Parte 6 Glicopeptideos Lipopeptideos e Oxazolidinomas by 203x8y1

VIEWS: 71 PAGES: 37

									  Uso de Antibióticos na
     Prática Clinica
Oxazolidinonas, Glicopeptideos e
          Lipopetídeos


                       Dra. Nanci Silva
                 GLICOPEPTIDEOS


GLICOPEPTÍDEOS

• Atuam na parede bacteriana inibindo a síntese do
peptideoglican

   • Vancomicina
   • Teicoplanina

   • Telavancina           Mais ativos que Vanco
   • Oritavancina
   • Dalbavancina         Meia vida mais prolongada
                 GLICOPEPTIDEOS



GLICOPEPTÍDEOS

• Eliminação renal

• Não são dialisáveis

• Penetração no osso similar – 15 – 20%
                 GLICOPEPTIDEOS


GLICOPEPTÍDEOS

Indicações clínicas

   • Espectro de atividade

      • Cocos e bacilos gram positivos

      • Stapylococcus aureus
            MIC > 1mg/ml
            Tratamento subótimo
                        VANCOMICINA
Terapia padrão para MRSA
Dose : 15 mg/kg/dose
Tem sido associada com resultados sub ótimo
Relatos de falha clínica e suscetibilidade
  diminuída a vancomicina

NEJM 2006; 355(7): 653-65
JID 2004; 190:1140-9
CID 2004; 38(4):521-8
           VANCOMICINA

Observações clínicas:
  Uso disseminado de vancomicina
    Aumento da resistência
    Aumento do MIC
    Falha terapêutica mesmo com dose plena
  Enterococo resistente a vancomicina
Suscetibilidade do S. aureus à
Vancomicina

          Resistente     ≥ 16 µg/ml (VRSA)


         Intermediário    4-8 µg/ml (VISA)



           Sensível         ≤ 2 µg/ml



                           CLSI M100-S16, 2006
Relação entre MIC e falha
terapêutica no tratamento de MRSA
com Vancomicina
                    60

                    50
Taxa de falha (%)




                    40
                                                                           51%

                    30
                                                          31%
                    20
                                          27%
                         22%
                    10

                    0

                         0,5   1           1,5           2
                                                  MIC (g/ml)


                                   Moise-Broder PA et al. Clin Infect Dis 2004; 38:1700-1705
            VANCOMICINA
Limitações da eficácia clínica:
  Cepas de VISA, GISA, VRSA
  Metanálise de risco de mortalidade em
   pacientes com MRSA comparados com
   MSSA
     Maior mortalidade em pacientes com MRSA
     Corrigindo: gravidade da infecção
     Conclusão: a eficácia de vancomicina para o
      tratamento de MRSA pode ser o fator para a maior
      mortalidade
          VANCOMICINA
As limitações de vancomicina tem sido
 observadas no tratamento de MSSA
Para os ensaios comparando vancomicina
 com as penicilinas, vancomicina tem sido
 inferior em eficácia
Tratamento do MRSA com vancomicina
Problemas que emergiram nos últimos 30 anos
 Morte bacteriana lenta;
 Penetração tissular (pulmonar, em especial) pobre;
 MIC progressivamente mais elevadas para MRSA;
 Doses inadequadas;
 S. aureus com sensibilidade intermediária
     (VISA; MIC= 4-8 µg/ml)
 S. aureus com sensibilidade reduzida
     (VRSA; MIC 32 µg/ml
 Cepas de MRSA heterorresistentes
      Vancomicina: 50 anos depois
Historicamente, recebeu a reputação de “droga
de escolha” para gram + multiresistentes.
Testes laboratoriais para vancomicina (MICs) nem sempre
conseguem predizer sucesso ou falha terapêutica.
Usar MBCs? (Minimum bactericidal concentrations)
Toxicidade: no início relacionada a impurezas, depois
relacionada a concentrações séricas elevadas
(“Therapeutic ranges: peak 30-40 mg/l, trough 5-10 mg/l”).
Nefrotoxicidade < 5%
Penetração pobre em pulmões e sistema nervoso central.
Para pneumonia, é recomendada “trough level” de 15-20
mg/l, geralmente não atingida com dose de 1g IV 12/12h
ou 15 mg/kg IV 12/12h. Infusão contínua não
demonstrou benefício clínico.
                                               CID 2006:42 (Suppl 1);S3-57
             TEICOPLANINA

 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
• Não absorvível por via oral, uso IV ou IM
• Meia vida 70 hs – 1x/dia
• Níveis terapêuticos:amígdalas, mucosa
oral, líquido pleural, sinovial e peritoneal,
no fígado, pâncreas, vesícula biliar,
pulmões, ossos e articulações
          TEICOPLANINA

• Não atravessa a BHE, nem com meninges
inflamadas
• Metabolização – 5%
• Eliminação renal lenta
• 25% 24 hs
• 48% 96 hs
• 59% 8 dias
            TEICOPLANINA


• EFEITOS ADVERSOS
• Erupção maculopapular transitória
• Exantema urticariforme
• Febre
• Leucopenia transitória e trombocitopenia
• Broncoespasmo
• Oto e nefrotoxicidade menor que a vanco
• Raro a Síndrome do Homem Vermelho
                 GLICOPEPTIDEOS


GLICOPEPTÍDEOS

Indicações clínicas

• Tratamento das infecções graves por gram positivos
resistentes aos betalactâmicos ou pacientes alérgicos.

• Importante lembrar que a resposta aos betalactâmicos
é superior à Vancomicina para o tratamento de
Staphylococcus aureus sensível à Oxacilina.
                  GLICOPEPTIDEOS


GLICOPEPTÍDEOS

Indicações clínicas

• Colite pseudomenbranosa por C. difficile por via oral é
o fármaco de eleição nas formas graves.

Dose: 15 mg/kg a cada 12/12 horas.
                    GLICOPEPTIDEOS



GLICOPEPTÍDEOS

Efeitos adversos

• Síndrome do homem vermelho
• Nefrotoxicidade
• Ototoxicidade
                      GLICOPEPTIDEOS

DALBAVANCINA

• Lipoglicopeptídeo
• Mais potente do que Vancomicina contra Staphylococcus
• Altamente ativa contra MSSA e MRSA
• Meia vida longa
• 01 vez por semana
• Administração EV
• Não há necessidade de ajustes com insuficiência renal ou hepática
moderada
                     GLICOPEPTIDEOS


DALBAVANCINA

• Dalbavancina – 1000 mg dia 1 e 500 mg dia 08
• Linezolida 600 mg 02 x dia – 14 dias
• Tratamento de IPSC
• Resultados são similares

• Ensaios clínicos
    • IPSC
    • Infecções da corrente sanguínea
                     GLICOPEPTIDEOS


ORITAVANCINA

• Glicopeptídeo
• Dados clínicos são limitados
• Atividade MSSA e MRSA
             VISA e VRSA
              Enterococcus
• 60% da dose administrada é retida no fígado mas não existe
evidência de metabolismo hepático.
• Macrofagos 400 x níveis maiores do que os séricos
• Ligação com a surfactante pulmonar
                      Oxazolidinonas



•OXAZOLIDINONAS

Espectro de atividade

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus coagulase negativo
• Streptococcus pneumoniae
• Enterococcus spp
• Mycobacterium tuberculosis
• Listeria monocytogenes
                   Oxazolidinonas


•OXAZOLIDINONAS

Espectro de atividade

Anaeróbios

• Clostridium difficile
• C. perfringens
• Peptostreptococcus spp
• Bacteróides fragilis
                     Oxazolidinonas



• OXAZOLIDINONAS
  • Inibe a síntese protéica

  Absorção – 100%

  Não há necessidade de ajuste com insuficiência renal
   ou hepática

  Metabolismo
      60% - fígado – hepático
      30% - renal
      10 % - fezes
                   Oxazolidinonas


• OXAZOLIDINONAS

• A droga é dialisável – deve-se administrar uma dose
após a diálise

• Difunde bem

• Epitélio alveolar pulmonar – alcança concentrações de
100 a 450% em relação a sérica

   • Osso – 60%
   • LCR - 70%
                         Oxazolidinonas

•OXAZOLIDINONAS

•Indicações clínicas
   •   Infecções de pele e TCSC
   •   Pneumonia
   •   Infecções osteoarticulares
   •   Infecções do SNC

Linezolida é uma boa alternativa à Vancomicina em pacientes com
insuficiência renal

Por falta de estudos mais amplos Linezolida e Vancomicina são opções
válidas para o tratamento de pneumonia nosocomial por
Staphylococcus aureus resistente à Oxacilina (MIC de Vanco < 1.5
mg/ml).
                        Oxazolidinonas


•OXAZOLIDINONAS

Infecções Osteoarticulares

A atividade se mantém quando o microorganismo forma biopelículas
como ocorre nas infecções associadas a implantes.

• Efeitos adversos

    • Intolerância GI
    • Erupção cutânea
    • Cefaléia
    • Trombocitopenia
    • Anemia
              Concentrações teciduais
              da Linezolida e da Vancomicina
              (% concentração plasmática)
                                                450 % (sadios)                    LINEZOLIDA                       VANCOMICINA
                                                 120% (PAV)*
                                   Saliva                                               120 %                      Sem informação


                                 Músculo                                                 94 %                           30%


                       Fluido inflamatório                                              104 %                      Sem informação


                                                                                450 % (sadios)
                Epithelial lining fluid(ELF)                                     120% (PAV)*
                                                                                                                        19%


                                     LCR                                                 70 %                          <10%


Lamer AAC. 1993;37:281-286. Gee AAC. 2000;1843-1846. Massias L. AAC 1992;36:2539-41. Cruciani JAC 1996;38:865-9.
Dashner FD. JAC 1987;19:359-62. Graziani AL AAC 1988;32:1320-2., Bosseli Crit Care 2005;33:1529-33
                  LIPOPEPTÍDEO


LIPOPEPTÍDEO

Uma nova classe de antimicrobiano

DAPTOMICINA

• Bactericida

• Penetra na parede celular
Formação de poros – perda do potencial elétrico     de
membrana e inibição da síntese de     peptideogllican
Indicações da daptomicina : EUA, Europa e Brasil

Aprovado nos EUA (2003) e Europa (2006) para o tratamento de
  infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) por bactérias
  Gram-positivas susceptíveis 1,2
Aprovado para o tratamento de bacteriemia por S.aureus (SAB) e
  endocardite infecciosa direita (RIE) por S.aureus nos EUA (2006) e
  na Europa (2007)1,2*


Aprovado no Brasil em 2008 para o tratamento de IPPMc causadas por
  Gram-positivos, bacteriemia e endocardite infecciosa direita por
  S.aureus
Cubicin não está indicado para o tratamento de pneumonia1,2
 * Posologias aprovadas: IPPM 4 mg/kg; SAB/RIE 6 mg/kg
 1. Cubist Pharmaceuticals. Cubicin Prescribing Information 2007
 2. Novartis Europharm Ltd. Cubicin Summary of Product Characteristics 2007
                                 Mecanismo de ação (MoA)

 Morte bacteriana: secundária a alterações nas funções da membrana
  plasmática, sem entrar no citoplasma ou promover lise celular1,2

 Ligação irreversível à membrana celular de
  bactérias Gram-positivas1
            Inserção na membrana é dependente de cálcio
            Formação de poro ou canal iônico



 Rápida despolarização da membrana celular3
            Efluxo celular de íons potássio
            Alteração do gradiente de concentração iônico
            Despolarização leva à inibição da síntese de DNA,
             RNA e proteínas, resultando na morte celular



        1.     Canepari P et al. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1220–1226
        2.     Cotroneo N et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2223–2225
        3.     Steenbergen JN et al. J Antimicrob Chemother 2005;55:283–288
Farmacologia clínica da daptomicina

90–93% ligada às proteínas plasmáticas

Ausência de metabólitos no plasma

Excreção primariamente renal

Meia-vida de ~8 h permite administração em dose única diária

Ajuste de dose não é necessário de acordo com idade, gênero, índice
  de massa corporal ou alterações hepáticas

Ajuste de dose não é necessário para pacientes com clearance de
  creatinina 30 ml/min

Ausência de interação com CYP450

 CUBICIN- Bula do produto
                     LIPOPEPTÍDEO


LIPOPEPTÍDEO

DAPTOMICINA

• Penetra mal a barreira hematoencefálica
6% concentração nas meninges em relação à
concentração plasmática.

• Eliminação renal

•Ausência de metabolismo hepático
                      LIPOPEPTÍDEO

LIPOPEPTÍDEO

DAPTOMICINA

• Espectro de atividade
   • Rapidamente bactericida -       Gram positivos
   • S. aureus
      • Coagulase negativos
   • Enterococcus

   Produz uma marcada redução na produção in vitro de
     biopelículas tanto em S. aureus como em S. epidermidis.

   Dose: 4 – 6 mg/kg/dia
                   LIPOPEPTÍDEO


LIPOPEPTÍDEO

DAPTOMICINA

• Não há necessidade de modificação da dose em
pacientes obesos.

      Insuficiência hepática
      Idade
      Sexo
                        LIPOPEPTÍDEO

LIPOPEPTÍDEO

DAPTOMICINA

• Indicações clínicas
   • Infecções de pele e TCSC
   • Bacteriemia e endocardite
   • Infecções ósseas e articulares

• Efeitos adversos
   • Anemia leve
   • Aumento do CPK
   • Miosite e rabdomiolise

								
To top