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HYPERPLASIE NODULAIRE R�G�N�RATIVE S�MINAIRE DES by 7J17g9il

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									                     HYPERPLASIE NODULAIRE
                             RÉGÉNÉRATIVE
                     SÉMINAIRE DES PENSIÈRES – 27 JANVIER 2011

Pr BROUSSOLLE   Claire Bernard, Anissa Bouaziz, Charlotte Girard, Judith Karsenty,
                Solène Poutrel, Julien Saison, Nicolas Sicot, Florent Valour
Introduction
   Hépatopathie peu fréquente
   Diagnostic anatomo-pathologique: nodules diffus
    millimétriques (hyperplasie) sans fibrose
   Physiopathologie mal élucidée
   Associations multiples
Épidémiologie
   Pathologie rare, ubiquitaire, prévalence variable selon les
    séries et le contexte
   En population générale:
       24 cas sur un suivi de 9 ans, prévalence 31/100000, incidence
        0.34/100000 Colina et al.,Liver, 1989, 9:253-265
       16.6% sur 284 donneurs vivants de 2001 à 2005 Minervini et al., J Hepatol
        2009, 50:501-510
       64 cas parmi 2500 autopsies, 5.6% à l’autopsie si âge>80 ans, 8 fois
        moins si âge <60 ans Wanless, Hepatology 1990;11:787–797
       27% des HTP non cirrhotique en Europe, 14% au Japon Naber et al., J
        Hepatol 1990, 12:94-99; Nakanuma et al., Histopatholgy 1996, 28:195-204
   Cholestase inexpliquée >6 mois: 4 sur 79 patients              Sapey et al. Gastroenterol Clin Biol,
    1999, 23, 178-185

   Lésions échographiques:
       hyper-échogène: 82/550 patients      Morana et al., Invest Radiol. 2010 Nov 22
       Lésions focalisées: 30/310 patients Von Herbay, J Clin Ultrasound. 2010 ;38(1):1-9
   Oxaliplatine et néoplasie colique:
       274 patients dont 111 Oxalipatine, 24.5% HNR, et 70 Oxaliplatine et
        Bevacizumab 11.4% HNR Rubbia-Brandt et al., Histopathology. 2010;56(4):430-9
       146 patients avec résection chirurgicale de métastase hépatique, 15% HNR
        (22% si Oxaliplatine, 4% sans) Wicherts et al., Ann Surg Oncol. 2010
   MICI et Azathioprine:
       1888 patients, 15 NRH après 52 mois, incidence 1.28% à 10 ans Seksik
        Inflamm Bowel Dis. 2011;17(2):565-72
       GETAID de 1985 à 2004: 31 cas, après 15 ans d’évolution, risque
        cumulatif après l’initiation de l’AZA à 5 ans 0.5% (0.11-0.89) à 10 ans
        1.25% (0.29 à 2.21) Vernier Massouille et al. Gut 2007;56:1404–1409
   Déficit immunitaire commun variable:
       108 patients dont 47 avec anomalies enzymatiques avec 16 biopsies:
        13 NRH Ward et al. Clin Exp Immunol. 2008;153(3):331-7
       19 patients, 16 NRH Malamut et al. J Hepatol 2008; 48:74-82
   Maladies sytémiques
   Pathologies hématologiques
   Cause iatrogène, VIH


Prévalence?

   Sexe ratio équilibré
   Âge
              Microscopie : nodules (N) régénératifs
  limités par des travées hépatocytaires atrophiques (flèches),
sans fibrose annulaire (coloration argentique de Gordon Sweets)
                           Macroscopie :
                           multiples petites nodules
                           d’environ 1 mm




Microscopie :
Vague nodularité
à faible grossissement
(hématoxyline-éosine x4)
Microscopie x10 avec coloration de la trame réticulinique
    Anatomo-pathologie
   Nombreuses petites veines portales oblitérées
   Dilatation des sinusoïdes dans les zones atrophiques
   Discrète fibrose périportale ou périsinusoïdale possible
   Artères et canaux biliaires normaux

   Immunohistochimie pour les cas difficiles :
    augmentation du marquage de l’alpha-1-antitrypsine
    dans les espaces péri-portaux
Clinique
   Souvent asymptomatique (2,6 % des autopsies)
   Hépatomégalie inconstante
   Cholestase biologique et splénomégalie possibles
   Ascite rare
   Signes d’HTP et complications (VO, hémorragie
    digestive)
Biologie
   transaminases
   TP
                         le + souvent normaux
   albumine
   bilirubine

Augmentation des PAL : 25 % des cas
Imagerie
   Diagnostic difficile
                           TDM d’HNR :

                           - Aspect de nodularité
                           - Parenchyme hépatique
                             hétérogène
                           - Signes d’HTP :
                               - élargissement veine porte
                               - reperméabilisation veine
                                 ombilicale
                               - ascite
                               - splénomégalie
Diagnostic de l’HNR
   Contexte d’HTP sans cirrhose

   Apport modéré de l’imagerie

   Biopsie hépatique (aiguille de gros calibre)
    pour examen anapath avec coloration de la trame
    réticulinique
Diagnostic différentiel
   Cirrhose +++

   Autres :
     Adénomes

     Hyperplasie nodulaire focale
     Transformation nodulaire partielle

     Macronodule régénératif
HNR : physiopathologie
   Mal connue
   Hypothèse : origine vasculaire
   Évoquée sur les donnés anatomopathologiques :
     Zones d’atrophie < oblitération des veines portales
     Zones d’hyperplasies nodulaire < réponse
      hypertrophique

    Reshamwala and al - hepatology 2006
HNR : physiopathologie
   Théorie confortée par les pathologies associées à
    l’HNR :
     Pathologies dysimmunitaires : vascularite et thrombose
     Pathologies hématologiques : SAPL et coagulopathies

     Pathologies congénitales / héréditaires : malformation
      vasculaire et troubles de la microcirculation
     Toxicité médicamenteuse : lésion vasculaire



    Reshamwala and al - hepatology 2006
Evolution - Pronostic
   Peu de données disponibles

   Données biaisées
    •   54.1% des 134 patients recensés avant 1990 décrits
        comme présentant des complications
    •   1 HNR diagnostiquée en pré-mortem (1.6%) sur 64
        parmi 2 500 biopsies post-mortem (2.6%)
        Wanless et al. Heptology 1990
Evolution - Pronostic
   Hypertension portale non cirrhotique +++

     Prévalence       : 30% environ
      9 / 24 HNR (37.5%) Colina et al. Liver 1989
       13 / 42 HNR (31%) recensées parmi 750 000 PBH, suivi
        médian de 3.4 ans (0-13.8 ans)
        Morris et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010



     VO   : environ 40% des patients endoscopés
     Morris et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010, Stromeyer et al. Hum Path 2010
Evolution - Pronostic
   … et ses complications
     Hémorragies  digestives : 5/42 (11.9%) Morris et al. 2010
     Ascite : 5/42 (11.9%) Morris et al. 2010

      plus élevé dans certaines anciennes séries
      ex : 12/30 (40%) Stromeyer et al. Hum Path 1981
     Hypersplénisme        avec pancytopénie : environ 5%
      Morris et al. 2010 : 1/42 (2.4%)
      Stromeyer et al. 1981 : 2/30 (6.7%)
Evolution - Pronostic
      Insuffisance hépato-cellulaire : exceptionnelle
       Child-Pugh A : 81%         B : 19%        C : 0%
       Moris et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010

       Plus élevée dans certaines anciennes séries
       Ex : 3 décès / IHC sur 30 patients (10%) Stromeyer et al. Hum Pathol 1981
      Carcinome hépato-cellulaire : exceptionnel ?
        Quelques case reports (Ex : Sogaard. Hum Path 1981 …)

        Mais …
           Fréquence des dysmorphies cellulaires
           Sur 342 CHC sur foie non cirrhotique (42.5%), 23 associés à
            de l’HNR (6.7%) Nzeako et al. Am J Gastroenterol 1996
Evolution - Pronostic
   Mortalité
     Multifactorielle
       Âge
       Etiologie     +++
     Non influencée par l’HTP
     17 / 42 (40.5%), 1 seul (2.9%) lié à l’hépatopathie
      Morris et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010

     15/30       (50%), 5 (16.7%) lié à l’hépathopathie
      Stromeyer et al. Hum Path 1981
Evolution - Pronostic




Morris et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010
Evolution - Pronostic
   Causes de décès liés à l’HNR
     Hypertension       portale non cirrhotique


                                             Série de 59 patients (shunt porto-
                                             systémique / HTP non cirrhotique)

                                             Etiologie ? Histologie ?

                                             11 décès sur 22 / pathologie initiale
                                             - 6 encéphalopathies
                                             - 4 IHC
                                             - 1 CHC
      Kingham JGC. Q J Med 1981
Evolution - Pronostic
   Causes de décès liés à l’HNR

     Insuffisancehépatocellulaire aiguë : rare
      3 cas / 15 décès / 30 patients Stromeyer et al. Hum Path 1981
      1 cas sur LAM Rosen et al. Am J Gastroenterol 1991

     Hémopéritoine          / rupture de nodule : 1 cas
      Stromeyer et al. Hum Path 1981
Etiologie
   Pas de cause formellement identifiée
   Vascularite et/ou coagulopathie (thrombose)
    artérielle et/ou veineuse porte
   Quelques associations:
   Maladies auto-immunes
   Thrombophilies
   Syndromes myélo et lymphoprolifératifs
   VIH
   médicaments
Maladies auto-immunes
   Morris et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010: 10
    MAI sur 42 patients (plus grosse série de cas ante
    mortem)

   Case reports
   LES
   Sclérodermie, CREST
   PR (Felty ++)
   Autres: Goujerot-Sjögren, polymyosite, PAN…
Lupus érythémateux disséminé
   < 25 cas décrits à ce jour
   0,3% des LES (mais sous-diagnostiqué?)

   Diagnostic différentiel:
   Hépatopathie autre (hépatite médicamenteuse ou
    non, CBP, Budd-Chiari…)?
   HNR d’autre origine: SAPL (++), azathioprine…


                             Leung et al. Hong Kong Med J. 2009
Polyarthrite rhumatoïde et Syndrome de
Felty
   Polyarthrite rhumatoïde
   Rares cas
   Morris et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010, Goritsas et al. J Clin
    Gastroenterol. 2002, Harris et al. J. Clin Path. 1974
   Le plus souvent dans le cadre d’un Felty


   Syndrome de Felty
   PR + SMG + neutropénie
   Nakad et al. Acta Clin Belg. 1988, Blendis et al. Ann Rheum Dis. 1978
   Cause ou conséquence?


   Morris 2010: 1 rhumatisme psoriasique, 1 spondylarthrite
    ankylosante
Sclérodermies
   Sclérodermie systémique
   quasi anecdotique
   Kaburaki et al. Clin Rheumatol 1996


   CREST
   4 cas décrits dont 3 avec syndrome de Reynolds (cirrhose
    biliaire primitive)
   Rivière et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010 + SGS +
    thyroïdite d’Hashimoto
   CBP = 1 cause auto-immune d’HNR (47% des CBP) ?
Thrombophilies (1)
   SAPL
   En association au LES ++ mais aussi isolé
   Klein et al. Immunobiol. 2003: APL + chez 77% des 13 HNR (vs
    14% des contrôles)
   Association anti-cardiolipine et maladie coeliaque?
      Austin et al. Gut 2004
   Microthrombi ou vasculite des petits vaisseaux

   Mutation facteur V Leiden: Levi et al. Eur J
    Gastroenterol Hepatol. 1998
Thrombophilies (2)
   Hyperhomocystéinémie: Buchel et al. Gut 2005

   Déficit acquis en protéine S
   Infection VIH
   Mallet et al. AIDS 2009


   Cancers
   Morris et al. 2010
   2 cancers solides avec coagulopathie / 42 HNR
Hyperplasie nodulaire régénérative et
Hématologie
       HNR = cause sous estimée d’hypertension portale dans
        les syndromes myélo ou lympho-prolifératifs
       Physiopathologie:
         Thrombose des veines hépatiques ou système veineux porte
         Thrombocytose fréquemment associée




                   Al-Mukhaizeem KA et al. Am.J.Hematol. 75:225-230,2004
                   Wanless IR et al.Medicine 1980;59:367-379
Causes d’hypertension portale dans les maladies hématologiques




 Al-Mukhaizeem et al. Am.J.Hematol. 75:225-230,2004
Causes hématologiques
   HNR rapportée avec les syndromes myéloprolifératifs
       Maladie de Vaquez / Thrombocytémie essentielle
       Leucémie myéloïde chronique et Métaplasie myéloïde
        Rosen A et al. Am J Gastroenterol 1991;86:86-88
   Leucémies aigues
     Wilputte JY et al. Acta Gastroenterol Bel. 2003;66 (4):303-6
     Mesa Latorre J et al. Rev Clin Esp 1990;186(4):192-3
   Après transplantation médullaire
    Pezzullo et al. Haematologica 2000;85(6):669-70
    Snover DC et al. Hepatology 1989,9(3):443-8
   Lymphomes Hodgkinien et non Hodgkinien
    Stromeyer et al. Hum Pathol 1981;12:60-71
Causes hématologiques

   Drépanocytose et Sphérocytose
     Al-Mukhaizeem KA et al. Dig Dis Sci 2002;47:443-447

   Mastocytoses
    Mycan JM et al. Hepatology 1995;22:1163-1170

   Gammapathies monoclonales
    Blanc et al. Hepatology 2004;1:138-140

   Thrombopénies idiopathiques
    Blanc et al. Hepatology 2004;1:138-140
HNR et VIH

      HAART
          VIH
          Cancers, maladies cardiovasculaires, maladies
           hépatiques
         Etude [1] : Cryptogenic liver disease in HIV-seropositiv men
   9 VIH+                                       41 VIH -
       3/9 : HNR            (Contrôles : 0/41)
       8/9 : ddI




   Dinh MH, Stosor V, Rao SM, Miller FH, Green RM. Cryptogenic liver disease in HIV-seropositiv men. HIV Med. 2009
    Aug;10(7):447-53
              Étiologies (1) : didanosine
   [2]       »Association of Noncirrhotic Portal Hypertension in HIV-Infected Persons and Antiretroviral Therapy
    with Didanosine : A Nested Case-Control Study”

    •     15 NCPH                       75 controles (Swiss HIV Cohort)

             1 / 15 (7%) : HNR
             15/15 : ddI
             ddI : OR 3.4 [1.5–8.1]



   [3] “ The role of nucleoside and nucleotide analogues in nodular regenerative hyperplasia in HIV-infected
    patients: A case control study”

    •     13 HNR                       78 controles

             ddI : OR 1.4 [1.1-1.9]                                      (p=0.023)
             ddI + stavudine : OR 3.2 [1.1-9.3]                        (p=0.031)


[2] Kovari H., Ledergerbe B., Peter U. Et al. Association of Noncirrhotic Portal Hypertension in HIV-Infected
Persons and Antiretroviral Therapy with Didanosine: A Nested Case-Control Study. Clin Inf Dis 2009; 49:626–35
[3] Cotte L, Bénet T, Billioud C et al. The role of nucleoside and nucleotide analogues in nodular regenerative
hyperplasia in HIV-infected patients: A case control study. J Hepatol. 2010 Sep 19.
      Food and drug administration et ddI

• 42 HPNC, 4 décès


« There is an association between use of didanosine and development of non-
cirrhotic portal hypertension »


   29/01/2010 Warning and Precautions :




             Risque d’HPNC sévère mais grave < bénéfices cliniques
             Attention aux associations (hydroxyurée, ribavirine)
             Adapter au cas par cas, discussion, information du patient
             Surveillance rapprochée



Podcast for Healthcare Professionals: Serious Liver Disorder Associated with the Use of Videx/Videx EC. FDA
2010
Étiologies (2) : déficit en protéine S ?

                               PROTEINE S
   [4] Mallet. “Acquired protein S deficiency leads to obliterative portal venopathy and to
    compensatory nodular regenerative hyperplasia in HIV-infected patients” AIDS 2009

   13 VIH+ HNR+                 16 VIH+ HNR-                  7 VIH - HNR+              VIH - HNR-
   Résultats : 13/13 VIH + traités ont été exposés a la ddi




[4] Mallet. Acquired protein S deficiency leads to obliterative portal venopathy and to compensatory nodular
regenerative hyperplasia in HIV-infected patients. AIDS 2009 Jul 31;23(12):1511-8
Etiologies (2) : déficit en protéine S ?

   [5] « Noncirrhotic portal hypertension in patients with human immunodeficiency virus–1 infection”
   Résultats
      11/11 HNR
      11/11 ddI
      8/11 pathologies thrombotiques
          dont 6 déficits modérés en protéine S




   [3] « The role of nucleoside and nucleotide analogues in nodular regenerative hyperplasia in HIV-infected
    patients : A case control study”

   4 / 13 déficits modérés en protéine S (50%)
   dont 2 deficits modérés en prot. C
   Donc hypercoagulabilité serait + secondaire a la maladie microvasculaire que l’inverse



[3] Cotte L, Bénet T, Billioud C et al. The role of nucleoside and nucleotide analogues in nodular regenerative
hyperplasia in HIV-infected patients: A case control study. J Hepatol. 2010 Sep 19
[5] Saifee S, Joelson D, Braude J, et al. Noncirrhotic portal hypertension in patients with human immunodeficiency
virus–1 infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:1167–9
HNR et médicaments
Causes médicamenteuses d’HNR
•   HAART
•   Azathioprine
•   Oxaliplatine dans l’indication chimiothérapie néoadjuvante
    des métastases hépatiques des cancer colo rectaux (90 %
    des patients développant HNR ont reçu de l’oxaliplatine
    seule ou en association, étude portant sur 146 patients dont
    22 développent HNR, augmentation de la morbidité post
    opératoire 50 vs 29 %)
   Effet protecteur du Bevacizumab ? (11,4 % vs 28, 9 %
    d’HNR )

•   Rubbia-Brandt L et al…Sinusoidal obstruction syndrome and nodular regenerative hyperplasia are frequent
    oxaliplatin-associated liver lesions ... Histopathology 2010
•   Dennis et al…Regenerative nodular hyperplasia of the liver related to chemotherapy. An Surg Oncol 2010
             Traitement de l’HNR
   Traitement des complications de l’HTP

   La transplantation hépatique

   Le traitement anti coagulant
       Traitement des complications de
       l’HTP : Varices oesophagiennes
   ß Bloquants, ligatures de varices

   TIPS : risque de thrombose de stent si état
    d’hypercoagulabilité

   Dérivations porto-cave chirurgicales

   Am Mukhaizeem KA…Nodular regenerative hyperplasia of the liver : an under-recognized
    cause of portal hypertension in haematological disorders. Am J Haematol 2004
              Transplantation hépatique :
                indication controversée
•   Indications limitées en fonction de l’association à une maladie sous-
    jacente, notamment dans le cadre de thrombophilies ou d’hémopathie
    maligne
•   En 3 e intention après les traitements cités en cas d’HTP sévère, stade
    d’atrophie hépatique ou d’occlusion complète de la veine porte
    (shunt impossible)
•   Représente un faible pourcentage des transplantations hépatiques
    toutes causes confondues
•   Pas de séries disponibles mais succès sur plusieurs case report.

•   Elariny et al…Nodular regenerative hyperplasia: a controversial indication for orthotopic liver
    transplantation. Transplant Int 1994
•   Dumortier J, Ducerf C, et al...Orthotopic liver transplantation for idiopathic portal hypertension:
    indications and outcome. Scand J Gastroenterol 2001
•   Michael Henderson J…Liver transplantation for severe Intrahepatic Non Cirrhotic Portal
    Hypertension. Liver transplantation 2005
    Transplantation hépatique chez VIH
•   HNR complication de l’infection par le HIV
•   Rôle du traitement antirétroviral et notamment ddi
•   Thrombophilie probable dans le cadre du VIH avec
    déficit protéine S quantitative ou qualitative => intérêt
    de contrôler l’infection par le VIH + traitement
    anticoagulant
•   3 cas de TH chez patient VIH décrit dont 2 avaient un
    état d’hypercoagulabilité prouvé (1 déficit P S et
    l’association d’une mutation du facteur II et d’un déficit P
    S)

•   Tateo M et al…A new indication for liver transplantation: nodular regenerative hyperplasia in
    human immunodeficiency virus-infected patients. Liver Transpl 2008
                 HNR post transplantation
   Causes possibles : modification de flux sanguin, rôle
    des traitement immunosuppresseurs post
    transplantation
   Indication d’adjonction d’un traitement anti
    coagulant ?

   Michael Henderson J…Liver transplantation for severe Intrahepatic Non Cirrhotic Portal
    Hypertension. Liver transplantation 2005
   Bihl F, Janssens F. et al… Anticoagulant therapy for nodular regenerative hyperplasia in a HIV-
    infected patient. BMC Gastroenterology 2010
              Traitement anticoagulant




Bihl F, Janssens F. et al… Anticoagulant therapy for nodular regenerative
hyperplasia in a HIV-infected patient. BMC Gastroenterology 2010
CONCLUSION
   L’hyperplasie nodulaire régénérative est une maladie
    rare caractérisée par des lésions d’atrophie et des
    zones de régénération nodulaires
   Physiopathologie peu connue mais hypothèse vasculaire
    intéressante au vue des associations (thrombophilie et
    VIH)
   Association avec VIH, maladies auto-immunes,
    hémopathies malignes et causes médicamenteuses
   Conséquence : HTP non cirrhotique et ses complications
   Peu de traitement étiologique sauf le traitement
    anticoagulant dont la balance bénéfice risque doit être
    évaluée au cas par cas

								
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