Avalia��o da efetividade da Vacina BCG e implica��es no

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Avalia��o da efetividade da Vacina BCG e implica��es no Powered By Docstoc
					     Universidade Federal da Bahia
      Instituto de Saúde Coletiva




Avaliação da efetividade da
Vacina BCG e implicações no
      controle de TB.


                              Susan M Pereira
                             Mauricio L Barreto
•   Breve introdução
•   Avaliação efetividade Vacina BCg: 1ª e 2ª dose ;
•   Porque a proteção varia?
•   Duração da proteção;
•   Eventos Adversos;
•   Recomendações BCG ;
•   Perspectivas novas vacinas.
         BCG-HISTÓRIA
• Desenvolvida início século XX;

• 1908- Calmette e Guérin iniciam
  estudos;

• Vinte anos após, adotada
  mundialmente;
• Segura;
    Cobertura vacinal com 1ª dose de BCG no mundo




%
C
O
B
E
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T
U
R

A




         Fonte: WHO/UNICEF,1980-2005
                BCG
• Interesse recente por BCG:

• Infecção HIV- risco de TB 5 a 10%
  ano;

• Resistência a INH e RMP;
   Estratégias de vacinação BCG:
          Mundo: 1ª dose
• Dose única ao nascimento (maioria dos países);

• Países com baixa incidência: vacinação grupos de
  risco: Inglaterra, Suécia ,Suíça, Canadá;

• Países que interromperam o programa de vacinação
  em RN´s há + 20 anos: Alemanha Ocidental;
• Interrupção recente: Áustria, Israel, Suíça e
  areas da Rep. Tcheca.
• Dose única em escolares ou crianças maiores
  (p.ex:Noruega);
    Estratégias de vacinação BCG:
                2ª dose
• Revacinação escolares sem cicatriz: Tailândia,
  Japão (PPD-).


• Doses múltiplas (Hungria, Rússia)

•   Não é utilizada em vacinação de rotina (EUA,
    Holanda)

• Políticas restritivas: Não disponível para grupos de
  alto risco ou grupos que podem ser beneficiados:
  PAS em áreas endêmicas, crianças expostas a
  TMR, sem teto.
Efeito protetor da 1ª dose de vacina
                 BCG
BCG e Meningite Tuberculosa e Tuberculose
Miliar : Resumo de trials e estudos caso
controle.
   Tabela 1 -Sumário dos estudos caso-controle
realizados no Brasil para avaliação da eficácia da 1ª
dose de vacina BCG contra Meningite Tuberculosa.
  Autor    Wunsch- Camargos, Costa et al.,
          Filho,1990    1988        1991
   Local   S. Paulo   M. Gerais     Bahia
    Ano   1981-1983 1975-1981       1986
     N     72/520 v    64/128       16/64
            72/83 h
   Idade      0-4       0-12         0-14
   Fonte    Vizinh.   Hospital     Vizinh
controles Hospital
  Forma     Mening     Mening     Meninge
  clínica
Pareamen     Área    Idade, data    Idade
     to    residênci    hosp     (+-6 meses)
             NSE       estado
                      nutricion.
 Eficácia    84,5       93,3         99,5
 (95%IC) [66,7-92,8]
 1ª dose de BCG e Tuberculose Pulmonar:
Resumo de trials e estudos de caso-controle
Resultados metanálise BCG
 Trials : Tb total 51% (RR 0,49; 0,34-0,70)

 Tb pulmonar 63% (RR 0,37;0,18-0,74).;
              74% (BCG ao nascer)
  Caso-controle 50% (OR 0,50; 0,39-0,64).52% BCG ao
 nascer.Tb pulmonar.
 Eficácia  com distância Equador e validade;

 RTC : TB Mening. Miliar 86% 95% IC (65-95)
 Caso-controle 75% (61-84).
 Heterogeneidade de efeito para demais formas: de 79% a
 -88%

 Rodrigues LC et cols. International Journal of Epidemiology, v.22,n.6, p. 1154-
 1158,1993.
 Colditz et cols, JAMA v.271,n.9,p. 698-702,1994.
 Colditz G. Pediatrics v.96, n.1, p. 29-35, 1995.
   Efeito protetor BCG para infecção




Validação da Leitura da Cicatriz
           Vacinal
Proteção conferida pela 2ª
    dose da vacina BCG
                        Revacinação Hungria

• Incidência de TB+: declinou de 83 por 100 mil em
  1953 para 21 por 100000 em 1983 (TB P +);
• Incidência: 368 por 100000 para 47 por 100000
  (todas as formas);
• Declínio 4 X mais rápido em crianças revacinadas:
  atribuído políticas vacinação e revacinação (3
  doses, em média).

 Lugosi, L. Analysis of efficacy of mass BCG vaccination from 1959 to 1983 in TB control in Hungary.Bull IUATLD V 62:4, 1987
    Proteção conferida pela 2ª dose
           da vacina BCG

• Poucos estudos observacionais com
  resultados discordantes.
• Trial randomizado, controlado em Malawi
  mostrou 0% proteção ( Malawi 1ª dose não
  protegeu TB)

•   *Karonga Prevention Trial Group. The Lancet v. 348, july 6, 1996.
          Revacinação BCG: Finlândia
• Grupo controle : coortes de nascidos 1969-1974
Coorte revacinados 11-13 anos. N= (371199). 05 casos
de Tb entre 1980 e 1985: 3,78 casos/1000000 pessoas ano,
CI 95% ( 1,57-9,07);


Grupo estudo: coortes de nascidos 1979 -1984 não
revacinados. N=(388089). 03 casos de Tb entre 1990
e 1995: 2,23 casos/1000000 pessoas ano, CI 95% (0,72-6,90)
Não houve aumento de casos de TB após suspensão revacinação.

*Tala-Heikkila MM. Et cols. Am. J. Respir. Crit. Care Med.v. 157,pp
1324-1327, 1998.
                                      Incidencia de tuberculose em adolescentes
                                                   (15-19) - Finlândia


                        8
Tx Incidência 100.000




                        7
                                                                         Suspensão 2
                        6                                                   dose
                        5
                        4
                        3
                        2
                        1
                        0
                            80   81   82   83   84   85   86   87   88     89     90   91   92   93   94   95

                                                               Anos
             Revacinação BCG: Chile
•Desenho: caso controle;
•Casos de TB pulmonar, 15 a 35 anos: n= 68;
•Controles: 188 sem TB, atendidos mesmos
serviços; pareamento por idade;
•BCG : cepa Pasteur; avaliação cicatriz vacinal;
•EV = 10%; IC 95%(0-61)
•Ocorrência M.Atípicas Chile: 3 casos por ano;
*Sepúlveda RL et cols. Tubercle and lung Disease v. 73, p. 372-377,
1992.
Ensaio clínico controlado, randomizado, sobre a
 proteção da 2ª dose de BCG realizado no Brasil,
                Salvador e Manaus.
      Efetividade da segunda dose da vacina BCG de acordo
                       com formas clinicas

                                              Efetividade da vacina % (IC 95%)

                            todas as formas                 pulmonar                 extra-pulmonar

                              9 (–16; 29)                –1 (-24; 18)                  37 (-3; 61)
Total                                                                                  n = 64;
                                                         n = 215;
n=279

Salvador                      11 (–20; 34)               10 (-45; 29)                  14 (-72; 57)
n = 183;



Manaus                        -2 (-546; 32)             -30 (-108; 19)                 68 (-2;90)
n = 96;

     Rodrigues L et cols. Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in school-aged
     children in Brazil. Lancet 2005.
  Proteção revacinação BCG contra
       tuberculose em Recife:

 Estudo caso-controle;

  169 casos e 477 controles.

   Eficácia geral (bruta): -3 (95% CI -50-29)
   Eficácia geral ajustada : 8 (95% CI -77-52).

   Não houve evidências de proteção com dose
    adicional de BCG.
Dantas OM et cols.A case-control study of protection against tuberculosis by BCG
  revaccination in Recife, Brazil. Int J Tuberc Lung Dis. 2006 May;10(5):536-41.
   Por que a efetividade varia?
• Diferenças na exposição a micobacterias
  ambientais;
• Características genéticas da população;
• Diferenças na virulencia do M.
  tuberculosis;
• Alto risco de re-infecção;
• Diferenças nas cepas de BCG;
• Diferenças nutricionais;
• Aspectos metodológicos.
Relação entre Cepa vacinal, PPD
           e cicatriz




• Vallishayee RS et cols. Bull World health Organ 51: 489-
  494, 1974.
      Duração da proteção


• Para TB - Há evidencias que a proteção
           dura 15 anos ou + .
        Duração da proteção
• M R T: Proteção declinou de 87% para
  59% após 10-15 anos;
• Aronson, 2004: Efeito protetor dura 60
  anos. Eficácia 52%;(27-69) bruta e ajustada
  55%(31-77).
• Efic TB pulmonar:52% (14-74);
• TB Extrapulmonar: 63% (-11-90).
    Efetividade da 1ª dose de BCG neonatal ( group
              controle do REVAC-BCG)

                Ambas cidades      Salvador           Manaus
                  (n=183 cases)   (n=118 cases)     (n=65 cases)

Geral              37 (55,13)      49 (66,24)         1(47,-86)



Idade
7- 14              34 (64,-22)     40 (27,-34)      23 (71,-106)
15 - 20            39 (58, 9)      52 (69, 24)      -15 (49, -161)



Forma
Pulmonar           44 (62, 20)     51 (68, 24)       24 (73, -54)
Non-pulmonar       2 (54, -111)   40 (76, -54)    -113 (51, -815)
EVENTOS ADVERSOS AO BCG
Risco de complicações locais ao BCG por 1000
               Nascidos Vivos

  País                  < 1 ano           > 1 ano
 Dinamarca                    4,0            0,13
RDA                           0,007          0,05
România                       0,01           0,01
Hungria                        6,2             -



Lotte A et cols. Bull de la Union International contra la tuberculosis &
Enfermedades Respiratorias 63 (2), jun 1988.
Risco de infecções disseminadas por
               BCG


 5 milhões de doses 1979-1981 21 casos- RDA,
       Romania, Hungria, RFA, Iugoslávia.
   18 infecção BCG disseminada persistente;
        3 reação de hipersensibilidade;
  Tempo de surgimento sintomas 6 a 12 meses;
    < 1 ano 2 milhões de doses  11 casos
    Eventos adversos associados com a vacina BCG

Local                 Incidência geral                              Incidência de acordo
                                                                        com cicatriz
             Casos por doses aplicadas                           Casos por doses aplicadas
                                                                            (IC de 95%)
Manaus                1 caso por 2.656

Salvador              1 caso por 2.854                     Cicatriz BCG=0:
                                                           1 em 5.990 (1/1.485-1/34.482)
                                                           Cicatriz BCG=1:
                                                           1 em 2.580 (1/1.692 -1/3.984)
                                                                                   -

 Dourado, I et cols. Rates of adverse reactions to the first and second doses of BCG
 vaccination. IJTLD, 2003.
    Esquema de vacinação (PNI)
           Indicações
• Recém nascidos sadios,em maternidades, com peso  2kg;

• Crianças soropositivas HIV; filhos de mães com AIDS,
  tuberculino negativas e sem sintomas;

• Contatos ID de hanseníase:2 doses

• Profissionais de saúde não reatores;

• Militares, não reatores;

• População indígena.
   Esquema de vacinação (PNI)
       Contra-indicações
• Recém nascidos com peso < 2kg;
• Afecções dermatológicas no local da vacina ou
  generalizada;
• Imunodepressores
• HIV positivos adultos independente de sintomas;
• Imunodeficiência congênita.
    Recomendação BCG para HIV
          positivos OMS
• 1987: benefícios de vacinar com BCG todas as
  crianças são maiores que os riscos de vacinar o
  grupo com HIV. Recomendação : vacinar a rotina
  e suspender a vacinação nos grupos de crianças
  HIV com sintomas. .Paises de bx prevalência não
  vacinam.
• 2004: Crianças filhas de mãe HIV, vacinadas
  devem ser acompanhadas para detecção da
  ocorrência de possíveis efeitos adversos.
     Estudos com BCG e HIV: há poucos estudos prospectivos


Autor            Local           Desenho              Resultados
BHAT et al,      Lusaka,Zâmbia   Caso controle 1991   N = 116 C/154 Cont.
1993                             1 mês a 14 anos.
                                 Tb pulmonar          Extrapulmonar:
                                 Controles            OR=1,0 (0,2-4,6) HIV+
                                 hospitalares         OR = 0,41 (0,18-0,92) HIV-




Arbeláez, 2000   Colômbia        Caso controle        Eficácia BCG todas as formas:
                 BCG ao nascer
                                                      OR= 0,78 ( 0,48-1,26 ) HIV+
                                                      OR= 0,74 (0,52-1,05 ) (26%) HIV -;

                                                      Extrapulmonar:
                                                      OR=1,36 (0,72-2,57) HIV+
                                                      OR = 0,54 (0,32-0,93) HIV-
Estudos com BCG e HIV: há poucos estudos prospectivos
Autor              Local           Desenho             Resultados
Deeks,S et cols,   Canadá          Série casos         21 RA entre 1993 e 2002;
2005                                                   07 óbitos, sendo 1 em HIV +;




O´Brien, K         Haiti           Coorte não          N = 365.
Ruff,A, 2006       7 a 10% HIV.    concorrente 1990-   292 Vacinados
                   BCG ao nascer   91                  125mães VIH +
                                   BCG Pasteur         166 HIV –.
                                   Merieux ID.         31(10%) de EA em 291. HIV + .
                                   N=365, 292
                                   vacinados, 48 NV.


Heisseling et      Africa Sul      N=25 EA             Base Hospitalar
cols, 2006                                             17 HIV+ (11 local e 6 BCG infection distant site), 5
                                                       CD4<12%, 11 óbitos;5 d distante,4 regional,6 c regional.7
                                                       em HAART;
                                                       Vacina BCG (Cepa Danish) maior risco TB para crianças
                                                       HIV +; propõe revisão de doença por BCG em
                                                       crianças;classificação e tratamento;
VACINAS CANDIDATAS
 Novas vacinas candidatas para TB
Estratégias

Vacinas com M. vivas    Vacinas BCG geneticamente modificadas expressando Ag. Protetores de M.
     atenuadas
                        tuberculosis, ou mutantes M. tuberculosis atenuados obtidos a partir de
                        engenharia genética.



  Vacinas de           Um ou mais antígenos de M.Tuberculosis, relacionados com indução
 subunidades                      ;
                       de proteção M. tuberculosis possui 4000 gens que codificam
                       diferentes proteinas..


                       Utilizam proteinas específicas MT, e.g. Ag85A, HSP65 apresentou proteção em
Vacinas DNA            cobaias expostas ao M. tuberculosis.
                       Segurança, baixo custo.Pesquisas com outros antigenos de MT em andamento..
Vacinas candidatas em investigação.



                                                                             Fase 1-Reino Unido, 2002.
                                                                         Fase 1-EUA,2004   .
                                                                      Fase 1-EUA,2004.




    Brennan, MJ. The tuberculosis vaccine challenge. Tuberculosis. 85: 7-12, 2005
    Vacinas candidatas com resultados
          promissores (Fase 1):
•   MVA85A: vacina com vetor viral recombinante (virus vacinia modificado),
    expressando Ag 85 A: segura, boa resposta em populações não infectadas.
    Apresentou também boa resposta imune (celular) em populações vacinadas
    com BCG; como booster de BCG. 2003: Inicio fase II Africa do Sul.

•   AG 85 B: rBCG30- em avaliação, > proteção que BCG (porcos da india);
    Fase I, 2004, EEUU.

•   Mtb72F: Vacina recombinante com proteinas de fusão, obtida através da fusão
    de 2 antigenos (Mtb32 e Mtb39), reconhecidos pelo sistema imune de
    infectados;Fase 1 em 2004: EEUU.

•   ESAT 6 e Ag 85 B: 2005: Fase 1, Europa.
    Desafios- vacinas candidatas

• Desenvolver melhores modelos animais para testar
  eficácia em cenários mais realísticos que os
  atuais.Ex: testar vacinas em animais previamente
  infectados X testar vacinas em animais livres de
  infecção.
• Testar mesmas vacinas em diferentes modelos
• BCG como veículo.
• Marcadores imunológicos para proteção.

    Castañon-Arreola. A new vaccine against tuberculosis shows greater protection in a mouse model
    with progressive pulmonary TB Tuberculosis, 2005.
   Desafios- vacinas candidatas

• Desenvolver vacinas que previnam
  evolução de infecção para doença;
• Segura e efetiva em pop. expostas a TB,
  HIV e BCG; Simular modelos parecidos
  com populações humanas: HIV, MT, MA.
• Modelos pré-clinicos adequados.

   Brennan, The tuberculosis vaccine challenge. Tuberculosis. 2005.
                Desafios
• Modelos experimentais devem avaliar
  ocorrência de reações pós exposição assim
  como considerar animais previamente
  infectados (fenomeno de Koch).modelos
  animais pos infecção.
• Booster;
    Perspectivas- novas vacinas
Seguras no contexto do inóculo;
Após a exposição MT, os EA aparecem;
Vacinas DNA em indivíduos previamente
  infectados ou com foco latente pulmonar
  pode ocorrer reativação. Há outras vacinas
  em teste ESAT 6 MPT-64 e outras-não se
  sabe os efeitos potenciais neste processo.
Taylor, J, 2003.
                 PERSPECTIVAS
Vacinas em populações préviamente infectadas.

Cooperação entre países; infraestrutura para ensaios clinicos e
imunização de rotina.

Identificação sites trial;

Protocolos padronizados;

Aspectos éticos;

Segurança, imunogenicidade;
                   Conclusões
• Apesar de não ser a vacina ideal, o BCG tem um papel
  importante para cumprir, principalmente em locais com
  alta carga de TB;
• Desenvolvida uma nova vacina, a substituição do BCG
  será lenta e gradual;
• Tendo em vista que a grande necessidade é de uma vacina
  com ação pós-infecção, a nova vacina candidata poderia
  ter um papel de “reforço” ao BCG;
                    Conclusões
• A não existência de bons “marcadores de proteção” exige
  realização de ensaios randomizados para avaliação de
  efetividade de vacinas candidatas;
• Estes ensaios exigem grande numero de individuos, com
  alto custo;
• Questões regulatórias, segurança, custos da vacina, entre
  outros, são outros problemas a serem enfrentados.
Vacinas candidatas: Mais questões que respostas


            Nova vacina protegerá contra
               infecção ou progressão?
            Que marcadores imunológicos?
             Pulmonar e extrapulmonar?

             Proteção com M ambientais?

             Terá reforço? Eficácia elevada
                   crianças e adultos?

             Segura em populações HIV+?
                       Custo?

                                              FIM

				
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posted:2/9/2012
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