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									Drogas de utilidad en el manejo farmacológico del dolor neuropático

Autor: Dr Marcelo Ponte


I. Antiepilépticos


      Pregabalina


Dinamia
Esta droga actúa bloqueando la subunidad alfa2-delta del canal de calcio gavillado por voltaje,
impidiendo de esta manera su apertura. Con este mecanismo disminuye la liberación de
múltiples neurotransmisores en las terminales sinápticas. No se conoce si este es el único
mecanismo de acción de esta droga, aunque no se ha demostrado que bloquee los canales de
sodio ni actúa sobre los receptores de GABAb ni los benzodiacepínicos (a pesar de ser
estructuralmente similar al GABA).


Cinética
La pregabalina se absorbe muy bien en el tracto gastrointestinal y tiene escaso efecto de primer
paso, por lo que logra 90% de biodisponibilidad por vía oral. La administración conjunta con
alimentos no altera en forma significativa su absorción. Circula con escasa unión proteica en
plasma y su volumen aparente de distribución es de 0,5 lts/Kg. Hasta el 90% de la droga se
elimina por orina en forma no modificada ya que sufre escaso metabolismo hepático. La
semivida plasmática es de aproximadamente seis horas.
Debido a su escasa unión proteica y a su bajo volumen aparente de distribución, es una droga
pasible de ser hemodializada y en una sesión de cuatro horas de hemodiálisis, hasta el 50% de
la droga se elimina del organismo.

La pregabalina demostró fehacientemente su utilidad en el manejo del dolor neuropático
diabético y en la neuralgia postherpética.

Interacciones. No tiene interacciones relevantes debido a su baja unión proteica, su escaso
metabolismo hepático y no es inductor ni inhibidor enzimático.


Efectos adversos
Somnolencia. Más del 10% de los pacientes tratados con esta droga pueden presentar
somnolencia (hasta 22% en algunos estudios) como efecto adverso. Por esta razón, todas
aquellas personas tratadas con esta medicación no deberían manejar máquinas de precisión.
También son común mareos y ataxia.
Edema periférico. Hasta el 6% puede presentarlo.
Toxicidad muscular. Puede provocar elevación de creatin quinasa en forma asintomática o hasta
miositis clínica. Se debe alertar a los pacientes sobre éstos síntomas.
Trastornos oftalmológicos. Hasta 6% de los tratados pueden manifestar visión borrosa.
Reacciones de hipersensibilidad.


Contraindicaciones
Esta contraindicada en caso de antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a esta droga.

Es una droga de clase C en el embarazo. Ha demostrado mutagénesis en animales pero no hay
estudios en humanos. Por lo tanto, en caso de ser posible, debe evitarse su administración
durante el embarazo.
Gráfico 1. Se observa el porcentaje de pacientes que lograron diferentes grados de alivio del dolor
neuropático diabético con distintas dosis de pregabalina y con placebo.




      Tabla 1. Ajuste de pregabalina en deterioro de la función renal.

          Clearence
       Creatinina ()                       Al Dosis diaria total                  Régimen
            n)
   ≥ 60                       150         300            450             600     BID or TID
   30–60                      75          150            225             300     BID or TID
   15–30                   25 – 50        75          100–150            150     QD or BID
   < 15                       25        25 – 50        50 – 75           75          QD
                       Supplementary dosage following hemodialysis (mg)†
    Patients on the 25 mg QD regimen: take one supplemental dose of 25 mg or 50 mg
    Patients on the 25 – 50 mg QD regimen: take one supplemental dose of 50 mg or 75 mg
    Patients on the 50 – 75 mg QD regimen: take one supplemental dose of 75 mg or 100
    mg
    Patients on the 75 mg QD regimen: take one supplemental dose of 100 mg or 150 mg
    TID= Three divided doses; BID = Two divided doses; QD = Single daily dose.
    * Total daily dose (mg/day) should be divided as indicated by dose regimen to provide
    mg/dose.
    †
      Supplementary dose is a single additional dose.
       Gabapentina


Dinamia
Esta droga es, al igual que la pregabalina, un bloqueante de la subunidad (alfa2- delta) del canal
de calcio voltaje dependiente, y disminuye la liberación de neurotransmisores de las terminales
sinápticas.

Cinética
Se absorbe aceptablemente desde el tracto gastrointestinal y no tiene efecto de primer paso
hepático; su biodisponibilidad por vía oral es entre 50 y 60%. La unión proteica es menor del
10% y el metabolismo hepático es despreciable, eliminándose más del 90% en forma inalterada
por orina. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 58 litros y su vida media
de eliminación es de seis horas.

Al igual que la pregabalina, la dosis de gabapentina debe ajustarse en caso de deterioro de la
función renal.


Tabla 2. Dosis de gabapentina según la función renal.




La gabapentina demostró claramente su beneficio en el dolor neuropático postherpético en una
serie de estudios en donde se comparó con placebo. Con esta droga se logró disminuir el dolor y
una proporción significativamente mayor de los tratados logró disminuir el dolor más del 50%
(objetivo principal del estudio).


Interacciones
Al igual que la pregabalina, la gabapentina no posee alta unión proteica, carece de extenso
metabolismo hepático y no es inductor ni inhibidor enzimático. Esto le confiere un perfil muy
confiable porque carece de interacciones farmacológicas clínicamente significativas.


Efectos adversos
Neuropsiquiátricos. En la población pediátrica puede producir irritabilidad, labilidad emocional,
trastornos en la concentración, hiperquinesia y conductas agresivas. Otros efectos adversos de
esta índole, más frecuentes (hasta en el 20% de los tratados) pero menos preocupantes son la
somnolencia, mareos y ataxia (3%).
Cardiovascular. Más del 8% de los tratados puede presentar edema periférico.
Gastrointestinal. Diarrea, dolor abdominal y vómitos puede aparecer en más del 1% de los
tratados.
Contraindicaciones. Antecedentes de hipersensibilidad a la droga.

Es una droga de clase C en el embarazo.




Gráfico 2. Muestra que aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con gabapentina mejoró al
menos un 50% el dolor en la neuralgia postherpética. Menos del 15% de los tratados con placebo logró este
objetivo.




       Carbamazepina

Esta droga fue el primer antiepiléptico en demostrar eficacia para el tratamiento del dolor
neuropático y es especialmente efectivo en la neuralgia del trigémino.

Dinamia
Si bien el mecanismo de acción no esta del todo aclarado, inhibe los canales de sodio gatillados
por voltaje, impidiendo asi la propagación axonal del estímulo neuronal.

Cinética
Esta droga tiene buena absorción por vía oral. En circulación sistémica circula con unión proteica
del 75% aproximadamente. Tiene extenso metabolismo hepático y la citocromo P450 3A4 es la
más importante. La semivida plasmática es variable debido a que es inductora de sus enzimas
metabolizantes; en monodosis es de entre 35 a 40 horas, mientras que con las dosis repetidas
disminuye hasta 12 a 17 horas. La carbamazepina tiene un metabolito activo, la carbamazepina
– 10,11 epóxido, que se une 50% a proteínas plasmáticas y tiene semivida plasmática de 34+/-
9 horas.
La administración con alimentos no altera significativamente su farmacocinética.

Interacciones
Inductores enzimáticos. El área bajo la curva (AUC) de la carbamazepina puede disminuir en
caso de coadministración con inductores de la CYP 3A4 como difenilhidantoína, fenobarbital y
rifampicina.
Inhibidores enzimáticos. El AUC de la carbamazepina puede incrementarse en caso de
coadministración con inhibidores de la CYP 3A4 como macrólidos, cimetidina, fluconazol,
itraconazol, diltiazem, valproico y otros.

Drogas metabolizadas por la CYP 3A4.      La carbamazepina puede disminuir el AUC de estas
drogas porque indice a esta enzima.

Efectos adversos
Hematológicos. La agranulocitosis es el efecto adverso más preocupante.
Dermatológicos. Si bien lo más común es que produzca rash cutáneo y urticaria, esta droga se
ha asociado a severas reacciones cutáneas, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y
síndrome de Lyell. Esto se ha visto principalmente en poblaciones asiáticas.
Neurológicos. Somnolencia, ataxia, mareos, confusión, visión borrosa, alucinaciones y otras.
Cardiovasculares. Retención hidrosalina, insuficiencia cardíaca congestiva.
Gastrointestinales. Nauseas, vómitos, diarrea.
Hepatotoxicidad. Desde elevación asintomática de las enzimas hepáticas hasta hepatitis clínica.
Metabolismo. El EA más patognomónico es la hiponatremia por síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética.

Contraindicaciones
Antecedentes de hipersensibilidad a la droga.

Es una droga de clase D en el embarazo. Esto es que ha demostrado ser teratogénica pero sus
beneficios sobrepasan los probables riesgos.



II. Antidepresivos (no tricíclicos)

      Duloxetina

Perteneciente al grupo de los antidepresivos, ha demostrado ser especialmente efectiva para
tratar el dolor neuropático de la neuropatía diabética.

Dinamia
Esta droga es inhibidora de la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina (y con menor
potencia de dopamina.

Cinética
Se absorbe bien por el tracto gastrointestinal y circula en plasma con unión proteica del 90%
aproximadamente. El volumen aparente de distribución es de 1640 litros (lo que evidencia su
amplia distribución a tejidos) Sufre extenso metabolismo hepático, siendo la CYP2D6 y la
CYP1A2 las más relevantes. Menos del 1% de la droga se elimina en forma inalterada por orina.

Esta droga ha demostrado claramente el beneficio de su utilización en el dolor neuropático por
neuropatía diabética. Exponemos a continuación los gráficos obtenidos en los estudios originales
de esta droga en la patología mencionada.
Gráfico 3. Se observa la diferencia en la respuesta del dolor neuropático por neuropatía
diabética en los pacientes tratados con duloxetina versus aquellos tratados con placebo.



Interacciones
La duloxetina es un inhibidor débil de la CYP2D6 y puede aumentar el AUC de las drogas
metabolizadas por este sistema enzimático. Ejemplos son:

Inhibidores de la CYP 1A2. La fluvoxamina puede incrementar el AUC de la duloxetina hasta tres
veces el valor normal.

Puede existir desplazamiento de la unión proteica entre duloxetina y otras drogas con unión
proteica del 90% o mayor.

Efectos adversos
Neurológicos. Somnolencia, parestesias, vértigo, pesadillas, irritabilidad, visión borrosa.
Gastrointestinales. Nauseas, boca seca, constipación.
Metabólicos. Disminución de peso (anorexia).
Otros. Hiperhidrosis, disfunción eréctil.

Contraindicaciones
Antecedentes de hipersensibilidad a la droga
Coadministración con IMAO

Es una droga de clase C en el embarazo



IV. Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos que han demostrado claramente beneficio en el dolor neuropático
son la amitriptilina, nortriptilina y desipramina.

       Amitriptilina

Esta droga pertenece al grupo de los antidepresivos tricíclicos y comparte con ellos el
mecanismo de acción.
Dinamia
Actúa inhibiendo la recaptación de noradrenalina y serotonina en las terminales sinápticas. Este
es el mecanismo por el que actúan como antidepresivos aunque no esta del todo aclarado si este
mismo mecanismo es el responsable del efecto analgésico en el dolor neuropático.

Cinética
Se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y tiene alta biodisponibilidad. El metabolismo es
hepático y la enzima más relevante es la citocromo P450 2D6. Por este motivo, debido a que
existen variables genéticas, la semivida es variable según el fenotipo del consumidor.
Recuérdese que hasta el 10% de la población puede ser metabolizador lento y la semivida
plasmática en esta situación aumentará. Más del 80% de la población es metabolizadora rápida
y solo menos del 5% pertenece al grupo de metabolizadotes ultrarrápidos. Por este motivo la
semivida de la droga es muy variable y es entre 10 y 50 horas. La unión proteica es mayor del
90%.

Interacciones
Aquellas drogas que inhiban la CYP2D6 aumentarán el AUC de la amitriptilina. En esta situación
se generan pseudo metabolizadotes lentos. Ejemplos de estas drogas son cimetidina, quinidina,
propafenona, flecainida, fluoxetina, sertralina y paroxetina.

La coadministración con drogas depresoras del SNC puede potenciar la sedación que puede
originar la amitriptilina.

La administración conjunta con drogas anticolinérgicas puede potenciar su efecto atropínico y
favorece la aparición de efectos adversos.

La administración con IMAO esta contraindicada debido a que puede aparecer síndrome
serotoninérgico y síndrome tiramínico. Esto se produce porque los neurotransmisores no se
recaptan y quedan en exceso en la sinapsis y además no pueden ser degradados debido a que la
Monoaminoxidasa esta inhibida por los IMAO. Estos efectos son potencialmente fatales.

La coadministración con drogas simpaticomiméticas puede provocar una respuesta simpática
exagerada, incluida taquiarritmias, elevación despoporcionada de la presión arterial. Debería
evitarse esta interacción.


Efectos Adversos
Efectos atropínicos. Son secundarios al bloqueo de los receptores muscarínicos por estas drogas.
Algunos de éstos son boca seca, retención urinaria, constipación, visión borrosa, alteraciones en
la acomodación para la visión cercana, aumento del a presión intraocular, midriasis, hiperpirexia,
deterioro del sensorio y convulsiones.
Cardiovasculares. Hipotensión ortostática, hipotensión, taquicardia, palpitaciones, alteraciones
de la conducción auriculoventricular, prolongación del QTc.
Gastrointestinales. Aumento asintomático de las transaminasas, hepatitis clínica, anorexia,
vómitos y otros síntomas atropínicos.
Neurológicos. Temblor, sedación, somnolencia, neuropatía periférica, diskinesias, tinnitus,
ansiedad, insomnio, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Endocrinológicos. Hiperprolactinemia (galactorrea, ginecomastia, impotencia sexual), síndrome
de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Contraindicaciones
Antecedentes de hipersensibilidad a la droga
Administración conjunta con IMAO

Es una droga de clase C en el embarazo.



      Nortriptilina
Esta droga es un metabolito de la amitriptilina y comparte con ella la dinamia, cinética,
interacciones, efectos adversos e interacciones.


       Desipramina

La desipramina es una dibenzazepina tricíclica que inhibe la recaptación de noradrenalina y
serotonina de las terminales presinápticas. Al igual que otros antidepresivos tricíclicos, bloquea
también los receptores muscarínicos, histaminérgicos y adrenérgicos alfa.

Cinética
Se absorbe muy bien desde el tracto gastrointestinal con alta biodisponibilidad. Circula con baja
unión proteica (menor del 50%) y tiene extenso metabolismo hepático, principalmente por
glucuronidación e hidroxilación. La semivida plasmática es de entre 21 y 23 horas.

Interacciones, efectos adversos y contraindicaciones: igual que amitriptilina.


V. Otras drogas utilizadas para el dolor neuropático

Los opioides son drogas con demostrado beneficio en el tratamiento del dolor neuropático.
También en forma local la lidocaína, capsaicina, aspirina e indometacina. No se describen en
este apunte debido a que son drogas analgésicas a ser tratadas en sus respectivos capítulos.



Bibliografía (solo se menciona la más relevante)

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       Dworkin RH y col. Pharmacologic management of neuropathic pain:evidence-based
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        systematic review. PloS Med. 2005;2(7):164.
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