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					  FARMACI
ANTI-MALARICI
Genere Anopheles
Section of mosquito showing oocysts(1) and
              sporozoites(2)
     CICLO VITALE DI P. falciparum




http://highered.mcgraw-
hill.com/sites/0072437316/student_view0/chapter28/animations.html
Section of liver showing a greatly enlarged
   parenchymal cell full of merozoites.
Section of brain showing blood vessels blocked with
        developing P. falciparum parasites
                                                           Forme
                              Ciclo eritrocitico (h)
                                                       esoeritrocitiche

P. vivax        terzana benigna        48                     +

P. malariae     quartana               72                     -

P. ovale                               48                     +

P. falciparum   terzana maligna        48                     -
MANIFESTAZIONI GRAVI DELLA MALARIA DA
                 P. falciparum


Malaria cerebrale/coma
Ipoglicemia
Acidosi lattica
Edema polmonare non cardiogenico
Compromissione renale
Anomalie ematologiche
Disfunzione epatica
FATTORI CHE RENDONO COMPLESSO LO SVILUPPO
DI UN VACCINO ANTI-MALARICO



Dimensioni e complessità genetica del parassita

Presenza di parassiti in diversi stadi del ciclo vitale

Sviluppo di strategie in grado di “confondere” il sistema
immunitario dell’ospite

Possibilità di infezione contemporanea da parte di più ceppi
Illustration of “Kinquina” from Pierre
Pomet, Histoire generale des drogues.
Paris: Jean Baptiste Loyson & Augustin
Pillon, 1694, p. 132.
Inflorescence of Cinchona
pubescens (upper left)                                        Bark samples (quinine
Province of Carchi, Ecuador                                   bark) of various
                              Fruits of Cinchona succirubra   species of Cinchona
FARMACI ANTI-MALARICI
               Chinina e chinidina

Meccanismo d’azione:
Inibizione della polimerizzazione dell’eme

Meccanismo di resistenza:
Aumento dell’estrusione

Effetti collaterali:
   cinconismo (nausea, vertigini, tinnito, cefalea,
   annebbiamento della vista)
   liberazione di insulina  effetto ipoglicemizzante
   complicanze cardio-vascolari
    eccitabilità del muscolo scheletrico
   reazioni di ipersensiblità (Blackwater fever)
                    Clorochina

Meccanismo d’azione:
Inibizione della formazione di emozoina

Meccanismo di resistenza:
Accumulo del farmaco nel vacuolo alimentare,
generalmente per mutazioni del gene pfcrt (spesso
accompagnata da mutazioni del gene pfmdr1)
Effetti collaterali rari alle dosi terapeutiche

Altri effetti
   Azione anti-infiammatoria
RESISTENZA ALLA CLOROCHINA
FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO:
inibizione della polimerizzazione dell’eme; formazione di
complessi tossici con l’eme




 neurotossicità                cardiotossicità
FARMACI ANTI-MALARICI
FARMACI ANTI-MALARICI


  Sulfadoxina      +

                   =
                FANSIDAR
     FARMACI ANTI-MALARICI


Cl
       Sulfadoxina         +
        Chlorproguanil


                           =
                         LAPDAP
 FARMACI ANTI-MALARICI




MECCANISMO:
conversione a specie elettrofile  generazione di ROS

TOSSICITÀ:
anemia emolitica in individui con deficit di G6PDH
  FARMACI ANTI-MALARICI




MECCANISMO:
Effetti mitocondriali (inibizione della citocromo c reduttasi)

TOSSICITÀ:
Disturbi GI e reazioni cutanee
   Qinghaosu
(ARTEMISININ)
FARMACI ANTI-MALARICI
             Artemisinina e derivati
Meccanismo d’azione:
  Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti
  macromolecolari
              Artemisinina e derivati

Meccanismo d’azione:
  Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti
  macromolecolari
Meccanismo di resistenza:
  Non si sono ancora osservati ceppi resistenti
Effetti collaterali:
   Non si sono riscontrati effetti collaterali nell’uomo
ACTs: artemisinin-based combination therapies
ACTs: artemisinin-based combination therapies
Strenghts

• Activity against all asexual blood stages of the parasite
• High parasite killing rates per intra-erythrocytic cycle
• Rapid parasite and fever clearance
• High efficacy against chloroquine-resistant and sulphadoxine–
  pyrimethamineresistant strains
• Low adverse-event levels
• Gametocytocidal activity resulting in transmission-blocking
  activity
Weaknesses

• Lack of activity against the hypnozoite stage of Plasmodium
  vivax, so they do not result in a radical cure of the malaria
  caused by this species
• Lack of causal prophylactic activity and the short half-life of
  artemisinin derivatives means that their use in prophylaxis is
  contraindicated
• The potential for a mismatch in pharmacokinetics between
  partner drugs, which enhances the risk of resistance
  generation: the artemisinin derivative is protected from the
  rapid development of resistance as it circulates in the presence
  of the long-lived component, but the long-lived component is
  not protected by the artemisinin
        CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI
      ANTIMALARICI IN BASE ALL’ATTIVITÀ
1.   Farmaci utilizzati per la cura clinica o soppressiva (schizonticidi ematici):
          derivati chinolinici
          4-aminochinoline
          alofantrina e lumefantrina
          antifolati
          antibiotici
          artemisinina e derivati
          atovaquone

2.   Farmaci utilizzati per la cura radicale (schizonticidi tessutali):
          primachina

3.   Farmaci utilizzati per impedire la trasmissione dell’infezione (gametocidi):
          primachina
          pirimetamina
          proguanile

4.   Farmaci utilizzati per la profilassi:
          gli stessi del punto (1)
  FATTORI CHE CONTRIBUSCONO
 ALL’AUMENTO DEI CASI DI MALARIA


Farmacoresistenza
Resistenza agli insetticidi
Guerre e altri fattori di carattere geo-politico
Cambiamenti nelle condizioni ambientali
Cambiamenti climatici
Viaggi
Aumento della popolazione
     NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI
      CONTROLLO DELLA MALARIA

Controllo dei vettori
Interruzione del contatto uomo-vettore
Trattamento intermittente della malaria in gravidanza
Trattamento intermittente nei bambini
Miglioramento nell’accesso ai trattamenti
Miglioramento della compliance
Sviluppo di forme farmaceutiche alternative
Terapie combinate
  CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI
      FARMACI ANTIMALARICI

Azione rapida
Somministrabile per via orale
Mancanza di tossicità
Basso costo
Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso
    Generalized chemical structure of
    dual-function acridone derivatives.




JX Kelly et al. Nature 000, 1-4 (2009) doi:10.1038/nature07937

				
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