Equipo 2
1. Alviso Vargas J. Alejandra
2. González Cuellar Gerardo
3. Hernández Antonio
Josmarheidi
4. Lozano Rdz. José Luis
5. Manrique Ávila Christopher J.
6. Vidales del Río Primavera
GENERALIDADES
TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL CÁNCER
PAUL EHRLICH QUIMIOTERAPIA
AGENTES ALQUILANTES 1ros CITOSTÁTICOS
UTILIZADO EN LA GUERRAQUÍMICA
GUERRAS MUNDIALES
DURANTE EL CICLO CELULAR EXISTEN 2 PUNTOS
IMPORTANTES
DE REVISION:
1.- ANTES DE FINALIZAR LA FASE G1 (GEN p53)
2.- FASE G2
FENOMENOS DE RESTRICCIÓN
** p53 DETECTA ERROR ANTES DE LA SÍNTESIS:
• APOPTOSIS AGENTES QUIMIOTERAPICOS.
*NO ESTA CLARO CUALES SON LAS
RUTAS BIOQUÍMICAS
- DIFERENTES MECANISMOS DE ACCIÓN
- EFECTOS VARIABLES
• PARO CELULAR
MODALIDADES QUIMIOTERAPICAS
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
•TX. INICIAL EN TUMORES CON EXTENIÓN / LOCAL-REGIONAL
•TX. PREVIO A LA CIRUGÍA
VENTAJAS
*EVALUA LA SENSIBILIDAD DEL TUMOR AL AGENTE
*DISMINUYE EL VOLUMEN TUMORAL
*FACILITA EL CONTROL LOCAL
*CONTROLA TEMPRANEMENTE LA MICROMETÁSTASIS
*FACILITA LA PRESERVACIÓN DE ÓRGANOS
DESVENTAJAS
*RETRASA EL CONTROL LOCAL EN CASO DE MALA
RESPUESTA
*COMPROMETE LAS POSIBILIDADES POSTS. DE TX
SISTEMÁTICO CUANDO APAREZCAN LAS RECAÍDAS
* PUEDE REPRODUCIRSE RECHAZO AL TX. POST.
(PACIENTE) AL CONSEGUIRSE BUENAS RESPUESTAS
**CIRUGÍA DE LARINGE, MAMA, VEGIGA, OSTEOSARCOMA,
SARCOMAS DE PARTES BLANDAS Y CIRUGÍA DE CANAL
ANAL CIRUGÍA MENOS MUTILANTE
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
SE INDICA DESPUES DE UN TX LOCAL Y EN AUSENCIA DE
EVIDENCIA DE ENFERMEDAD SISTEMÁTICA.
OBJETIVO ELIMINAR LAS MICROMETÁSTASIS Y REFORZAR EL CONTROL
LOCAL.
BASADO EN QUE EL VOLUMEN TUMORAL ES MINIMO
FILOSOFIA
EN ESE MOMENTO MAYOR TASA DE CURACIONES.
DESVENTAJA DESCONOCIDA LA SENSIBILIDAD DEL TUMOR
TOXICIDAD INFRUCTUOSA.
ADMINISTRA CIRUGÍA DE MAMA Y COLON.
QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE
-QUIMIOTERAPIA ADMINISTRADA EN FORMA SIMULTÁNEA CON LA
RADIOTERAPIA
-MEJORA EL CONTROL LOCAL
-INCONVENIENTE: TOXICIDAD NOTABLE
QUIMOTERAPIA PALITIVA
-SE ADMINISTRA CUANDO EL TUMOR PUEDE RESPONDER DE FORMA
PARCIAL
-OBJETIVO:
*ALIVIAR LAS MANIFESTACIONES DE LA ENFERMADAD
*PROLONGAR EL PERÍODO LIBRE DE ENFERMEDAD
QUIMIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO
-UTILIZADO COMO 1er TX EN PACIENTES CON CÁNCER (SIN
ALTERNATIVA DE TX LOCAL)
TUMORES EN LOS QUE SE UTILIZAN LA QUIMIOTERAPIA COMO LA 1ra
MODALIDAD TERAPEUTICA:
*LINFOMAS BURKITT
*ALGUNOS ESTADIOS DE LINFOMA HODGKIN
*RABDOMIOSARCOMAS
*CARCINOMA DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS
*TUMOR DE WILLS
USOS ESPECIALES
QUIMIOTERAPIA REGIONAL
ADMINISTRACIÓN SELECTIVA DE CITOSTÁTICOS EN EL TX DE TUMORES
EN DETERMINADAS REGIONES DEL ORGANISMO
DENTRO ED ESTA MODALIAD DESTACA:
*INSTALCIÓN DE DROGAS EN:
LCR (TUMORES CON DISEMINACION)
CAVIDADES.
*INFUSIÓN ARTERIAL:
HEPÁTICA
ESPLÉNICA
CARÓTIDA (TUMORES DE CABEZA Y CUELLO)
Clasificación de los fármacos
Quimioterapéuticos
1.- Clasificación por su acción en el ciclo celular.
2.- Clasificación por familias.
Clasificación por su actuación en el ciclo
celular
1.- Agentes NO específicos del ciclo celular.
Esteroides
Antibióticos Antitumorales
2.- Agentes específicos del ciclo celular.
Específicos de fase.
No específicos de fase.
Clasificación por familias
1.- Antimetabolitos.- inhiben enzimas
involucradas en la síntesis del DNA. Actúan
en la fase S
Antifólicos
- Metotrexate, Trimetraxate, 10-EDAM
Tomudex
Antipurínicos
- 6-Mercaptopurina
- 6- Tioguanida
- Azatioprina
Antipirimidínicos
- 5-Fluoracilo
- Ftorafur
- Fluoxuridina
- 5-Azacitidina
- Citarabina
- Gentacitabina
- Arabinósido de citosina
Antiadenósinicos
- Pentostatina
- Fludarabina
- Cloro-desoxiadenosina
ANTIFÓLICOS
Indicaciones
•Leucemias agudas linfoblásticas •Osteosarcomas
•Leucemias agudas mieloblásticas •Carcinomas de cabeza y
cuello
•Tumores trofoblásticos
•Cáncer de pulmón
•Linfomas no hodgkinianos
•Cáncer de mama
•Micosis fungoide
•Cáncer de ovario.
Su efecto está directamente relacionado con su
concentración y el tiempo de exposición a las
células tumorales.
Toxicidad
•Mielosupresión
•Mucositis (estomatitis, gingivitis, glositis, ulceras orales o GI)
•Alteraciones digestivas (náusea, vómito)
•Nefrotoxicidad (insuf. renal aguda)
•Hepatotoxicidad ( aum. bilirrubina, transaminasas, GGT y FA)
•Neurotoxicidad (vértigo, visión borrosa, encefalopatía)
•Fiebre, osteosporosis y neumonia
TOMUDEX
Denominado Raltitrexed o ZD1694, es un inhibidos específico de
la timidilato sintetasa, enzima clave en la síntesis del DNA.
Indicaciones Toxicidad
•Cáncer colorrectal avanzado •Gastrointestinales
•Cáncer de mama •Hematológicos (lecupenia y
•Cáncer de ovario Trombocitopenia)
•Malestar general y astenia
•Fiebre, erupción cutánea
•Perdida de peso, anorexia
ANTIPURÍNICOS
Mercaptopurina
Ineficaz en tumores sólidos Toxicidad
Indicaciones •Gastrointestinales
•Leucemias agudas linfoblásticas •Hematológicos (leucopenia,
trombocitopenia, anemia)
•Leucemias agudas mieloblásticas
•Hepatotoxicidad (elev. de
•Leucemia mieloide crónica bilirrubina, GOT y FA)
•Exantema cutáneo, fiebre,
eosinofilia, hematuria,
cristaluria
No es activo en su forma libre, debe transformarse en nucleótido
compitiendo con los sustratos de la conversión del ácido inosínico
en adenina y xantina.
Tioguanida
Indicaciones
•Mismas que la mercaptopurina
No es activo en su forma libre, debe ser fosforilado para actuar como
falso metabolito inhibiendo la sintesis de las purinas
Toxicidad
•Mielosupresión
•Gastrointestinales
•Hepáticas (ictericia)
•Exantema cutáneo y disminución de la sensibilidad vibratoria
Azatioprina
Inmunosupresor que actúa como precursor de la mercaptopurina
produciendo la liberación sóstenida de la misma.
Indicaciones
•Mieloma múltiple
Toxicidad
•Hematológicos (pancitopenia)
•Hepáticas (ictericia mixta) y Gastrointestinales
•Pulmonares (EPR), alopecia, pancreatitis, retinopatía,
artralgías
•Mayor incidencia de neoplasias (linfomas cerebrales,
sarcoma Kaposi)
•Viriasis diseminada y bacteriemia de oportunistas
ANTIPIRIMÍDINICOS
Arabinosido de citosina
Indicaciones
•Leucemias agudas
•Fase blástica de la leucemia mieloide crónica
•Linfomas no hodgkinianos de alto grado
•Sindromes mielodisplásicos (modulador)
Es análogo de la citidina y desoxicitidina, aislado
de la esponja Cryptothya crypta.
Toxicidad
•SNC (meningismo, paresias, parestesias, convulsiones)
•Hematológicos (trombocitopenia, leucopenia,
megaloblastosis)
•Gastrointestinales
•Síndrome pseudogripal
•Hepáticas (elev. transaminasas)
Azacitidina
Indicaciones
•Casos seleccionados de Leucemia aguda
mieloblástica
•No es útil en tumores sólidos
Toxicidad
•Hematológicos
•Gastrointestinales y hepáticos (contraindicado en
metastasis hepáticas)
•Neurológicos (mialgias, astenia, letargia)
•Exantema pruriginoso, fiebre, hipotensión,
rabdomiolosis, estomatitis, hipofosfatemia
Gencitabina
Indicaciones
•Carcinoma no microcítico de pulmón avanzado o metastasico
•Ensayo en otros Ca (mama, ovario, pulmon, vejiga, gastrico, cabeza y cuello,
colorrectal)
Toxicidad
•Hematológicos
•Renales
•Reaccíónes alérgicas
•Gastrointestinales y hepáticos
•Cuadro pseudogripal, somnolencia, edema facial, diarrea y
estreñimineto
Flourouracilo
Indicaciones
•Cáncer de mama avanzado
•Cáncer de vejiga
•Cáncer gastrointestinal avanzado
•Cáncer de cervix
•Cáncer de ovario
•Cáncer de hígado
•Cáncer de cabeza y cuello
•Cáncer de pancreas
•Basolioma y dermatosis maligna
Toxicidad
•Gastrointestinales
•Medulares (leucopenia con neutropenia y trombopenia )
•Dermatológicos (alopecia, onicolisis, sindrome mano-pie)
•Neurológicos (sindrome cerebeloso agudo, ataxia, alt. visuales)
•Hipotensión, hiperpigmentación de las venas
•Cardiotoxicidad
•Aumento de la necesidad de corticoides en pacientes
suprarrenolectomizados
Ftorafur
Indicaciones
•Carcinomas gastrointestinales y Cáncer de mama avanzado
Toxicidad
•Gastrointestinales
•Afectación aguda del SNC (agitación y confusion)
•Afectación tardía del SNC (ataxia, vértigo, coma)
Floxuridina
Indicaciones
•Cáncer gastrointestinal avanzado, cáncer bucal, pancreático,
hepático y biliar
•Metastasis hepáticas
Toxicidad
•Por vía IA: insuficiencia hepática y efectos secundarios del uso del
cateter
•Por vía IV: Mielodepresión, gastrointestinales, alteracíones cutáneas
y alteraciones neurológicas precoces y tardías
ANTIADENOSÍNICOS
Fludarabina
Indicaciones
•Leucemia linfática crónica
•Enfermedad de Hodgkin
•Linfomas no hodgkinianos
•Micosis fungoide
Toxicidad
•Mielosupresión
•Neurológicos por un mecanismo de desmielinización y las infecciones
Pentostatina
Indicaciones
•Leucemia aguda linfoblástica de células T
•Leucemia linfática crónica
Toxicidad
•Alteraciones del SNC
•Deterioro de la función renal
•Conjuntivitis, inmunosupresión, náusea, vómito y elev. De trransaminasas
•Tricoleucemia
•Micosis fungoide
Cloro-desoxiadenosina
Indicaciones
•Procesos malignos de bajo grado del tejido linfoide
•Leucemía linfática crónica
•Linfomas no hodgkinianos
•Tricoleucemia
Toxicidad
•Toxicidad hematológica y no hematológica mínima.
2.- Agentes Alquilantes .- forman vínculos moleculares
con los ácidos nucleicos y proteínas
Clásicos
• Ciclofosfamida
• Ifosfamida
• Melfalan
• Clorambucil
• Busulfan
• Tiotepa
Nitrosureas
• Carmustina
• Lomustina
• Semustina
• Estreptozocina
• Clorozocina
3.- Alcaloides de las Plantas
Alcaloides de la Vinca Fase M
• Vincristina
• Vinblastina
• Vindesina
• Vinorelbina
Epidofilotoxinas Fase G2 y M
• Etopósido
• Tenipósido
Alcaloides del Tejo inh. Despolimerizan microtúbulos
• Paclitaxel
• Docetaxel
Derivados de Campotecina inh. DNA-topoisomerasa I
• Irinotecan
• Topotecan
4.- Antibióticos antitumorales.- inhiben DNA, daña el
DNA y la síntesis de RNA
Antraciclinas
• Adriamicina
• Daunorrubicina
• Idarrubicina
• Epirrubicina
• Mitoxantrone
Otros
• Mitomicina C
• Bleomicina
• Actinomicina D
5.- Cisplatino y derivados.- forman puentes
intracatenarios en el DNA
• Cisplatino
• Carboplatino
6.- Miscelánea
• Procarbacina Forma radicales fijos
• Dacarbacina Alquilante y antimetabolito
• Hexametilmelamina
• Hidroxiurea Inh. síntesis de DNA
• L-Asparaginasa
OTROS AGENTES
Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-
FEC)
Mecanismo de acción
• Producido normalmente por células mononucleares, células
endoteliales, fibroblastos y neutrófilos.
•Actuan en el control de los neutrófilos circulantes en
sangre.
•Mejora la neutropenia y reducen la infección en paciente
con tumores sólidos que reciben terapia mielosupresora.
PRINCIPIOS PARA EL USO DE LA QUIMIOTERAPIA
COMBINADA
1.- PROVEE MÁXIMA DESTRUCCIÓN CÉLULAR.
2.- PROVEE UN AMPLIO RANGO DE COBERTURA DE LÍNEAS
CELULARES RESISTENTES EN UNA POBLACIÓN TUMORAL
HETEROGÉNEA.
3.- PREVIENE O ENLENTECE EL DESARROLLO DE NUEVAS
LÍNEAS RESISTENTES.
PARA COMBINAR DISTINTOS CITOSTÁTICOS SE TIENEN EN
CUENTA LOS SIGUIENTES PRINCIPIOS:
1.- SE COVINAN DROGAS QUE SEAN ACTIVAS PERSE.
2.- A IGUAL EFECTIVIDAD, SE SELECCIONARAN LAS MENOS
TÓXICAS.
3.- SE UTILIZARAN CON UNA DOSIS Y ESQUEMA ÓPTIMOS.
4.- SE ADMINISTRARAN A INTERVALOS EN LOS QUE SE HAYA
RECUPERADO LA MÉDULA ÓSEA.
5.- LAS DROGAS DEBERAN TENER DISTINTO MECANISMO DE
ACCIÓN.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
CRITERIOS ESTANDAR DE LA RESPUESTA:
*RESP. COMPLETA:
-NO EVIDENCIA CLÍNICA, RADIOGRÁFICA Y SEROLÓGICA (4
SEMANAS)
*RESP. PARCIAL:
-REDUCCIÓN DE LA TUMORACIÓN EN UN 50%
-RESP. RADIOLÓGICA O CLÍNICA DEL 100%
*RESP. MINIMA:
-REACCIÓN AL TX. MENOR DEL 50%
RESISTENCIA A FÁRMACOS
A. RESISTENCIA INTRÍNSSECA:
En ella el tumor puede ser insensible o poco sensible al
tratamiento inicial
Directamente proporcional al núm. total de células tumorales
presentes y a la tasa de mutaciones.
Se debe a obstáculos farmacológicos o propiedades
inherentes a la célula tumoral:
1. Escasa incorporación del fármaco a la célula.
2. Poca activación o del metabolismo celular.
3. Escasa absorción, dosis inadecuada, esquema de
tratamiento erróneo, interacción medicamentosa
4. Tumor en “santuarios farmacológicos” (encéfalo y
testículos)
5. Gran carga tumoral
6. Células en fase G0 o G1 y que no entran en mitosis
7. Áreas de hipoxia dentro del tumor
para contrarrestar los defectos bk.
como transporte, activación, cambios
en la estructura se utiliza: DROGAS
SINERGICAS
Resistencia multidroga o
Pleiotrópica
La p-glicoproteína o MDR1 es el producto de la
expresión del gen MDR1, loc. en el C7
función: bomba de reflujo en la eliminación de
sustancias tóxicas del interior de la célula.
transportadora, dependiente de ATP
Difusión pasiva expulsadas a través
(drogas) del canal formado
por los doce dominios
transmembrana de
MDR-1
Niveles elevados de MDR-1 en tejidos normales:
- intestino - hígado
- Riñón - placenta
- Precursores hematopoyéticos CD34+
Drug resistance
EXTRACELLULAR INTRACELLULAR
PGP170 ATP
Drug
ATP
Drug
Plasma
Membrane
Agentes que revierten la acción del
MDR1:
1. Antagonistas del calcio
2. Inh. de la calmodulina
B. Resistencia adquirida:
Recaídas después de un tratamiento exitoso.
El nuevo crecimiento se debe a un proceso en donde
las células más capaces sobreviven.
Tumor recurrente se observan células
refractarias al esquema terapéutico original.
Frec. relacionada con:
1. El grado de aneuploidia
2. Inestabilidad genómica
3. Otros
Número de células tumorales = 1x104 a
1x106
CELULAS RESISTENTES
Mecanismos de desarrollo de
resistencia a fármacos
1. de la captación del fármaco: decremento del metabolismo
enzimático.
2. Mayor expulsión del medicamento: acción de la lipoproteína.
3. Inactivación del agente por vía enzimática: a través de la
transferasa de glutatión S que inactiva al platino.
4. Menor activación del fármaco: 5-FU requiere act. enzimática; si
no ocurre se pierde la eficacia.
5. Cambios cuantitativos de la enzima blanco o receptor:
a) de la enzima o receptor blanco (metotrexato)
b) de la proteína blanco (inh. de la topoisomerasa II)
6. Amplificación de genes: resistencia a los antimetabolitos
(metotrexato)
Uso paliativo de la Quimioterapia
Decisión difícil.
En relación con la sensibilidad del tumor
Factor importante: calidad de vida en particular
en los pacientes considerados incurable.
En otras ocasiones el tto. se enfoca:
- en ensayar nuevos fármacos e investigar la
insensibilidad.
Difícil de decidir el inicio de una terapia en pacientes
con pronóstico incierto; entonces se evalúa el nivel
funcional:
1. Escalas de Karnofsky
2. Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG)
Es importante el tipo de tumor ya que:
se puede paliar perfectamente a los
paciente incluso con nivel funcional
comprometido.
Ej. Ca. de células pequeñas del pulmón.
TOXICIDAD
Mucositis Alopecia
Nausea/vomiting Pulmonary fibrosis
Diarrhea Cardiotoxicity
Cystitis
Local reaction
Sterility
Renal failure
Myalgia
Neuropathy Myelosuppression
Phlebitis
TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA
Efectos locales y dermicos
Alopecia que puede ser reversible
Fotosensibilidad (5-Fluoracilo)
Flebitis
lesiones vesicantes (alcaloides de la vinca)
Mielosupresion
Las drogas mas mielotóxicas son los agentes alquilantes
Los efectos pueden ser acumulativos y en algunos casos
irreversibles
Con la aparición de factores estimulantes de colonias, la
morbimortalidad ha disminuido
Infecciones
Relacionadas con integridad de barreras
infecciosas como mucosa y piel
Deben tratarse con antibióticos de amplio
espectro hasta el cese de fiebre y recuperación
de cifras hematológicas
Cardiotoxicidad
Las drogas mas cardiotóxicas son la
adriamicina y sus derivados
Los efectos pueden ser acumulativos y se
presenta como insuficiencia cardiaca
Toxicidad pulmonar
El daño es debido a neumonitis crónica que conlleva
a una fibrosis pulmonar
Las drogas mas características son la bleomicina,
mitimicina C y metotrexate
Se ha demostrado que el uso de corticoesteroides
alivia parcialmente los síntomas
Toxicidad hepatica
Las disfunciones hepáticas se manifiestan por
alteraciones enzimaticas
Patologías como colangitis, necrosis hepatica y
enfermedad veno-oclusiva
Las drogas hepatóxicas son el metrotexate,
nitrosureas y 6-mercaptopurina
Toxicidad gastrointestinal
Estomatitis: ocasionadas por uso de antimetabolitos,
debe tratarse con antisépticos
Náusea y Vómito: los mas emetizante son el
ciplastino, dacarbacina y actinomicina
Diarrea: asociado a la combionacion de 5-fluoracilo
con leucovorin, tratamiento conantidiarreicos como
loperamida
Estreñimiento: ocasionados por los alcaloides de la
vinca pudiendo causar íleo paralítico
Reacciones alergicas
El metrotexate y la bleomicina pueden causar
anafilaxia, reacciones cutáneas, fiebre y fibrosis
pulmonar
Cistitis
La ifosfamida y ciclofosfamida pueden ser
hemorrágicas al causar cistitis
Se previene con hidratación, diuresis forzada y el
tratamiento consiste en lavados de vejiga con suero
salina