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ECOLE
NATIONALE
VETERINAIRE
TOULOUSE
Antibiothérapie des infections
urinaires chez le chien & le chat
P.L. TOUTAIN
UMR181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales
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Update avril 2009 AB – ITU06- 1
Questions à se poser pour
entreprendre une antibiothérapie
1. Quel est l’agent étiologique?
– Diagnostic bactériologique
– Sensibilité du germe aux différents AB
• Antibiothérapie dirigée vs. empirique (pobabiliste)
Propriétés PD de l’AB
2. Ou se trouve localisé le germe responsable
(biophase)
– Écosystèmes complexes dans le TU
• Comment l’AB peut-il accéder à la biophase et
y exposer de façon appropriée le germe
(temps, concentrations)
Propriétés PK de l’AB
AB – ITU06- 2
Définition d’une infection urinaire ou
infection du tractus urinaire ( ITU)
• ITU se définit comme étant la colonisation
microbienne de l’urine ou d’un segment du
TU à l’exception de l’urètre distal
• Doit être distinguée d’une contamination
lors du prélèvement
AB – ITU06- 3
Les différentes ITU
• ITU haute
• pyélonéphrite
• ITU basse
• cystite & urétrite
• Prostatite
• Bactériurie asymptomatique
(10% des chiens)
• Ne sont pas des ITU sensu stricto
• Pas d’antibiothérapie
• ITU associées à la pose d’une
sonde vésicale
AB – ITU06- 4
ITU: données épidémiologiques
Incidence UTD
8
7
6
% 5
4
Incidence: 3
2
•3% des chiens
1
0
0-1 1-2 2-4 4-7 7-10 10-15 >15
•15% des chiens développent
AGE (years)
une ITU au cours de leur vie
•Seconde pathologie infectieuse après
les dermatites
AB – ITU06- 5
ITU: données épidémiologiques
•25% des chats présentés dans un hôpital US
avaient des urines non stériles
•3% des chats développent une ITU au cours de
leur vie (% probablement sous- estimé)
AB – ITU06- 6
Agents étiologiques des ITU
• Pathogènes vs. Flore résidente
AB – ITU06- 7
Flore résidente du tractus urinaire
• Le tractus urinaire est normalement stérile sauf
à l’extrémité distale de l’urètre (G+ & G-)
– L’urine est normalement stérile
– Importance pour l’interprétation d’une culture urinaire
en fonction des modalités de prélèvement
• Présence d’une flore résidente dans la vagin, le
prépuce (lactobacillus et Staphylococcus)
– Rôle de flore de barrière
– À ne pas supprimer par des antibiotiques pour avoir
un accouplement “hygiénique”
AB – ITU06- 8
Agents étiologiques des ITU
• Germes opportunistes
• Infections monobactériennes dans 70% des cas
• Infections polybactériennes si infection
associées à des anomalies du TU
– Antibiothérapie empirique vs. dirigée
AB – ITU06- 9
Agents étiologiques des ITU
• Gram négatif:~ 60%
– E. coli : 36%
– Proteus mirabilis :16%
– Pseudomonas aeruginosa :5% (20% en
France)
– Enterobacter: 3%
– Klebsiella: 4% (8% en France)
• Gram positifs:~ 40%
– Streptococcus 10%
– Staphylococcus spp: 20%
AB – ITU06- 10
Relation entre les pathotypes d’E Coli du chien
et de l’homme gènes trouvés chez le chien
2001
AB – ITU06- 11
Agents étiologiques des ITU
• Gram négatif:~ 60%
– E. coli : 27%
– Proteus mirabilis: 20%
– Pseudomonas aeruginosa: 11%
– Enterobacter spp: 3%
– Klebsiella pneumoniae: 4%
– Pasteurella
• Gram positifs:~ 40%
– Streptococcus: 13%
– Staphylococcus: 18%
AB – ITU06- 12
Agents étiologiques des ITU
associés aux calculs urinaires
• Urine alcaline favorise le développement
de:
– Staphylococcus
– Proteus
AB – ITU06- 13
Données physiopathologiques
AB – ITU06- 14
Données physiopathologiques:
les mécanismes de défense naturels
1. Germes de la microflore résidente
– Urètre distal
• Flore de barrière
2. Défenses mécaniques
– Mictions complètes et fréquentes
– Risque en cas d’urolithiase, d’atonie
vésicale etc.
3. Pouvoir antibactérien de l’Urine
AB – ITU06- 15
Propriétés antibactériennes de l’urine
• L’urine peut avoir une action négative sur la
croissance bactérienne
– pH
– osmolalité élevée (chat), acides faibles antibactériens
(Ac. hippurique, benzoïque.)
– Mucoprotéines (de Tamm-Horsfal) qui enrobent les
germes (produites par le tube de Henlé)
• L’urine peut avoir une action positive sur la
croissance bactérienne
– Urine riche en glucose inhibe la phagocytose
• Prédisposition aux ITU en cas de diabète
– Urine trop diluée diminue les propriétés antibactériennes
de l’urine
• Risque accru en cas d’hypercorticisme & de corticothérapie
AB – ITU06- 16
Données physiopathologiques:
mode d’invasion des bactéries
• les ITU sont des infections ascendantes
avec remontée de germes opportunistes
– Cystite : à partir de l’urètre
– Pyélonéphrite : à partir d’une cystite
• L’uretère forme un angle pour garantir un flux
unidirectionnel de l’urine
• Rarement d’origine sanguine
AB – ITU06- 17
Biophase des ITU:
Une UTI implique un
attachement spécifique du
germe à l’urothélium
AB – ITU06- 18
Pathogénie des UTI
• Une ITU nécessite un attachement du
pathogène et une colonisation de la muqueuse
urinaire
– Sessiles vs planctoniques
– La biophase est la colonie sessile
• Nécessité de connaître les facteurs
d’attachement (facteurs de virulence) du
pathogène et les mécanismes de défense de la
muqueuse
AB – ITU06- 19
La muqueuse urinaire &
l’urothélium
AB – ITU06- 20
Muqueuse urinaire= Urothélium + stroma sous jacent
AB – ITU06- 21
Urothélium
(toutes les cellules épithéliales)
Cellules superficielles ou cellules
parapluie (umbrella)
Basale
Cellules
intermédiaires 2 à
>10 cellules
AB – ITU06- 22
Cellules « parapluie »
(umbrella cells)
Production de mucine Jonctions serrées
Adhérence difficile
Elles sont spécialisées dans la
protection chimique et elles peuvent
être étirées
AB – ITU06- 23
Interface hydrophobique (GAG/ mucine …)
Urine Imperméable aux composés chimiques de l’urine
AB – ITU06- 24
Couche de glycosaminoglycan (GAG)
1. Les bactéries n’adhèrent que difficilement à la
muqueuse à cause de la présence d’une
couche de GAG qui tapisse l’épithélium
– La rupture de la couche de GAG par les calculs, les
néoplasmes ou des irritants favorise les ITU
2. Elle est très hydrophobique ce qui entraîne la
formation d’une zone hydrophobe isolant
l’urine de la muqueuse
• Cela explique la tolérance de la muqueuse
urinaire à l’urine et ses composés irritants
AB – ITU06- 25
L’urothélium
• Il forme une barrière contre les bactéries & les
agents chimiques (carcinogènes de
l’environnement, toxines et tous les déchets
retrouvés dans l’urine).
• Applications
– Comment les bactéries s’attachent à l’urothélium?
– Quelle signification donner à la concentration
urinaire en antibiotique vis-à-vis d’une
biophase pariétale dans la mesure ou l’urine
n’est pas en contact direct avec l’urothélium?
AB – ITU06- 26
Le pathogène & ses facteurs de
virulence : le cas des Coli
uropathogènes ou UPEC
Uropathogenic Escherichia coli- UPEC
AB – ITU06- 27
UPEC: Pathogénie
1. Attachement aux cellules de l’urothélium
2. Réponse inflammatoire du TU
3. Perturbation de la régulation de
l’apoptose (NF-кB) dans les cellules
hôtes
AB – ITU06- 28
Types of E. coli
Commensal Strains Extraintestinal Pathogenic Strains Intestinal Pathogenic Strains
(ExPEC)
Urinary Tract Infection Entrotoxigenic E. coli
(ETEC)
Abdominal Infection Entropathogenic E. coli
(EPEC)
Meningitis Entroinvasive E. coli
(EIEC)
Pneumonia Entroaggregative E. coli
(EAggEC)
Cellulitis/Musculoskeletal Infection Diffusely Adherent E. coli
(DAEC)
Endovascular Infection Entrohemorrhagic E. coli
(EHEC)
Bacteremia
Miscellaneous Infection
Les pathogènes diffèrent des commensaux
par la présence de facteurs de virulence
AB – ITU06- 29
UPEC
• Possèdent des îlots de pathogénicité non
retrouvés dans les isolats intestinaux
• Les îlots de pathogénicité codent pour
les facteurs de virulence
1. Pili
2. Adhésines
3. Toxines
4. Hémolysines
• promotion de la croissance bactérienne
AB – ITU06- 30
Mécanismes d’attachement aux
cellules épithéliales
• L’attachement de la
bactérie à l’épithélium est
un élément clé de la
pathogenèse des ITU
• Le non attachement
entraîne l’élimination du
germe par le flux urinaire
• L’attachement peut être
assuré par des pili (ou
fimbriae) pour les G- ou
par des adhésines pour
les G+
AB – ITU06- 31
Attachement & reconnaissance
Adherence by afimbrial
•Adherence by pili adhesin (most of G(+)
(fimbriae) of G(-) bacteria bacteria are mediated
by afimbrial adhesin)
AB – ITU06- 32
Attachement: Les Pili
AB – ITU06- 33
● Il y a 2 types de pili (type I et type P) causant 2
types de pathologie car ils se fixent
spécifiquement sur des récepteurs différents
● Type I pour les cystites & pili de type P pour
les pyélonéphrites.
– Type I pili:
• bind mannose on urethral cells
• (fim gene cluster)
– P pili:
• bind P blood group on bladder and kidney urothelia
• (pap genes- pyelonephritis-associated pili)
AB – ITU06- 34
Stratégies thérapeutiques visant à bloquer
la phase d’attachement par les pili
• Recherche de vaccins pour bloquer la
liaisons des pili aux récepteurs cellulaires
• Vaccine against FimH (type 1 fimbrial ahesin)
• Mécanisme d’action des antibiotiques à
des concentrations sub-inhibitrices pour
des traitements à long terme
AB – ITU06- 35
Internalisation des E Coli
• E Coli est normalement une bactérie
extracellulaire
• E Coli avec pilli de type I peuvent pénétrer dans
les cellules épithéliales
AB – ITU06- 36
Adherence of UPEC to bladder epithelium
AB – ITU06- 37
Interplay between innate host defenses and UPEC within the bladder. The flow of urine in addition to a variety of host factors that can act as soluble receptor
analogues for type 1 pili can impede contact between type 1-piliated UPEC and host superficial facet cells. If contact is established, FimH-receptor interactions
can trigger the internalization of adherent bacteria into facet cells, in which UPEC can replicate to high levels. However, attachment and/or invasion can result
in the activation of apoptotic pathways within facet cells, leading to the eventual exfoliation and clearance of infected host cells. The release of infected bladder
cells in urine may facilitate the spread of UPEC strains in the environment. Initial interactions between type 1-piliated E. coli and urothelial cells can also result
in the induction of pro-inflammatory cytokines, leading to the influx of PMNs into the urothelium. To avoid clearance by exfoliation, UPEC is able to escape
from dying facet cells and can go on to infect surrounding and underlying epithelial cells. These bacteria may eventually be able to enter a niche within the
urothelium in which they can persist (at subclinical levels) undetected by immunosurveillance mechanisms.
AB – ITU06- 38
Internalisation et exfoliation
• L’internalisation provoque normalement une apoptose &
une exfoliation pour éliminer le pathogène
• Le turnover des cellules épithéliales est très lent (40
jours) et une exfoliation excessive va exposer les
cellules sous-jacentes aux pathogènes qui vont
progresser vers les couches profondes de l’épithélium
AB – ITU06- 39
Conséquence de l’internalisation de
certains Coli: Formation d’un réservoir à
l’origine des rechutes
• Certains Coli intracellulaires peuvent survivre en
quiescence dans les couches profondes de la
muqueuse
• Persistance de l’infection même en présence
d’urine rendue stérile par l’antibiothérapie
• Explique les rechutes car ces bactérie ne
semblent pas accessibles aux antibiotiques
(facteurs PK et/ou PD)
AB – ITU06- 40
La reconnaissance des UPEC
par les cellules de l’urothélium
et le déclenchement de la
réponse de l’hôte
AB – ITU06- 41
Nécessité pour l’urothélium de
reconnaître le pathogène
• Reconnaissance par l’hôte de signatures
moléculaires des pathogènes invasifs
– (Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs)”
• Composés spécifiques produit par les gènes du
pathogène
– Signature conservée parmi les pathogènes
– Composés essentiels à la survie des germes
• LPS (bactéries Gram négatif )
• Peptidoglycan (bactéries Gram positif)
AB – ITU06- 42
Les récepteurs pour reconnaître les PAMPs
(Pattern Recognition Receptors (PRRs))
• Il existe des récepteurs capables de
reconnaître des patterns microbiens
(PPRs)
– Macrophage mannose receptor
– Macrophage Scavenging Receptor-LPS and
Gram neg. bacteria
–Toll-like Receptors
AB – ITU06- 43
Les récepteurs de type Toll (TLR)
• Très conservés
• Exprimés par les macrophages
• Les ligands sont des produits bactériens
• Leur activation induit la production de cytokines
inflammatoires et active les défenses de l’hôte
• La signalisation conduit à l’activation du NF-kB ,
un facteur de transcription
AB – ITU06- 44
Perspectives vis-à-vis de TRL4
• Polymorphisme et susceptibilités aux ITU
• Bactériurie asymptomatique liée à une faible
expression de TRL4
– Souris KO pour TRL4 font des bactériuries
asymptomatiques
• Modulations pharmacologiques de TRL4
AB – ITU06- 47
Réponse inflammatoire de
l’hôte au pathogène
AB – ITU06- 48
TLR Signaling
AB – ITU06- 49
La réponse de l’hôte à un pathogène
urinaire
• Le TU est normalement stérile et il n’a
aucune raison, contrairement à d’autres
organes d’être exposé à des pathogènes
• Il en résulte que le système de défense
sera essentiellement le système inné
• Essentiellement par une inflammation
• Pas ou peu de réponse immunitaire
– Infections récurrentes; pas de vaccin
AB – ITU06- 50
Absence de réponse inflammatoire
• ITU associées au diabète et à
l’hypercorticisme (40% d’ITU chez ces
chiens)
• ITU asymptomatiques
AB – ITU06- 51
Principes de traitement des ITU
AB – ITU06- 52
Diagnostique bactériologique:
objectifs
• Identification du germe
• Sensibilité du germe aux antibiotiques
AB – ITU06- 53
Méthodes de collection des urines
• Cystocentèse : méthode de choix
• cathétérisation
– 26% de positivité sur sujets normaux
• Miction spontanée (au milieu)
• Compression vésicale
– 85% de positivité chez sujets normaux
AB – ITU06- 54
Cystocentèse
AB – ITU06- 55
Méthodes de collection des urines
• Réfrigération dans les 15 minutes
• Possibilité de garder les urines pendant 6 h
réfrigérées
AB – ITU06- 56
Interprétation d’un prélèvent urinaire en termes de
CFU/mL selon la technique de prélèvement
Technique de Significatif contamination
prélèvement
Cystocenthèse >1000
Cathétérisaton >104 <1000
Miction >105 <104
spontanée
Compression >105 <104
vessie
AB – ITU06- 57
Interprétation d’un prélèvent urinaire en termes de
CFU/mL selon la technique de prélèvement
Technique de Significatif contamination
prélèvement
Cystocenthèse >100-1000
Cathétérisaton >1000
Miction
spontanée
Compression
vessie
AB – ITU06- 58
Antibiothérapie:
éléments pour un choix rationnel de l’AB
• Le germe:
– sensibilité aux AB (PD)
• L’Antibiotique :
– capacité à atteindre des concentrations adéquates
dans la biophase (PK)
– Absence d’effets secondaires notamment sur le rein
(aminoglycosides)
– Absence d’effets sur la microflore digestive
• Praticité
• Coût
AB – ITU06- 59
Les différents types d’antibiothérapie
– Prophylaxie
• Sondage urinaire
• Prévention des rechutes chez l’animal à risque
– Antibiothérapie empirique (probabiliste)
• Épidémiologie; signes cliniques
– Antibiothérapie semi-empirique
• connaissance du type de germe impliqué
• Examen des sédiments (bâtonnet vs cocci) & pH des urines
– Antibiothérapie ciblée
• avec connaissance du germe et sa sensibilité aux AB
• Antibiogramme ou CMI
AB – ITU06- 60
Antibiothérapie & prophylaxie des
ITU récurrentes
– Prévention des rechutes chez l’animal à risque
• 3-4 épisodes d’ITU/an
• Antibiothérapie à dose filée (1/3 dose usuelle) sur 6
mois ???
– Effets possibles sur l’adhésion bactérienne pour des
concentrations inférieures aux CMI de plusieurs
antibiotiques (Amoxicilline, Tétracycline…)
– Risque d’induction de résistance?
• Risque d’être dans la fenêtre de sélection (pas de
quinolone)
– Risque de toxicité
• TMP/sulfa, chloramphenicol
AB – ITU06- 61
Antibiothérapie & prophylaxie des ITU
récurrentes
WOCA (Weekly Oral Cyclic Antibiotic)
– ITU récurrente chez des patients traumatisé
an niveau de la moelle épinière
– Motivation: les prophylaxies usuelles double
la proportion des multirésistances
– Principe: 1 administration par semaine d’un
AB et on change d’AB la semaine suivante
pour revenir sur le premier AB 15 jours plus
tard
– Bon résultats cliniques & moins de MDR
– Salomon JAC 2006 pp1-5
AB – ITU06- 62
Les ITU associées aux sondes
urinaires: les biofilms
AB – ITU06- 63
ITU & sondage urinaire
• Probabilité d’une ITU à chaque sondage
d’environ 3% (homme)
• Accession des pathogènes soit par la
lumière de la sonde (contrôlable) soit à la
périphérie de la sonde (incontrôlable)
• Les bactéries se déplacent avec leurs
flagelles
AB – ITU06- 64
Formation d’un biofilm
• Sondage chronique
• Développement d’un écosystème sur une
surface abiotique
• Peut se développer en quelques heures
après la mise en place de la sonde
• Inaccessibles aux antibiotiques
• Risque de dissémination des germes
planctoniques qui peuvent être à l’origine
de cystite et de pyélonéphrite
AB – ITU06- 65
Biofilm: a cause of persistent infection
Surface abiotique
Planktonic bacteria can be
cleared by antibodies and
phagocytes and are
susceptible to antibiotics
Antibiotic Antibody Planktonic cell
Biofilm cell Phagocyte enzymes
JW Costerton (1999) Science, 284:1318-1322 AB – ITU06- 66
Biofilm: a cause of persistent infection
Adherent bacterial cells forms
biofilms preferentially on inert
surfaces and these sessile
communities are resistant to
antibodies, phagocytes and
antibiotics
Antibiotic Antibody Planktonic cell
Biofilm cell Phagocyte enzymes
JW Costerton (1999) Science, 284:1318-1322 AB – ITU06- 67
Biofilm: a cause of persistent infection
Phagocytes are attracted to the
biofilms. Phagocytosis is
frustrated but phagocytic
enzymes are released
Enzymes
Antibiotic Antibody Planktonic cell
Biofilm cell Phagocyte enzymes
JW Costerton (1999) Science, 284:1318-1322 AB – ITU06- 68
Biofilm: a cause of persistent infection
Phagocytic enzymes damage
tissue around the biofilm and
planktonic bacteria are released
from the biofilm. Release may
cause dissemination and acute
infection in neighboring tissue
Antibiotic Antibody Planktonic cell
Biofilm cell Phagocyte enzymes
JW Costerton (1999) Science, 284:1318-1322
AB – ITU06- 69
Human infections involving biofilms
Infection or disease Bacterial species
Dental caries acidogenic gram-positive cocci
Otitis media Haemophilus influenzae
Osteomyelitis various bacteria and fungal species
Bacterial prostatis E. coli and other gram-negative
Nosocomial infections
- sutures S. epidermidis & S. aureus
- arteriovenous-shunt
- contact lens P. aeruginosa, gram-negative cocci
- urinary catheter cystitis E. coli, other gram negative ….
- IUD actynomyces israeli
- endotracheal tube a variety of bacteria/fungus
- central venus catheter S. epidermidis
- orthopedic device S. aureus & S. epidermidis
Costerton (1999) Science, 284:1318-1322 AB – ITU06- 70
Antibiothérapie & prophylaxie des ITU
liées à un cathétérisation urinaire
• Prophylaxie
– Les mesures d’antisepsie sont plus importantes (gants..)
– L’antibiotique ne peut être efficace que s’il est administré avant une
contamination possible (chirurgie)
– La durée de mise en place est le principal facteur de risque
– Préférer les sondages multiples aux sondages chroniques
– AB sont Inefficaces si le cathéter reste en place plus de 3 jours
– Infection favorisée par les corticoïdes
– Implantation d’une flore de Coli asymptomatiques (homme)
• Curatif
– biofilm; polymicrobisme possible
– Enlever la sonde
– Uroculture
– puis débuter un traitement pendant 10 jours
– Si polymicrobisme, viser l’un d’entre eux mais éviter les associations (sauf
TMP/Sulfa) car risque de superinfection
AB – ITU06- 71
Eléments PD pour un choix rationnel
de l’antibiotique
– Prophylaxie
– Antibiothérapie empirique (probabiliste)
• Épidémiologie; signes cliniques
– Antibiothérapie avec connaissance de la
nature du germe impliqué
• Examen des sédiments (bâtonnet vs cocci) & pH
des urines
– Antibiothérapie avec connaissance de la
sensibilité du germe
• Antibiogramme ou CMI
AB – ITU06- 72
Eléments PD pour un choix
rationnel de l’antibiotique
AB – ITU06- 73
Données épidémiologiques &
premier choix d’un antibiotique
Germes Chien Chat AB
(%) (%)
E coli 36 27 Amox-clavu
TMP/sulfa
Cefalex
Staphylococcus 20 17 Amox-clavu
Ampi
Cephalex
Streptococcus spp 12 18 Ampi
Amox-clavu
AB – ITU06- 74
Données épidémiologiques &
premier choix d’un antibiotique
Germes Chien Chat AB
(%) (%)
Proteus spp 16 20 Amox-clavu
Ampi
Klebsiella spp 8 4 Amox-clavu
TMP/sulfa
cephalex
Enterobacter spp 3 1 Amox-clavu
TMP/sulfa
AB – ITU06- 75
Données épidémiologiques &
premier choix d’un antibiotique
germes Chien Chat AB
(%) (%)
Pseudomonas 20 1 Enroflox
aeruginosa (France) Tétra
Pasteurella 0 11 Ampi
Mycoplama spp 0 11 Enroflox
Tétra
AB – ITU06- 76
Antibiothérapie empirique
• Amoxicilline-Acide clavulanique
(Synulox, Pfizer)
– Pour tous les germes sauf Pseudomonas
• Quinolones
– Jamais en premier intention sauf
Pseudomonas ou Mycoplasma
AB – ITU06- 77
Antibiothérapie semi-dirigée
• Antibiothérapie avec connaissance de la
nature du germe impliqué
• En attendant les résultats de l’uroculture
– Examen des sédiments : bâtonnet ou cocci
– pH urinaire
• Permet un premier choix
AB – ITU06- 78
Coloration de Gram
Gram négatif
Gram positif
AB – ITU06- 79
Critères initiaux de choix de l’antibiotique
antibiothérapie semi-dirigée
pH urine Caractéristique Agent étiologique antibiotiques
de la bactérie probable
Acide bâtonnet E coli Amox-clavu
TMP/sulfa
Cephalex
Acide cocci Enterococcus Amox-clavu
ou Streptococcus
Alcalin bâtonnet Proteus Ampi
Clive urée Amox-clavu
Alcalin cocci Staphylococcus spp Cephalexine
Clive urée Amox-clavu
AB – ITU06- 80
Gram+
• Possibilité d’une antibiothérapie de
première intention (empirique ) car tous
les germes Gram+ sont sensibles
AB – ITU06- 81
Gram-
• Il est préférable d’identifier le germe
compte tenu de la fréquence des
Pseudomonas & des Klebsiella (en
France) et dont la sensibilité est variable
AB – ITU06- 82
Antibiothérapie dirigée
–La nature du germe est connue
–Sa sensibilité est connue
• Antibiogramme
• CMI
AB – ITU06- 83
Interprétation des résultats de
l’antibiogramme
Signification des concentration urinaires en
antibiotique
– Les valeurs critiques correspondent à des
concentrations sériques et non urinaires
– Si résultat est Sensible: pas de difficulté
– Si résultat est Résistant:difficulté car les
concentrations urinaires sont très supérieures
aux concentrations plasmatiques
AB – ITU06- 84
Concentration
Dose Intervalle
AB voie urine (µg:mL)
mg/kg (h)
CMI (S)
Ampi 22 PO 8 309 (4)
Amox 11 PO 8 202
Chloram 33 PO 8 124 (8)
Nitrofurantoïne 4.4 PO 8 100 (25)
TMP-Sulfa 13 PO 8 26/79
Genta 2 SC 8 107 (4)
Cephalex 8 PO 8 225 (2)
Enroflox 2.5 PO 12 40 (1)
Tétracycline 18 PO 8 138 (4)
AB – ITU06- 85
Concentrations urinaires des
antibiotiques
• Les AB sont en très grandes concentrations
dans les urines grâce à leur élimination par
clairance rénale
• Les questions posées sont:
– Où est réellement la biophase et quel liquide
(plasma ou urine) en est le meilleur marqueur ?
– Si c’est l’urine, quid de l’activité de l’antibiotique dans
cette matrice ?
AB – ITU06- 86
Interprétation de l’antibiogramme
• Quelle est la biophase?
– Rôle de barrière de l’urothélium
• Quelle est la concentration la plus
pertinente: urine ou plasma?
– Si plasma, l’antibiogramme conventionnel est
à prendre en considération
AB – ITU06- 87
Activité des antibiotiques dans les
urines
• Seules les fractions non-ionisées peuvent agir
• La fraction NI est fonction du pH des urines
• Activité diminuée par un pH acide
– Aminoglycosides, quinolones
• Activité diminuée par un pH alcalin
– Ampi/Amox/Tetra/Nitrofurantoïne
• Activité non influencée par le pH
– Céphalexine, TMP
AB – ITU06- 88
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Essai clinique (Eudy; ww Correlation between
sensitivity testing and therapeutic response in urinary tract in
urinary tract infection. Urology 1973 2:519-522)
• 545 patients
antibiogramme % guérison
Sensible 66
résistant 60
AB – ITU06- 89
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Antibiothérapie empirique chez 156
patients
• Guérison clinique
– 89% si E coli est sensible
– 61% si E coli résistant à au moins un des AB
utilisé en empirique (pas forcément celui qui a
été utilisé chez un patient donné)
– Différence significative
• Noskin et al., Clin Drug Invest, 2001:13-30
AB – ITU06- 90
Valeur prédictive de l’antibiogramme
• Valeur limitée pour les cystites
• Valeurs probablement plus grande pour
les pyélonéphrites
• Notion de classe intermédiaire pour
l’antibiogramme (LCSI ex NCLLS)
– Cette classe a été crée pour prendre en
compte les situation ou les concentrations
dans la biophase sont supérieures à celles du
plasma
AB – ITU06- 91
Signification des concentrations
urinaires en antibiotique
• Il est préférable de connaître la CMI
• Mesurée
– par dilution
– Par les courbes de concordance
– Retenir un AB donnant une concentration
urinaire égale à 4 fois la CMI (90% d’efficacité)
AB – ITU06- 92
Valeur prédictive de la CMI
• Traitements avec Ampicilline ou
TMP/Sulfa
• 92.5% des cas (187) répondent à l’ampi
en conformité avec la sensibilité in vitro
• 84% des cas (283) répondent au
TMP/Sulfa en conformité avec les
sensibilité in vitro
Ling et al JAVMA 1984 185 : 277-281
AB – ITU06- 93
Concentrations urinaires & efficacité
de l’ampicilline et l’amoxicilline
• La MIC de Staphylococcus spp &
Streptococcus sont presque toujours
inférieure à 10µg/mL
• Les concentrations urinaires avec le
schéma posologique recommandé sont de
300µg/mL
• L’ampi & l’amoxi seront efficaces même si
l’antibiogramme déclare le germe comme
résistant
AB – ITU06- 94
Concentrations urinaires & efficacité
de la Tétracycline et de la
Céphalexine
• La tétracycline peut être efficace sur un
Pseudomonas déclaré résistant
• La Céphalexine peut être efficace sur une
klebsiella déclarée résistante
AB – ITU06- 95
Antibiothérapie:
éléments pour un choix rationnel
• Le germe: sensibilité aux AB (PD)
• L’AB : capacité à atteindre des concentrations
adéquates dans la biophase (PK)
• Absence d’effet secondaires notamment sur le
rein
• Absence d’effets sur la microflore digestive
• Praticité
AB – ITU06- 96
Elément de PK (distribution) pour le
choix d’un antibiotique
• Pyélonéphrite aiguë
– La biophase est la médullaire du rein
– Ne pas utiliser les aminoglycosides car
s’accumulent dans le cortex rénal
– La nitrofurantoïne n’est pas utilisable car elle
n’a pas d’effet systémique (risque de
septicémie)
– Les sulfamides ne pénètrent pas
suffisamment le tissu rénal et seul le TMP agit
AB – ITU06- 97
Voie d’administration
• Voie orale car la durée des traitements
peut être longue
• Les aminoglycosides ne sont pas
absorbés par voie orale
AB – ITU06- 98
Durée de l’antibiothérapie
• Pas d’essai clinique contrôlés
• Variable avec la localisation et les
caractéristiques de l’ITU
– Initiale
– Rechute
– persistante
– réinfection
– Superinfection
– Compliquée (urolithiase, diabète…)
AB – ITU06- 99
Durée de l’antibiothérapie
• Initiale
• 1-2 semaines
• Pas d’essai clinique pour documenter cette durée
• Rechute
• Persistante (chronique)
• Pyélonéphrite: 6 semaines
• Prostatites: 6 semaines
• Réinfection
• Superinfection
• Compliquée (urolithiase, diabète…)
AB – ITU06- 100
Durée des traitements d’une ITU
chez l’enfant
• Méta-analyse à partir de 636 publications
• 10 essais retenus pour leur statut de RCT
• 652 enfants
• Comparaison du traitement standard (7-14
jours) contre un traitement court (2-4
jours)
• Pas de différence significative(RR=1.06 &
95%CI=0.64-1.76) à 10 jours et 15 mois
après le traitement
Hodson & al Arch Dis Child 2006 pp118-123
AB – ITU06- 101
Intervalle d’administration
• La plus part des antibiotiques utilisés dans les ITU ont
des temps de demi-vies courts
• Il faut maintenir des concentrations efficaces sur
l’intervalle de dosage
• Importance du rythme des mictions
– Miction avant l’administration pour garantir les concentrations les
plus élevées
• Administration 2 ou 3 fois par jour sauf quinolones
– Compliance du propriétaire
– Voie orale obligatoire
AB – ITU06- 102
Posologies recommandée AMM Nom déposé
(mg/kg) (mg/kg)
Ampicilline 77 80 Ampidog
Virbac
Amoxicilline 33 20 Suramox
Virbac
Céfalexine 30 30 Rilexine
Virbac
Chloramphénicol 100 ~10 Cysticat
Sepval
Nitrofurantoïne 15 2.5 Cystidog
Sepval
TMP/Sulfa 26/66 5/25 Septotryl
(sulfametoxazole) (sulfamethoxpyri Vetoquinol
dazine)
Tétracycline 55 25 Clemycine
Clément
Recommandées par Lees & Rogers: JAVMA: 1986 189:648-652
AB – ITU06- 103
Antibiotiques possibles pour E coli
• Bonne activité de:
– TMP/Sulfa
– Amox-clavulanique
– Fluoroquinolones
– Chloramphénicol
• Mauvaise activité de:
– Pénicilline, ampicilline
– Tétracycline
– Céphalosporine de première génération
AB – ITU06- 104
Antibiotiques pour Staphylococcus
• Amoxicilline-clavulanique
– Synulox® Pfizer
• Céphalosporine de première génération
– Céfalexine (Rilexine ®,Virbac)
• MIC90 for S pseudointermedius: 2-4µg/mL
• CLSI BP est de 2µg/mL mais ne couvre pas urine
AB – ITU06- 105
Nitrofurantoïne (Cystidog,Sepval)
• Anti-infectieux
– Activation intrabactérienne donnant des
composés intermédiaires responsables de
l’activité
• Large spectre
– Bonne activité contre les Coli & Entecocci
– Très Mauvaise activité contre Proteus &
Pseudomonas
– Mauvaise activité sur Enterobacter &
Klebsiella
AB – ITU06- 106
Nitrofurantoïne (Cystidog, Sepval)
• Bonne biodisponiblité orale
– Forme macrocristalline mieux tolérée
– Forme microcristalline plus disponible
– Pas d’effet systémique car trop vite éliminée (t1/2=0.5
à 1h) donc non utilisable si risque de bactériémie
(pyélonéphrite aiguë)
– Administration 4 fois par jour
• Elimination urinaire (40% inchangé)
• Moins actif si urine alcaline
• Effets secondaires digestifs
• Dose
– AMM: 2.5mg/kg 2 fois par jour
– Recommandée: 55mg/kg en 4 fois
AB – ITU06- 107
Critères de guérison
• Guérison bactériologique indispensable
• Retour à la stérilité des urines & des tissus
• Vérification par l’absence de rechute dans les 10
jours (même germe)
• Bactériologie de contrôle
• Gérer les réinfections (nouvelle infection avec un
germe qui peut être différent car la cause
favorisante peut toujours être présente)
AB – ITU06- 108
Thérapeutiques adjuvantes
• Augmenter la diurèse
– Inefficace (germes tissulaires)
– Dilution des urines
• Réduction de la concentration en AB
• Réduction de l’osmolalité qui est un mécanisme
protecteur chez le chat
• pH des urines
– Pas d’évidence de l’intérêt de modifier le pH
urinaire
AB – ITU06- 109
Canine prostate: cystic hyperplasia
AB – ITU06- 110
Conclusion
AB – ITU06- 111
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