Otros efectos adversos son

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					Cátedra de Farmacología, USAL                               Alonso, Rodrigo; Campana, Juan Pablo



ANTINEOPLÁSICOS

    1.   INESPECIFICOS DE CICLO:
        ALQUILANTES
        NITROSOUREAS
        ANTIBIOTICOS
        PROCARBAZINA
        CISPLATINO

    2.   ESPECIFICOS DE CICLO:
    A.   FASE S:
        METROTEXATE
        HIDROXIUREA
        6-MERCAPTOPURINA
        ARABINOSIDO DE CITOSINA

    B.   FASE M:
        VINCRISTINA
        VINBLASTINA
        PACLITAXEL

    3. HORMONOTERAPIA

    4. INMUNOTERAPIA
     ANTICUERPOS MONOCLONALES
     CITOQUINAS


TOXICIDAD GENERAL:

MEDULA OSEA: Mielosupresión aguda que en general revierte en 14-21 días.
MUCOSAS: Ulceras orales y denudación intestinal (peligro de sepsis)
NEUROTOXICIDAD: La ifosfamida es el más neurotóxico del grupo: alteraciones mentales, coma, convulsiones,
ataxia.
NAUSEAS Y VOMITOS: Los que más se asocian son mostazas y carmustina

Toxicidades que se presentan en algunos tratamientos prolongados y/o con dosis elevadas:
    Fibrosis pulmonar, principalmente bleomicina y metotrexato.
    Enfermedad veno-oclusiva hepática
    Cistitis hemorrágica: Con ciclofosfamida e ifosfamida, por liberar acroleína
    Acciones vesicantes
    Alopecia
    Amenorrea
    Azoospermia
    Segunda neoplasia. Algunos tratamientos se han asociado a largo plazo con segundas neoplasias, principal-
       mente de estirpe hematooncológica. Las drogas mas asociadas a este efecto adverso son los fármacos alqui-
       lantes.

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                                Figura 1. Mucositis por etopósido



FARMACOS ALQUILANTES

Estos fármacos actúan a través de la alquilación del ADN, de esta manera alteran la síntesis de ADN y la división celu-
lar provocando la muerte de células que poseen un rápido nivel de proliferación.


    1. MOSTAZAS

 CICLOFOSFAMIDA
Posee administración oral y parenteral.
Luego de metabolizarse a través del CYP se activa y genera dos compuestos activos, uno con actividad antitumoral, y
otro (acroleína) que es tóxico.
Además de los efectos adversos generales a los antineoplásicos (presentes en la lista de toxicidad general párrafos
atrás), los efectos más graves y específicos que posee son cistitis hemorrágica y SIHAD.
Se utiliza sola o asociada a diversos esquemas en el tratamiento de LLA y LLC, cáncer de mama, cáncer de ovario y
linfomas. También se usa en trasplantes de órganos y posee algunas indicaciones en patologias reumatológicas como
lupus eritematoso sistemico y granulomatosis de Wegener.

 IFOSFAMIDA
Es un análogo de la ciclofosfamida que también requiere activación hepática. Tiene los mismos efectos adversos que
ciclofosfamida a lo que se agregan supresión plaquetaria, neurotoxicidad y nefrotoxicidad. Tanto ciclofosfamida co-
mo ifosfamida pueden provocar daño urotelial que se disminuye con la administración de MESNA (2-mercapto-
etano-sulfonato de sodio) y abundante hidratación.

 MELFALÁN:
Administración oral y parenteral. Efectos adversos principalmente hematológicos. Utilidad: mieloma.

 CLORAMBUCILO:
Administración vía oral. Provoca en forma moderada los efectos adversos comunes a la mayoría de los antineoplási-
cos, puede provocar leucemia mieloide aguda (LMA). Forma parte del tratamiento estándar de LLC y también como
tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström.




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    2. ETILENIMINAS

 Altretamina: tratamiento cáncer de ovario.

 Tiotepa (TEPA): tratamiento de cáncer de vejiga y de ovario.

    3. ALQUILSULFONATOS

 BUSULFÁN:
Administración vía oral y parenteral. Se utilizó en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC) pero ha sido
reemplazado por imatinib. Como efectos adversos presenta neutropenia, plaquetopenia, convulsiones y enfermedad
venooclusiva hepática.


    4. NITROSOUREAS

 CARMUSTINA:
Debido a su liposolubilidad atraviesa la BHE, esto le permite tener uso en tumores cerebrales. Presenta como efecto
adverso mielosupresión severa, tardía y de lenta resolución.

 ESTREPTOZOCINA:
Se utiliza en cáncer de islotes pancreáticos y en carcinoides. Es una droga muy nefrotóxica.


    5. TRIAZENOS

 DACARBAZINA:
Administración parenteral. Se activa en hígado. En el 90% de los casos se acompaña de nauseas y vómitos, también
puede causar un síndrome pseudogripal. Se utiliza formando parte de esquemas de tratamiento de linfoma Hodgkin
y melanomas.

 TEMOZOLOMIDA:
Es droga estándar junto con la radioterapia en el tratamiento de gliomas malignos.


    6. METILHIDRAZINAS

 PROCARBAZINA
Este fármaco forma parte del esquema MOPP en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y del esquema PCV
(procarbazina, lomustina y vincristina) en el tratamiento de tumores primarios de cerebro. Al tener efecto IMAO
puede tener interacciones hipertensoras con otras drogas (tiramina por ejemplo), también tiene efecto similar al
disulfiram y es una droga altamente carcinogénica, mutagénica y teratogénica. Causa infertilidad sobre todo en va-
rones.


    7. PLATINOS

Cuando se observa resistencia a estas drogas, es cruzada para cisplatino y carboplatino, pero no para oxaliplatino.

 CISPLATINO
Administración parenteral, unión proteica 90%, vida media de eliminación 90 minutos, eliminación urinaria.

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Al combinarse con bleomicina, ifosfamida, vinblastina y etopósido cura el 90% de los canceres testiculares. Genera
muy alta respuesta al administrarse junto a paclitaxel en cáncer de ovario.
Tiene un efecto sensibilizante para realizar posterior radioterapia.
Uno de los efectos adversos que posee es la nefrotoxicidad, (manifestada principalmente como tubulopatía) que
disminuye al administrar previamente 1-2 litros de solución salina y cuando se administra junto a una droga citopro-
tectora llamada amifostina que se une a los tóxicos generados por el cisplatino. Otros efectos adversos son: ototoxi-
cidad, neuropatía periférica mixta (motora y sensitiva), intensas nauseas y vómitos, hipocalemia, hipocalcemia e
hipomagnesemia. Estos últimos suelen ser consecuencia de la tubulopatía que genera esta droga.

 CARBOPLATINO
Difiere del cisplatino en que posee mayor vida media de eliminación (2 horas). Comparado con aquel, posee menos
toxicidad renal pero mayor depresión de la médula osea.

 OXALIPLATINO:
Se utiliza junto a 5´-fluorouracilo en cáncer colorrectal.
El efecto adverso dosis-limitante es la neuropatía periférica.


ANTIMETABOLITOS

    1. ANÁLOGOS DEL ÁCIDO FÓLICO

 METROTEXATE
Inhibe a la enzima dehidrofolato reductasa (DHFR), que es la encargada de sintetizar el tetrahidrofolato necesario
para la síntesis de purinas (dUMP) a través de la enzima timidilato sintasa.
Dentro de los efectos adversos relacionados con este fármaco figuran mucositis, hipersensibilidad aguda, mielosu-
presión, trombocitopenia, neumonitis, fibrosis y cirrosis hepática, los últimos tres se relacionan más con el trata-
miento por tiempo prolongado. La hepatotoxicidad es el efecto adverso más significativo y el que suele limitar el
tratamiento la mayoría de las ocasiones. Si bien lo más frecuente es la elevación asintomática de transaminasas,
puede llegar a hepatitis fulminante.
El metrotexate se administra por vía parenteral y se elimina por vía renal en un 90% como droga inmodificada, por lo
tanto la dosificación de esta droga requiere ser ajustada según la función renal.
Se utiliza en LLA en niños donde es curativo y también cura cerca del 90% de los coriocarcinomas tempranos.
El pemetrexed es un análogo del metrotexate que además inhibe a la enzima timidilato sintasa, tiene acciones en el
tratamiento del cáncer de pulmón y de mesotelioma. Además de la misma toxicidad que metotrexate, este fármaco
puede causar exantema eritematoso y pruriginoso hasta en el 40 % de los casos.

Al ser eliminado por secreción tubular renal, esta droga tiene interacciones numerosas que pueden alterar su AUC.
Los antibióticos beta lactámicos y AINEs pueden competir con el metotrexate por la bomba secretora en los túbulos
renales y aumentar el AUC del metotrexate, generando aumentos significativos de AUC y, por lo tanto, signos de
intoxicación.


    2. ANÁLOGOS DE LA PIRIMIDINA

 5´-FLUOROURACILO
Inhibe la síntesis de timidina. Se administra por vía parenteral y posee metabolismo hepático.



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Se utiliza como droga principal en cáncer de colon (el patrón de oro en esta patología es 5´fluorouracilo + oxaliplati-
no + irinotecán). Se administra junto a leucovorín. También se utiliza en forma tópica como tratamiento de lesiones
premalignas.
Los EA son gastrointestinales (diarrea leve a grave), la cardiotoxicidad (espasmo coronario y miocarditis), la neuro-
toxicidad (síndrome cerebeloso) y la mielosupresión.

 CAPECITABINA
Se administra por vía oral. Se utiliza en cáncer de mama y colorrectal metastásicos.

 FLOXURIDINA
Se administra como infusión a través de la arteria hepática en el tratamiento de cáncer colorrectal con metástasis en
hígado.

Toxicidad general de los análogos de la pirimidina:
   - Ulceraciones gastrointestinales
   - Mielosupresión
   - Alopecia
   - Síndrome mano-pie: Se da con los tres fármacos, pero más con capecitabina, se manifiesta como eritema,
       descamación y dolor en palmas y plantas.
   - Cardiotoxicidad


    3. ANÁLOGOS DE LA CITIDINA

 CITARABINA (Arabinósido de citosina, Ara -C)
Actúa inhibiendo a la ADN polimerasa y estimulando la apoptosis.
Se administra por vía parenteral ya que por vía oral posee escasa biodisponibilidad. Es metabolizada a través de la
desaminasa de citidina.
Se utiliza en el tratamiento de LLA y LMA.
Como efectos adversos presenta mielosupresión, mucositis (oral, yugal, conjuntival) y edema agudo de pulmón no
cardiógeno.

 GEMCITABINA
Tiene participación en el tratamiento de cáncer de pulmón y páncreas metastásicos. Los principales efectos adversos
que presenta son mielosupresión, neumonitis y SUH.

 5´-AZACITIDINA
Se usa en el tratamiento de mielodisplasias.


    4. ANÁLOGOS DE LA PURINA

 MERCAPTOPURINA
Es una droga con absorción incompleta luego de administración oral por sufrir un importante primer paso hepático
por la xantina oxidasa.
Se encuentra aprobada como tratamiento de leucemias. Su principal efecto adverso es la mielosupresión, otro es
hepatotoxicidad.

 FLUDARABINA


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Este fármaco inhibe a la ADN polimerasa y estimula la apoptosis celular. Se administra vía parenteral y se elimina
por orina, su dosis debe ajustarse ante clearance de creatinina bajo.
Se utiliza en LLC, linfomas de células B, leucemias y como inmunosupresor.
Como efectos adversos presenta mielosupresión y neuropatía periférica, la linfopenia y la trombocitopenia limitan su
dosis.

 CLADRIBINA
Se administra vía endovenosa, tiene eliminación renal y penetra correctamente en LCR.
Este es el fármaco de elección en leucemias de células pilosas.
La mielosupresión es el efecto adverso que limita su dosis.

 PENTOSTATINA
Esta droga inhibe la enzima adenosin deaminasa (ADA) de los linfocitos siendo muy eficaz en leucemia de células
pilosas (reemplazada por cladribina). Posee el mismo efecto adverso que cladribina.


PRODUCTOS NATURALES

    1. ANTIMITÓTICOS

 ALCALOIDES DE LA VINCA
Estos fármacos se unen a la β-tubulina impidiendo que ésta se una a la α-tubulina, de esta manera no se pueden
formar los microtúbulos.
Toxicidad en general:
    - Mielosupresión: Mayor con vinblastina y vinorrelbina
    - Neurotoxicidad: Mayormente con vincristina. Entumecimiento y hormigueos en extremidades, hiporreflexia,
        debilidad motora
Farmacocinética en general:
Metabolismo hepático y eliminación de metabolitos y conjugados por bilis, requiere ajuste de dosis cuando se pre-
senta disfunción hepática. Vida media de eliminación entre 1-20 horas, mayor para vinorrelbina.

La vinblastina se administra por vía endovenosa. Su uso más importante es junto a bleomicina y cisplatino en el tra-
tamiento de cáncer testicular, también se usa formando parte del esquema AVBD en la enfermedad de Hodgkin.
Como efectos adversos se han reportado leucopenia dentro de la semana de aplicación, SIHAD y celulitis y dermatitis
por extravasación del fármaco.

La vincristina es el fármaco de elección al administrarse junto con corticoides en el tratamiento de la leucemia infan-
til. Integra el CHOP en el tratamiento de linfoma no Hodgkin células grandes.
Su principal efecto adverso es el compromiso neurológico, el fármaco debe suspenderse cuando aparezca disfunción
motora. También puede provocar estreñimiento, íleo adinámico, alopecia, leucopenia, SIHAD.

La vinorrelbina se usa en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y en mama. Es la menos tóxica del grupo pero
su principal efecto adverso es la granulocitopenia.

 TAXANOS (DERIVADOS DEL TEJO)
Estos fármacos de unen a la β-tubulina, pero a diferencia de la colchicina y de los derivados de la vinca no inhiben la
formación de microtúbulos sino que la estimulan, el resultado final en la inhibición de la mitosis. Dentro de este gru-
po de drogas se encuentran paclitaxel y docetaxel.
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Estos fármacos de administran por vía parenteral. Tienen metabolismo hepático a través de CYP 2C8 y 3A4 y su vida
media de eliminación es de entre 10-14 horas.
Paclitaxel se usa como tratamiento de cáncer de ovario, pulmón, mama y cabeza y cuello. Docetaxel se usa con es-
tramustina en cáncer de próstata resistente a hormonas.
Entre los efectos adversos que puede provocar paclitaxel están neutropenia, mialgias, neuropatía periférica, hiper-
sensibilidad (que se previene administrando antihistamínicos H1 y H2 y corticoides). Docetaxel puede provocar neu-
tropenia de mayor gravedad y más frecuente que paclitaxel y también puede provocar retención de líquidos.


    2. ANTIBIÓTICOS

 ACTINOMICINA D (DACTINOMICINA)
Es un inhibidor de la ARN polimerasa. Además fragmenta al ADN.
Se administra vía EV. Sufre un mínimo metabolismo hepático y se excreta por vía biliar y urinaria. Tiene una T ½ de
36 hs.
Se utiliza principalemente para el tratamiento del rabdomiosarcoma y del tumor de Wilms.
EA: anorexia, nauseas y vómitos
     mielosupresión
     mucositis
     manifestaciones cutáneas

 ANTRACICLINAS
     Daunorrubicina
     Doxorrubicina
     Epirrubicina
     Idarrubicina
     Motoxantrona
Son inhibidores de la topisomerasa II. Además generan radicales libres que dañan a las células.
Se administran vía EV. Tienen metabolismo hepático y eliminación biliar. Todos son convertidos en metabolitos acti-
vos.
La administración EV debe hacerse en forma lenta para evitar la extravasación del fármaco que puede dar desde
formas irritativas leves hasta necrosis tisulares con disminución de la movilidad del miembro afectado, o incluso
puede ser necesaria la amputación de éste.
EA: depresión de médula ósea, estomatitis, alopecia, diarrea, manifestaciones dermatológias y cardiotoxicidad.
La doxorrubicina debe ser administrada con cuidado porque puede dar lesiones vesicantes y necrosis tisular
El EA más importante del grupo es la cardiotoxicidad que puede ser aguda o crónica. La aguda incluye alteraciones
del arritmias y sídrome pericarditis-miocarditis. La crónica es la más importante y es dependiente de la dosis acumu-
lada del fármaco (el límite aceptado es 550 mg/m2). Corresponde a una miocardiopatía que se manifiesta como una
insuficiencia cardíaca congestiva. Generalmente no responde a los digitales. El dexrazoxano es un quelante de hierro
que protege al corazón sin interferir en la acción de la droga antineoplásica.
La doxorrubicina integra esquemas para el tratamiento de linfomas, cáncer de mama y de pulmón.

Nuevos análogos de la doxorrubicina
Valrubicina: cáncer de vejiga.
Epirrubicina: coadyuvante en mama.
Mitoxantrona: causa menos cardiotoxicidad pero mayor mielosupresión y mucositis. Se administra por vía EV. Se
encuentra aprobada para LMA y esclerosis múltiple en etapas avanzadas.

 BLEOMICINA
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Rompe el ADN al generar radicales libres al interaccionar con O2 y Fe2+.
Se metaboliza por hidrolasas. Como estas enzimas se encuentran en menor cantidad en pulmón y piel, es allí donde
aparecen los efectos adversos más frecuentes.
Se puede administrar vía EV, IM o intravesical. Tiene una t ½ de 3 hs y se elimina vía renal.
Se usa en cánceres germinales de testículo y ovario, e intrapleural en derrames malignos.
El EA más importante es la toxicidad a nivel pulmonar que puede progresar a fibrosis pulmonar. La toxicidad cutá-
nea, como nombramos anteriormente, también es frecuente e importante. Otros EA son hipertemia, nauseas, vómi-
tos y cefalea, y fenómenos de hipersensibilidad. En pacientes con linfoma se ha descripto una forma de anafilaxia
grave que se caracteriza por hipertermia, hipotensión y paro cardiorespiratorio.

 MITOMICINA
Es reducida dentro de la célula y posteriormente inhibe la síntesis del ADN. Su EA más frecuente es la mielosupre-
sión. También puede causar síndrome urémico hemolítico.


    3. INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA

 ANÁLOGOS DE LA CAMPTOTECINA
Actúan sobre la fase S del ciclo celular. Inhiben a la topoisomerasa I, de esta manera la enzima desenrolla el ADN
pero es incapaz de volver a ligar lo roto.

Topotecán
Se administra por vía endovenosa, posee una vida media de 3-4 horas, su metabolismo es por hidrólisis enzimática y
se elimina por orina.
El efecto adverso que limita la dosis de esta droga es la neutropenia con o sin trombocitopenia, también provoca
diarrea, mucositis, nauseas y vómitos.

Irinotecán
Es un profármaco con una vida media de 12 horas, posee metabolismo hepático y su eliminación es primordialmente
biliar. Este fármaco es de elección junto a 5´fluorouracilo en el tratamiento de cáncer colorrectal.
El efecto adverso que limita lo dosis de irinotecán es la diarrea, con o sin neutropenia, la incidencia de diarrea dismi-
nuye con el tratamiento con loperamida. Otros efectos adversos frecuentes son mielosupresión y síndrome muscarí-
nico debido a la inhibición de la acetilcolinesterasa.

 EPIPODOFILOTOXINAS
Incluye el etopósido y al tenipósido. Al igual que las antraciclinas se unen e inhiben a la topoisomerasa II, por lo que
aumentan la fragmentación del ADN provocando, de esta manera, la muerte celular.

Etopósido:
Se elimina un 40% como droga inmodificada por orina. Su t ½ es de 6-8 hs.
Se utiliza junto con bleomicina y cisplatino en el tratamiento del cáncer testicular, y con ifosfamida y cisplatino en el
cáncer de pulmón de células pequeñas.

Tenipósido:
No se elimina como droga activa en orina por lo que a diferencia del etopósido no requiere corrección de dosis en
insuficiencia renal.
Se usa en leucemias y en algunos tumores del SNC.
EA: leucopenia (es el EA limitante de la dosis)
     nauseas, vómitos, diarrea
     mucositis
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     hepatotoxicidad
     segundas neoplasias (leucemias)


    4. ENZIMAS

 L-ASPARAGINASA
La enzima hidrolisa la asparagina, y las células malignas no pueden utilizarla, por lo que se inhibe la síntesis del ADN.
Las células normales pueden sintetizar asparagina.
EA:      hipersensibilidad
Al inhibir la síntesis proteica en tejidos normales provoca:
         Hiperglucemia (insulina)
         Trombosis (proteína C y S, y AT-III)


FÁRMACOS DIVERSOS

    1. HIDROXIUREA

Este es un fármaco antileucémico y sensibilizador de la radiación que se administra por vía oral. Su efecto antine-
oplásico lo ejerce a través de la inhibición de la enzima difosfato de ribonucleosido reductasa, esta enzima convierte
ribonucleotidos en desoxirribonucleotidos, de esta manera se interrumpe la síntesis de ADN. Este fármaco también
tiene la propiedad de estimular la síntesis de hemoglobina fetal, esta propiedad ha sido aprovechada para utilizarse
como tratamiento de la anemia falciforme.
El principal efecto adverso de la hidroxiurea es la depresión hemopoyetica, incluyendo leucopenia, anemia megalo-
blastica y trombocitopenia. Tambien puede provocar neumonitis insterticial, trastornos gastrointestinales y reaccio-
nes dermatológicas leves.
La principal utilidad de este fármaco es como mielosupresor en diversos sindromes mieloproliferativos, también se
usa como tratamiento de pacientes con anemia falciforme.


    2. FARMACOS DE DIFERENCIACIÓN

 RETINOIDES
Dentro de los retinoides el fármaco más importante como antineoplásico es la tretinoína (ácido transretinoico,
ATRA), se usa como tratamiento de la leucemia promielocitica aguda donde induce una alta tasa de remisión com-
pleta.
Dentro de los efectos adversos causa sequedad de piel, queilitis, elevaciones reversibles de las enzimas hepáticas,
hipersensibilidad osea e hiperlipidemia. Sin embargo el principal efecto adverso es el “síndrome de ácido retinoico”,
este cuadro se debe a la liberación de citoquinas y neutrofilos por parte de células leucémicas y se manifiesta por
fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares, derrames pleurales y pericardicos, insuficiencia respirato-
ria, alteraciones del estado mental hasta muerte.

 TRIÓXIDO DE ARSÉNICO
Este fármaco actua a través de la generación de radicales libres y de la inhibición de la angiogenesis, estas acciones
reflejan su eficacia en el tratamiento de las recaidas de leucemia promielocitica aguda.
Se administra por vía parenteral. Los efectos secundarios de esta droga son hiperglucemia, elevación de transamina-
sas, fatiga, disestesias y aturdimiento. Un efecto importante y peligroso es la prolongación del intervalo QT.


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    3. INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA


Drogas anti tirosin Kinasas



Las tirosin quinasas (TK) son proteínas que trasfieren un grupo fosfato desde un ATP hasta un residuo
de tirosina de otra molécula. Existen diversas TK en el organismo pero se las puede dividir en dos gru-
pos diferentes: aquellos receptores de trasmembrana que poseen actividad de TK y aquellas TK com-
pletamente intracelulares, que pueden estar libres en el núcleo, citoplasma o ancladas a la membrana
celular.

Al primer grupo se las denomina Receptores Tirosin Kinasa (RTK). La unión de un ligando a la porción
extracelular del receptor, conlleva a la dimerización y a la autofosforilación de la porción intracelular,
generando, de esta manera, la activación de la actividad TK.
El segundo grupo se las denomina como TK solubles o TK no asociadas a receptor (NRTK)

La porción catalítica de las TK consta de tres regiones, una región N terminal que se une al ATP y al
magnesio, una C terminal que es de activación y la región entre ambas a las cual se unen los substra-
tos.

Una vez activadas las TK, éstas fosforilan cascada abajo múltiples proteínas blanco, que generan am-
plias respuestas, incluidas la diferenciación, crecimiento, metabolismo y apoptosis celular.

La activación anómala de las TK, por lo tanto, puede llevar a un crecimiento y proliferación no contro-
lada, característica de neoplasias. Esto hace que hoy en día sean blancos de múltiples drogas actuales
y en desarrollo para el tratamiento de estas patologías.




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Figura 1. Muestra la activación de un RTK. Se ve como un factor de crecimiento (Growth Factor) se une al recep-
tor, generando la dimerización y autofosforilación de los residuos de tirosina (Y). Luego, la TK fosforila otros blan-
cos y se activan el ras, MEK, MAPK, etc, que producen proliferación y diferenciación celular.




Tabla 1. Diferentes tipos de TK, asociadas a receptor y solubles.



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Drogas Anti tirosin quinasas

1. Sorafenib

Es un inhibidor multikinasa, por lo que impide la proliferación de células tumorales. Se puede adminis-
trar por vía oral con una biodisponibilidad del 38-49%, circula unida en plasma en un 99,5% a proteí-
nas plasmáticas. Se metaboliza en hígado, por la CYP3A4, siendo la oxidación la ruta principal. La vida
media terminal de esta droga es de 25-48 hs.

Interacciones
Las drogas potentes inductoras o inhibidoras de la CYP3 A4 pueden disminuir o aumentar, respectiva-
mente, el AUC del sorafenib con las consecuencias esperables de este efecto.

El sorafenib es un inhibidor de la CYP 2C9 por lo que puede aumentar el AUC de la warfarina y aceno-
cumarol. Se debe estrechar el control de la anticoagulación en caso de presentarse esta coadministra-
ción.

El sorafenib también puede inhibir el CYP 2B6, CYP 2C8 y la glucuronidación por parte de la UGT1. Las
consecuencias farmacocinéticas de esto no han sido demostradas.

Efectos adversos
Piel: produce frecuentemente eritodisestesia palmoplantar, generalmente grados leves. También puede
provocar reacciones de hipersensibilidad en piel. La alopecia se presenta en hasta 25% de los tratados.

Cardiovascular: provoca hipertensión arterial hasta en el 12%. También se ha descrito una mayor inci-
dencia de eventos coronarios cardíacos.

Gastrointestinales: diarrea hasta en el 35% de los tratados. También son frecuentes nauseas y vómi-
tos.

Hematológicos: leucopenia, anemia y trombocitopenia en menos del 1%.

Metabólicos: la hipofosfatemia es un efecto adverso muy común, que puede aparecer hasta en el 40%
de los tratados.

Esta contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a esta droga.



2. Erlotinib

Es un inhibidor de la tirosin quinasa del receptor del EGFR, impidiendo su fosforilación. Se absorbe bien
por vía oral, con una biodisponibilidad del 60%, que puede aumentarse hasta casi el 100% al adminis-

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Cátedra de Farmacología, USAL                           Alonso, Rodrigo; Campana, Juan Pablo
trarse con comidas. El volumen de distribución es de 232 litros. Se une un 93% a proteínas plasmáti-
cas, se metaboliza en hígado, principalmente por la CYP3A4 (CYP1A2), siendo su vida media es de 36,2
horas.

Interacciones
Los inductores potentes de la CYP2 A4 pueden disminuir su AUC y por lo tanto su efectividad, mientras
que los inhibidores potentes de dicha enzima pueden incrementar su AUC pudiendo provocar efectos
tóxicos.

El erlotinib es un potente inhibidor de la CYP1A1, por lo que puede incrementar el AUC de las drogas
que se metabolizan por esta vía. También es inhibidor de la glucuronidación.

Efectos adversos.
Hipersensibilidad: reacciones cutáneas de hipersensibilidad hasta en el 6%.

Gastrointestinales: la diarrea puede aparecer hasta en el 50% de los pacientes tratados (generalmente
son episodios leves). También nauseas, vómitos, estomatitis y distensión abdominal.

Neumopatía: el cuadro más severo es la neumopatía intersticial, que se puede manifestar como
síndrome de distress respiratorio del adulto, fibrosis pulmonar o bronquiolitis obliterante.

También puede provocar hepatotoxicidad.

Neuropatía periférica: se puede observar hasta en un 13% de los pacientes tratados.

Contraindicaciones
Esta contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a esta droga.




3. Gefitinib

Es un inhibidor de múltiples tirosin quinasas, entre ellas la asociada con el EGFR. Se une al sitio que
debería ocupar el ATP. Administrada por vía oral se absorbe un 60% y no es alterada por la comida.
Circula unida un 90% a proteinas plasmáticas, su volumen de distribución es de 1400lts. El metabolis-
mo es hepático, principalmente por la CYP3A4. La vida media terminal es de 48 horas. Los efectos ad-
versos mas comunes con la diarrea, manifestaciones cutáneas de hipersensibilidad, nausea, vómitos,
anorexia. Los más severos son la neumopatía intersticial que se da en el 1% de los tratados; se mani-
fiesta como alveolitos, neumonitis intersticial.




4. Lapatinib

Es un inhibidor de la tirosin quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de tipo 2 (HER2
o HER2/neu), al unirse a su porción intracelular e impidiendo su unión al ATP. Ha demostrado eficacia
en el tratamiento del cáncer de mama.
Dentro de los efectos adversos que más frecuentemente produce se encuentran las reacciones cutáne-
as, diarrea y fatiga. Posee una menor cardiotoxicidad que el trastuzumab y esta ha sido demostrada
solo en el 1,8% (solo 0,2% sintomáticos) de los tratados (que ya habían sido expuestas a antraciclinas
y/o trastuzumab), con una reducción en la fracción de eyección del 18% en promedio.

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5. Sunitinib

Es un inhibidor de múltiples tirosin quinasas, implicadas en el crecimiento tumoral, angiogénesis pa-
tológica y progresión metastásica del cáncer. Inhibe los receptores del factor de crecimiento derivado
de plaquetas (PDGFR), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, 2 y 3), receptor del factor
de células madres (KIT), factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET) y otros.

Posee una buena absorción por vía oral y los alimentos no alteran ni la magnitud ni la velocidad de
absorción. Circula en plasma con unión proteica de 95% y su volumen aparente de distribución es de
2230 litros. Se metaboliza en hígado, principalmente por la CYP3 A4, y origina un metabolito activo
principal que también se inactiva al ser metabolizada por la CYP2 A4. La vida media terminal es de
entre 40-60 horas y de su metabolito activo de entre 80-110 horas.

Interacciones
Dado el amplio metabolismo hepático, la coadministración con inhibidores (ketoconazol, inhibidores de
la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, itraconazol) o estimulación potentes de la CYP3 A4
debe evitarse, para evitar variaciones en el AUC del sunitinib.

Efectos adversos
Dermatológicos: Puede ocasionar decoloración de la piel y el pelo hasta en un 30% de los tratados.
También puede provocar engrosamiento, agrietamiento, ampollas o erupción en palmas de mano y
plantas de pie.

Gastrointestinales: disgeusia, estomatitis, dispepsia, vómitos y náuseas. Durante el tratamiento puede
aparecer hemorragia gastrointestinal por sangrado del tumor.

Cardiovasculares: el EA más común de este grupo es la hipertensión arterial, que puede aparecer has-
ta en un 16% de los tratados. Puede observarse una prolongación del QTc pero a dosis mayores que
las terapéuticas. Se ha descrito aumento de los eventos de TVP en los pacientes tratados con esta me-
dicación.

Endocrinos: hipotiroidismo hasta en el 5%.

Hematológicos: anemia en hasta 10%, neutropenia y trombocitopenia en menos del 10%.

Contraindicaciones
Esta contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a esta droga.




    Sorafenib                   Erlotinib         Gefitinib


                                                                                                    14
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6. Imatinib

El imatinib es un derivado fenilaminopirimidínico antitirosin quinasa con alta actividad contra la TK
ABL-BCR, proteína de fusión característica de la leucemia mieloide aguda, pero también inhibe a la TK
asociada al factor de crecimiento derivado de plaquetas, al Stem Cell Factor (SCF) y c-kit .
Es una droga con alta absorción por vía oral y logra una biodisponibilidad del 95%. Una vez en la circu-
lación sistémica se une en un 98% a proteínas plasmáticas. Su metabolismo es hepático mayormente
por la CYP3 A4 y posee un metabolito activo, el desmetil-imatinib, que posee mayor vida media que la
droga madre (40 hs para el metabolito y 18 horas para el imatinib).

Interacciones

Las drogas inductoras enzimáticas como la difenilhidantoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital
y otros pueden disminuir el AUC del imatinib.

Las drogas inhibitorias enzimáticas como el ketoconazol, voriconazol, eritromicina, telitromicina, inhibi-
dores de la proteasa viral y otros pueden aumentar el AUC del imatinib.

El imatinib, por efecto inhibidor del CYP3A4 puede aumentar el AUC de las estatinas hasta 3,5 veces.
Debe tenerse precaución con los bloqueantes cálcicos benzodiacepinas y otras drogas que se metaboli-
cen por esta vía.



Efectos adversos

Cardiovasculares: el efecto más frecuente de esta droga es la retención hidrosalina, que se ha demos-
trado en casi el 60% de los tratados, considerando cualquier grado de retención. Generalmente suelen
ser episodios leves.

Hematológicos: puede provocar depresión de cualquiera de las tres series sanguíneas, pero la neutro-
penia y la trombocitopenia suelen ser las más comunes. Las citopenias suelen recuperarse entre las
dos y tres semanas.

Hepatotoxicidad: hasta el 6% de los tratados pueden presentar elevación asintomática de las transa-
minasas o bilirrubina. Más raramente se han reportado casos de hepatitis clínica.

Otros: trastornos gastrointestinales como diarrea, nausea, malestar. También poliartralgias, mialgias y
ansiedad.



Contraindicaciones
Antecedentes de hipersensibilidad a la droga.

Es una droga de clase D en el embarazo.




7. Dasatinib

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Esta droga es un inhibidor de TK, específicamente de la kinasa BCR-ABL (de la cual es potente ya dosis
bajas), c-KIT y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF beta).
Administrada por vía oral posee buena biodisponibilidad. Circula en plasma con una unión proteica del
96%, logrando un volumen aparente de distribución de 2500 litros aproximadamente. El metabolismo
es hepático y la CYP3A4 es la enzima más importante en este proceso. La vida media terminal es de
entre 5 y 6 horas.




Interacciones

El dasatinib, al igual que el imatinib, es un inhibidor de la CYP3A4, por lo que puede aumentar el AUC
de múltiples drogas. Principal cuidado debe tenerse con drogas con rango terapéutico bajo a aquellas
con efectos adversos potencialmente severos como terfenadina, quinidina, alcaloides del cornezuelo.

Los inhibidores potentes de la CYP 3A4 pueden aumentar el AUC de esta droga, como ketoconazol,
itraconazol, eritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa y otros.

Los inductores potentes de la CYP 3A4 pueden disminuir el AUC del dasatinib.



Efectos adversos

Hematológicos: se asocia a cualquier citopenia en forma prácticamente constante, pudiendo ser seve-
ras. Más del 50% de los pacientes desarrolla algún grado de estas citopenias.
Se han reportado casos de sangrado asociado a plaquetopenia severa, incluidos sangrados del SNC y
gastrointestinales.

Cardiovasculares: al igual que el imatinib, esta droga puede provocar retención hidrosalina, siendo in-
tensa hasta en el 7% de los pacientes, incluyendo derrame pleural en el 4% y pericárdico en el 1%.

Prolongación del QT: esta droga puede prolongar el QTc, por lo que deben corregirse otras causas que
pueden provocar esto también, como hipomagnesemia e hipokalemia.

Gastrointestinales: nauseas, vómitos, malestar, diarrea.

Neurológicos: cefalea, mareos, neuropatía periférica.

Hipersensibilidad: más del 20% de los tratados puede desarrollar reacciones alérgicas, principalmente
cutáneas, sin embargo, solo el 1% son severas.

Otros: astenia, fiebre por droga, artromialgias.



Contraindicaciones
Antecedentes de hipersensibilidad a la droga.



8. Nilotinib




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Es una derivado fenilaminopirimidina relacionado estructuralmente al imatinib. Al igual que este, posee
la capacidad de inhibir en forma muy potente y selectiva a la tirosin kinasa Bcr-Abl si bien también
inhibe en menor medida al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) c-Kit y
stem cell factor.



9. Vandetanib

Es un inhibidor de múltiples tirosin Kinasas, principalmente el receptor del factor de crecimiento vascu-
lar endotelial (VEGFR) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se encuentra ac-
tualmente en estudio.



10. Axitinib

Esta droga es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento vascular (VEGFR) 1, 2 y 3, un recep-
tor Tirosin Kinasa.
Se administra por vía oral y ha demostrado al día de hoy eficacia en ciertos tumores sólidos por su
efecto antiangiogénico.



    4. TALIDOMIDA Y LENALIDOMIDA

    1. Inhiben los mecanismos antiapoptóticos (NF-κB, Bcl-2)
    2. Inhiben la adherencia de células de mieloma múltiple al estroma de la médula ósea (por inhibición de la IL-
       6).
    3. Inhiben la angiogénesis.
    4. Estimulan la producción de citoquinas estimulantes de las células NK.

            Talidomida                                     Lenalidomida
            VO                                             VO
            Metabolismo por hidrólisis no enzimática       Metabolismo por hidrólisis
            Muy leve eliminación renal                     Eliminación urinaria 70%
            Pasa al semen (clase X para embarazo)          No pasa al semen

Los EA más frecuentes son sedación y estreñimiento. El más importante es la neuropatía periférica sensorial que se
manifiesta como parestesias asimétricas y dolorosas.
Se las utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple.


    5. ESTRAMUSTINA

Es un estrógeno unido una mostaza nitrogenada.
Se une a la β-tubulina e impide su polimerización y consecuentemente la formación de los microtúbulos.
Tiene buena Bd oral. Se metaboliza en el hígado y se elimina con las heces. Se acumula en la próstata.
EA: mielosupresión
     acción estrogénica (ginecomastia, impotencia, TVP)
     hipercalcemia
     hipersensibilidad
Se la utiliza para el cáncer de próstata.
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    6. BORTEZOMIB

Inhibe el proteosoma y de esta manera disminuiría la lisis de proteínas defectuosas que alterarían la homeostasis
celular. Además también se inhibiría la lisis de factores proapoptóticos, lo que llevaría a la muerte celular.
Se administra vía EV y se metaboliza por CYP 3A4. Tiene una t ½ de 24 hs.
Se la utiliza para el tratamiento del mieloma múltiple.
EA: mielosupresión
     neuropatía periférica


    7. MITOTANO

Se administra VO. Se metaboliza poco por hígado. Se elimina por heces y orina.
Se la utiliza como tratamiento paliativo en el cáncer de corteza suprarrenal.


    8. MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

 IL-2 (ALDESLEUKIN, PROLEUKIN)
Estimula la acción citolítica de los linfocitos T sobre las células tumorales.
Se la administra vía EV, y tiene una t ½ muy corta.
Se la utiliza para mieloma múltiple y fundamentalmente para el cáncer renal.
Los EA más frecuentes son hipotensión, arritmias y edemas.


    9. ANTICUERPOS MONOCLONALES

 RITUXIMAB
Es un anticuerpo (Ac) anti-CD20. Este marcador se presenta en el 90% de las neoplasias de células B.
Se la asocia al esquema CHOP en el tratamiento del linfoma B de células grandes.
EA: reacciones por la venoclisis (hipertermia, exantema, disnea)
     neutropenia
     toxicidad cutánea

 ALEMTUZUMAB
Ac anti-CD52, marcador presente en neutrófilos y linfocitos normales pero también en la mayoría de los linfomas T y
B.
EA: reacciones por venoclisis
    pancitopenias graves
    infecciones oportunistas

 TRASTUZUMAB
Ac contra HER2/neu (EGFR)
Se lo utiliza en el cáncer de mama metastático con receptor HER2/neu positivo




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              Fig 2. Se observa el mecanismo de acción del trastuzumab. Impide la dimerización del HER2, estimula la apopto-
              sis de la célula tumoral e induce la endocitosis y degradación del HER2. Extraído de Clifford A. Hudis, M.D.
              Trastuzumab — Mechanism of Action and Use in Clinical Practice NEJM 2007.



EA: reacciones por venoclisis
     reacciones alérgicas
La cardiotoxicidad es el EA más importante. Se manifiesta como una ICC y aparece sobre todo al compartir esquema
con doxorrubicina o ciclofosfamida.

 CETUXIMAB
Ac anti-EGFR I (HER 1). Este receptor se expresa en el 75% de los cánceres colorrectales.
Los EA son los comunes a otros Ac. El más frecuente es el exantema cutáneo.
Se aprobó para el tratamiento del cáncer colorrectal metastático EGFR positivo y para el cancer epidermoide de ca-
beza y cuello.

 BEVACIZUMAB

                                                                                                                               19
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Es un Ac anti-VEGF que no permite que este factor de crecimiento se una a su receptor. Los VEGFR se encuentran
altamente expresados células tumorales.
                                                                               Fig 3. Mecanismo de acción del bevacizumab.
                                                                               Extraído de Vera Eremina VEGF Inhibition and Renal
                                                                               Thrombotic Microangiopathy, 2008 NEJM




Se han obtenido buenos resultados en el tratamiento del cáncer de mama, de ovario, de pulmón y colorrectal.
Los EA más importantes son HTA, trombosis, proteinuria e ICC.

 OZOGAMICINA DE GEMTUZUMAB
Es un conjugado de un Ac monoclonal y un citotóxico. El gemtuzumab se une al CD33 y es posteriormente endocita-
do, lo que facilita la llegada del citostático al interior celular. La ozogamicina fragmenta el ADN celular.
El CD33 se expresa altamente en la LMA y en las mielodisplasias.
Además de los EA comunes a otros Ac, también provoca hepatotoxicidad grave y enfermedad venooclusiva.

 DIFTITOX DE DENILEUKIN
Es una inmunotoxina cuyo blanco es el CD25, receptor de la IL-2. La denileukina es un análogo de la IL-2 que facilita
la internalización de la toxina diftérica.
Se la utiliza en linfomas T cutáneos.
EA: fiebre, artralgias, astenia e hipotensión.


HORMONAS Y FÁRMACOS RELACIONADOS

    1. MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS (SERM)

Clasificación de los antiestrogénicos
   1. Análogos del tamoxifeno: toremifeno, droloxifeno, idoxifeno.
   2. Compuestos de anillo fijo: raloxifeno, basoxifeno, arzoxifeno, miproxifeno.
   3. Reductores selectivos del receptor de estrógenos (SERD): fulvestant.
   4. Inhibidores de la aromatasa: exemestano, anastrozol, letrozol, vorozol.

 TAMOXIFENO
Tiene buena Bd VO. Se metaboliza en higado, dando metabolitos activos. La t ½ de la droga madre es de 7 días y la
sus metabolitos es de 14 días. Se elimina por heces y tiene circuito enterohepático.
Se utiliza en cáncer de mama con ER positivo. También se lo indica como profilaxis de cáncer de mama en pacientes
con muy alto riesgo.

                                                                                                                          20
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EA: Síntomas vasomotores (sofocos menopáusicos)
    Atrofia vaginal
    Pérdida de peso
    Nauseas y vómitos
    Irregularidades menstruales
    Aumenta de dos a tres veces el riesgo de cáncer de endometrio
    Tromboembolismo
    Cataratas

 FULVESTRANT
A diferencia de los SERM no tiene ninguna actividad estimulante de estrógenos, es un antagonista puro.
Se administra vía IM y una t ½ de 40 días. Se metaboliza en hígado y se elimina por heces.
Se indica para cáncer de mama metastático ER positivo que fracasó a un primer tratamiento antiestrogénico.


    2. INHIBIDORES DE LA AROMATASA

La aromatasa pertenece a la familia de las citocromo P450, transforma la androstendiona y la testosterona en estro-
na y estradiol respectivamente. Esta enzima es fundamental para mantener los niveles de estrógenos durante la
posmenopausia. Estos fármacos inhiben la enzima y disminuyen la concentración de estrógenos circulantes.
Los inhibidores de la aromatasa se los clasifica en generaciones de acuerdo a su momento de aparición, y en tipos de
acuerdo a si tienen o no estructura esteroide:

                            Tabla 2. Clasificación de Inhibidores de aromatasa
                            Generación        Tipo 1 (esteroideo)     Tipo 2 (no esteroideo)
                            Primera           Ninguno                 Aminoglutetimida
                            Segunda           Formestano              Fadrozol
                                                                      Rogletimida
                            Tercera           Exemestano              Anastrozol
                                                                      Letrozol
                                                                      Vorozol

Basado en sus mejores cualidades farmacocinéticas y en su menor toxicidad, los AIs de tercera generación han re-
emplazado a los de primera y segunda. Presentan la ventaja de tener alta biodisponibilidad (Bd) oral y de poder ad-
ministrarse una vez al día. Además, a dosis terapéuticas su capacidad de inhibición es cercana al 100% y presentan
poco o ningún efecto en los niveles de cortisol o aldosterona.45-47 (trabajo de JIC)
Tienen una t ½ de 27-48 hs y se metabolizan a nivel hepático.
Los EA más comunes fueron sofocos, sequedad vaginal, mialgias y artralgias 82, 89, 90 y cefaleas, todos leves.


    3. TERAPIA ANTIANDROGÉNICA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA

Los EA comunes a todas las drogas de este grupo son:
     Alteraciones vasomotoras (sofocos)
     Disminución de la libido
     Ginecomastia
     Aumento de peso
     Disminución de la densidad mineral ósea
     Disminución de la masa muscular
                                                                                                                  21
Cátedra de Farmacología, USAL   Alonso, Rodrigo; Campana, Juan Pablo
 AGONISTAS DE GNRH
         - leuprolide
         - goserelina
         - triptorelina
         - buserelina

 ANTAGONISTAS DE GNRH
         - ganirrelix
         - cetorrelix
         - abarrelix




                                                                       22
Cátedra de Farmacología, USAL                                          Alonso, Rodrigo; Campana, Juan Pablo



 BLOQUEADORES DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS
a) Esteroides: - ciproterona
               - megestrol

b) No esteroides:      - flutamida
                       - nilutamida
                       - bicalutamida




Bibliografía

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                                                                                                                                 23

				
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