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									Background
Uso dell’albumina nel rimpiazzo volemico
di pazienti con sepsi severa o shock settico
                (FARM6JS3R5)



    finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco
                 (bando AIFA 2006)


 Steering Committee:
 Luciano Gattinoni, Antonio Pesenti, Pietro Caironi,
 Roberto Fumagalli, Roberto Latini, Serge Masson,
 Marilena Romero, Gianni Tognoni
Bando AIFA 2006 per la ricerca indipendente sui farmaci


AREA TEMATICA 3. Studi di farmacoepidemiologia sul profilo
beneficio-rischio dei trattamenti e studi sull’impatto di
strategie di miglioramento dell’appropriatezza delle cure



Tematica 7. Studi sull’impiego dell’albumina e delle immunoglobuline
nella pratica clinica
     Lettera di intenti
                              30/09/2006
     (99 lettere su 454)


    Progetto completo
                              30/01/2007
     (51 progetti su 95)


Comunicazione valutazione
                              20/04/2007
     Study Session


 Comunicazione definitiva
                              6/06/2007
     finanziamenti


Approvazione dello studio
da parte del Comitato Etico   29/01/2008
 del Centro Coordinatore
Background


        Albumin infusion in critically ill patients

                studio                        effetto


 Cochrane meta-analysis (1998)               Harmful


   Wilkes’ meta-analysis (2001)              Indifferent


  Vincent’s meta-analysis (2003)             Beneficial
SAFE study – 2004




                    N Engl J Med 2004;350:2247-56
  SAFE study – 2004

Prospective, randomized, double-blinded trial

16 ICU (Australia, New Zeland)

Intravascular fluid resuscitation by 4% albumin infusion
(treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group)


                    Treated group: 3497 patients
6997 patients
                    Control group: 3500 patients

Primary outcome:
death from any cause at 28-day period after randomization

                                          N Engl J Med 2004, 350:2247-56
SAFE study – 2004

                    Dead patients (%)
                    treated group 20.9% vs
                    control group 21.1%
                    (p=0.87)


                      CONCLUSIONS
                      In patients in ICU, use of
                      either 4% albumin or
                      normal saline for fluid
                      resuscitation results in
                      similar outcomes at 28
                      day


                    N Engl J Med 2004, 350:2247-56
 SAFE study – 2004, subgroup analysis




                            Treated %      Control %            P
     Trauma patients           13.6          10.0              0.06
Severe sepsis patients        30.7            35.3             0.09
       ARDS patients          39.3            42.4             0.72
                                        N Engl J Med 2004, 350:2247-56
                                       Crit Care Med 2006;34:2536-40

Prospective, controlled, randomized study

1 institution (Brussels) – 31 beds

                                Treated group: 50 patients
100 patients, if < 30 g/L
                                Control group: 50 patients

              300 ml + 200 ml 20% albumin, if < 30 g/L
                               vs.
                           no albumin
  Dubois’ study - 2006




“The current pilot study also suggests that in the specific group of
hypoalbuminemic critically ill patients, albumin may have beneficial
effects on organ function, although the exact mechanisms remain
undefined”.

                                                 Crit Care Med 2006;34:2536-40
       Ipotesi

Efficacia della somministrazione di albumina
durante sepsi severa o shock settico:




      ?     nel rimpiazzo volemico




      ?     come correzione dell’ipoalbuminemia
            (funzioni secondarie)
Which functions are important for the critically ill?



  Primary               Oncotic properties


 Secondary              Transport

                        Anti-oxydant (thiol groups)

                        Nitric oxide modulation (thiol groups)

                        Acid base status (imidazole residuals)
Studi attualmente in corso [www.clinicaltrials.gov]

         “Early Albumin Resuscitation During Septic Shock”
         (# NCT00327704)
         PI: J.P. Mira and J. Charpentier – Cochin Hospital – Paris

                100 ml albumina 20% ogni 8 hr per 3 giorni
                                      vs.
                100 ml sol. Fisiologica ogni 8 hr per 3 giorni


         “Efficacy and Safety of Colloids Versus Crystalloids for
         Fluid Resuscitation in Critically Ill Patients”
         (# NCT00318942)
         PI: D. Annane – Garches
             Pz. critici che necessitano di rimpiazzo volemico

                  Cristalloidi vs. Colloidi (tutte le tipologie)
Steering Committee
 1) Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, Fondazione IRCCS –
    “Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli, Regina Elena” di Milano
    [Centro Coordinatore]: L. Gattinoni, P. Caironi
 2) Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva,
    A.O. San Gerardo di Monza: A. Pesenti, R. Fumagalli
 3) Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti: G.Tognoni,
    M. Romero
 4) Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano: R. Latini,
    S. Masson
Data and Safety Monitoring Board
    P.M. Suter, J.L. Vincent, M.G. Valsecchi, A. Santosuosso
 Good Clinical Practice Monitoring
    Centro Studi SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera)
Protocollo di studio
           Studio clinico multicentrico randomizzato di fase III


Obiettivo primario:
Verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e
il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo
fisiologico (≥ 30 g/L) migliori la sopravvivenza a 28 e a 90 giorni
dalla randomizzazione nello studio in pazienti con sepsi severa o shock
settico, rispetto ad un rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi.

Obiettivi secondari:
Verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e
il mantenimento della sua concentrazione plasmatica ≥ 30 g/L riduca:
1) Il numero e la gravità delle disfunzioni d’organo, come rilevato
    dal punteggio SOFA (modificato);
2) la durata della degenza in Terapia Intensiva;
3) la durata della degenza ospedaliera.
            Criteri di inclusione


Pazienti con sepsi severa o shock settico, se soddisfano tutti e tre
i seguenti criteri:


1) Presenza certa o sospetta di infezione in almeno una sede:


       a)    Polmone
       b)    Addome
       c)    Tratto genito-urinario
       d)    Altro (sangue, cute e tessuti molli, sistema nervoso centrale,
             apparato osteo-articolare, sistema cardiaco,
             infezione da catetere, altro)
             Criteri di inclusione

2) Presenza di due o più dei seguenti segni:
     a) Temperatura corporea ≥ 38°o ≤ 36°
     b) Frequenza cardiaca ≥ 90 battiti/min
     c) Frequenza respiratoria ≥ 20 atti/min o PaCO2 ≤ 32 mmHg
        o l’utilizzo di MV per insufficienza respiratoria acuta
     d) GB ≥ 12000/ml o ≤ 4000/ml o forme immature di neutrofili
        > 10%
3) Presenza di almeno una grave ed acuta disfuzione d’organo sepsi-
   correlata (punteggio SOFA modificato):
     a)   Punteggio respiratorio > 1
     b)   Punteggio ematologico > 1
     c)   Punteggio epatico > 1
     d)   Punteggio cardiovascolare di 1, 3 o 4
     e)   Punteggio renale > 1
    Tabella punteggio SOFA (modificato)

                                                                    Punteggio
     Organo / Apparato              0            1                  2                     3                  4
Apparato respiratorio
PaO2/FiO2                        > 400       301 – 400          201 – 300             101 – 200            ≤ 100
                                                                                      (con MV)           (con MV)
Coagulazione
Conta piastrinica (x 103/mm3)    > 150       101 – 150          51 – 100               21 – 50             ≤ 20
Fegato
Bilirubina totale   (mg/dl)       < 1.2       1.2 – 1.9         2.0 – 5.9             6.0 – 11.9          > 12.0
                    (µmol/l)      < 20        20 – 32           33 – 101              102 – 204           > 204
Sistema cardiovascolare
Ipotensione*                       No        MAP < 65            DA ≤ 5.0             DA > 5.0          DA > 15.0
                                              mmHg            o dobutamina           o A 0 - 0.1         o A > 0.1
                                                             (qsiasi dosaggio)      o NA 0 - 0.1        o NA > 0.1
Rene
Creatinina   (mg/dl)             < 1.2        1.2 – 1.9          2.0 – 3.4             3.5 – 4.9           > 5.0
             (µmol/l)            < 110       110 – 170          171 – 299             300 – 440            > 440
o diuresi                                                                           o < 500 ml/day     o < 200 ml/day
                                                                                   (o < 20 ml/hr)**   (o < 10 ml/hr)**


*Somministrazione di farmaci vasoattivi per almeno 1 ora (dosaggio in µg/kg/min)
**In fase di screening per arruolamento o per scheda basale
               Criteri di esclusione

1)   Età inferiore a 18 anni
2)   Stato terminale
3)   Reazione allergica nota alla somministrazione di albumina
4)   Sepsi severa o shock settico in pz con trauma cerebrale o lesione
     cerebrale nota o sospetta, clinicamente attiva
5)   Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III e IV)
6)   Indicazioni cliniche in cui l’utilizzo di albumina è di provata o
     supposta efficacia clinica (cirrosi epatica ascitogena, s. da
     malassorbimento o da proteino-dispersione intestinale, s. nefrosica,
     ustioni estese)
7)   Passate più di 24 ore dall’insorgenza di tutti e tre i criteri di inclusione
8)   Obiezione religiosa alla somministrazione di emocomponenti umani
9)   Inclusione in altri studi sperimentali
         Disegno dello studio

               Pz. con sepsi severa o shock settico

      Incannulamento di un vaso arterioso e venoso centrale
                           (se non già in sede)

                           Randomizzazione

                       Rimpiazzo volemico
                             [Rivers]
      Albumina                                    Cristalloidi

      Albumina:
[300 ml al 20% in 3* hr]
                                                  cristalloidi
           +
      cristalloidi
                               dal giorno 1 al giorno 28 (o dimissione dalla TI)
                                          Albumina

                                        Controllare
                                        albuminemia


                                         < 30 g/L e
       ≥ 30 g/L                                                              < 25 g/L
                                          ≥ 25 g/L


                                        Infusione di                      Infusione di
Nessuna infusione                        Albumina:                         Albumina:
  di Albumina                          200 ml al 20%                     300 ml al 20%
                                          in 3* ore                         in 3* ore

N.B.: quando non disponibile, riferirsi al valore di albuminemia del giorno precedente
                                 dal giorno 1 al giorno 28 (o dimissione dalla TI)
                                          Cristalloidi


                                         Controllare
                                         albuminemia




                           Se condizioni di estrema gravità
                             (es.: albuminemia < 15 g/L),
                           consentita l’infusione di Albumina
                                       [in 3* ore]




*o in un periodo di tempo maggiore (se ritenuto clinicamente più utile), purché l’infusione termini
entro il momento della compilazione della scheda giornaliera del giorno successivo
         Rimpiazzo volemico (secondo Rivers)


1) Raggiungimento di un valore di CVP compreso tra 8 e 12 mmHg
   con infusione di liquidi a carico

2) Ottimizzazione del valore di MAP con sostanze vasoattive
   (vasocostrittori o vasodilatatori), se MAP < 65 mmHg o > 90 mmHg

3) Ottimizzazione del valore di ScvO2 se < 70%: se Ht < 30%,
   considerare trasfusione di EC.

4) Se CVP, MAP e Ht sono ottimizzati e ScvO2 < 70%, considerare
   infusione di dobutamina, secondo i seguenti criteri di riferimento:

    a) dose iniziale ≥ 2.5 µg/kg/min
    b) ridurre o sospendere se MAP < 65 mmHg o FC > 120 b/min
        Infusione di altri liquidi



Sia nel gruppo     Albumina          che nel gruppo   Cristalloidi




     Infusione di cristalloidi secondo il bisogno


     Infusioni di colloidi differenti dall’albumina NON permessa
     [deviazione del protocollo]

     Permessa infusione di altri liquidi (glucosata, mannitolo, etc.)
     sulla base delle esigenze cliniche
 Trattamento clinico secondo la surviving sepsis campaign

       Diagnosi
       Terapia antibiotica
       Controllo del focolaio infettivo
       Ventilazione meccanica
       Steroidi
       Controllo glicemico
       Etc.


Dellinger RP et al.,
Surviving Sepsis Campaign: International guidelines
for management of severe sepsis and septic shock: 2008
Crit Care Med 2008;36:296-327
                                   [www.survivingsepsis.org]
          Endpoints e criteri di analisi



Endpoint primario:

  Riduzione del rischio assoluto di mortalità pari al 7.5% a 28 giorni
  dalla randomizzazione, con un ulteriore controllo dopo 90 giorni



Endpoints secondari:

  1) Riduzione del numero e della gravità delle disfunzioni d’organo,
     come rilevata dal punteggio SOFA (modificato)
  2) Riduzione della durata della degenza in TI
  3) Riduzione della durata della degenza ospedaliera
    Dimensione del campione
Mortalità per sepsi severa o shock settico in Italia: ~ 45%

Stima di riduzione relativa della mortalità a 28 giorni: 15%
     (riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni: 7.5%)

                    Potenza (1 – β): 0.80
                  Errore α (due code): 0.05



                       ~ 1350 pazienti      (~ 150 TI)

 Interim analisi a 600 e 1000 pz., dopo cui, se ritenuto
 opportuno da parte del Data and Safety Monitoring Board:

 possibilità di continuare fino a ~1800 pazienti
 (riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni del 6.5%)
ALBIOS- Prelievo Ematico per il Laboratorio Centrale
           (giorno 1, giorno 2 e giorno 7 o dimissione da TI)




                                                                                     Sodio citrato


                                                                                                       Sodio citrato
                                 K-EDTA
                     K-EDTA                                                        2 x 3,5 mL
                      2 x 9 mL
                                     Centrifugare a 2000 g per 15 min. a 4°C
                                     (o temperatura ambiente)



       BNP, CRP, EPO, PCT, PTX3, riserva                                 Coagulazione (PAI-1)


1326     1326      1326       1326          1326      1326      1326        1326                1326                   1326




                 7 x 1 mL plasma EDTA                                  3 x 1 mL plasma sodio-citrato
                 (tappo rosso)                                         (tappo verde)

                CONGELARE al più presto a -70°C (o -20°C)
Procedure di randomizzazione
    e schede raccolta dati
          Screening – verifica criteri di inclusione ed esclusione


Non appena verrà posta diagnosi (certa o sospetta) di sepsi severa
o shock settico


            Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione

        Al momento del ricovero o durante la degenza in TI
        Al momento dell’arrivo del paziente in PS
        In camera operatoria


La randomizzazione nello studio dovrà avvenire il più precocemente possibile,
e sarà accettato fino ad un massimo di 24 ore dalla presenza di tutti e tre
i criteri di inclusione
           Randomizzazione


Non appena effettuata la verifica dei criteri di inclusione ed esclusione
(con esito positivo)




        Contattare telefonicamente il Centro Coordinatore
    (Fondazione IRCCS – Ospedale Maggiore Policlinico di Milano)


  Linea telefonica dedicata (24 ore su 24) – Rianimazione Generale
             Randomizzazione – Stratificazione

      Telefonicamente, dal Centro Coordinatore, verrà comunicato:
           Codice Paziente
           Gruppo di trattamento (Cristalloidi vs. Albumina)

 Randomizzazione stratificata:
 Tempo trascorso tra l’insorgenza della sepsi severa o shock settico e il momento
 della randomizzazione (sulla base del giudizio clinico e dei dati disponibili)
                       Tempo di randomizzazione



    ≤ 6 ore dall’insorgenza                 > 6 e ≤ 24 ore dall’insorgenza
di sepsi severa o shock settico             di sepsi severa o shock settico
   Randomizzazione precoce                      Randomizzazione tardiva
            Raccolta dati

                Computerizzata / Software off-line


                        1) Personal Computer

                        2) Connessione a internet

          Ad ogni Centro partecipante:    username e password

                      Software semplice

                      Disponibilità di sistema di help-desk


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Schede raccolta dati

    Scheda di randomizzazione

    Scheda anagrafica

    Scheda basale

    Scheda a 6 ore dalla randomizzazione

    Scheda SAPS II

    Scheda giornaliera
    (dal giorno 1 al giorno 28 o alla dimissione dalla TI)

    Scheda quadro infettivo

    Schede di conclusione studio
         Tempi di raccolta dati

Prime fasi:

               Al momento della randomizzazione
               A 6 ore dalla randomizzazione

Successivamente (scheda giornaliera):

durante il turno del mattino (generalmente tra le 7:00 e le 11:00)
e comunque prima dell’eventuale somministrazione giornaliera
di Albumina

         ad intervalli di 24 ore
         dal giorno I al giorno 28 dopo la randomizzazione
          (o fino alla dimissione dalla TI, se si verifica prima)
            Definizioni


   Giorno 1: Il giorno che ha inizio dalle ore 24:00 successive
             al giorno della randomizzazione



Randomizzazione    Scheda a 6 ore            Giorno 1




     4:00                 10:00               24:00           8:00


 Scheda basale                                               Scheda
                                                             giorno 1
             Definizioni




Randomizzazione   Giorno 1   Scheda a 6 ore




     23:00         24:00         5:00          8:00


 Scheda basale                                Scheda
                                              giorno 1
Schede raccolta dati




    Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Schede raccolta dati




          Scheda anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Schede raccolta dati




           Scheda basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
 Schede raccolta dati




Scheda a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Schede raccolta dati




           Scheda SAPS II
Scheda raccolta dati – SAPS II
Scheda raccolta dati – SAPS II
Scheda raccolta dati – SAPS II
Scheda raccolta dati – SAPS II
Schede raccolta dati




         Scheda giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Schede raccolta dati




      Scheda quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Schede raccolta dati




     Schede conclusione studio
Scheda conclusione studio
Scheda conclusione studio
Scheda conclusione studio
Scheda sottoprogetto bioumorale
Scheda sottoprogetto bioumorale

								
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