Como deben ser los nuevos Ensayos Clínicos
Aciertos y fracasos con los
nuevos tratamientos
Como deben ser los nuevos Ensayos Clínicos
Barcelona 10 de Marzo de 2004
Jordi Rodón Ahnert
Esquema
•Perspectiva histórica
•Momento actual: tratamientos racionales
•Citotóxicos vs Citostáticos
Como deben ser los nuevos Ensayos Clínicos
•Ejemplo citostaticos: Antiangiogénicos
•Base racional
•Bevacizumab
•Desarrollo de nuevos fármacos
•Fases del desarrollo
•Nuevos fármacos, ¿nuevos diseños?
•FASE I clásica: irinotecan
•FASE I citostático
•Surrogate endpoints
•FASE II
•Metas de citotoxicos y citostaticos. RECIST
•FASE III
•ASCO 2003
•Fase III bevacizumab con IFL
•PRESENTACIÓN de EISENHAUER: de hecho, cómo nos hemos
aproximado a los retos de los nuevos fármacos?
•Foro de debate
Perspectiva histórica
Primeros Pasos
Previo a Segunda Guerra Mundial: tratamiento basado en
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cirugía y radioterapia
1940 a 1955:
Primeros quimioterápicos:
Alquilantes (mostaza nitrogenada,
ThioTEPA,Busulfan)
Ciclofosfamida
Antagonistas de folatos (metrotrexate)
Primeras poliquimioterápias
Primeras remisiones y curaciones con leucemias,
linfomas, enf de Hodgkin y coriocarcinoma
Perspectiva histórica
Progreso
•Grupos de trabajo para el desarrollo de nuevas drogas:
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Cancer Chemotherapy National Service Center
Alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina)
Ara-C
Antraciclinas (adriamicina)
Bleomicina.
•Hasta 1970 500.000 sustancias probadas. 45 aprobadas para
29 tipos de cáncer
•Primer estudio randomizado comparando dos tratamientos de
quimioterapia en enf de Hogdkin
Perspectiva histórica
Estancamiento (1975-90)
•Revisión de los tratamientos desde 1970 a 1991:
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ninguna de las neoplasias incurables en 1975 se puede curar
en los inicios de los 90
•Primer estudio con interferon
•Se describe la bomba de membrana Multi-Drug Resistance
•Desarrollo de Platinos y posteriormente de Taxanos
•Desarrollo de antibióticos y transfusión de plaquetas
•Quimioterapia de altas dosis
Momento actual: tratamientos racionales
Reflexión
• Primeras descripciones de oncogenes y proto-
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oncogenes
• Recombinación de DNA
• Hidridoma: desarrollo de Anticuerpos monoclonales
• Desarrollo de la inmunología
• Los virus y el cáncer
• Animales transgénicos, modelos in vivo.
• Factores de crecimiento tumoral.
Euforia
• Tratamientos racionales, dianas moleculares, tratamientos
dirigidos.
• Tratamientos citotóxicos y citostáticos
• Éxito de Rituximab, Imatinib, Trastuzumab.
Citotóxicos vs Citostáticos
• Citotóxicos: su objetivo es el DNA o la tubulina
• Citostáticos: su objetivo es el microambiente del tumor.
Membrana citoplasmática, ciclo celular o angiogénesis
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Desarrollo empírico de fármacos (exploración al azar buscando citotoxicidad) frente al
biológicamente dirigido contra una diana.
Biológicamente
Empírico
dirigido
Basado en ensayos
Descubrimiento Basado en receptores
celulares
No determinado por la
Mecanismo de acción Principio de su selección
exploración
Citostático (reversible o
Efecto farmacológico Citotóxico (irreversible)
irreversible)
Especificidad No selectivo (tóxico) Selectivo (menos tóxico)
Cíclica en pulsos (según
Dosis y administración Continua a dosis tolerable
DMT)
DMT: Dosis máxima tolerada.
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Citotóxico vs Citostáticos
Citotóxico vs Citostáticos
• Varios compartimentos en el modelo
de enfermedad maligna:
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• Células endoteliales vasculares
• Células del estroma
• Matriz extracelular
• Células tumorales.
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Citotóxico vs Citostáticos
Clasificación según el lugar de acción
Tratamientos biológicamente dirigidos
Nivel intranuclear Citotóxicos
Señales moleculares en el citoplasma
Señales moleculares en la membrana celular
Nivel celular
Control de procesos del ciclo celular
Mutaciones o pérdida de expresión de genes
Control de la rotura de los limites del tumor
(matriz)
Nivel extracelular
Control de los mecanismos de metastatización
(angiogénesis)
Respuesta inmune
al tumor
Citotóxico vs Citostáticos
Características especiales:
• Es suficiente detener el crecimiento tumoral
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• Agentes que se clasifican según su diana
específica o mecanismo general de acción
• Evaluación dependiente de la diana
celular/molecular
• No relación dosis/respuesta ni dosis/toxicidad
• Se están probando en todos los tipos tumorales
• Nuevos patrones de toxicidad:
•Pseudotumor cerebri: retinoides
•Artralgias: Inhibidores de metaloproteinasas
•Cardiotoxicidad: herceptin
•tromboflebitis: antiangiogenicos
Clasificación según el lugar de acción
Tratamientos biológicamente dirigidos
Factor de crecimiento epidérmico y receptores de factores de crecimiento
epidérmico
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Inhibición de la proteína Ras
Inhibición de proteínas tirosincinasa
Angiogénesis
Moléculas de superficie de las células hematopoyéticas
Inhibición de la apoptosis
Inhibición proteosómica
Ciclooxigenasa 2
Reguladores y moduladores del ciclo celular
Inhibidores de Transducción de señal (HER-2,EGFR)
Reguladores del Ciclo celular (cdk’s)
Terapia Génica
Genes supresores (p53)
Oncogenes (K-Ras, c-myc)
Antiapoptoicos (p53, bcl-2, bax)
Antiangiogenicos (VEGF, bFGF, integrinas, IL8)
Terapia antisentido (Supresion de BCR-ABL)
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Base racional: Antiangiogénicos
• Tumores con > 1-2 mm3 requieren
neovascularización para progresar. Sino
el crecimiento tumoral se detiene, regresa
o queda latente.
• Angiogenic switch (fenotipo angiogénico):
cambios que capacitan al tumor el
provocar la neoangiogénesis.
Base racional: Antiangiogénicos
Angiogenic switch: la balanza se decanta entre los pros y los anti
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Base racional: Antiangiogénicos
VEGF
• Glicoproteina de 45 Kd
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• Efecto mitógeno en endotelio de arterias, venas y
linfáticos
• Aumenta la permeabilidad capilar
• Inhibe la apoptosis de las células capilares
(supervivencia de cel inmaduras)
• Se une a los receptores VEGFR 1 y VEGFR 2
VEGFR 1 y VGFR 2
• Los receptores de VEGF son VEFGR-1 y VEGFR-2,
que contienen un dominio extracelular, una región
de transmembrana y un dominio intracelular con
actividad tirosincinasa
Base racional: Antiangiogénicos
VEGF en cancer
• Niveles de VEGF aumentados en tumores de
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pulmón, GI, riñón, tiroides, vejiga, Ovario, cervix
• Expresión tumoral de VEGF por IHQ se asocia a mal
pronostico en: mama, colon, ovario CPNCP, CPCP
Prevalencia de Metástasis Curvas de supervivencia de
según intensidad de expresión Kaplan-Meier según expresión de
tumoral de VEGFR vefg en pacientes con CCR con
Ganglios negativos
Base racional: Antiangiogénicos
Ventajas de los Antiangiogénicos
• Amplio espectro tumoral: todos los tumores requieren la
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angiogénesis para progresar
• Impacta en todas las etapas de la vida de un tumor: iniciación,
progresión, invasión y metástasis
• Escasos efectos secundarios debido a que en el organismo normal la
angiogenésis se activa solo en la curación de heridas y la
reproducción.
• Farmacocinética: Su efecto no requiere la difusión intratumoral
• Escasas resistencias dado que actua en celular endoteliales del
huésped, genéticamente normales y estables
• Sinergia demostrada con citotóxicos
Base racional: Antiangiogénicos
Estrategias FÁRMACO
MECANISMO DE FASE DE
DESARROLLO
Anti-angiogénicas ACCIÓN CLÍNICO
Inhibición de la TNP-470 Bevacizumab Anticuerpo monoclonal
(AM) inhibidor de VEGF
Fase III
proliferación/ Angiostatina
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Migración de IMC-ICII AM inhibidor de VEGFR-2 Fase III
Endostatina
células Pequeña molécula que
endoteliales
Linomida SU5416 bloquea el VEGFR-2
Fase III
Genisteína
ZD6474 Inhibidor de VEGFR-2 Fase II
Interferones
Vitaxin AM frente a integrinas Fase II
Suramina
Inhibidor de
Marimastat metaloproteasas
Fase III
Anticuerpos anti VEFG
trombospondina Batimastat (BB- Inhibidor de
Fase III
2156) metaloproteasas
esteroides angiostáticos
Inhibidor de
BMS-275291 metaloproteasas
Fase II/III
Inhibición de los inhibidores de
metaloproteinasas Inhibidor de
enzimas (Batimastat,
CGS-270223ª metaloproteasas
Fase II
Proteolíticos Marimastat)
AG3340 Inhibidor de
Fase III
tetraciclina (prinomastat) metaloproteasas
Inhibidor de
minociclina
Neovastat/AE941 metaloproteasas/inhibid Fase III
or VEGFR
inhibidores del activador
del plasminógeno Inhibidor proliferación
Angiostatina células endoteliales
Fase I
inhibidores derivados del
Inhibidor proliferación
cartilago Endostatina células endoteliales
Fase I
TIMPS
PTK787/ZK228 Bloqueo transducción
Fase I
Inhibición de la Antagonistas de 4 señales T-K de VEGF
alfavbeta3 integrina:
formación de Vitaxina, 17E6, péptidos Talidomida Mecanismo múltiple Fase II/III
celulas tubulares/ RGD cíclico,
Inducción de miméticos, interferones,
Cilengitide (EMD
angiostatina, Inhibidor de integrinas Fase I/II
apoptosis endostatina
121974)
Base racional: Antiangiogénicos
Bevacizumab, rhu Mab VEGF, Avastin
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• Anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF
• No parece tener efecto citotóxico
• En modelos celulares y ratones atimicos detiene el
crecimiento de lesiones hepáticas en 1 mm de
diametro.
• Efecto sinérgico con citotóxicos
• Vida media de 17 horas, permitiendo
administraciones cada 14-21d
Desarrollo de nuevos fármacos
Fases del desarrollo
• Estudios preclínicos:
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Identificación de nuevos fármacos (empíricos vs Racionales)
Establecen el potencial interes del fármaco
• Estudios de toxicología animal
• Fase I
Estudio de la dosis en humanos.
Descartar fármacos y dosis demasiado tóxicas.
• Fase II
Descartar fármacos que no sirvan
• Fase III
Determinar si el fármaco es mejor que el estandar
Nuevos fármacos, ¿nuevos diseños?
Fases del desarrollo de nuevos fármacos con acción citotóxica.
Fase I Fase II Fase III
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Objetivo DMT, toxicidad, PK Actividad Eficacia (beneficio
clínico)
Específico de
Específico de enfermedad
Enfermedad Cualquiera (primero
enfermedad
metastasico, luego
adyuvancia)
Dosis Escalada DMT DMT
Toxicidad
(La toxicidad se
Respuesta Supervivencia,
Endpoint correlaciona con la
(regresión) calidad de vida.
efectividad de la
dosis)
Escalada de dosis
Bifásicos (cierre Aleatorizados (±
Diseño (cohortes pequeñas:
precoz) ciegos)
3-6 pacientes)
DMT: dosis máxima tolerada; PK: farmacocinética.
Nuevos fármacos, ¿nuevos diseños?
Fases del desarrollo de nuevos fármacos biológicamente
dirigidos contra una diana.
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Fase I Fase II Fase III
Eficacia
DBO, PK, PK-PD,
Objetivo toxicidad
Actividad (beneficio
clínico)
Tumores Tumores
Tumores portadores
Enfermedad de la diana
portadores de portadores de la
la diana diana
Dosis Escalada DBO DBO
Tiempo a la
Endpoint Inhibición de la diana
progresión
Supervivencia
Escalada de dosis
Aleatorizados (±
Diseño guiada (cohortes: 10- Controlados
ciegos)
15 pacientes)
DBO: dosis biológica óptima; PK: farmacocinética; PK-PD: interacción
farmacocinética-farmacodinámica.
¿Qué dosis utilizo con mi
fármaco recién estrenado?
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FASE I clásica
Objetivos
• Evaluar la toxicidad desde un punto de vista cualitativo
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(cuales) y cuantitativo (% y grado) y definir la toxicidad
limitante de dosis (TLD)
• Toxicidad según Criterios de Toxicidad Común del NCIC.
TLD: Neutropenia febril, Neutropenia G4 de más de 5-7 d,
Plaquetopenia G4 Toxicidad no hematológica grado 3-4
• Estimar la dosis máxima tolerada (DMT) para un fármaco o
esquema determinado
DMT es la que provoca TLD en más de un 33% de los pacientes
tratados.
• Recomendar una dosis para la realización de ensayos fase II
• Farmacocinética del fármaco
• Evaluación preliminar de la actividad antitumoral del fármaco
FASE I clásica
IRINOTECAN
• Derivado semisintetico de camptothetin,
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alcaloide extraido de la Camptotheca
acuminata
• Actividad tumoral conocida desde hace 200
años, primeros estudios clínicos en China
• Irinotecan contiene la estructura pentaciclica
de la camptothecin con una lactina (anillo)
• Interactua con el enzima toposisomerasa I a
través de su metabolito SN-38
FASE I clásica
Irinotecan: Administración semanal
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• 50 to 145 mg/m2 (30-90 min i.v. infusion)
• Leukoneutropenia and diarrhea were the dose-
limiting toxicities and appeared to be dose related,
reversible and noncumulative
• One partial and 4 minor responses were observed at
dose levels of 130 and 145 mg/m2
• Using this weekly schedule, recommended doses
for phase II studies are 100 mg/m2 in high risk
patients and 115 mg/m2 in others
Cancer Res. 1994 Aug 15;54(16):4347-54
Toxicidad de Irinotecan en
monoterapia:
administración semanal y cada 21 días
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Agentes citotóxicos Fármacos diana
FASE I FASE I
dosis biológica optima
dosis optima, toxicidad y
OBJETIVO farmacocinética, relación
Farmacocinética
Dosis-efecto, toxicidad
amplio espectro de tumores con moléculas
ENFERMEDAD
tumores Diana
DOSIS escalada escalada
ENDPOINT Toxicidad Inhibición diana
FASE I citostático
Bevacizumab
Phase I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-
vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer.
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• 25 pacientes con cancer diseminado multitratado
• rhuMAb VEGF Infusión de 90 minutos iv. Dosis de 0.1 a 10.0 mg/kg los
días 0, 28, 35, y 42.
• No hubo toxicidades grado III or IV relacionadas con el fármaco
• Toxicidad grado I y II relacionados con el fármaco: astenia, cefalea, y
nauseas.
• 3 episodios de sangrado tumoral.
• No hubo respuestas objetivas. 12 pacientes presentaron enfermedad
estable durante el tratamiento
• No hubo toxicidad limitante de dosis.
J Clin Oncol. 2001 Feb 1;19(3):843-50.
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Bevacizumab con 5-FU
FASE I citostático
FASE I citostático
Surrogate endpoints
Basados en Inmunohistoquimica Proteinas, fosforilación,
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tumor apoptosis
Densidad de
microcapilares
Expresión genetica RT-PCR
Subrogados Basados en suero ELISA
Cel mononucleares
Cel endoteliales
circulantes
Mucosa oral o piel
normal
Radiología PET
DCE-MRI
CT
US
FASE I citostático
Surrogate endpoints basados en tumor
Densidad de microcapilares
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Tumor Renal tratado con PTK787
CD 31 Tunel Overlay
Pre
IHQ Apoptosis
Tumor Renal tratado con PTK787
Post
FASE I citostático
Surrogate endpoints basados en Radiología
TAC funcional
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(contrast enhancement on
computed tomography)
baseline (A), 4-h (B), and recovery at 24-h (C).
High frequency Doppler
treatment with ZD6126
DCE-MRI
FASE I citostático
Surrogate endpoints: problemas
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Basados en inhibición de la diana
– Dificultades para obtener biopsias seriadas de tumor
– Relevancia poco clara del tejido sustitutivo (Cel
mononucleadas).
– Análisis no estandarizados
– Tamaños de muestra más grandes para determinar
diferencias
Basados en los niveles plasmáticos
– Todavía no hay evidencia de correlación entre
niveles plasmáticos y efecto (pe PSA)
FASE I citostatico
Surrogate endpoints: como deben ser
¿Son los resultados validos?
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•¿Hay una fuerte, independiente y consistente asociación
entre el surrogate endpoint y el clinical endpoint?
•¿Hay estudios randomizados de medicamentos de la misma
familia que hayan demostrado que cambios en el subrogado
lleven a mejoras en el objetivo clínico?
•¿Hay estudios randomizados de medicamentos de diferentes
familias que hayan demostrado que cambios en el subrogado
lleven a mejoras en el objetivo clinico?
¿Cuales son los resultados?
•¿Son precisos, duraderos e importantes los efectos del
tratamiento?
¿Puedo aplicarlos a mis pacientes?
•¿Cuales son los costes y los riesgos potenciales?
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¿sirve para algo?
Y mi nuevo fármaco,
FASE II Clasica
• Estudios destinados a estimar el efecto de un
tratamiento. Determina si un tratamiento vale la
pena seguir investigándolo o no, descarta
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tratamientos inútiles.
EFICACIA: actividad de un tratamiento
FACTIBILIDAD: posibilidad de realización: toxicidad, logística,
coste.
• Población:
– Enfermos sin tratamiento conocido
– Afectos de un tumor concreto
– Con enfermedad medible
• Metas:
– Supervivencia
– Calidad de vida
– Regresión tumoral
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FASE II Clasica
FASE II Citostático
Metas
• Clásicos:
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– Regresión tumoral
– intervalo libre de progresión
– Supervivencia
– Calidad de vida (beneficio clínico)
• Medidas dependientes del tamaño:
– Tiempo a progresión
– Tasa de Progresión: % de pacientes que progresan en las primeras 8
semanas (porcentaje de estabilizaciones)
– Diseño de discontinuación aleatorizada
– Tumor progresion: crecimiento tumoral antes y después de tratamiento
(paciente como su propio control)
• Medición de respuesta subrogada
– Cambio en niveles de marcador o cambios en la velocidad de elevación
del marcador.
– Cambio en pruebas de imagen funcionales (RMN, PET)
– Inhibición de la diana
FASE II Citostático
Bevacizumab con 5-FU
• Cancer colorectal metastasico sin tratamiento
previo (primera linea)
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– 5-FU/LV vs
– 5-FU/LV+ Bevacizumab 5 mg/kg vs
– 5-FU/LV+ Bevacizumab 10 mg/kg
Bevacizumab dosis intermedias
•Respuestas globales (40% vs
17%)
•Tiempo a progresión (9.0 m vs
5.2m)
•Supervivencia media (21.5 m vs
13.8 m)
Bevacizumab a dosis altas
No diferencias significativas
respecto a rama control
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FASE III Combinación
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FASE III Combinación
Como deben ser los nuevos Ensayos Clínicos
Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
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Foro de debate
Como deben ser los nuevos Ensayos Clínicos
Foro de debate
Como deben ser los nuevos Ensayos Clínicos
Foro de debate
Conclusiones
• Los citostáticos plantean nuevos enfoques terapéuticos y
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metodológicos.
• La mayoría de los surrogate endpoints se han estudiado en
modelos pre-clínicos (cultivos celulares y animales de
experimentación). Datos en humanos preliminares.
• Hasta el momento ninguno de los denominados surrogate
endpoints ha sido validado en la clínica. Muchos de ellos son
poco factibles en la clínica diaria
• La forma de validar dichos endpoints pasa por correlacionar el
endpoint estudiado con el endpoint clásico dentro de un
estudio fase III
• Hasta el momento los diseños clásicos han mostrado ser
válidos para el desarrollo de los nuevos medicamentos
Como deben ser los nuevos Ensayos Clínicos
Gracias por su atención
Los tratamientos dirigidos a dianas
Barcelona, 11 reto para la
moleculares presentan unde Marzo de 2004
Oncologia del siglo XXI
Foro de debate
¿ Cual es el mejor momento para un tratamiento
biologico?
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¿En enfermedad metastásica?
¿En enfermedad mínima residual tras cirugía (debulking) y
QMT/RDT adyuvante?
¿En combinación con tratamientos citotóxicos?
¿En poblaciones escogidas o café para todos?
¿Nuevos diseños para nuevos tratamientos?
¿ Podrían suprimirse los estudios de fase II?
¿Cuáles deben ser los parámetros de eficacia?.