiliza:
   -     Corticoides: dexametasona o prednisona, las cuales determinan una reducción de la ACTH, reduciendo la
         producción de andrógenos suprarrenales.

   -    Espironolactona, que actúa como un fármaco antiandrógeno débil.

       Si hay hipersensibilidad periférica a los andrógenos. (40 % de los hiperandrogenismos) se utiliza:
   -     Flutamida: un fármaco antiandrógeno periférico de moderada intensidad.
   -     Espironolactona.
   -     Finesteride: inhibidor de la 5 alfa reductasa, hormona que transforma la testosterona en DHT.
   -     Ciproterona.

SINDROME OVARIO POLI QUISTICO (SOP)

       Este síndrome, que es la última patología que vamos a ver en la patología del eje H-H-O, engloba un poco todas las
       patologías que hemos visto hasta ahora, ya que puede manifestarse como amenorrea, oligomenorrea, anovulación
       con ciclos normales, hirsutismo e hiperandrostenismo.
       Esta es una enfermedad es de causa desconocida, que probablemente responde a múltiples factores ambientales
       sobre una base genética probablemente autosómica dominante. Se desconocen los factores desencadenantes del
       síndrome.

       Fisiopatología del Ovario Poliquístico:

                                                                 84
    El SOP se caracteriza por:
-     Relacionarse estrechamente con la insulinoresistencia.
-     Presentar hipersecreción de LH.
-     Presentar hipersecreción de insulina, secundario a la insulinoresistencia.
-     Presentar hipersecreción de andrógenos ováricos.
-     Presentar hiperandrogenismo suprarrenal funcional.

    El exceso de LH produce una
    hipersecreción de andrógenos a nivel
    folicular.
    El exceso de andrógenos induce atresia
    folicular. El exceso de andrógenos
    (androstenediona), es aromatizado en
    la circulación periférica a estrona, lo
    cual induce hiposecreción de FSH.
    Hay un aumento de la inhibina
    folicular, lo cual también favorece la
    reducción en la producción de FSH.

    La    hipersecreción      de    insulina
    determina una mayor producción de
    andrógenos       ováricos     mediante
    estimulación del receptor IGF – 1 y
    además inhibe la producción hepática
    de SHBP, con lo cual lo cual aumenta la
    testosterona libre.

    La anomalía central del SOP sería la
    hiperproducción         ovárica       de
    andrógenos. Habría una cierta
    predisposición a la elaboración exacerbada de andrógenos. Acompañando a la hiperproducción ovárica de
    andrógenos habría un hiperandrogenismo suprarrenal funcional el cual se manifiesta por un aumento de la DHEA, la
    cual es susceptible de ser reducida con la administración de glucocorticoides exógenos.

  No se sabe con claridad cual es el estímulo inicial del círculo vicioso.
  Una hipótesis plantea que el SOP comenzaría con una reducción de la dopamina hipotalámica, secundaria a cuadros
  de estrés crónicos. Dicha hipótesis se fundamente en que:
- La incidencia de SOP ha aumentado notablemente en los últimos 30 años. Lo que coincide con el aumento
   progresivo de los niveles de stress de la población.
- El SOP se asocia a vida urbana. La incidencia de SOP rural es muy baja.

    También hay quienes sugieren que la madre del SOP es la obesidad. Dado que la obesidad ha aumentado de modo
    notable en los últimos 30 años y también se asocia a vida urbana.




    Este otro gráfico muestra como la inyección de insulina o de LH se asocia a la mayor producción de andrógenos.

    Síntomas y Signos de SOP.

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 -    Oligo – amenorrea.
 -    Anovulación crónica.
 -    Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio.
 -    Criterios ecográficos (de Rotterdam).
           o 12 o más folículos de 2 – 9 mm de diámetro.
                                                3
           o Volumen ovárico mayor a 10 cm
                     Si existe un folículo ovárico mayor a 1cm de diámetro no puede medirse el volumen ovárico con
                         seguridad, lo cual determina que el volumen ovárico debiera medirse nuevamente cuando dicho
                         quiste se encuentre quiescente.
 -    Relación FSH/LH = 1:3 o más. (Algunos dicen 1:2)
 -    Que haya resistencia a la insulina.
 -    Aumento de la androstenediona.

   Criterios diagnósticos para SOP; al menos 2 de:
 1) Cuadro clínico altamente sugerente.
 2) Alteraciones de laboratorio.
 3) Alteraciones ecotomográficas.

     Los criterios ecográficos no son suficientes para establecer el diagnóstico de SOP. Eso es importante. No olvidarlo.
     Debe haber clínica o laboratorio compatible.

     Alteraciones Bioquímicas del SOP:
 -    LH/FSH > 3
 -    Aumento de la testosterona libre (disminución de SHBG)
 -    Aumento moderado de DHEA y de la 17-hidroxiprogesterona en 50% de los casos.
 -    Insulinoresistencia
 -    Elevación leve de la prolactina

     Diagnósticos Diferenciales:
 -    Cuadros de hiperandrogenismo asociados a alteraciones menstruales.
 -    Síndrome de Cushings.
 -    Hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tardío por déficit de la 21-hidroxilaza

     Tratamiento del SOP.
     Para el tratamiento de la anovulación en el SOP, el tratamiento de elección es reducir la obesidad. La disminución del
     peso determina una mejoría notable de la ovulación. La cirugía bariátrica ha dado solución a muchos casos de SOP
     Para tratar el hiperandrogenismo se trata con ACO’s y con antiandrógenos.
     La resistencia a la insulina y los trastornos metabólicos se trata con dieta, ejercicios, metformina y biguanidas.
                                              CLIMATERIO FEMENINO.

 El climaterio corresponde al cese progresivo de la función ovárica, y puede ser subdividido en 3 grandes fases:
 -     Premenopausia.
 -     Menopausia: que corresponde a la última menstruación de la mujer
 -     Postmenopausia.

  En general, para decir que ya ocurrió la menopausia, debe transcurrir al menos un año desde la última menstruación.
Esto porque durante la fase de la premenopausia es muy frecuente que hayan meses en los cuales no ocurra
menstruación, pues hay ciclos fisiológicamente anovulatorios. Por tanto, para decir que ya ocurrió la menopausia debe
transcurrir al menos un año sin menstruación.

 Fisiología del Climaterio.

 En el siguiente gráfico se describen las variaciones hormonales que se observan en la mujer en el periodo
perimenopáusico.

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 Como se puede observar, a medida que la actividad de los folículos
ováricos decrece, los niveles de estrógenos decaen y los niveles de
gonadotrofinas se elevan. La FSH persiste elevada de por vida. La LH
en cambio declina 10 años postmenopausia.

  Estos fenómenos ocurren por una depleción ovárica de folículos;
los folículos ováricos paulatinamente se van acabando, de modo
que con cada ciclo menstrual, menos folículos son reclutados y por
consiguiente los niveles de hormonas ováricas se reducen
progresivamente.

  Hay una disminución progresiva de la producción de estrógenos y
progesterona ováricos. Las gonadotrofinas se elevan como
consecuencia de lo anterior. La estrona pasa a ser el principal
estrógeno circulante, la cual proviene de la conversión periférica de
la androstenediona, cuya secreción deja de ser cíclica, ya que las
suprarrenales pasan a ser la principal fuente de andrógenos.



 Este cuadro muestra como es que la estrona pasa a ser el
principal estrógeno en las mujeres perimenopáusicas.

 En las mujeres más gorditas, dado la mayor cantidad de
tejido adiposo que poseen, hay una mayor conversión de
androstenediona a estrona, por lo que los niveles circulantes
de estrógenos postmenopáusicos en estas mujeres son
relativamente más elevados que los niveles de las mujeres
más flacas.
 Así, en general, si uno tuviera que elegir a quien dar TRH, si
a una gordita o una flaca, uno debiera elegir a la flaca.

 Climaterio Femenino:

 El climaterio femenino es un período propio del envejecimiento de la mujer, que marca la transición entre el periodo
reproductivo y no reproductivo. Se produce por una falla de la actividad ovárica. Se caracteriza por producir
hipogonadismo hipergonadotrófico.
 Se describen 2 grandes fases en el climaterio femenino: la fase premenopáusica y la fase postmenopáusica, ambos
separados por la menopausia. La menopausia corresponde al cese de la actividad ovárica por al menos 1 año y ocurre en
promedio a los 50 años. (Rangos entre 45 – 55 años)

 La menopausia precoz se define como menopausia antes de los 40 años y se asocia a patologías autoinmunes de otras
glándulas y tejidos. Ésta constituye siempre una enfermedad y debe ser tratada siempre.

 Algunas causas de menopausia precoz son:
 -   Atresia folicular acelerada
 -   Trastornos genéticos: síndrome de Turner
 -   Toxinas ováricas: quimioterapia- radioterapia
 -   Infecciones virales: rubeola- CMV
 -   Ovaritis autoinmune: aislada o asociada a otras enf. Autoinmunes
 -   TABACO
 -   Alteraciones genéticas del receptor a LH o FSH

 Fase premenopáusica:
                                                                  87
 Hay una disminución progresiva del número de folículos ováricos, por lo que hay una disminución progresiva de la
función endocrina del ovario.
 Esta fase, que suele ocurrir entre los 40 – 50 años, se presenta con algunos ciclos anovulatorios con insuficiencia lútea
(deficiencias de progesterona), por lo que son frecuentes los embarazos con abortos, pues el endometrio no se hace
secretor.
 La FSH aumenta progresivamente, pero los niveles de estrógenos persisten normales. Esto se debe a una menor
producción de inhibina folicular. La LH se mantiene normal.
 Clínicamente hay hipersecreción relativa de estrógenos con insuficiencia progestativa: las mujeres presentan un cuadro
parecido al síndrome premenstrual: la paciente se siente emocionalmente inestable, presenta mastopatía fibroquistica,
hay dolor mamario premenstrual, empiezan a aumentar los miomas uterinos, la hiperplasia endometrial y el cáncer de
endometrio.

     Fase postmenopáusica:

     Hay una hipersecreción de FSH 10 veces mayor a lo normal y una secreción de LH 3 veces mayor a lo normal. Los
     estrógenos decrecen y el principal estrógeno circulante sigue siendo la estrona proveniente de la conversión de
     andrógenos suprarrenales.
     A corto plazo clínicamente aparecen los trastornos vasomotores. (Los bochornos, los calores nocturnos, las
     sudoraciones profusas) los trastornos neuropsiquiátricos (trastornos depresivos, trastornos ansiosos)y atrofia
     uterovaginal (mayor tendencia a la ITU y sequedad vaginal)
     A largo plazo aparece la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares.

     Entonces, en el periodo perimenopáusica aparecen:
 -    Alteraciones menstruales hasta caer en amenorrea.
 -    Síntomas vasomotores: cefaleas, bochornos, diaforesis nocturnas, insomnio, palpitaciones.
 -    Síntomas urogenitales: atrofia vaginal con tendencia a la ITU, prurito, sequedad vaginal, incontinencia urinaria de
       esfuerzos y urgencia miccional.
 -    Pérdida ósea acelerada especialmente de hueso principalmente trabecular. Reducción del 30% en los primeros 10
       años.
 -    Elevación del riego cardiovascular.
 -    Cambios en el perfil lipídico: aumento del colesterol total, LDL y triglicéridos. Disminución del HDL.
 -    Aumento de peso
 -    Depresión
 -    Disminución del lívido.

     Tratamiento del Climaterio Femenino.

     Existe tratamiento para el climaterio femenino, pudiendo usarse muchas cosas:
 -     Terapia de reemplazo hormonal. (Administración de estrógenos y progesterona).
 -     SERM’s. (Selective estrogen receptor modulators).
 -     Tibolona. (Análogo estrogénico que posee algún efecto androgénico)
 -     Dieta adecuada: reducción de la ingesta de carbohidratos y lípidos.
 -     Ingesta adecuada de calcio.
 -     Actividad física.

   Cuando se recibe a una paciente en edad menopáusica debe realizarse una completa evaluación médica que consiste
   en:
 1) Evaluación Ginecológica:

           -   PAP: por el riesgo de cáncer cérvico-uterino.
           -   Mamografía Periódica: por riesgo de cáncer de mama.
           -   Ecotomografía transvaginal: con énfasis en grosor endometrial para evaluar la posibilidad de cáncer
               endometrial.
           -   Prueba de progesterona.

                                                             88
          -   Biopsia de endometrio: si hay engrosamiento endometrial.

2) Evaluación no Ginecológica:

          -   Hipertensión.
          -   Perfil Lipídico: pues a esta edad aparecen las dislipidemias.
          -   Glicemia: a esta edad aumenta la incidencia de diabetes.
          -   Creatininemia.
          -   Pruebas hepáticas.
          -   Hemograma.
          -   Densitometría ósea (Con factores de riesgo o mayor de 65 años)

    Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH):

    Es la terapia más usada para el tratamiento del climaterio de la mujer.

    Los objetivos de esta terapia son:
-     Reducir los síntomas del climaterio
-     Reducir el riesgo de osteoporosis.

    En general hay que tener ciertas consideraciones a la hora de administrar esta terapia.

-    Si la sintomatología es muy intensa debe darse tratamiento.

-    Si la paciente acaba de iniciar su climaterio, y tuvo su menopausia recientemente, el uso de TRH es efectivo y
     beneficioso. Reduce los síntomas del climaterio, y además ofrece protección cardiovascular y protección ósea.

-    Si la paciente tuvo su menopausia hace años y de administra TRH, esta no es beneficiosa, sino que, al contrario,
     eleva numerosos riesgos de patología. (ver más adelante).

-    Ahora bien, hay que considerar obesidad de la paciente. Las pacientes obesas poseen usualmente menos síntomas,
     dado que poseen más estrona, pero tienen riesgos cardiovasculares elevados, y la TRH eleva el riesgo
     cardiovascular, así que en dichos casos idealmente no debe darse tratamiento de este tipo.

-    Si se da terapia de reemplazo hormonal hay que chequear con gran atención la posibilidad de aparición de cáncer
     de mama con mamografía anual. Se ha visto que la terapia de reemplazo hormonal eleva el riesgo de padecer
     cáncer de mama.

-    Nunca el tratamiento de reemplazo hormonal debe durar más de 5 años.

    El tratamiento de reemplazo hormonal, actualmente consiste en la administración transdérmica de estrógenos.
    (Puede ser también oral, pero se prefiere la vía transdérmica).

    Asociado a los estrógenos debe darse progestágenos, pues si no se da progestágenos el riesgo de hiperplasia
    endometrial y cáncer endometrial se dispara. Desgraciadamente hay que dar siempre progesterona, digo
    desgraciadamente porque el mayor riesgo de cáncer de mama se debe en mayor medida a la administración de
    estrógenos y progestágenos en conjunto, más que a la acción aislada de los estrógenos.

    Si la paciente está histerectomizada puedo administrarle estrógenos solos. Los progestágenos se dan solo para
    proteger el endometrio de los efectos de los estrógenos.

    El problema de esto es que, al administrar estrógenos y progesterona puede inducirse menstruación. Y hay muchas
    mujeres que simplemente no soportan la idea de que ocurra menstruación nuevamente.



                                                              89
    En dichos casos puede usarse tibolona o dosis muy bajas de estrógenos y progesterona que no alcanzan para inducir
    menstruación.

    Riesgos y Beneficios de la TRH.

    El estudio WHI, (Woman Health Iniciative), publicado en la revista JAMA 2002, un estudio grande, concluyó que la
    terapia de reemplazo hormonal no era muy beneficiosa en general, aumentando el riesgo de enfermedad coronaria,
    AVE, tromboembolismos, cáncer de mama, etc.


    Sin embargo dicho estudio se realizó en
    mujeres muy añosas, mayores de 60 años,
    mujeres que ya habían cursado con
    menopausia hace muchos años. En este tipo
    de mujeres se vio claramente que la TRH era
    deletérea.

    En general se ha visto que los beneficios de la
    TRH se obtienen cuando se administra la
    terapia a las pacientes que están recién
    iniciando la menopausia. Si se administran a
    mujeres mayores, los beneficios se
    transforman en riesgos. Además, idealmente
    el TRH nunca debe darse por más de 5 años.
    Cuando se administra TRH adecuadamente, es
    decir, en mujeres con menopausia reciente, sin contraindicaciones, hay numerosos estudios estudios que avalan que
    hay un importante beneficio cardiovascular y óseo.

    Contraindicaciones de TRH.

    Nunca jamás debe darse TRH cuando:
-    Hay historia de canceres hormonodependientes.
-    Hay historia de enfermedad tromboembólica y TVP.
-    Hay enfermedad hepática aguda.
-    Hay antecedentes enfermedad coronaria.

    Considerar que a una paciente diabética obesa, hipertensa, no se le va a administrar TRH, porque podría estarle
    elevando el riesgo cardiovascular importantemente. El juicio clínico en estos casos también es importante.


    Bibliografía:
           - ppt doctora Andrea sepúlveda + grabación
           - Autores: Max Monckeberg, Rodrigo San Martin, Andres Tapia




                                                           90
                                     Eje Hipotálamo hipófisis testículo
    I. GENERALIDADES

   Introducción al PADAM
   En los últimos años se ha visto un cambio de la estructura etérea de la sociedad, con un aumento en la población de
    tercera edad.
   Por lo anterior se ha visto una mayor frecuencia del PADAM (Partial Androgen deficit of the aging man o deficiencia
    androgénica parcial del hombre que envejece) esta es una patología muy frecuente que se ve más día a día.
   Generalmente se produce a partir de los 60 años y se presenta clínicamente como un hipogonadismo por disminución
    progresiva de la testosterona libre y total.
   Se va perdiendo la variabilidad de testosterona durante el día.
   Este fenómeno ya no se conoce como andropausia (análogo a menopausia en la mujer) porque:
         1) No ocurren en todos los hombres, al contrario de la menopausia que si ocurre en todas las mujeres.
         2) Los niveles de FSH y LH se encuentran normales con una disminución a nivel de la testosterona.
         3) Se presenta en un amplio rango de edad.
   Manifestaciones clínicas: cambios en la libido, cambios de ánimo, alteraciones de la estructura ósea y osteoporosis,
    aumento de la grasa corporal y disminución de la potencia muscular.

    II. EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-TESTICULO

   Funciones fundamentales del eje hipotálamo-hipófisis-testículo
   Desarrollo de los caracteres sexuales secundarios
   Sexualidad y fertilidad
   Conducta psicosexual

   Composición del eje hipotálamo-hipófisis-testículo




                                                               91
                                                               El eje esta comandado por el hipotálamo el que secreta de
                                                                LHRH (GhRH péptido liberador de gonadotropina)
                                                               La LHRH produce la liberación de:
                                                                     o LH: que estimula a las células de Leydig para que
                                                                          produzcan Testosterona y la
                                                                     o FSH: que estimula la espermatogénesis
                                                               Existe un sistema de feedback negativo por parte de la
                                                                Testosterona y de la inhibina (secretado por las células de
                                                                Sertoli) que ejerce un feedback (-) sobre la FSH.

                                                               Las alteraciones del eje se pueden producir a diversos
                                                                niveles

                                                               Cuando hay una disminución de la Testosterona y también
                                                                de los niveles de FSH y LH (Hipogonadismo
                                                                Hipogonadotrofico) se debe a un problema a nivel
                                                                hipotálamo-hipofisiario (central) como es el caso de:
                                                                Tumores, traumatismos, radioterapia y exceso de
                                                                prolactina.
                                                            Cuando hay una disminución de la testosterona con niveles
                                                                de FHS y LH elevados (Hipogonadismo Hipergonadotrofico)
    se debe a un problema testicular, como es el caso de: alteraciones genéticas, infecciones, reacciones inmunes.

   También pueden haber problemas a nivel de los receptores (resistencia a testosterona) y a nivel de la biosíntesis de
    testosterona déficit enzimático).


    III. TESTÍCULO

   Funciones de la gónada masculina

   Tiene 2 funciones:

    o    Endocrina: secreción de Testosterona por las células de Leydig.
         La testosterona se mide en plasma a las 8 am (por su ritmo circadiano) y al mismo tiempo que las
           gonadotropinas, para orientar al foco del problemas (se debe medir en función de la LH y FSH para saber si es
           central o testicular).
         La patología de infertilidad pura puede ser con o sin compromiso de la testosterona.
         Al inverso, si hay compromiso de la testosterona, SIEMPRE hay alteración en la fertilidad.

    o    Exocrina: espermatogénesis en los túbulos seminíferos.
         La espermatogénesis demora 74 días.
         Se evalúa a través del espermiograma que detecta problemas de fertilidad.
         La ubicación escrotal de los testículos los mantiene a la temperatura adecuada para la espermatogénesis.
         Se puede inhibir en caso de criptorquidia. Los testículos criptorquídicos poseen potencial maligno.
         Las células de Sertoli son tejido de sostén donde se anida la espermatogénesis, tienen varias funciones:
             Constituyen una barrera que impide el paso de macromoléculas de la sangre al túbulo
             Secretan diversas proteínas:
                 1. ABP: transporta andrógenos desde las células de Leydig hacia el interior del túbulo→ favorece
                 espermiogénesis.
                 2. Inhibina: inhibe FSH.
                 3. Activina: estimula FSH.

                                                                92
                4. FIM (Hormona antimulleriana): Aromatizan la testosterona a estradiol lo que modula en forma
                paracrina la función de las células de Leydig . La mayor parte del estrógeno se produce en el tejido
                periférico (grasa).

   Ambas funciones están interrelacionadas y sometidas al control hipotálamo-hipofisiario y a complejas funciones
    paracrinas cuyos trastornos llevan a hipogonadismo e infertilidad.

   Regulación de la función gonadal

   GnRH estimula en forma pulsátil la FSH y LH.
   La pulsatilidad comienza en el periodo puberal.
   La estimulación permanente bloquea el eje tanto en la mujer como en el hombre, por lo que la GnRH se usa en el
    tratamiento de la pubertad precoz y permitir la mejor de la talla proyectada evitando el cierre del cartílago de
    crecimiento
   La LH estimula la formación de testosterona y la espermatogénesis (por estimulación de la testosterona)
   La FSH estimula la espermatogénesis
   La testosterona es necesaria para que haya espermatogénesis
   RITMO PULSÁTIL DE SECRECIÓN Testosterona-LH:




   La Testosterona sube alrededor de las 8 am donde se alcanza su peca (hora en que se mide) y a las 4 pm comienza a
    disminuir. Se ve el paralelo con los niveles de LH.
   Parte de la producción de testosterona es genómica y lo que determina parte de la pulsatilidad viene dado por las
    proteínas que se encuentran en vesículas donde se encuentran las hormonas preformadas.

      IV. TESTOSTERONA

   Generalidades de la testosterona

   Producción diaria: 7 mg; 300-1000ng/ml
   Circula 98% ligada a proteínas
   La principal proteína ligante es la SHBG (Sex hormone-binding globulin):
    o La SHBG es sintetizada en el hígado.
    o Su producción es estimulada por los estrógenos y por las hormonas tiroideas (
    o En el Hipertiroidismo ↑SHBG, por lo tanto, ↓fracción libre de testosterona y esto se traduce en ↓la libido y
         ginecomastia.
   Una pequeña de testosterona cantidad viaja unida a albúmina.
   La “testosterona libre” es la activa. Sólo 2% de la testosterona circula libre.
   La obesidad, los andrógenos, el hipotiroidismo y la acromegalia disminuyen la producción de SHBG y por lo tanto
    aumentan la fracción libre de testosterona.
   En el citoplasma de las células blanco se convierte en dihidrotestosterona (andrógeno más potente) por acción de la 5
    alfa reductasa.
                                                               93
    Finasteride: inhibidor de la 5alfa reductasa, ↓la producción de dihidrotestosterona. Se usa para tratar la alopecia.
    Una parte es convertida a estradiol por acción de la aromatasa lo que explica algunos fenómenos de hipogonadismos o
     la formación de ginecomastia., enzima presente especialmente en tejido graso.
    El estrógeno en el hombre sirve para la mantención de la masa ósea

    Biosíntesis de Esteroides

1) Colesterol (27 C) → pregnenolona (cholesterol side chain cleavage enzyme: CYP11A1)
2) Pregnenolona → progesterona (3 beta-hidroxisteroid-deshidrogenasa/isomerasa 2: 3 β-HSD2)
3) Progesterona →17-OH-progesterona (17- α hidroxilasa, CYP17)
4) 17-OH-progesterona→Androstenediona (17,20 -liasa)
    Hasta aca es una vía comun en testiculo y en la glandula suprarrenal y se pueden obtener cortisol o aldosterona.
    En el testiculo se continua con los siguientes pasos (regulado por la FSH)
5) Androstenediona→ Testosterona (17 β-hidroxisteroid-deshidrogenasa 3, 17 β-HSD3)
6) Testosterona → dihidrotestosterona (5 – α-reductasa), o puede pasar a estradiol a través de la aromatasa lo que pasa
   normalmente en el ovario y en el testículo esta inhibido.
 Paso de Testosterona a Estradiol ocurre en TEJIDOS PERIFERICOS (se realiza en tejido graso y sirve en el tratamiento
   del cáncer de mama) y el paso dihidrotestosterona ocurre en próstata y piel.
 Es importante saber que existen condiciones en que hay déficit genéticos enzimáticos específicos
   o Hiperplasia suprarrenal congénita: en hombre impide la producción de hormonas masculinas → hipogonadismo
       con desarrollo de caracteres sexuales 2ª con ambigüedades sexuales. En la mujer aumenta la producción de
       andrógenos → virilización

    Funciones de los Andrógenos
    Fenotipo masculino durante la diferenciación sexual
    Regulación de LH
    Inducción de maduración sexual durante la pubertad

    Mecanismo de acción androgénica




                                                                                               El testículo produce la
                                                                                                testosterona y esta puede
     transformase a DHT por medio de la 5a- Reductasa o ingresar al núcleo donde produce los efectos mostrados en el
     grafico (regulación gonadotrófica, diferenciación sexual, etc.)
    A nivel del receptor se pueden produce un fenómenos de resistencia a la testosterona como es el caso del fenómeno
     de Reifenstein (resistencia androgénica) o su expresión máxima de feminización testicular que produce estrógenos y
     se ve clínicamente como una mujer infértil con cariotipo XY.

    Acciones de la Testosterona

    Balance nitrogenado positivo por eso se usan Andrógenos para la producción muscular.
    Disminuye el colesterol HDL, aumenta el LDL, por lo que el hombre tiene un perfil aterogénico.
    Induce resistencia insulínica?
    En hueso junto con los estrógenos, permite la obtención de la masa ósea máxima y mantiene la densidad ósea mineral.
                                                               94
    Estimula la eritropoyetina, es por esto que el hombre tiene mayores niveles de Hematocrito y Hemoglobina, por lo que
     el hipogonadismo se puede presentar como anemia.
    Conducta psicosexual: que se relaciona más con la libido y no con la orientación sexual (mecanismos desconocidos)

      V. FISIOPATOLOGÍA DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-TESTICULO

    Etapas en la Vida sexual del Hombre




    En la gestación hay cierto nivel de testosterona para el desarrollo del aparato genital masculino por los niveles de FHS y
     LH materno.
    En el periodo prepuberal no hay andrógenos.
    En la pubertad comienza a elevarse la FSH y LH.
    En el adulto ya hay niveles máximos de testosterona.
    A los 60 años comienza a disminuir de testosterona que se produce por un fenómeno central (hipotalámico-
     hipofisiario).
    En estos estudios se excluyen la gente con patología de base que produce hipogonadismo (cirrosis o Sd. cushing)
    A medida que el hombre va envejeciendo, va disminuyendo la testosterona, la dihidrotestosterona y también el IGF-1.

    Manifestaciones de deficiencia de testosterona/ momento de la vida

    Primer trimestre de vida fetal: ambigüedad sexual, pesudohermafroditismo masculino
    Tercer trimestre de vida fetal: criptorquidia, micropene
    Postnacimiento: ausencia de pubertad
    Postpuberal: disminución de libido, impotencia, disminución de masa muscular, ósea y de vello
    Cuando sólo se afecta línea germinal hay infertilidad, pero con androgenización adecuada.

    Patología del Eje H-H-Testículo
     1) Hipogonadismos (por déficit de testosterona)
     2) Infertilidad: 5% de los hombres, una pareja que consulta 50% factor masculino.
     3) Ginecomastia

1)   HIPOGONADISMO Masculino

    Déficit de cualquiera de las 2 funciones testiculares (endocrina o exocrina)
    Clasificación de Hipogonadismos (2 tipos de clasificación)
    Según niveles hormonales:
          o Hipogonadismo Hipergonadotrófico o Primario: La alteración de la función gonadal a nivel gonadal donde los
               niveles de FSH y LH están elevados.
          o Hipogonadismo Hipogonadotrófico o Secundario: la alteración de la función gonadal está a nivel hipotálamo-
               hipofisiario, donde los niveles de FHS y LH se encuentran disminuidos.

    Según etiología:
                                                                  95
          o Congénito: no hay masculinización y consultan habitualmente por retraso puberal, al examen presentan
            hábito eunucoide (delgado, poca musculatura con extremidades largas, envergadura >2cm que la estatura).
            Este puede pasar desapercibido hasta etapas adultas, por lo que se puede confundir con un hipogonadismo
            adquirido precoz.
        o Adquirido: hay masculinización previa y proporciones corporales adultas. El paciente se queja de falta de
            libido, impotencia y disminución de fuerza muscular.
   Dentro de los Hipogonadismos hipergonadotróficos congénitos:
        o Síndrome de Klinefelter.
   Dentro de los Hipogonadismos hipergonadotróficos adquiridos:
        o Castración, fármacos citotóxicos, Radiación externa, Orquitis, Criptorquidia.
        o La espermatogénesis es mucho mas sensible a las noxas que la producción de andrógenos; por lo tanto en las
            formas adquiridas la producción de testosterona puede ser normal, pero la espermatogénesis estar dañada
   Dentro de los Hipogonadismos hipogonadotróficos congénitos:
        o Síndrome de Kallmann se caracteriza por anosmia y déficit de GnRH

   Dentro de los Hipogonadismos hipogonadotróficos adquiridos:
        o Prolactinoma.
        o Hemocromatosis
        o Siempre descartar en las formas hipogonadotrópicas adquiridas un tumor hipofisiario (>60, astenia, ↓líbido)

   Etiologías de Hipogonadismo Primario y Secundario (El Doctor iba leyendo una por una, por lo que creo que todas son
    importantes)




             Hipogonadismos Primarios

    Klinefelter:
   Definición: Es la alteración primaria más frecuente 1/500 RN vivos. Se recibe un cromosoma Y del papa y un XX de la
    madre produciendo un cariotipo 47XXY con cromatina de Barr positiva.
   Manifestaciones clínicas: Hipogonadismo, ginecomastia, testículos pequeños (arveja). Trastornos psicológicos y
    conductuales. Infertilidad (mosaicos tienen algún grado de fertilidad). Tienen disminución del rendimiento intelectual,
    malformaciones cardiacas o de la válvula aórtica, cierta predisposición a neoplasias como cáncer de mama o linfomas.
   Laboratorio: Testosterona disminuida, FSH-LH aumentadas. Pedir cariotipo donde presentan cromatina de Barr

    Criptorquidia: Son testículos en mala posición asociados a infertilidad y mayor riesgo de cáncer testicular.
    Orquitis autoinmune: Se produce dentro del contexto de Síndrome pluriglandular autoinmune asociado a
    hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, diabetes, etc.
    Orquitis urliana:
           - Del virus de la parotiditis.
           - Manifestaciones clínicas: Hipogonadismo, infertilidad. Puede ser transitoria o persistente.

             Hipogonadismos Secundarios

                                                                96
    Hiperprolactinemia:
   Puede estar producido por tumores, hipotiroidismo, psicofármacos (antipsicóticos, antidepresivos), marihuana,
    insuficiencia renal.
   El solo hecho de tener la prolactina elevada ↓ la pulsatilidad de GnRH (FSH y LH disminuidas por lo que en la mujer no
    hay reglas)
   Los hiperprolactinomas en el hombre generalmente son macros por lo que puede dar síntomas de cefalea y
    compromiso del campo visual, disminución de la libido, infertilidad, perdida de masa osea, etc.

    Adenoma hipofisario
    Enfermedades crónicas o incluso agudas:
     Pueden “dormir” al eje Hipotálamo-Hipófisis-Gonadal. Como en cushing, diabetes o insuficiencia renal.
     También se ve en EPOC y SAHOS.

    Hemocromatosis: Se produce hipogonadismo por infiltración de Fe en hipófisis
           - Manifestaciones clínicas: Cirrosis, diabetes, pigmentación grisácea de la piel.
    Sd. de Kallmann:
           - Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático + alteraciones del olfato.
           - Es una alteración genética que determina una migración de las células fetales productoras de GnRH, que
      surgen de la placa olfatoria.
           - Manifestaciones clínicas: Pubertad retrasada, hábito eunucoide, testículos pequeños y blandos, micropene. Se
      produce anosmia, hiposmia que se determina con un test olfatorio.

    Sd. de Prader Willi: déficit mental + obesidad + talla baja con hipogonadismo-hipogonadotrófico.
    Medicamentos:
    o La espironolactona es bloqueador de los receptores de andrógenos y se uso mucho en la mujer para el tratamiento
        del hirsutismo. En el hombre produce ginecomastia e hipogonadismo y actúa a un nivel de receptor.
    o El ketoconazol es un antimicótico que produce una disminución de la síntesis de hormonas masculinas.
    o Ciclofosfamida
    VIH
    o Existe hipogonadismo asociado a VIH, que actualmente es muy frecuente.
    o Es un hipogonadismo tanto central como periférico.

      VI. DIAGNOSTICO DE HIPOGONADISMO MASCULINO

   Síntomas y signos del Hipogonadismo masculino

   No son datos fáciles de sacar y puede relatar alteraciones muy inespecíficas, por lo que hay que preguntar
    dirigidamente y encontramos:
    o Humor deprimido o disminución de la sensación de bienestar, distimia.
    o Disminución de la libido y la función sexual.
    o Fatiga y disminución de la energía, de la motivación, iniciativa, baja concentración y memoria.
    o Agresividad y baja autoestima.
    o Ginecomastia.
    o Disminución de la fuerza con atrofia muscular.
    o Disminución de la densidad mineral ósea u osteoporosis y fracturas de baja energía.
    o Desarrollo sexual incompleto. Eunucoidismo, aspermia.
    o Disminución de las erecciones espontáneas.
    o Perdida del vello axilar o púbico, disminución en la frecuencia de afeitado.
    o Testículos pequeños o encogidos (especialmente cuando son menores de 5ml)
    o Infertilidad con bajo recuento espermático.
    o Dificultad de conciliar el sueño, hipersomina.
    o Anemia leve (Normo-normo en rango femenino)
    o Aumento del tejido graso y del IMC.
    o Disminución de la capacidad física.
                                                               97
       Estudio de función gonadal masculina

    Anamnesis: Preguntar por:
     o Anosmia
     o Déficit de otras glándulas efectoras de la hipófisis
     o Alteraciones visuales (Tu hipofisiario)
     o Antecedente de quimioterapia o Radioterapia
     o Alcoholismo
     o Orquitis urliana
     o Uso de diversos fármacos
     o Mas la historia de disminución de la libido y los otros síntomas característicos de hipogonadismo.
    Examen físico:
     o Hábito eunucoide: distribución pilosa infantil, masa muscular escasa, cierre retrasado de epífisis, envergadura 2cms
        > que talla, segmento inferior 2 cms mayor que segmento superior → hipogonadismo prepuberal,
     o Presencia o no de caracteres sexuales secundarios
     o Descartar criptorquidia

    Laboratorio:
     o Espermiograma
     o Testosterona total (8 am): No hay correlación entre niveles de Testosterona y gravedad de los síntomas.
     o LH, FSH: cuando están disminuidos se piden estudio de imágenes de silla turca (RN o TAC)
     o Cariograma
     o NO USAR 17-keto-esteroides (sólo 40 % son de origen testicular)
     o En cualquier enfermedad aguda (Neumonía, ITU, etc) hay una caída de la testosterona y de la LH y FHS, cuando la
        persona se mejora se vuelven a niveles normales. Esto es importante en el momento de las evaluaciones
        hormonales de los niveles en sangre.




    Causas comunes de niveles anormales de SHBG
    Con disminución de la SHBG:
    o Obesidad
    o DM
    o Terapia androgénica
    o Terapia corticoidal
    o Hipotiroidismo

       Con aumento del la SHBG:
    o     Envejecimiento
    o     Estrógenos
    o     Antiepilépticos
                                                                98
    o     Hepatitis, cirrosis
    o     Hipertiroidismo

   Otra forma de hipogonadismo
   Resistencia periférica a los andrógenos: testosterona normal o alta y gonadotrofinas normales o altas con ausencia de
    virilización, dependido del grado de pérdida del feedback negativo.
    o Testículo feminizante
    o Síndrome de Reifstein

         VII. TRATAMIENTO DEL HIPOGONADISMO

       Administración de testosterona intramuscular
       250 mg cada 2 a 3 semanas.
       Se evalúa con niveles sanguíneos.
       Ya no esta disponible en Chile por su bajo costo (pocas ganancias comerciales)
       Producía un peak alto de testosterona y una caída muy rápida.
       Era el tratamiento de elección.

       Tratamiento oral con metiltestosterona
       Testosteronas orales desaparecieron por ser hepatotóxicas.
       Menos activos que los ésteres.

       Cápsula de testosterona transbucales
       Tabletas se absorben por las encías.
       Pueden producir gingivitis, pérdida del sentido del gusto.

       Vía transdérmica
       Piel de escroto.
       Deben cambiarse diariamente.
       No disponible en Chile como parches.

       Gonadotrofinas para estimular la espermatogénesis
             Primero con hGC 3v/sem: testosterona y cuando es normal GMH 3 v/sem.

       Geles de testosterona
       Produce niveles sostenidos y estables
       Son caros.
       El problema es que se tienen que lavar demasiado bien las manos y hay que ponerlo en sitios cubiertos, porque es muy
        transmisible: a la señora, a los hijos.

       Inyección de Undecanoato de testosterona
       Con inyección de 1000mg IM cada 3 meses
       Niveles bien estables en la circulación
       El tratamiento casi siempre es de por vida por vida, ya que los primeros ejes que se pierden en caso de un tumor
        hipofisiario o radioterapia son el eje del la GH y del eje gonadal por lo que es fácil perder esta función gonadal y difícil
        de recuperar.

        VIII. PRECAUCIONES DEL TRATAMIENTO CON TESTOSTERONA

       Fijarse en antígeno prostático. Hacer TR previo al inicio del tratamiento.
       Se debe hacer seguimiento con antígeno prostático. No debe aumentar más de 1,4 de un año a otro. El PSA no debe ser
        mayor a 4.
       El uso de testosterona no produce mayor incidencia de cáncer de próstata. Lo que sí sucede, es que al tener un
        seguimiento con antígeno prostático, se hacen más biopsias, y por lo tanto hay una mayor detección en estos
        pacientes.
                                                                       99
     Con el uso de testosterona puede haber exacerbación de síntomas de la hiperplasia prostática.
     Como la testosterona estimula la producción de eritrocitos, hay que tener cuidado con las policitemias,
      particularmente en gente con hipoxemia crónica (que viven en altura, SAHOS, EPOC, fumadores, etc.).
     Mantener hematocrito <54% si alcanzan mayores niveles se debe suspender el tratamiento con testosterona, la
      ventaja de la testosterona transdérmica sobre los inyectables es que produce menores niveles de hematocrito. La
      policitemia aumenta el riesgo de AVE y otros eventos cardiovasculares.
     La aterosclerosis y las dislipidemias no son generadas por el uso de testosterona. No se ha visto que aumente la
      incidencia de IAM incluso hay trabajos que dicen que podría prevenirlo.
     Se debe iniciar el tratamiento con andrógenos de acción mas corta para saber que va a pasar con el PSA y para que sea
      más fácil retirar.
     Los casos de cáncer prostático por el tratamiento son poco frecuentes y actualmente se piensa que no genera cáncer
      de próstata, pero si podría aparecer un microcarcinoma oculto, el aumento del PSA puede ser por una exacerbación de
      una hiperplasia prostática.


    2) GINECOMASTIA

     Definición
      o Desarrollo de tejido glandular mamario benigno en el hombre.
      o Crecimiento o aumento de volumen (> 2 cms.) de 1 o ambas glándulas mamarias que se presenta como un botón
          mamario claramente definido o tejido mamario evidente, consistencia similar a la mastopatía fibroquística de la
          mujer (tejido firme)
      o Puede haber sólo alteración en la forma, como un pezón protruyente.
      o Es de consulta muy frecuente en gente joven y mayor.
      o Es necesario diferenciarla de depósito de grasa o lipomastia que es tejido blando, sin aumentos de consistencia.
      o Para salir de la duda se puede hacer una ecografía o una mamografía, lo cual es bastante incomodo por el hombre.
      o No todo hipogonadismo tiene ginecomastia. Se necesitan pocos estrógenos para inducir proliferación del poco
          tejido mamario en el hombre.
      o La galactorrea es rara en el hombre porque el tejido mamario debe ser maduraclo por la progesterona, que en el
          hombre prácticamente no se encuentra.

     Mecanismo
     Se produce por:
      o Aumento de la relación de estrógenos/testosterona, ya sea por exceso de estrógenos que se originan por la
          conversión periférica principalmente y en menor medida por el testículo o por déficit de testosterona
      o Aumento de la sensibilidad de receptor de estrógenos en el tejido mamario lo que se da generalmente en la
          pubertad.

     Aumento de Relación: estrógenos/testosterona
     Aumento real de los estrógenos en el caso de un tumor testicular o tumor suprarrenal.
     Disminución real de la testosterona: hipogonadismo o uso ketoconazol.
     Cambios en la SHBG: cuando aumenta la SHBG disminuye la testosterona libre.
     Drogas que interactúan con el receptor para andrógenos: espironolactona que bloquea el receptor de andrógenos.

     Tejido mamario más sensible al estímulo estrogénico
     Se ve en el uso de estrógeno para el cáncer de próstata o cuando se inhibe la producción testicular de testosterona por
      los GnRH Análogos y predomina la acción estrogénica.

        La ginecomastia se puede dar en condiciones fisiológicas:
          Neonato:
          Adolescente:
          Envejecimiento: mayor tejido graso, por lo tanto hay mayor conversión periférica a estrógenos. Ojo con cáncer
          mamario de hombre, que es más frecuente en asociación a Klinefelter.


                                                                 100
      La ginecomastia puede orientar a cáncer si: es unilateral, se asocia a adenopatías axilares o genera descarga
      hemática.
      Existen fármacos que pueden producir ginecomastia, tanto porque bloquean la testosterona como porque
      aumentan la cantidad de estrógenos.

ETIOLOGIA DE LA GINECOMASTIA

   Causas Fisiológicas
   Nacimiento (60 a 90%): por traspaso de estrógenos maternos y placentarios.
   Adolescencia (20 a 60%): por despertar del eje con aumento de los estrógenos. Más tardíamente aumentan los
    andrógenos. Se produce un fenómeno de sensibilidad receptorial estrogénica.
   Mayores de 50 años (20 a 60 %): por caída de la producción de testosterona, mayores niveles de SHBG y mayores
    niveles de aromatasa.

   Endocrinas
   Hipogonadismo hipergonadotrófico,
   Hipertiroidismo (aumento de la SHBG)
   Hermafroditismo verdadero.
   Síndrome de resistencia androgénica (parcial o máxima)

      OBS: Los aumentos de producción de hCG se produce por coriocarcinomas en el testículo o hígado, estos
      coriocarcinomas aumentan los niveles de estrógenos. La hCG no solo tiene una acción LH y FSH símil, además tiene
      una similitud con la TSH por lo que a veces puede producir ginecomastia e hipertiroidismo en el embarazo con la
      presencia de molas en el embarazo.




                                                             101
       Estudio del paciente con Ginecomastia

   ECO mamaria o mamografía
   Niveles de testosterona, LH para descartar hipogonadismo.
   Determinación de estrógenos para descarta tumores productores de estrógenos.
   Marcadores tumorales: alfa-fetoproteína, hCG (descartar tumores productores)
   Cariograma (Klinefelter)
   ECO testicular (eventual, para descartar tumor testicular no palpable)
   Prolactina: para descartar una hiperprolactinemia como causa de hipogonadismo (la prolactina en si no produce
    ginecomastia pero produce hipogonadismo que predispone a ginecomastia).
   Estradiol: descartar tumores testicular o suprarrenal.

TRATAMIENTO DE LA GINECOMASTIA

   Suspender drogas que puedan ser agentes causales.

   Estrógeno                                                      Ranitidina
   Ciproterona                                                    Omeprazol
   Flutamida                                                      Digitálicos (agonista de estrógenos)
   Espironolactona                                                Marihuana
   Ketoconazol                                                    Anfetaminas
   Cimetidina,                                                    Quimioterapia

   Si es de corta duración usar Tamoxifeno
                                                             102
   Son antiestrógenos en la mama y estrogénico en el endometrio
   Tratamiento por 4 meses
   Es muy bien tolerado
   El único riesgo son los trombos por el efecto estrogénico protrombotico, se usa en pacientes sin historia de TVP, AVE.
   Es de buen rendimiento y puede evitar la cirugía.

   Testolactona
   Inhibe la aromatasa
   Son de uso amplio en cáncer de mama pero con menos experiencia en ginecomastia

   Cirugía plástica con resección transaxilar
     Si es de larga duración con fibrosis y de gran tamaño


      Bibliografía:
             - ppt doctor + grabación
             - Autor: Carlos Romero




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                Sindrome Poliglandular Autoinmune – NEM - Incidentaloma
                                      I. SÍNDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE:

    En general, la endocrinología se caracteriza porque uno nunca de de alta a los pacientes, existen agregación dentro
    de las enfermedades endocrinas. Por ejemplo, una tiroiditis crónica puede ser el cuadro “inicial” y puede ser que
    después aparezca compromiso glandular autoinmune de otra glándula. Estos son los síndromes endocrinos
    pluriglandulares autoinmunes.

    a) Generalidades

-    Compromiso de múltiples glándulas por autoinmunidad. Se puede asociar a compromiso autoinmune de órganos
     no endocrinos. Su orden de aparición es variable, pudiendo el compromiso de algunas glándulas no presentarse
     nunca.
-    Su diagnóstico requiere de al menos compromiso de 2 glándulas Muy importante!!!
     Al agregarse el compromiso autoinmune del segundo órgano, recién ahí pasa a ser síndrome poliglandular
     autoinmune, antes NO.
-    Incidencia familiar de penetración variable, muy importante evaluarlo en la anamnesis.

    b) Clasificación




SINDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO 1

-Muy poco frecuente (1/25.000)
-Aparición en niñez o adolescencia
-Primera manifestación: hipoparatiroidismo o candidiasis mucocutánea (generalmente). Más tarde (10-15 años):
Insuficiencia suprarrenal (50 % presentan 3 principales patologías)
-Gen autosómico recesivo (autoinmunoregulador). AIRE
-Para poder plantear un PGA I se necesita del Hiperparatiroidismo y de la insuficiencia suprarrenal




    *Para que se manifieste el hipoparatiroidismo tiene que existir una destrucción de aproximadamente el 90% de la
    masa paratiroidea. La destrucción es progresiva.
    ** Hipogonadismo Primario: Destrucción autoinmune del ovario o del testículo
    SINDROME POLIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO 2
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-    Prevalencia mucho mayor . 50 % de los casos son familiares.
-    Aparece en la 3-4 década de la vida.
-    En 50 % de los casos la primera manifestación es la Insuficiencia Suprarrenal Crónica.
-    En 20 % de los casos: aparición simultánea de diabetes y “ETA”
-    Se ha descrito herencia poligénica, autosómica recesiva y autosómica dominante.
-    En pacientes con Insuficiencia Suprarrenal Crónica son comunes presencia de anticuerpos contra otras glándulas
     endocrinas (antimicrosomales,anti Tg,
     antiovario, antiislotes células beta).  Si los tiene es muy probable que desarrolle el daño autoinmune del órgano.
-    Es fundamental la Educación y el “screening” del paciente y la familia. Si presenta compromiso autoinmune de una
     glándula es necesario, al hacerle el chequeo anual, buscar el compromiso de otros órganos.




CASO CLINICO: PGA TIPO II
Hombre, 40 años con Ins.SR. Crónica diagnosticada en 1990 (cortisol basal < 0,6 )
Consulta en 1998: hiperpigmentación en zonas expuestas al sol, falta de ánimo, intolerancia al frío tiroides palpable (30
grs),  de consistencia, sin nódulos.

Lab: TSH= 21 uU/l T4 libre= 0,99 ng/dl. AcTPO=100UI/ml AcTG = -, glicemia, hemograma,ELP = Normales.

Tratamiento: Eutirox = 100 ug al día, cortisol = 20 mg a las 8 AM, florinef = 0,05 mg/día (florinef “fluorhidrocortisona”
es el cortisol de sustitución para Adison).

Marzo 2000: consulta por cuadro de amigdalitis pultácea, hipotensión, con ortostatismo, taquicardia, poliuria,
polidipsia y baja de peso . Además refiere impotencia y falta de líbido al interrogatorio. Lab: glic.= 400 mg/dl,
cetonuria++ (macador de DM1), Na=135, K=4,9 , ARP= 28,2 ng/ml/hr,TSH= 7,3 ; testosterona= 150, LH= 50

*Ac TPO= Ac Antiperoxidasa, dirigidos contra la parte microsomal y son más específicos de la tiroiditis crónica. La
prueba anti-TPO es la más sensible para detectar una enfermedad tiroídea autoinmune. Los anti-TPO son la primera
anormalidad que aparece en el hipotiroidismo secundario a una tiroiditis de Hashimoto. Medidos con un inmunoensayo
sensible, más del 95% de los individuos con tiroiditis de Hashimoto tienen niveles detectables de anti-TPO. Estos
métodos también detectan anti-TPO en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Graves (~85%). Los pacientes
con anti-TPO detectados en el embarazo temprano tienen el riesgo de desarrollar tiroiditis post-parto. Los pacientes con
síndrome de Down tienen un riesgo aumentado de disfunción tiroidea debida a enfermedad tiroidea autoinmune, por lo
que en estos pacientes es muy importante el rastreo anual con TSH y anti-TPO.

*Ac anti tiroglobulina son más inespecíficos.

          OJO: -    Tiroides Normal pesa 25 gr,TSH normal es de 0,5-4 uU/l, T4 normal 1-2
          ng/dl.
        - Cortisol basal normal 7-25. Testosterona Normal es de 300-600.
        - Actividad de Renina Plasmática normal es de 3,9 ng/ml/hr                                  Diagnósticos    del
                                                                                                    Paciente: Síndrome
    Poliglandular Autoinmune

         ~   Insuf. Suprarrenal Crónica (cortisol: 20 -10 mg/día ,florinef:0,1 mg/día)
         ~   Hipotiroidismo por Tiroiditis de Hashimoto (eutirox: 125 ug/día)
                                                            105
       ~   Diabetes Mellitus tipo 1 (Insulatard: 20-10 U) Es el tratamiento de Inducción, después se debe manejar
           con Lantus y otros esquemas.
       ~   Hipogonadismo Primario (enantato de testosterona: 250 mg/día) Intramuscular se prefiere porque
           forma oral es muy inestable y tiene paso hepático muy dañino.

*Importante, recordar que en este caso se produce un aumento de la renina plasmática por insuficiencia relativa de
cortisol gatillado por la descompensación metabólica producida por la DM1. Insuficiencia Suprarrenal Relativa!!!!

 Aporte extra de la Doctora:

 Hoy se está dando cada vez más que un doctor, por ejemplo un ginecólogo, pide una eco tiroídea porque a una
 paciente, sin otros síntomas, le encontró la tiroides grande. La eco dice: cambios heterogéneos, en conclusión
 sugerente de Tiroiditis Crónica. Se le piden los Ac y los exámenes de función Tiroídea. Si presenta TSH y T4 normal,
 con Ac positivos, esto es una tiroiditis crónica de Hashimoto eutiroídea, que no tiene ningún síntoma, es un hallazgo.
 En este caso la paciente NO estaría enferma porque su función tiroídea estaría normal. Lo que la paciente tiene es
 una condición, la presencia de los autoanticuerpos positivos, más la inflamación de la glándula. Esto es una condición
 de riesgo para desarrollar hipotiroidismo y la paciente debe controlarse porque frente a esto el % de pacientes que
 desarrollan hipotiroidismo es del 60%.
 Tener los marcadores positivos no es tener la enfermedad, son marcadores de riesgo y pronóstico. Esto es igual para
 todos los anticuerpos contra cualquier glándula.
 En clínica es muy difícil medir los anticuerpos contra las glándulas, los únicos que están disponibles fácilmente son los
 Ac anti Tiroídeos. Los anti ovario se mandan afuera.

                                       II. NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLES:

 Pese a que son síndromes de múltiples tumores No son tumores malignos, salvo el medular de Tiroides son
 Benignos.




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NEM O MEN TIPO 1

Se manifiesta con tumores benignos de:

-    PARATIROIDES : > de 90 %
-    HIPOFISIS : 10-20 % (PRL-GH-ACTH-No secretor)
-    PANCREAS: 60-70 % : (endocrino)
         ~ Gastrinoma con Sd. de Zollinger Ellison: Hipersecreción gástrica, úlcera péptica severa
         ~ Insulinoma: produce cuadros de hipoglicemia
         ~ Vipoma: También conocido como síndrome de Verner Morrison o “cólera pancreático”, es rarísimo,
             produce aumentos del VIP, con cuadros de diarrea acuosa con la consiguiente deshidratación,
             hipocalemia y aclorhidria.
         ~ Glucagonoma: Cuadro muy raro con eritema migratorio. Da Hiperglucagonemia, Hipoaminoacidemia,
             anemia, diarrea y grandes pérdidas de peso (5-15 kg). Muy raro.
         ~ Ppsecretor
         ~ No secretores
-    Además presentan una mayor frecuencia de Tu Carcinoide, Lipomas y Adenomas Adrenales

Se define como: 2 o más tumores y se considera familiar cuando hay a lo menos un pariente con 1 tumor.

Frente a un paciente con un adenoma no secretor de hipófisis estamos obligados a medir el Calcio plasmático por si se
asocia a algún trastorno de las paratiroides y también ver su puede existir algún problema de alguna de las hormonas
secretadas por el páncreas.

50 % de los pacientes se presentan con síntomas y /o signos alrededor de los 20 años de edad y más de un 95 % tiene
síntomas ya a los 40 años de edad.

El principal marcador pronóstico es el tumor de paratiroides. Tumor mas hiperplasia de las paratiroides obliga a
descartar MEN.
Hay una marcada variabilidad intra e interfamiliar en la edad de inicio, severidad de la enfermedad y tipos de tumor. A
pesar de numerosos estudios no hay correlación fenotipo- genotipo, lo que sugiere que hay numerosos factores
genéticos y medio ambientales desconocidos.

    Hiperparatiroidismo en el MEN 1:

     -   Representa el 1-2% de todos los Hiperparatiroidismo (más frecuente es el secundario a adenoma
         paratiroideo).
     -   Casi el 100% de penetrancia se manifiesta entre los 40-50 años de edad.
     -   Tiene mayor prevalencia en los hombres
     -   Tiene compromiso de varias paratiroides, es frecuente la hiperplasia.

    Tumores Pituitarios:

     -   En una serie de324 MEN1 comparados con 110 no MEN 1: 84% de macroadenomas versus 42%
     -   Menor porcentaje de curación luego de cirugía transesfenoidal
     -   Mayor prevalencia de Prolactinomas, muy poca acromegalia. Pueden ser no secretores.

    *Recordar, los tumores secretores más
    frecuentes son en este orden: Prolactina,
    Hormona del crecimiento y después ACTH. Esto
    se cumple tanto para los MEN como para los
    tumores aislados.

Manifestaciones del MEN 1 a lo largo de los años:

                                                          107
Desde los 21 años y en adelante ya la mayoría tiene tumor de paratiroides por lo que el gran marcador de la
enfermedad es el tumor de paratiroides. Puede partir la enfermedad como un solo tumor de paratiroides que después
recurre.

   Otras manifestaciones:

    -   Angiofibromas Faciales Múltiples: se ubican principalmente en nariz y mejillas pero también pueden
        presentarse en los miembros.
    -   Telangiectasias
    -   Piel Granular

   Diagnóstico Genético:
    -   Gen MEN 1 localizado en el Locus 11Q13
    -   Se debe informar a la familia
    -   11-20% de falsos Negativos con este gen.

Consejo genético para una persona que tenga un MEN -1 o una mutación genética:
   -    Un hombre o una mujer con MEN 1 tiene un 50 % de riesgo en cada embarazo de tener un hijo con la
        enfermedad.
   -    Los tumores generalmente no aparecen hasta la edad adulta por lo que se deben estudiar en forma periódica.

NEM O MEN Tipo 2:
Se divide en tres subgrupos. La asociación de carcinoma medular de tiroides con feocromocitoma se da en dos
síndromes principales, el MEN 2A y el MEN 2B. MEN 2A además puede presentar otras subvariantes: amiloidosis tipo
liquen cutáneo y la enfermedad de Hirschprung. MEN 2B por su parte, presenta alteraciones fenotípicas (neuromas
mucosos y hábito marfanoide) características, que los MEN 2A no poseen, además de ganglioneuromatosis intestinal. El
tercero es el Carcinoma Medular de tiroides de tipo familiar, que pese a no ser “múltiple”, igual se considera dentro del
MEN 2 (es “múltiple” en una familia porque varios de sus integrantes lo presentan).

Además los tres subgrupos
MEN 2A: El cáncer Medular de tiroides es menos agresivo que en MEN 2 B.
MEN 2A: Pueden también tener hiperplasia de paratiroides, que es extremadamente raro en MEN 2B.

Frecuencia EEUU: 1/30 a 50 mil personas. De menos a más frecuente: MEN2A, FMTC-aislado y MEN2B.

El diagnóstico genético se hace detectando el gen RET, se debe informar a la familia y tomar conducta quirúrgica
preventiva en niños. Falsos negativos son el 2-5%.

       MEN 2A:         -    Cáncer medular de tiroides >90%
                        -    Feocromocitoma 40-50%
                        -    Hiperplasia de las paratiroides 10-20%
                        -    Amiloidosis tipo liquen cutáneo.


    ~   NO tienen los neuromas mucosos ni el hábito marfanoide.

    ~   Cáncer Medular De Tiroides:
             Prácticamente todos los pacientes MEN 2A tienen CA medular de tiroides y inician la enfermedad con
                este tumor.
             Ocurre habitualmente en la 2 o 3 década de la vida.
               Típicamente bilateral, multicéntrico ( en contraste con el Cáncer medular)
             Dado que la penetrancia es cercana al 100 % se preconiza tiroidectomía profiláctica a los niños con
                una mutación RET a la edad de 5 años (esto pese a que el cáncer aparece a los 20 años promedio,
                pero como es tan malo es mejor no arriesgarse)
             Los pacientes a riesgo pero sin estudio genético: estudio bioquímico anual con calcitonina y CEA
                                                           108
                   Si se decide no sacar la tiroides se hacen pruebas anuales de calcitonina y antígeno carcinoma
                    embrionario
                   El pronóstico depende del estadío al momento del diagnóstico

    ~      Hiperplasia de Paratiroides
                Menos del de 50 % de los pacientes
                La gran mayoría son silentes por lo que hay que ir a buscarlos dirigídamente.

    ~      Feocromocitomas:
                Presentes en 50 % de los pacientes Men 2 A.
                Bilaterales en 60- 80 % ( a diferencia de los esporádicos )
                 Tienden a ser benignos

          MEN 2 B

Presentan hábito marfanoide, estas son las características físicas de los pacientes con NEM 2B que simulan un
síndrome de Marfan. Su cuerpo es alto y delgado, con extremidades superiores e inferiores largas, pudiendo haber
laxitud de articulaciones y músculos hipotónicos. Hay una desproporción entre los segmentos corporales superiores e
inferiores. Menos frecuentemente la fisonomía incluye aracnodactilia, y anormalidades esqueléticas como
xifoescoliosis dorsal, pectum excavatum, pie cabo y aumento del área del paladar. En las NEM 2B no se ha informado
anomalías aórticas, luxación del cristalino, homocistenuria o anomalías de mucopolisacáridos, que sí están presentes
en el síndrome de Marfan verdadero.

Los neuromas mucosos (neuromas verdaderos, no como los de la fibromatosis) son el rasgo más característico y estos
aparecen en la lengua. La incidencia de anormalidades oculares es difícil de estimar, puesto que habitualmente no se
describen en el examen de pacientes con NEM 2B. La manifestación más común es la prominencia de nervios
corneales.

Otras características son aumento de volumen y eversión palpebral, desplazamiento del conducto lagrimal y de
pestañas, neuromas subconjuntivales, disminución del lagrimeo y de la dilatación pupilar, aumento de la presión
intraocular, xeroftalmia y xerostomía. El diagnóstico de estas lesiones se podría realizar más precozmente si se
realizaran más evaluaciones oculares en pacientes de riesgo.

*Aporte:

 Síndrome de Carney:
Enfermedad multisistémica, de transmisión autosómica dominante, caracterizada por la asociación de múltiples
neoplasias, que incluyen el mixoma de varias localizaciones (cardíaco, cutáneo, mamario), manchas pigmentadas
cutáneas, hiperactividad endocrina (síndrome de Cushing, acromegalia), tumores testiculares y schwannomas.

Síndrome de Von Hippel Lindau (VHL):
Asociación de tumores del SNC, adenocarcinoma renal, feocromocitoma y tumores de las células de los islotes. Se
produce por una mutación en el gen VHL. Rara vez ocurre el Hiperparatiroidismo, lo que los diferencia de los MEN.

TUMORES NEUROENDOCRINOS Y SINDROME CARCINOIDE

a) Generalidades:

Son tumores que derivan de células primitivas germinales de la pared del intestino pero se pueden ver en pulmón,
mediastino, timo, Hígado, páncreas, ovarios, próstata y riñones. Antes se clasificaban en relación a la parte del intestino
primitivo de la cual provienen, hoy ya no.




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Los dos más frecuentes son los de intestino delgado y apéndice. Los carcinoides del apéndice no dan sintomatología.

Estan compuestos por células neuroendocrinas que son capaces de captar aminas, metabolizarlas y producir péptidos
(similares a hormonas). Se llaman enterocromafines porque tiñen con cromogranina A. Tienen la capacidad de
sintetizar hormonas pero forman parte del sistema nervioso. Normalmente se encuentran dispersas en el cuerpo, pero
al agruparse y formar tumores pueden generar sintomatología.

Si secretan Serotonina van a dar lo que se conoce como “Síndrome Carcinoide”, pero no todos los tumores carcinoides
van a dar el síndrome carcinoide porque hay muchos otros tipos de péptidos que pueden sintetizar. Otros ejemplos de
secreción son la secreción ectópica de ACTH (por ejemplo en el pulmón) que no va a generar un síndrome carcinoide si
no secreta asociado serotonina, sino que va a generar un cuadro de Diabetes Insípida, otros carcinoides bronquiales
pueden manifestarse como un cuadro pulmonar con tos, hemoptisis y asma de aparición tardía, asociado a baja de
peso. Lo más frecuente es secreción de ACTH y PTRP.


En niños la mayoría están en el apéndice y son benignos y
asintomáticos (hallazgo de autopsia 0,16 /1000) 1 de
300 apendicetomías. Son el tumor apendicular más
frecuente.


Intestino delgado 39%
Apéndice 26%
Recto 15%
Colon 5-7%
Estómago 2-4%
Páncreas 2%
Hígado >1%


Incidencia: 5/1 millón, 0,49 % de todos los cánceres y su
sobrevida a los 5 años: 67 %. Son más frecuentes en
personas con MEN.




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b) Metabolismo del triptófano y de la Serotonina:

El aumento del metabolismo del triptófano y de la serotonina van a dar aumentos del 5-hidroxi-indol acético en orina y
aumento de la captación y almacenamiento de serotonina en plaquetas. La excreción de serotonina puede encontrarse
normal o algo elevada.




c) Síndrome Carcinoide:

*Pelagra se desarrolla por consumo.




Síntomas y sus Mediadores Putativos:

ORGANO            SINTOMA                           FRECUENCIA %          MEDIADOR

                  Flushing                          85                    Kininas

PIEL              Telangiectasia                    25

                  Cianosis                          18

                                                            111
                                                                            metabolismo   aumentado   de
                   Pellagra                       7
                                                                           triptofano

TRACTO GI          Diarrea and cramping           75-85                    Serotonin

                   Valvular lesions              40
CORAZON
TRACTO             CORAZON DERECHO                13                       desconocido
RESP.
                   BRONCOCONSTRIC                 19                       desconocido




Crisis carcinoide: Es la liberación masiva de los péptidos en la circulación. Puede ser espontánea o secundaria a stress
como anestesia o quimioterapia. Se manifiesta como flushing intenso, diarrea acuosa, dolor abdominal, taquicardia,
hipertensión o hipotensión, compromiso de conciencia coma y muerte. Esta condición puede ser fatal. Existe hoy
tratamiento con análogos de la somastostatina (es gatillada por el exceso de somatostatina).


Importante:         Diagnóstico
diferencial de flushing.




                                                           112
  d) Laboratorio:

  -     Niveles de 5-HIAA urinario elevados: Muy útiles en tumores grandes, pero no ayudan en tumores pequeños que a
        veces pueden ser resecables. Es difícil su diagnóstico.
  -     Medición de otros péptidos: SP, neuropeptide K, chromogranin (anatomía patológica).

          e) Radiología:
        -   Estudios de tránsito gastrointestinal
        -   TAC de abdomen/ MRI de abdomen
        -   PET
        -   scintigraphy with metaiodobenzylguanidine (MIBG) y octreotide
        -   Estudio de medicina nuclear con análogos de SMS unidos a moléculas radiotrazadoras Indium-111
            diethylenetriamine pentaacetic acid (111 n-DTPA)
        -   Cintigrama óseo con Tc 99

III.    INCIDENTALOMAS EN ENDOCRINOLOGÍA:
                                                                                         Incidentalomas más Frecuentes
       Es la pesquisa de un tumor en una glándula endocrina debido al estudio                       TIROIDEO
       de cualquier otra cosa que no tenga nada que ver con la glándula.                            ADRENAL
                                                                                                  HIPOFISIARIO
       Incidentaloma Suprarrenal:

       - Incidencia: 739 autopsias (2mm-4 cms):8,7 % normotensos, 12,4 %
             hipertensos, 61.054 TAC-RMN: 3,4 % tenía masas suprarrenal (16 % incidentalomas).

        -    Enfrentamiento Clínico:

        ¿Es maligno? Las masas suprarrenales tienen alta probabilidad de ser malignas.
        ¿Es funcionante? Todos los funcionantes, sean benignos o malignos se sacan.
        Si tengo la certeza de que es bueno y no funcionante podría dejarlo ahí.

  a) Evaluación de Malignidad:

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1. Tamaño:

    > 6 cm: altamente probable maligno
    4-6 cm: indicación quirúrgica (pacientes jóvenes) (>4 cm: 93 % sensibilidad en distinguir enf. benigna de maligna)

2. Evaluación de Malignidad

            TAC:
              - Adenoma benigno: redondo- homogéneo-baja intensidad
              - Carcinoma: heterogéneo- calcificaciones
              - Mielolipoma: aspecto uniforme- densidad característica (se debe excluir            feocromocitoma) 
             Feocromocitoma y Mielolipoma son muy parecidos.

            RMN:
             - Adenoma isointenso con hígado en T2
             - Carcinoma primario y metástasis: señal hiperintensa comparado con hígado

3. Punción con aguja fina: muy poco útil

*Si mide entre 4-6 cm y a la RNM no es sugerente de feocromocitoma y es no funcionante, la conducta va a depender
de las características del paciente: si es mayor y tiene muchas comorbilidades lo puedo dejar, si es joven es mejor
sacarlo.

b) Evaluación de la Función Hormonal Suprarrenal:

        Diagnóstico                  Elementos Clínicos                                 Laboratorio
        Feocromocitoma                 -  HTA paroxística                               Block           de
                                       -  Crisis: Sudoración, palpitaciones,            Metanefrinas
                                          Cefalea                                       Urinarias
        Síndrome         de            -  Obesidad Centrípeta                           Cortisol
        Cushing                        -  Alteraciones Dérmicas                         Plasmático 8am
                                       -  Miopatía                                      post          1mg
                                       -  Osteoporosis                                  Dexametasona
                                       -  HTA                                           (N≤1UG/DL)
        Hiperaldosteronismo            -  Debilidad                                     Hipokalemia,
        Primario                       -  Hipokalemia                                   [Aldo. Plas./ Act.
                                                                                        Renina
                                                                                        Plasmática] ≤ 30:1
        Carcinoma                      -    Virilización                                DHEA-S pl
        Suprarrenal                    -    Feminización                                17- cetoesteroides
                                                                                        Urin.

c) Tratamiento:

    -    Masa > de 4 cms: Cirugía (siempre descartar Feocromocitoma en preop.)
    -    En caso de metástasis a la suprarrenal: generalmente el primario es inoperable.
    -    Tumor funcionante: Cirugía.
    -    Masa < de 4 cms: seguimiento con TAC cada 6 meses, si en 2 años sin cambio, seguimiento cada 2-3 años.

NO OLVIDAR: Todas las masas suprarrenales deben estudiarse para feocromocitoma si las voy a operar.

Incidentaloma Hipofisiario:

    -    Incidencia: en autopsias: 10 % de masas de < de 10 mm en ambos sexos.

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 -    Conducta a seguir:
         ~ Microadenoma (< 10 mm): evaluación de función hormonal(clínica-PRL)
                  o Hiperfuncionante: tratamiento
                  o No funcionante: observación
         ~ Macroadenoma ( > de 10 mm): Evaluación de
                           1) Hiperfunción hormonal
                           2) Hipofunción hormonal
                           3) Cambios en la visión
                 Si alteración en 1) 2) y 3) :tratamiento específico
                 Si 1) 2) 3) no presentes: observación.

Bibliografía:
       - ppt doctora Andrea sepúlveda + grabación
       - Autora: M· Jose Conejero




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