COX-2 e percezione del dolore by 1N8kvXp

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									Farmaci Antinfiammatori
 Non-Steroidei (FANS)
(A. Antipiretici, A. Non Narcotici)
I FANS comprendono farmaci con proprietà:



   – antipiretiche

   – uricosuriche (utili nel trattamento della
     gotta)

   – anticoagulanti (utili nella prevenzione
     delle recidive di ictus e infarto)
          Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS

 Un italiano su due soffre di disturbi
 reumatici (donne > uomini)

 I disturbi reumatici sono la prima causa
  di invalidità
      Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS

                       Disturbi Reumatici



 Forme di artrite                               •   Malattia
ad eziologia ignota                                 degenerativa delle
                                                    giunture
                                                    (osteoartrite)
•   Artrite
    reumatoide
                      Disfunzioni del tessuto
•   Spondilite
                            connettivo
    anchilosante
                      •   Lupus erimatoso
                          sistemico
FANS: difficoltà di classificazione
 FANS: difficoltà di classificazione



                    3
              chemioterapici




                    4
                agenti vari
 1                 (M)                 2
SNC                            Farmacodinamici
 (N)                                (B)
FANS: difficoltà di classificazione




                      3
                chemioterapici



                      4
                  agenti vari

            1        FANS
                                2
           SNC        farmacodinamici
                      Anestetici generali
Classificazione
Clinico-Terapeutica   Ipnotici
                      Analgesici                                 Sedativi
                      Anticonvulsivanti
                      Miorilassanti centrali non sedativi
                      Antiparkinsoniani
                                                            Modificatori
                      Antitussivi                            selettivi di
                                                               funzioni
                      Tranquillanti minori                     del SNC

                      Tranquillanti maggiori
                      Normotimizzanti
                      Antidepressivi
                      Psicostimolanti
                      Psicodislettici
                      Nootropi
                      Analettici centrali
                      Stimolanti spinali
                       Anestetici generali
Classificazione
Clinico-Terapeutica    Ipnotici
                       Analgesici (antalgici, antidolorifici)
                       A.Narcotici
                       Anticonvulsivanti                 Naturali…………      morfina
Sottoclassificazione   (A. stupefacenti, oppiacei, op- Sintetici…………       metadone
Chimica                Miorilassanti centrali non sedativi
                       pioidi, A. oppionarcotici, oppio-
                       mimetici, morfinosimili)
                       Antiparkinsoniani
                       A.Antipiretici             Acidi carbossilici…….    acido acetilsalicilico
                       Antitussivi
                       (antinfiammatori, FANS)                             (Aspirina)
                       Tranquillanti minori       Anilidi……………….           paracetamolo
                                                  Pirazoloni……………          propifenazone
                       Tranquillanti maggiori     Enoli…………………             piroxicam
                                                  Solfonammidi e bioisost. nimesulide
                       Normotimizzanti
                       Antiemicranici             Naturali……………             ergotamina
                       Antidepressivi             Sintetici……………            sumatriptan
                       Psicostimolanti
                       Psicodislettici
                       Nootropi
                       Analettici centrali
                       Stimolanti spinali
Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti
               di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei
               all’organismo
1) Fase acuta transitoria   Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e
                            anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina,
                            serotonina, SRS-A, PG)


     Rubor                                                 Elementi figurati
     Calor
                                                              2) Fase subacuta
     Dolor
     Tumor                   Vasodilatazione e aumento
                             della permeabilità capillare




  3) Fase cronica
                                     Proliferazione
                                     cellulare e fibrosi      Functio laesa
   STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici


       Fosfolipasi A2            Fosfolipidi



               ACIDO ARACHIDONICO
   5-lipossigenasi                    ciclossigenasi




5-HPETE 5-HETE,                          PGH2
     LTA4
                              PGD2                       TXA2
                                 PGE2                  PGI2
LTB4     LTC4, LTD4, LTE4                 PGF2a
   STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici


       Fosfolipasi A2
       Corticosteroidi           Fosfolipidi



               ACIDO ARACHIDONICO
   5-lipossigenasi                           Fans
                                      ciclossigenasi




5-HPETE 5-HETE,                          PGH2
     LTA4
                              PGD2                       TXA2
                                 PGE2                  PGI2
LTB4     LTC4, LTD4, LTE4                 PGF2a
   Ruolo delle Prostaglandine
        Vasodilatazione.
PGD2    Contrazione della muscolatura bronchiale


        Vasodilatazione, dolore e febbre.
        Contrazione e rilassamento muscolatura liscia,
        gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione della
PGE2    funzione renale.
        Inibizione secrezione acida a livello gastrico e
        aumento muco a livello gastrico


PGF2a   Broncocostrizione e contrazioni del miometrio


        Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina.
PGI2    Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazione
        della funzione renale.
Ruolo dei Trombossani e delle Prostacicline
         Antagonismo Funzionale


            Piastrine
                         Vasocostrizione
   TXA2                  Induzione aggregazione piastrinica




   PGI2                  Vasodilatazione
                         Inibizione aggregazione piastrinica
            Cellule
           endoteliali
         Isoforme della Ciclossigenasi
Ciclossigenasi-1 (COX-1)      Ciclossigenasi-2 (COX-2)

•   Produce prostanoidi che    •   Produce prostanoidi che
    mediano le funzioni            mediano l’infiammazione, il
    omeostatiche                   dolore e l’aumento della
                                   temperatura
•   E’ costitutiva             •   E’ indotta
•   E’ localizzata:            •   E’ localizzata:
     – Mucosa gastrica              – Siti di infiammazione
     – Reni                         – Endotelio
     – Piastrine                    – Cervello
                                    – Reni
    Cascata dell’acido arachidonico
    e inibizione delle ciclossigenasi
                    Acido arachidonico




         COX-1                                     COX-2


                                                                                Inibitori

           X             FANS non
                          selettivi                  X
                                                     X                          specifici
                                                                                  della
                                               Dolore                            COX-2
Mantenimento                               infiammatorio
meccanismi fisiologici                      Funzione renale
• Integrità gastrica
• Funzione piastrinica
• Funzione renale

                                 Tratto da Needleman P et al. J Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8.
             FANS                 analgesici           antipiretici       antinfiammatori


                    non selettivi                       selettivi
                     (COX-1 + COX-2)                      (COX-2)

                          salicilati

                                   acidi arilacetici
Ac.
Carboss.
                                                                         *
               profeni
                         fenamati

 Anilidi        (pro)pa(ra)cetamolo

Pirazoloni       fenazoni

               pirazolidindioni
  Enoli
                                  oxicam                         sulidi coxib   Solfonamm.
                                                                                e bioisost.
           FANS                  analgesici           antipiretici           antinfiammatori


                  non selettivi                        selettivi
                   (COX-1 + COX-2)                       (COX-2)                      sal
                        salicilati
                                                                                    M01BA
Ac.                               acidi arilacetici                                 N02BA
Carboss.                                                                            B01AC
             profeni
                        fenamati



                                                              O

                  O     OH                                           O
                                                                         O
                             O     O                          O

                                                                     O

               ac. acetilsalicilico                         guacetisal
                                                          (Prontomucil)
                        “Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio”
Salicilati: storia.                                                 J. W. Goethe




1899            ~1900                                            1999
Salicilati: storia. Da Ippocrate (V-IV sec. A.C.) al Rev. Stone (1763)
Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) all’Aspirina® (1899)
                             saligenina

                        OH
HO

          O O
     OH
HO
          OH

   salicina                   salicoside
(Leroux,1830)                (Piria, 1845)




                                                  O      OH


                   OH                       ONa               O   O


      OH       O               OH    O

  ac. salicilico               salicilati         ac. acetilsalicilico
  (Piria, 1839)
                                                  (Hoffman, 1897)
 Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri)


1988: L’FDA approva l’aspirina come
      potenziale farmaco salva-vita



    “An Aspirin a Day”
    (L. Craven, 1948)
 Meccanismo d’azione dell’Aspirina
   Acido              Acido
Arachidonico       Arachidonico
                                      L’acetilazione della
                         Aspirina     ciclossigenasiase
                      PGG2                 è alla base
     Aspirina                         dell’inattivazione
                                          permanente
                      PGH2
                                           dell’enzima

PGE2, PGF2a      PGE2, PGF2a TXA2

Vane, 1971     Hamberg & Samuelsson    Roth & Majerus
                    1973-1975            1975-1978
    Meccanismo d’azione dell’Aspirina
                COOH                               COOH
                      OCOCH3                           OH

                      Aspirina                        Salicylic Acid

           Ser 530–OH                          Ser 530–OCOCH3
            COX-1                              COX-1 inattivata



               COOH     o               COOH

                        o
                                 OOH
Acido Arachidonico
                                 PGG2
      Meccanismo d’Azione dell’Aspirina
                      COOH                     H
                                                   N

                      O
                                  +       HO


                H3C       O                            O


               Aspirina
                                                                    COOH


                                                                    OH

                                      H
                                                           Acido salicilico
                                          N

                      H3C         O

                              O                O

Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di               25
una Ser nel sito catalitco
 L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il
canale della COX-1 proprio sotto la tasca
                 catalitica



                                        Ser-530


                                        Arg-120
SITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASI




        C
           Salicilati: Effetti Collaterali
•   Disturbi gastro-intestinali:
    –   Nausea e vomito
    –   Bruciore di stomaco
    –   Ulcerazioni gastriche
    –   Emorragia gastro-intestinale

•   Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai
    seguenti fattori:
    –   acidità gastrica
    –   capacità di danneggiare la normale barriera mucosa
        che protegge contro la diffusione dei protoni
    –   inibizione della formazione di PG
    –   inibizione dell’aggregazione piastrinica         29
           FANS                    analgesici             antipiretici       antinfiammatori


                       non selettivi                       selettivi
                       (COX-1 + COX-2)                       (COX-2)                      -ac
                                                                                      -metacina
                            salicilati

Ac.                                  acidi arilacetici                                  M01AB
Carboss.                                                                                M02AA
                profeni
                           fenamati
                                                                                          CH3

                                                                                 OH
                                                     Cl
                                                                             O                  F
                                    O                                                   HN
      O

           N                             N
                       O                                                                  Cl
                                                                         O
                           O
                                                                  N              O    lumiracoxib
                  OH                                              H                     (Prexige)
                                                OH                               OH
    ketorolac              indometacina O                   etodolac
Indometacina: Relazioni Struttura-Attività




                                      cis




•   Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in
    posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al
    metossifenile del nucleo indolico)
•   Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare
    con l’indolo a causa dell’ingombro sterico (con metile
                                                          31
    in 2 e idrogeno in 7).
Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’
                      COOH                        COOH
      H3CO                           F
                      CH3                          CH3
                  N
                      O                           H



             Cl                     H3C S
                                         O
         indometacina
        Indometacina                          sulindac
                                            Sulindac


  •     L’azoto indolico non è strettamente
        necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici
        (sulindac) sono ugualmente attivi                32
             Nabumetone (M01AX)
                     O
                          •   E’ un profarmaco che viene
                              convertito in un metabolita
                              attivo (6MNA)
O

    nabumetone




                          •   Efficacia minore rispetto agli
                              altri FANS a funzione
                     OH       carbossilica

O
                 O        •   Minori effetti gastrolesivi
                              diretti e indiretti
      6MNA

                                                               33
           FANS                    analgesici            antipiretici         antinfiammatori


                       non selettivi                          selettivi
                       (COX-1 + COX-2)                            (COX-2)
                                                                                    -profene
                            salicilati
                                                                                     M01AE
Ac.                                  acidi arilacetici                               M02AA
Carboss.
                profeni
                            fenamati


                O      OH


                                                              O

                                                         OH            In vitro: S > R
            F
                                                                       In vivo: S  R
       flurbiprofene                     ibuprofene
          (Ansaid)
F



         O

    HO
           FANS                          analgesici            antipiretici       antinfiammatori


                            non selettivi                        selettivi
                            (COX-1 + COX-2)                       (COX-2)                 -fenamato
                                                                                         ac. -fenamico
                                  salicilati
                                                                                           M01AG
Ac.                                        acidi arilacetici
                                                                                           M02AA
Carboss.
                  profeni
                                  fenamati




           O      OH                                  O    OH                 O     OH
                             Cl
                       NH                                       NH2                      OH


                       Cl

               meclofenamato                    ac. antranilico               ac. salicilico
          FANS                   analgesici        antipiretici             antinfiammatori



                      non selettivi                    selettivi
                      (COX-1 + COX-2)                   (COX-2)
                                                                                   N02BE
Anilidi           (pro)pa(ra)cetamolo


                  H                                             H
                  N    O                                        N       O


                                                   O
           acetanilide                                 fenacetina
          (Antifebbrina)                                  1887
              1886                      H
                                                                                   H
                                                                                   N
                                        N      O                    O
                                                            N                          O
                                                                        O
                           HO

                                paracetamolo                     propacetamolo
                                 (1893) 1953                    (Pro-Efferalgan)
                          O                                            HO            O
                                   OH
                              S
                      O
                                  O                              HO
                                                                       H2N
                                                                                              O

                                                                                         NH
                                                                            S
                O     NH
                                                             O    NH             O        NH
                                                                                                   O
    HO                                          O
                                                                                                  OH
                                                                       HO
          via N-ossidazione o
          per ossidazione diretta
O    NH                                    O     N

                                                 5%               O     NH
                                                                                     proteine
                    CO2H                                                             epatiche
            HO             O
             HO                       O        N-acetilCys
                     OH           H                              HO

                                                                                HO       O

                               O      NH                                                  H
                                                                        S
                                                             O    NH                     NH

                                                                                              O
             FANS                      analgesici   antipiretici       antinfiammatori



                            non selettivi            selettivi                -azone
                            (COX-1 + COX-2)            (COX-2)
Pirazoloni              fenazoni                                              N02BB
                                                                              N02BE
                    pirazolidindioni
  Enoli                                                                      Solfonamm.
                                       oxicam                 sulidi coxib
                                                                             e bioisost.



                                                                         fenazone
                            N                               N
                    O           N                     O            N

              Na+
                        N
             O-
                S
                    O
             O

               metamizolo                           propifenazone
 (noramminofenazone metansolfonato sodico)
             FANS                    analgesici   antipiretici                  antinfiammatori



                        non selettivi              selettivi                            -icam
                         (COX-1 + COX-2)               (COX-2)
Pirazoloni       fenazoni                                                              M01AC
                                                                                       M02AA
               pirazolidindioni
  Enoli                                                                              Solfonamm.
                                     oxicam                     sulidi coxib
                                                                                     e bioisost.



                    OH       O                         OH       O       S

                                 N   N                              N       N
                                 H                                  H
                         N                                  N
                    S                                  S
                O       O                          O       O

                    piroxicam                              meloxicam
                    (Feldene)                               (Mobic)
                FANS                      analgesici                 antipiretici             antinfiammatori



                              non selettivi                           selettivi                      -coxib
                               (COX-1 + COX-2)                          (COX-2)
Pirazoloni                  fenazoni                                                                 M01AH
                       pirazolidindioni
    Enoli                                                                                          Solfonamm.
                                          oxicam                               sulidi coxib
                                                                                                   e bioisost.

                                                                                                      CH3

                                                                                              OH

        H                          O                                                      O                 F
O                                                                O
        N                       S                      H2N                                           HN
    S                   O                                    S
        O         N+           O
                                                   O         O
            O                                                                         O
                   O-                                                                                 Cl
                                                                                     N
                                                   O                                                lumiracoxib
                                                                                    valdecoxib        (Prexige)
                nimesulide                       rofecoxib                           (Bextre)
                 M01AX                            (Vioxx)
Le Due Isoforme della Ciclossigenasi

COX-1                                            COX-2

      Sito attivo                     Sito attivo

                                                       Val523
                                                       apre
    Canale                                             una “tasca
                                      Canale
  Idrofobico                                           idrofilica”
                                    Idrofobico
                    Ile523                             laterale
                    chiude
                                  Arg120
                    una “tasca
                    idrofilica”
                    laterale               “Tasca idrofilica”
        Arg120                                 laterale


                                                                44
Le Due Isoforme della Ciclossigenasi

COX-1                                                                COX-2
                         F
                                     N            O
                     F           N
      Sito attivo            F                S             Sito attivo
                                                      NH2
                                              O
                                  celecoxib
                                 (Celebrex)                                Val523
                                                                           apre
    Canale                                                                 una “tasca
  Idrofobico                                                               idrofilica”
                    Ile523                                                 laterale
                    chiude
                                                      Arg120
                    una “tasca
                    idrofilica”
                    laterale
                                                               Arg 513 e His 90
        Arg120                                                 formano legami
                                                               idrogeno con
                                                               l’ossigeno nella catena
                                                                                 45
                                                               solfonammidica
Le Due Isoforme della Ciclossigenasi
                                     O      OH

COX-1                                                     COX-2

     Sito attivo                                 Sito attivo
                                 F

                            flurbiprofene                      Val523
                               (Ansaid)                        apre
                                                               una “tasca
                                                               idrofilica”
                   Ile523                                      laterale
                   chiude
                   una “tasca
                   idrofilica”
                   laterale                               Arg120
        Arg120


                                                                    47
Le Due Isoforme della Ciclossigenasi

COX-1                         COX-2




                                       48
                 FANS                         analgesici             antipiretici         antinfiammatori



                                non selettivi                         selettivi                   -coxib
                                 (COX-1 + COX-2)                        (COX-2)
Pirazoloni                    fenazoni                                                            M01AH
                           pirazolidindioni
  Enoli                                                                                          Solfonamm.
                                              oxicam                           sulidi coxib
                                                                                                 e bioisost.



                 Na+
                          O                                      O
                  -
                 N                                     H2N
                       S                                     S
                      O                                      O
             O                            O                                         O
                                         N                                          N


   parecoxib sodico                                                                 valdecoxib
      (Dynastat)                                                                     (Bextre)
Ottobre 2004      “La salute dei pazienti viene prima di tutto”
                                            Raymond V. Gilmartin
                            Presidente e amministratore della Merck
               Ritiro del rofecoxib (Vioxx)



                  APPROVe (2000-02)
        (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)
                 RCT versus placebo



                                       VIGOR (1999-00)
                          (VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research)
                                    RCT versus naproxene


1999 Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA
Orientamenti attuali nell’uso delle ‘super-aspirine’
(prescrizione a carico del SSN):

- pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per
complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore;
- controindicati in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aorto-
coronarico.
Orientamenti attuali
Consumer Reports Best Buy Drugs:
ibuprofene, naproxene e salsalato hanno il miglior rapporto
benefici/costo ( www.CRBestBuyDrugs.org )

								
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