RESISTO DUNQUE SONO, Pietro Trabucchi by 7vT88e2s

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									CONCETTI GENERALI SULLA MALATTIA DI PARKINSON

La Malattia di Parkinson (MdP) è considerata una forma cronico-degenerativa in quanto
determinata da una involuzione progressiva di una zona cerebrale deputata al controllo motorio tale
da indurre nel complesso lentezza, rigidità e tremore.
Il primo a riconoscerla e a descriverne le caratteristiche fu un medico inglese, James Parkinson, in
un saggio ormai storico del 1817 su una malattia che definiva come paralisi agitante e che in
seguito prenderà il proprio nome. Detto per inciso il dott. Parkinson era una personalità eclettica
con interessi che andavano ben oltre la medicina, scrisse numerosi studi di geologia e paleontologia
e in gioventù fù un attivista politico che cercò di importare in Inghilterra gli ideali della Rivoluzione
Francese fino ad essere processato ed assolto per un tentativo di colpo di stato.

Sebbene la malattia fosse conosciuta dai primi anni dell’800 è solo verso la metà del ’900 che si è
individuata la patogenesi, ovvero il meccanismo con cui si manifesta. La progressiva perdita di
cellule di una zona del cervello denominata sostanza nera determina la riduzione di un
neurotrasmettitore, la dopamina, avente una funzione globale di “inibizione” sul tono muscolare e
sul movimento, ne consegue una prevalenza dell’innervazione “eccitatoria” (colinergica) con un
aumento quindi del tono muscolare tale da determinare rigidità e lentezza dei movimenti. Nelle
cellule in via di degenerazione sono presenti inclusioni proteiche (alfa sinucleina), denominate corpi
di Lewy (dal nome dello scopritore), la cosa interessante è che questi corpi di Lewy non sono
presenti solo nella sostanza nera ma anche in altre zone del cervello e questo spiega la presenza di
sintomi extramotori come la riduzione dell’olfatto, sintomi psichici e del sistema neurovegetativo.

La causa di tutto questo, ovvero cosa provoca la degenerazione della sostanza nera e la presenza dei
corpi di Lewy, ancora oggi non è chiara. Sono state fatte delle ipotesi: l’ipotesi tossica, avvalorata
dall’osservazione di casi di Morbo di Parkinson giovanile in soggetti dediti al consumo di sostanze
stupefacenti contenenti una tossina siglata come MTPT, per contro invece pare che il consumo di
caffeina assolva a una funzione protettiva ; l’ipotesi genetica in senso stretto è stata convalidata solo
per i rari casi ad insorgenza giovanile ma non per la forma classica ad esordio tardivo in cui può
solo essere presente una minima predisposzione familiare; l’ipotesi traumatica , ovvero traumatismi
ripetuti del capo come nel caso dei pugili professionisti. Altre ipotesi ancora hanno riguardato
fattori metabolici con l’accumulo di radicali liberi con eccessive reazioni ossidative tossiche per la
sostanza nera. Al culmine di queste teorie è ragionevole affermare che come per tutte le malattie
cronico-degenerative non sia identificabile un’unica causa primaria ma che su una base sensibile di
predisposizione genetica possano incidere fattori aggravanti quali le cause sopramenzionate.

I sintomi della MdP colpiscono per la maggior parte soggetti che hanno superato i 50 anni con una
leggera prevalenza per il sesso maschile, in Italia ci sono più di 200.000 ammalati con circa 1200
nuovi casi all’anno.
I sintomi iniziali o premotori sono sfumati e possono comprendere un senso di affaticamento
cronico, sindrome depressiva, alterazioni del sonno con sonnolenza diurna, ridotta percezione degli
odori, rallentata motilità intestinale, questi disturbi insorgono quando vi è stata una perdita di
almeno il 50% del pool neuronale della sostanza nera e possono perdurare senza ulteriori
evoluzioni anche per 6-10 anni.
I sintomi conclamati insorgono quando si è raggiunta una perdita cellulare del 70-80% e possono
essere suddivisi in motori e in extramotori.
I sintomi motori comprendono la classica triade parkinsonia: il tremore, che compare sia in assenza
di qualsiasi attivazione muscolare volontaria ( a riposo) che durante il mantenimento di una data
posizione (posturale), la rigidità ovvero un aumento del tono muscolare particolarmente nei muscoli
flessori tale da fare assumere una caratteristica posizione in flessione con baricentro spostato in
avanti (camptocormia), la lentezza dei movimenti (bradicinesia); conseguenti ai sintomi primari vi

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sono manifestazioni accessorie che possono riguardare vari segmenti del corpo: espressione
ipomimica del volto con rallentamento dell’ammiccamento, disturbi del linguaggio con voce flebile
e assenza di tonalità, andatura lenta e a piccoli passi con braccia rigide e poco dondolanti, instabilità
nei cambi di posizione con difficoltà di equilibrio. Nella fase esordiva questi disturbi posso essere
monolaterali e comunque avere una prevalenza di lato per tutta la durata della malattia.
I sintomi extramotori comprendono alterazioni del sistema neurovegetativo: rallentamento e
difficoltà della deglutizione, accumulo di saliva per ridotta deglutizione, seborrea e aumento della
sudorazione, stipsi, aumento della frequenza urinaria e minzione imperiosa; inoltre alterazioni della
sfera psichica con aggravamento della sindrome ansioso-depressiva, disturbi compulsivi che
comprendono il gioco d’azzardo patologico, l’ipersessualità, l’incontinenza emotiva aggravati da
dosaggi elevati di dopaminoagonisti, inoltre alterazioni del sonno con sonnolenza diurna, la
cosiddetta sindrome delle gambe senza riposo data da un senso di fastidio alle gambe tale indurre a
muoverle continuamente soprattutto durante il riposo notturno, allucinazioni e tendenze psicotiche
con deliri persecutori, nelle fasi avanzate anche decadimento mentale; importante è anche ricordare
una sintomatologia conseguente allo stato di rigidità e spesso misconosciuta: il dolore muscolo-
scheletrico diffuso e cronico che può anche diventare invalidante.
Aggravamento acuto: sebbene la MdP abbia un andamento cronico vi possono essere casi con
aggravamento acuto anche grave della sintomatologia, questo succede nella sospensione rapida
della terapia o nelle malattie del tratto gastroenterico con malaassorbimento intestinale o nel corso
di malattie infettive o anche in fratture importanti; si realizza una condizione di acinesia acuta con
un blocco quasi completo della motilità, confusione mentale, possibile disfagia, incontinenza,
afonia e facilità all’attecchimento di infezioni opportunistiche; vi possono essere casi ancora più
gravi, in occasione della sospensione molto brusca della terapia o per assunzione di neurolettici con
un vero quadro di ipertermia maligna caratterizzato da stato stuporoso con febbre elevata,
importante rigidità diffusa, sudorazione profusa, aumento nel sangue delle CPK e della mioglobina
con rischio di insufficienza renale.
Il trattamento dell’acinesia acuta prevede la somministrazione di apomorfina sottocute mentre
l’ipertermia maligna è una condizione grave che deve essere trattata in un reparto di terapia
intensiva e prevede oltre alla somministrazione di apomorfina l’infusione di liquidi reidratanti e di
sostanze miorilassanti come il dantrolene.
L’evoluzione

La diagnosi della MdP nella pratica comune è essenzialmente clinica, ovvero deriva dalla
combinazione dei sintomi riferiti dal paziente con i segni rilevati dal medico durante la visita e dalla
risposta alla terapia antiparkinsoniana; dal 1999 esiste una griglia dei criteri clinici (Gelb e
collaboratori) che a seconda dell’entità di associazione dei vari aspetti definisce la diagnosi come
possibile, probabile o definita. L’impiego della TAC e della Risonanza Magnetica Nucleare
classica servono piuttosto ad escludere quelle malattie che hanno una sintomatologia acinetico-
rigida simile alla MdP e che globalmente vengono definite come parkinsonismi e alterazioni
tremorigene come il tremore familiare benigno o tremore essenziale. I parkinsonismi appartengono
fondamentalmente a due categorie: le forme secondarie a cause identificabili: encefalopatia
vascolare, l’idrocefalo nermoteso, uso prolungato di neurolettici e antistaminici; la seconda
categoria sono le forme primarie (atrofia multisistemica, paralisi sopranucleare progressiva,
degenerazione cortico-basale, demenza a corpi di Lewy) date da atrofizzazioni di zone specifiche
cerebrali per cause che come il MdP non sono attualmente identificabili.
Il tremore essenziale si differenzia dal MdP per non essere una forma progressiva invalidante,
possiede una importante ma non indispensabile componente di familiarità, presenta un tremore
prevalentemente posturale agli arti bilateralmente e talvolta al capo.
Indagini più sofisticate permettono diagnosi più specifiche: la medicina nucleare (PET e SPECT) a
seconda del radiotraccinate usato (per la SPECT molto impiegato è il DAT-scan) identificano segni
indicativi di MdP e permettono la diagnosi differenziale con forme di tremore essenziale non

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parkinsoniano e con la demenza di Lewy; tecniche particolari di Risonanza come la Inversion
Recovery, la Risonanza Funzionale e la Spettroscopia a Risonanza Magnetica permettono
l’evidenziazione di aspetti anatomici e funzionali specifici della MdP.
Recentemente si sono sviluppati criteri diagnostici anche con l’ecografia transcranica (alterazioni
di una zona cerebrale, il mesencefalo, per accumulo di ferro), purtroppo sebbene sia una tecnologia
economica è di difficile esecuzione tecnica, scarsamente diffusa ed eccessivamente operatore
dipendente.
Nel complesso si può affermare che, a parte la SPECT, tutte queste indagini appartengono
attualmente al campo della ricerca e non sono praticamente disponibili nella routine clinica.

La terapia della MdP è principalmente di tipo medico e riguarda prevalentemente la
sintomatologia motoria.
Il primo farmaco storicamente impiegato e attualmente ancora quello più usato è la L-dopa,
precursore della dopamina. Nei primi 5-6 anni dalla diagnosi della malattia il farmaco è molto
efficace e ben tollerato a parte lievi problemi neurovegetativi (ipotensione, nausea),
successivamente insorgono i sintomi globalmente definiti come da trattamento a lungo termine da
L-dopa : riduzione della durata dell’effetto terapeutico delle singole dosi (effetto di fine-dose),
fluttuazioni in cui si alternano fasi di conservata motilità (fasi on) a fasi di blocco motorio (fasi off),
presenza di movimenti involontari degli arti e della muscolatura facciale (discinesie) che compaiono
soprattutto nelle fasi on.
Più recentemente sono stati introdotti i così detti dopaminoagonisti , farmaci chimicamente diversi
dalla dopamina ma aventi in comune con questa la stimolazione degli stessi recettori dopaminergici;
attualmente i più usati sono il ropinorolo, il pramipexolo ,l’apomorfina; rispetto alla L-dopa questi
farmaci sono leggermente meno efficaci e con maggiori problematiche di carattere neurovegetativo
e psichico (allucinazioni e sonnolenza) nella fase di inizio che deve quindi essere lenta e
progressiva ma per contro presentano meno marcatamene i sintomi da trattamento cronico.
Sono disponibili anche farmaci in grado di inibire la degradazione periferica della L-dopa
aumentandone quindi la disponibilità a livello cerebrale, nel complesso sono definiti inibitori
enzimatici e comprendono: gli inibitori delle COMT: entacapone e tolcapone (quest’ultimo era
stato ritirato dal commercio per casi di epatiti acute anche fatali e per sindrome neurolettica
maligna, attualmente riammesso con indicazioni specifiche e sotto stretto controllo medico),
inibitori delle MAO-B : rasagilina (utilizzabile anche in monoterapia) e selegina.
I farmaci anticolinergici sono meno usati rispetto al passato per la presenza di disturbi collaterali di
tipo neurovegetativo e per l’associazione con alterazioni cognitive, l’utilità di questi farmaci è nel
parkinsonismo indotto da farmaci.
L’amantidina è una molecola antivirale con modeste proprietà dopaminergiche, si usa in
associazione con altri farmaci sopratutto per il trattamento delle discinesie nelle fasi avanzate della
malattia.
La terapia chirurgica attualmente è costituita prevalentemente dalla stimolazione cerebrale
profonda (Deep Brain Stimulation): viene posizionato un elettrodo in punti cerebrali specifici
(nucleo subtalamico per quanto riguarda le complicanze della fase avanzata e nucleo ventrale
intermedio del talamo (VIM) per le forme prevalentemente tremorigene) collegato ad un generatore
di impulsi posto in regione sottoclaveare con possibilità di modulare la durata, l’intensità e la
frequenza degli impulsi; in pazienti selezionati (buona capacità di miglioramento da una fase off
dopo somministrazione di dose massimale di L-dopa, età non superiore a 70 anni, assenza di
importanti complicanze psichiche e cognitive) il miglioramento di vari parametri clinici è compreso
tra il 50 e 70%.
Il trattamento fisioterapico è efficace nelle fasi iniziali della malattia per migliorare la motilità, la
postura e le cadute mentre la terapia occupazionale può essere di aiuto nel migliorare lo stato
funzionale.


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Evoluzione clinica e strategia terapeutica: nella fase esordiva del MdP la risposta alla terapia è in
genere buona e i farmaci di prima scelta sono i dopaminoagonisti in quanto il loro utilizzo permette
di posticipare le complicanze da trattamento cronico, già in questa fase è possibile l’associazione
con gli inibitori delle MAO-B; nel caso di controllo motorio insufficiente si aggiunge la L-dopa
cercando di non superare i 300-400 mg/die per minimizzare i rischi di discinesie; in una fase più
avanzata con comparsa dell’effetto fine dose si può aumentare il dosaggio del dopaminoagonista
con eventuale aggiunta di entacapone; in una situazione ulteriormente avanzata con aumento dei
blocchi e presenza di discinesie nelle fasi libere la forbice terapeutica si riduce di molto in quanto
se l’aumento dei blocchi richiederebbe un aumento dei dosaggi di L-dopa questo a sua volta
aumenterebbe le discinesie, per ridurre queste è importante mantenere costante la concentrazione
ematica della L-dopa (stimolazione dopaminergica continua) aumentando la frammentazione
dell’assunzione in 5-6 dosi quotidiane, alcuni autori consigliano addirittura di sciogliere la quantità
giornaliera di L-dopa solubile in 1 litro di acqua con assunzioni orarie della quantità più efficace e
meglio tollerata; inoltre si può aggiungere l’amantidina ed eventualmente sostituire l’entacapone
con il tolcapone; in presenza di risultati modesti si può considerare l’infusione sottocutanea di
apomorfina tramite pompa, consente di ridurre gli episodi off di circa 50% e una riduzione della
durata e dell’intensità delle discinesie, gli effetti collaterali sono quelli usuali dei dopaminoagonisti
oltre a rari casi segnalati di anemia emolitica e presenza di noduli fibrotici sottocutanei nei siti di
inoculazione, la tollerabilità è comunque buona a patto di prevenire la nausea con dosaggio
adeguato di domperidone; altra opzione è la somministrazione di gel di L-dopa (Duodopa) tramite
un sondino permanente in duodeno attraverso la parete addominale, anche questa metodica ha
dimostrato una buona efficacia. Un’ulteriore importante alternativa, per pazienti selezionabili, è la
Deep Brain Stimolation.
Nei pazienti anziani si preferisce iniziare il trattamento direttamente con L-dopa a causa della
minore tolleranza ai dopaminoagonisti e aggiungere quest’ultimi nella fase di insufficiente
controllo motorio oltre all’utilizzo dell’entacapone, nella fase delle discinesie è indicata una
frammentazione della dose di L-dopa.

Il trattamento dei sintomi non motori sebbene meno dibattuto riveste una notevole importanza sul
miglioramento della qualità della vita nel paziente parkinsoniano.
Una corretta alimentazione è essenziale per aumentare l’efficacia della terapia; siccome le proteine
animali interagiscono con l’assunzione intestinale della L-dopa è importante che questa non sia
assunta vicino ad un pasto proteico per il rischio di incorrere in blocchi motori, per lo stesso motivo
è consigliabile assumere le proteine vegetali come ad esempio i legumi nel pasto serale.
Per quanto riguarda i disturbi neurovegetativi la stipsi può essere secondaria sia alla malattia che
alla terapia, è consigliabile l’assunzione di fibre vegetali indigeribili associate ad almeno 1,5 litri di
acqua, solo nei casi non rispondenti si ricorrerà a provvedimenti farmacologici quali il lattulosio e
blandi lassativi, può essere impiegata anche l’apomorfina nei casi gravi associati ai periodi off;
l’urgenza menzionale può essere controllata con anticolinergici ad azione periferica come
l’ossibutina ; per l’ipotensione ortostatica possono essere utili le calze elastiche ed eventualmente
un maggiore introito di sali e liquidi.
Per quanto riguarda i disturbi psichici la sindrome depressiva può essere migliorata dai cosiddetti
serotonineergici (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram…) e dai serotoninergici-
noradrenergici (vanlafaxina, duloxetina) nelle forme associata ad ansia mentre i dopamino-
noradrenergici (bupropione…) sono efficaci nelle forme maggiormente inibite con perdita di
interessi e iniziativa, i triciclici pur essendo efficaci sono a rischio di interferenza nella sfera
neurovegetativa; i disturbi del sonno possono essere controllati da benzodiazepine a breve emivita
(lormetazepam, temazepam) e da farmaci non benzodiazepinici (zoplicodone, zaleplon, zolpidem);
la sindrome delle gambe senza riposo può essere controllata dalla L-dopa e dai dopaminoagonisti; i
disturbi psicotici e gli stati di agitazione maggiore possono essere controllati con i cosiddetti
neurolettici atipici principalmente clozapina e la quietapina.

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Nel dolore cronico sono di utilità oltre i farmaci antidepressivi anche procedure non convenzionali
come l’agopuntura e l’esteopatia, nelle forme maggiormente resistenti possono essere efficaci i
farmaci per il dolore neuropatico (gabalin, pregabalin…).

Esistono Prospettive future? Allo stato attuale la terapia è efficace nella riduzione della
sintomatologia tale da migliorare la durata e la qualità della vita ma non di svolgere un’azione
neuroprotettiva, ovvero di essere in grado di rallentare l’andamento della morte cellulare della
sostanza nera e quindi in definitiva di interferire nella progressione della malattia. La ricerca è
principalmente indirizzata all’individuazione di sostanze neuroprotettive, molti studi sono in corso:
in modelli animali è stata constatata l’efficacia di sostanze contenenti polifenoli come il tè verde,
anche per la caffeina è in corso una sperimentazione in quanto sembra svolgere un’azione di
prevenzione; altre sostanze concernono la capacità di aggregare gli agglomerati proteici
intracellulari di alfa-sinucleina riducendo l’azione tossica di questa; un importante filone di ricerca
concerne la terapia genica: recentemente sono stati resi noti i risultati su 12 pazienti in fase
avanzata di MdP trattati con trasferimento genico di neurtorina che è un potente fattore neurotrofico
tramite vettore virale modificato per infusione intracerebrale, vi è stato un miglioramento del 40%
nelle scale funzionali e una riduzione del 50% degli off giornalieri, naturalmente sono risultati
ancora non statisticamente significativi per il ridotto campione che necessiteranno conferme con
trials maggiori.
Le prospettive per il futuro sono quelle di intervenire in una fase precoce della malattia in cui non
vi è ancora stata un perdita cellulare della sostanza nera superiore al 50% rallentando o
bloccandone l’ulteriore evoluzione tramite una terapia di neuroprotezione ad azione multipla per
coprire quanto più possibile la patogenesi della MdP.

Domodossola, 24 marzo 2009
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                                                                                  U.O. di Neurologia
                                                                            Ospedale di Domodossola




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