Tratamiento de la Artritis Reumatoide by 0DJvdO

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									         Farmacología Clínica




Tratamiento de la Artritis Reumatoide




                              Avendaño Herrero, Javier
                           Gutierrez Landaluce, Carlos
                               Laloumet Martín, Ignacio
                          Martín-Delgado Sellers, Óscar
                       CLÍNICA
   Tipicamente respeta las articulaciones
    toracolubares y las IFDs
   Deformaciones: desviación en       Articulación %
    ráfaga de los dedos, cuello de     MCFs         87
    cisne, dedo en martillo, etc.
                                       Muñecas     82
                                       Rodillas    56
                                       Tobillos    53
                                       IPFs        63
                                       MTFs        48
                                       Hombros     47
                                       Codos       21
CLÍNICA
         CURSO Y PRONÓSTICO
Peor pronóstico:
valores elevados de      4
                                                                Type 1
FR, VSG y PCR,           2
                                                                Type 2
                                                                Type 3
erosión Rx, NR, más
de 20 art, y             0
                             0 0,5 1   2   3   4   6   8   16
determinados HLA
Mayor mortalidad:      Type 1 = Self-limited—5% to
infección, hemorragia   20%
GI y efectos            Type 2 = Minimally
                        progressive—5% to 20%
secundarios de los      Type 3 = Progressive—60% to
fármacos                90%
               DIAGNÓSTICO
 Criterios diagnósticos (4 de los 7):
   Rigidez matutina >1h
   Artritis de 3 ó más áreas articulares
   Artritis de las articulaciones de la mano
   Artritis simétrica
   Nódulos reumatoides
   FR sérico
   Alteraciones Rx típicas: afectación articular
    simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida
    de cartílago y erosiones óseas subcondrales
    CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO
Criterios ACR

   Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos
   Ausencia de cansancio
   Ausencia de dolor articular
   Ausencia de dolor articular a la exploración
   Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis
   VSG normal

    La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se
    considera remisión completa de la enfermedad
  CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO (2)
 Criterios de respuesta ACR
   Mejoría igual o superior al 20% (ACR 20) en el
    recuento de articulaciones dolorosas e
    inflamadas y en al menos 3 de los siguientes:
    PCR, VSG, escala visual analógica (EVA) de
    la actividad por el médico, EVA de la actividad
    por el paciente, EVA del dolor y test de
    capacidad física
   ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior
    al 50% ó al 70%
            GLUCOCORTICOIDES
•   Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma
    eficaz al control de los síntomas. Además
    parecen retrasar la progresión de las erosiones
    óseas.

•   Dosis altas se pueden usar para casos severos
              GLUCOCORTICOIDES
•    Objetivo: comparar a corto plazo bajas dosis de
     prednisolona con placebo y otros AINE´s.
•    Diseño: de 28 ensayos encontrados nos quedamos con
     10.
    • Criterios de exclusion:
        • Uso de dosis altas
        • Combinar ttos.
        • Métodos casi randomizados.

    •    Principales variables medidas:
        • Sensibilidad articular
        • Dolor
        • Fuerza de prensión
           GLUCOCORTICOIDES
   Resultados:
       Prednisolona tiene mayor efecto que el
    placebo en todos los parámetros medidos.
       Prednisolona tiene mayor efecto que los
    AINE´s para mejorar la sensibilidad articular y el
    dolor pero no se encontro diferencia significativa
    en cuanto a la fuerza de prensión.
   Conclusión:
       Prednisolona puede usarse de forma
    intermitente en pacientes con AR, sobre todo si
    ésta no puede controlarse con otros medios.
FAMEs: EFECTOS ADVERSOS


          FAMEs tienen un lado
          oscuro
          Los frecuentes y a veces
          graves efectos adversos
          hacen necesario un estrecho
          control en los pacientes que
          reciben tratamiento
SALES DE ORO
CICLOFOSFAMIDA
PENICILAMINA
PENICILAMINA
              FAMEs CLÁSICOS
Estudios sobre la eficacia de AZA en el tratamiento de AR
           FAMEs CLÁSICOS
Comparación de AZA con otros FAMEs
La eficacia es similar a otros FAMEs, incluyendo
cloroquina, oro y ciclosporina, pero menos que MTX
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
   El MTX es un antagonista del Ácido Fólico
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
   Uniéndose a
    Dihidrofolato
    Reductasa
    inhibe síntesis
    de nucleótidos
    de Purina y
    Timidilato
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato

   Utilizado profusamente en tratamiento de
    enfermedades neoplásicas
   También en Psoriasis y Artritis Psoriásica
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
•   Objetivo del meta-análisis:
    • Evaluar eficacia y toxicidad a corto plazo del

      MTX para el tratamiento de la AR, realizando
      revisión sistemática de Estudios Controlados
      Aleatorizados (ECAs) y Estudios Clínicos
      Controlados (ECCs) que compararan MTX y
      placebo

                       Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P.
                         Metotrexato para el tratamiento de la Artritis Reumatoidea
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
•   Tipos de estudios utilizados:
     • ECAs y ECCs con duración mínima de 12

       semanas
•   Tipos de participantes:
     • Pacientes con diagnóstico de AR grave
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
•   Tipos de intervención:
     • Grupo de intervención:

        • MTX (oral/parenteral), 7.5-25 mg/semana




    • Grupo control:
       • Placebo (± GC)

•   Duración tratamiento en fase doble-ciego:
    • Entre 12-18 semanas
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
•     Tipos de medidas de resultado:
    •    Eficacia: todas las medidas de OMERACT
         (Outcome Measures for Rheumatoid Arthritis
         Clinical Trials):

      a.   Número articulaciones dolorosas
      b.   Número articulaciones tumefactas
      c.   Dolor
      d.   Evaluación global del médico
         Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
      e. Evaluación global paciente
      f. Capacidad funcional
      g. Reactantes fase aguda
      h. Daño radiológico
  •    Retiros y Abandonos:
      a. Número total
      b. Por falta de eficacia
      c. Por reacciones adversas
      d. Por reacciones adversas órgano-
         específicas
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
•   Resultados:

    •   Análisis por método de agregación de Eficacia
        del MTX:
         • La mayoría de las medidas de eficacia
           consideradas, alcanzaron significación
           estadística de <0.05, favoreciendo al MTX
           sobre el placebo
         Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato

  •   Se observó heterogeneidad
      estadísticamente significativa entre los
      estudios para todas las medidas de
      resultado con excepción de los conteos
      articulares. Al utilizar el modelo de efecto
      aleatorio, el efecto beneficioso del MTX
      continuó siendo estadísticamente
      significativo, aunque con intervalos de
      confianza más amplios
         Artritis Reumatoide
Eficacia y seguridad del Metotrexato
•   Análisis por el método de agregación de los
    Retiros y Abandonos:
     • No diferencias en número total de retiros y
       abandonos [OR= 0.95 (IC del 95% 0.58,
       1.58)]
     • Pacientes con MTX mayor probabilidad de
       discontinuar tratamiento por efectos
       adversos (22% MTX vs. 7% Placebo)
     • Menor probabilidad de discontinuar por falta
       de respuesta [OR= 0.22 (IC del 95% 0.09,
       0.52)]
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
•   Discusión:
    • Diferencias sustanciales favoreciendo al MTX

      sobre el placebo, en todas las medidas de
      actividad de enfermedad, excepto en VSG
    • Causa más común de discontinuación del

      MTX: el aumento de enzimas hepáticas (en
      15% de los pacientes)
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
•   Efectividad y seguridad a largo plazo MTX no
    establecida actualmente
•   Efecto beneficioso sustancial, clínica y
    estadísticamente significativo en el tratamiento a
    corto plazo de pacientes con AR
•   En los estudios cruzados se observó reaparición
    de la actividad inflamatoria al suspender el MTX
             Artritis Reumatoide
    Eficacia y seguridad del Metotrexato
•   Recomendaciones sobre seguridad del MTX:
    • Debido a potencial hepatotoxicidad: controlar

      enzimas hepáticas
    • Citrato potásico y otros citratos para acidificar
      orina y prevenir cálculos renales, pueden
      reducir niveles plasmáticos y eficacia del MTX
    • La toxicidad gástrica se puede evitar mediante
      ácido folínico (1-5 mg/semana). Reduce
      sintomatología y colabora en mantenimiento
      de función hematopoyética
                  Artritis Reumatoide
         Eficacia y seguridad del Metotrexato
•      Efectos adversos del MTX:
       • A altas dosis (antineoplásico) suele afectar

         más al tubo digestivo y al sistema
         hematopoyético
       • A bajas dosis (AR), mayor afectación pulmonar

         (fibrosis, neumonías micóticas), hepática
         (fibrosis portal, cirrosis) y renal
    Alarcon GS, Kremer JM, Macaluso M et al. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med
                                                                                                                                  1997;127:356—64
                                                Cash JM, Klippel JH. Second-line therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;330:1369—75
         O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a
                                                                            combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287—91
        TRATAMIENTO COMBINADO



   La terapia combinada se usa cuando los
    fármacos en monoterapia no consiguen el
    objetivo terapéutico.
        TRATAMIENTO COMBINADO
   Tratamiento AR con MTX+HCQ, MTX+SSZ y
    MTX+HCQ+SSZ: resultados de un ensayo de 2
    años, randomizados y doble ciego.

   OBJETIVO: comparar la eficacia de las 3
    terapias.
   MÉTODO: 171 pacientes, recibieron uno de los 3
    tratamientos, durante 2 años en un ensayo doble
    ciego.
   TRATAMIENTO COMBINADO
Criterios de inclusión:
   - 19- 80 años.
   - Cumplir criterios diagnósticos de AR según
ACR
   - Duración de la enf. superior a 6 meses.
   -Enf. activa con criterios clásicos de
diagnóstico
     TRATAMIENTO COMBINADO
  Criterios de evaluación:
ACR 20:
       Consiste en una mejoria de al menos el 20% en:
       - Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas,
  y al menos 3 de los siguientes:
             PCR
             EVA de la actividad por el médico
             EVA de la actividad por el paciente
             EVA del dolor
             Test de capacidad

Los pacientes debían alcanzar el ACR 20 al año y
  mantenerlo durante todo el siguiente año.
                          TERAPIAS COMBINADAS

       O´Dell JR et al. Treatment of RA with MTX and HCQ, MTX and SSZ or a combination of the three
                          medications.Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170.
                               MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX + SSZ


                         78%
          80%


          70%
                                 60%
          60%                                               55%
                                         49%
          50%                                                                                MTX
                                                                    40%
                                                                                             MTX+HCQ
          40%
                                                                                             MTX+SSZ
                                                                            29%
          30%


          20%


          10%


           0%
                             ACR 20                             ACR 50


En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la doble y la monoterapia,
pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.
TERAPIA BIOLÓGICA


 •ETANERCEPT
 •INFLIXIMAB
 •ADALIMUMAB
 •LEFLUNOMIDA
 •SULFASALAZINA
 •ANAKINRA
                       ANTI-TNF
•   Antagonistas del TNF: primera opción de terapias
    biológicas en la AR refractaria.

• Principios sobre su uso:
   • No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro
   • Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a
     otro
   • Son más eficaces si se asocian a MTX
   • Infliximab se administra por vía intravenosa en
     asociación con MTX
   • Etanercept y Adalimumab por vía subcutánea
           INFLIXIMAB: EFICACIA
•   Ac anti TNF quimérico (75% humano/25%
    ratón)
•   Se comparó la eficacia del infliximab frente a
    MTX durante 54 semanas.
•   N=1049
•   P<0.001
•   3 grupos
      • MTX 3mg/Kg Infliximab

      • MTX 6mg/Kg Infliximab

      • MTX-Placebo
INFLIXIMAB: EFICACIA
INFLIXIMAB: EFICACIA
          INFLIXIMAB: SEGURIDAD
•   Infecciones: principalmente de la vía aerea
    superior: 26% frente a 11% placebo
•   1 paciente falleció de TBC miliar y otro de
    coccidiomicosis diseminada.
•   Cefaleas 23%-17,5% grupo control.
•   Reacciones lugar inyección:
        17%- 13% grupo control
     ETANERCEPT: EFICACIA
ETANERCEPT: dímero proteico que se liga al
  TNF impidiendo la unión a su receptor.

  25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6
  meses:
64% ACR20 NNT:2
39% ACR50 NNT:3
15% ACR70 NNT:7
   ETANERCEPT: SEGURIDAD
Reacciones lugar inyección: 37% leves-mod
Infecciones: vía aérea sup 12% (no
  significativo respecto a placebo)
  postcomercialización: Reactivaciones de
  tuberculosis, pielonefritis, osteomielitis,
  bronquitis, sepsis. Más frecuentes con
  enfermedades debilitantes.
Hemopatías malignas: seguimiento de 3389
  pacientes durante 28 meses: 6 linfomas
   ETANERCEPT: SEGURIDAD
Autoinmunidad:
  6% Ac vs Etanercept (ninguno
 inactivante)
 AutoAc 11%- placebo 5%
Otros: Cefaleas 17%- placebo 13%;
Náuseas 9%-10%
Dolor abdominal 5%-3%;
Desórdenes pulmonares 5%-1%
         ADALIMUMAB: EFICACIA
• Adalimumab: Ac anti TNF 100% humano
• N=284. 12 semanas.
• 1 inyección s.c. semanal de 20, 40, 80mg.
• ACR 20: Adalimumab 50,7%- 57,1%- 54,2%
         • Placebo 10%            p<0,001
• ACR 50: 23,9%- 27,1%- 19,4%
         • 1,4% placebo           p<0,001
• ACR 70: 11,3%- 10%- 8,3%
         • 0% placebo             p<0,05
• La eficacia del adalimumab es similar a dosis de
  40-80 mg
                   SEGURIDAD
•   Principales efectos adversos:
    • Reacciones en el lugar de inyección:

              22,9% frente a 20,5% grupo control
    • Riesgo de TBC:

              0,04 paciente-año; 0,02 en controles
    • Infecciones: principalmente vías resp. altas:

                    19,8%- 15,1%
    • Retiradas por los efectos secundarios:

                    10%- 6,5% controles
                LEFLUNOMIDA
•   Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa
    impidiendo la síntesis de pirimidina.
•   Indicado en pacientes con AR que no responden
    al MTX o que presentan toxicidad a éste.
•   Puede utilizarse como primera elección.
LEFLUNOMIDA-SULFASALACINA
 • Ensayo doble ciego randomizado
   multicéntrico y multinacional controlado con
   placebo
 • N=358
 • Seguimiento durante 2 años
 • Leflunomida: 20mg/día
 • Sulfasalcina: 2g/día
 • Se evaluó eficacia y seguridad a los 6, 12 y
   24 meses
 • Análisis estadístico con un intervalo de
   seguridad del 95%
                         EFICACIA
Cambios medios en sensibilidad y erosiones articulares con leflunomida,
             sulfasalazina y placebo en 6,12,24 meses
                     EFICACIA
Cambios medios en la valoración global por médico y paciente.
              EFICACIA
Tasas de respuesta según ACR20%, 50%, y 70%
                   SEGURIDAD
• Durante los primeros 6 meses:
   • Diarrea: leflunomida 17%, sulfasalazina 9%
   • Náuseas: lef. 10%, sulf. 17%
   • Alopecia: lef. 8%, sulf. 5%
   • Aumento transitorio transaminasas: 3 y 5
     pacientes.
   • Agranulocitosis reversible: 2 pacientes sulf.
• No efectos adversos inesperados o toxicidad tardía en el
  tto a largo plazo con leflunomida.
• Toxicidad mucho menor durante el 2º año.
• Los efectos de la sulfasalazina son comparables.
                   ANAKINRA
•     Antagonista de IL 1
•     Indicaciones:
    1.  Pacientes refractarios al tratamiento con
        antagonistas del TNF
    2.  Contraindicación al tratamiento con aTNF
    3.  Pacientes con Insuficiencia Cardiaca
        Congestiva y Enfermedades
        Desmielinizantes
                   EFICACIA
•   Dosis<1mg/kg s.c. diario en monoterapia o en asociación
    con MTX
•   N=1450;

•   150 mg/dia

•   44 semanas:
       •  ACR 20 42% frente 9,5% placebo
       •  ACR 50 24%- 1% placebo
       •  ACR 70 10%- 0%
                          SEGURIDAD
                Enfermos de artritis reumatoide con efectos adversos
                                           Placebo                 Anakinra
Signo o síntoma                            (N = 534)               (N = 1366)
Reacción en el punto de inyección            28%                       71%
Infección                                    35%                       40%
Infección urinaria                           13%                       13%
Sinusitis                                     4%                       6%
Síntomas gripales                             4%                       5%
Otros                                        23%                       26%
Cefaleas                                      9%                       12%
Nausea                                        6%                       8%
Diarrea                                       5%                       7%
Dolor abdominal.                              4%                       5%
              FAMEs: Efectos adversos
Farm Hem Hig               Pulm Renal Infec   Canc   Otros
HCQ +      -                -    -      -     -      Ojos
SSZ +      +                +    -      -      -     GI
Gold ++    -                +    ++     -     -      Rash
MTX +      +                ++   -      ++    ?      Mucositis
AZA ++     +                -    -      ++    +      Páncreas
PcN ++     +                +    ++     -     -
Cy     +++ -                -    -      +++    +++   Cistitis
CSA +      ++               -    +++ ++       +
TNF* -    -                -     -      ?    ?      Local
Lef* ++    ++               -     -      ?    ?
*datos a largo plazo no disponibles

								
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