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INFORME TéCNICO 51 EFECTIVIDAD_ SEGURIDAD Y ANáLISIS

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INFORME TéCNICO 51 EFECTIVIDAD_ SEGURIDAD Y ANáLISIS Powered By Docstoc
					                                           INFORME TÉCNICO 51



      EFECTIVIDAD, SEGURIDAD Y ANÁLISIS ECONÓMICO DE PEMETREXED EN EL
                     TRATAMIENTO DEL CÁNCER PULMONAR




                                 UNIDAD ADMINISTRATIVA ESPECIAL
                                COMISIÓN DE REGULACIÓN EN SALUD
                                           UAE – CRES




                                    Bogotá, D.C., Noviembre de 2011




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                                                                TABLA DE CONTENIDO




INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................................... 3
1.     RESUMEN ...................................................................................................................................................... 3
2.     PREGUNTA (S) DE INVESTIGACIÓN ................................................................................................................. 5
3.     DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA .................................................................................................................. 7
4.     REVISIONES RELACIONADAS CON LAS TECNOLOGÍAS A EVALUAR ................................................................. 8
     4.1.       INDICACIÓN INVIMA ......................................................................................................................................... 8
     4.2.       INDICACIÓN CRES ............................................................................................................................................. 9
5.     EVIDENCIA E INTERPRETACIÓN ...................................................................................................................... 9
     5.1.       METODOLOGÍA DE LA REVISIÓN: EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD ...................................................................................... 9
     5.2.       INTERPRETACIÓN EVIDENCIA EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD .......................................................................................... 14
     5.3.       METODOLOGÍA DE LA REVISIÓN DE LITERATURA ECONÓMICA .................................................................................... 18
6.     DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD ..................................................................... 28
7.     ANÁLISIS DE EVALUACIÓN ECONÓMICA ...................................................................................................... 29
8.     LIMITACIONES Y ALCANCE DE LA EVALUACIÓN ............................................................................................ 30
9.     CONCLUSIONES DEL GRUPO EVALUADOR .................................................................................................... 30
10.          RECOMENDACIÓN FINAL ......................................................................................................................... 31
11.          ANEXOS ................................................................................................................................................... 33
     11.1.      ANEXO 1 ESTUDIOS CIENTÍFICOS EXCLUIDOS POR CALIDAD ....................................................................................... 33
     11.2.      ANEXO 2 ANÁLISIS DE EVALUACIÓN ECONÓMICA DE TECNOLOGÍAS EN SALUD .............................................................. 33
     11.3.      ANEXO 3 RELACIÓN DE ARTÍCULOS CLÍNICOS INCLUIDOS EN EL ANÁLISIS ...................................................................... 55
12.          REFERENCIAS ........................................................................................................................................... 57




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Introducción

Los cambios tecnológicos en salud, es decir, la aparición de nuevas tecnologías sanitarias,
obligan a que el Plan de beneficios (POS) se actualice de manera permanente. La Unidad
Administrativa Especial-Comisión de Regulación en Salud (UAE-CRES) según lo define la Ley
1122 de 2007 y la Ley 1438 de 2011 debe realizar una actualización integral y sistemática para
el presente año por lo que fue aprobada en sesión de Comisión del 02 de Junio de 2011 la
metodología para la Actualización Integral del Plan Obligatorio de Salud del Sistema General de
Seguridad Social en Salud. Esta metodología incluye como uno de sus procesos fundamentales
la evaluación de tecnologías para las tecnologías incluidas en el POS actual, para tecnologías
potencialmente obsoletas y evaluación de nuevas tecnologías.

En el proceso de actualización la UAE-CRES realizó un proceso de priorización donde se
estableció una lista de tecnologías agrupadas por indicaciones basadas en las necesidades de
salud de la población. En consecuencia las evaluaciones se realizarían para una o varias
tecnologías simultáneamente frente a una indicación específica con el apoyo de expertos que
tienen la función de dar conceptos de carácter científico.

El presente Informe Técnico realiza una revisión de la evidencia relacionada con efectividad,
seguridad y evaluación económica de Pemetrexed en el tratamiento del cáncer pulmonar, con el
fin de aportar un concepto técnico-científico desde la evidencia que sirva de soporte a la CRES
para el análisis y toma de decisiones en la actualización del Plan Obligatorio de Salud (POS).


1.      Resumen

Objetivo: Revisar la evidencia respecto a la efectividad, seguridad y evaluación económica del
uso de Pemetrexed en el tratamiento del cáncer de pulmón, con el objetivo de evaluar su
posible incorporación en el POS colombiano.

Problema de investigación: El cáncer pulmonar corresponde a una de las patologías de
mayor priorización en función de su alta carga de enfermedad por lo que se busca estudiar la
evidencia disponible del uso de Pemetrexed en el tratamiento del cáncer de pulmón. La
evidencia experimental ha mostrado que el Pemetrexed podría ser una opción terapéutica
válida en el tratamiento de las neoplasias pulmonares, sin embargo no ha sido estudiada su
efectividad, seguridad y costo-efectividad para el contexto colombiano.

Metodología: Se realiza una revisión de literatura científica, ensayos clínicos, estudios cuasi
experimentales y revisiones sistemáticas con meta análisis, evaluaciones económicas
completas y estudios comparativos de utilidad, con el fin de identificar evidencia sobre
efectividad, seguridad y evaluaciones económicas. La información recolectada es analizada en


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términos de calidad; acorde a las definiciones de la Metodología de Actualización del POS para
Colombia en el 2011 y se emite un concepto basado en la evidencia analizada.

Para analizar el costo-efectividad desde la perspectiva del tercer pagador se seleccionaron
como comparadores relevantes aquellas alternativas terapéuticas aprobadas por el INVIMA
para el tratamiento de la indicación y que están incluidas en el POS. Con los comparadores se
hizo una estimación del costo mensual de tratamiento en función de la mediana de precios del
SISMED 2010 y 2011 de las dosis estándar de los diferentes tratamientos.

Resultados: En la revisión de la literatura se encontró evidencia que relaciona Pemetrexed con
el tratamiento del cáncer de pulmón.

En la evidencia clínica se encontraron 4882 artículos, 4880 sin duplicados, de los cuales 4880
no cumplieron con los criterios para entrar al análisis cualitativo, de los 2 estudios elegibles se
excluyeron 0 artículos quedando 2; en análisis cuantitativo se encontró que existía un mejora en
la sobrevida total y en la sobrevida libre de progresión para el manejo de mesotelioma
irresecable (combinado con cisplatino frente al cisplatino solo) y cáncer de pulmón de células no
pequeñas (frente al placebo). En la evidencia económica se encontraron 158 artículos, 106 sin
duplicados y 1 que cumplió con los criterios para entrar en el análisis.

Conclusiones: Con la evidencia disponible, el Pemetrexed se constituye en una opción
terapéutica efectiva en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas que no son candidatos a ninguna otra intervención ya que aumenta la sobrevida de
estos pacientes. Además la combinación Pemetrexed Cisplatino, mejoró significativamente la
proporción de supervivencia y respuesta al tratamiento aunque aumenta significativamente la
proporción de eventos adversos (Nivel de evidencia 1+, grado de recomendación A).

Sin embargo al costear estos esquemas para los costos de adquisición Colombiano el ICER a
pagar resulta no costo-efectivo por ubicarse por encima del umbral de 3 PIB por QALY (41)
discutido en documentos técnicos de la OPS y retomado por la CRES es su la metodología
para evaluciones económicas (Nivel de evidencia 1++, grado de recomendación A).

No obstante debe tenerse en cuenta que en el protocolo para manejo de cáncer de pulmón
elaborado por el INC (28) para el tratamiento en esquema de mantenimiento en primera línea,
no existe una opción POS y el esquema con Pemetrexed es el más económico de los
esquemas presentados. Sin embargo no es posible establecer la costo-efectividad de dicho
esquema frente a los otros para dicha indicación pues no se encontraron estudios comparativos
de efectividad. (Nivel de evidencia 1++, grado de recomendación A).

Llama la atención que el Docetaxel que es una opción no POS, resulta ser el esquema más
económico aún frente a las opciones POS, en la segunda línea de tratamiento para cáncer de

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pulmón aunque no se evalúa en este informe su efectividad. (Nivel de evidencia 1++, grado
de recomendación A).


2.      Pregunta (s) de Investigación
El cáncer de pulmón es un término que describe los tumores malignos que se derivan del tejido
pulmonar, bien sea epitelial (bronquios, bronquiolos y alveolos) o estroma (sarcomas), linfático
(linfomas) y mesotelial (mesoteliomas) (1). Los eventos genéticos y epigenéticos que ocurren en
el cáncer de pulmón han comenzado a comprenderse y se incluyen alteraciones de la
secuencia del ADN, cambios en el número de copias de genes, hipermetilación de promotores
aberrantes, estas anormalidades se dirigen a la activación de oncogenes y la inactivación de
genes supresores de tumores (2). El cáncer de pulmón pertenece al grupo de patologías
denominado ―CÁNCER DE TRAQUEA, BRONQUIOS, PULMÓN‖ el cual es uno de los
identificados en el documento de Carga de Enfermedad, como una de las patologías que más
afecta a los colombianos (3).

El principal factor de riesgo identificado para el desarrollo de este espectro de enfermedades es
el consumo de cigarrillo. El riesgo de desarrollar cáncer de pulmón aumenta con el número de
cigarrillos y el tiempo de consumo en una persona. Los fumadores de más de un (1) paquete
diario de cigarrillos aumentan su riesgo de desarrollar esta enfermedad hasta en 35 veces (4).
Por otra parte, entre un 10 y 15% de los casos se presentan en personas que nunca han
fumado. Los factores de riesgo identificados en estos casos son la inhalación de humo de
cigarrillo de segunda mano, inhalación de radón (principalmente importante en mineros),
contaminación medioambiental (combustión de biomasa y carbón), agentes ocupacionales
como asbesto, arsénico y silicio (5).

Para propósitos del tratamiento, el cáncer broncogénico se divide en cáncer de célula pequeña
y cáncer de célula no pequeña. En ellos se incluyen el carcinoma de células escamosas,
microcítico, adenocarcinoma y el anaplásico de células grandes. Por su parte los tumores
pleurales (fibroma pleural y mesotelioma) se presentan con menor frecuencia, especialmente
con antecedentes exposicional-medioambiental bien definido (6) (7).

El cáncer de pulmón abarca varias patologías neoplásicas. Es el cáncer con mayor mortalidad,
fuertemente asociado a hábitos como el tabaquismo y problemas ambientales y ocupacionales.
Suele presentar alta mortalidad y bajos índices de curación, aunque con notables avances
gracias a la introducción de innovaciones terapéuticas. Es de destacar cómo las estadísticas
para personas entre 60 y 69 años multiplican por 4 o por 5 los datos del decenio de vida
anterior. Para la siguiente década de vida las cifras duplican el grupo etáreo anterior, y
finalmente en mayores de 80 años la tendencia continúa con un aumento significativo. Se
aprecia que estas patologías tienen mayor impacto en hombres que en mujeres.

                      Tabla 1 Epidemiología de cáncer de pulmón 2005, Casos por 1,000



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                           SEXO\EDAD          30-44     45-59   60-69   70-79   80 Y +    >60    TOTAL
                          Mujeres            0.016      0.101   0.419   0.774   1.131    0.634   0.078
Casos fallecidos          Hombres            0.025      0.181   0.740   1.566   2.063    1.167   0.127
                          Total              0.020      0.139   0.570   1.135   1.527    0.879   0.102
                          Mujeres            0.017      0.112   0.546   0.865   1.152    0.735   0.089
Casos incidentes          Hombres            0.021      0.118   1.205   2.273   2.939    1.759   0.168
                          Total              0.019      0.115   0.856   1.507   1.911    1.206   0.128
                          Mujeres            0.012      0.092   0.428   0.809   0.914    0.620   0.074
Casos prevalentes         Hombres            0.017      0.090   0.807   1.851   2.419    1.338   0.128
                          Total              0.015      0.091   0.606   1.284   1.554    0.951   0.101
Fuentes: Carga de enfermedad Colombia. 2005 resultados alcanzados (8). Totales calculados a partir
de la información de los autores mediante suma y promedios ponderados por casos prevalentes y el
                                        censo del 2005 (9)


Las neoplasias del pulmón constituyen un problema de salud de alto impacto epidemiológico en
nuestro país. El cáncer de pulmón es una de las principales causas de mortalidad por cáncer en
Colombia. Por otra parte, la prevalencia del cáncer de pulmón aumenta desde los 30 años
pasando de 0.015 por mil habitantes (30 años de edad) a 1.554 por mil habitantes a los 80 años
de edad (10).

Según el estadio del tumor varía también la proporción de supervivencia a cinco años. En el
estadio I la proporción alcanza el 31%, en el II el 19%, III 8% y IV el 2%. Estas cifras son aún
desesperanzadoras y motivan la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas que impacten
directamente sobre la supervivencia y calidad de vida de las personas que desarrollan esta
enfermedad (11).

El Pemetrexed hace parte del grupo de medicamentos anti metabolitos del folato dado que es
químicamente similar al ácido fólico. El Pemetrexed inhibe tres enzimas de la síntesis de
purinas y pirimidinas: sintetasa timidilato, dihidrofolato reductasa y glicinamida ribonucleotido
formiltransferasa implicadas en el crecimiento y supervivencia celular de células normales y
células neoplásicas (12).

En el país para el tratamiento de primera y segunda línea de cáncer de pulmón existen
medicamentos POS, no obstante la evidencia experimental ha mostrado que el Pemetrexed
podría ser una opción terapéutica válida en el tratamiento de las neoplasias pulmonares (11).
Sin embargo no ha sido estudiada su efectividad, seguridad y costo-efectividad para el contexto
colombiano de tal manera que pudiera considerarse su inclusión o no en el POS.

Esta tecnología se ha incluido en la lista de tecnologías a ser evaluadas ―resultado del análisis
de guías de práctica clínica, normas técnicas y solicitudes asociadas a la carga de enfermedad.


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Estas tecnologías se ordenaron según los criterios de priorización construidos con la
participación de los usuarios y las comunidades médica y científica para iniciar de esta forma su
proceso de evaluación.‖ (13)
Ante este panorama se plantea la pregunta de investigación: ¿El Pemetrexed es un
medicamento efectivo, seguro y costo-efectivo en pacientes de cualquier edad con diagnóstico
de cáncer de pulmón de tal manera que pueda recomendarse su inclusión dentro del plan de
beneficios para Colombia (POS) basados en la evidencia disponible?

                               Tabla 2. Componentes de la metodología PECO

            COMPONENTES                                                  CONTENIDO
                                             Hombres y mujeres, de cualquier raza, mayores de 18 años con
 Pacientes-consumidores-participantes        diagnóstico de una neoplasia maligna pulmonar de origen broncógeno
                                             u otros orígenes.
                                             Se emplearon los esquemas definidos por el INC:
                                             En primera línea: 1-Cisplatino más pemetrexed: cisplatino 75 mg/m2
                                             día 1 más pemetrexed 500 mg/m2 día 1 esquema de 21 días (31). 2-
                                             Carboplatino más pemetrexed: carboplatino auc 5mg/ml/min día 1
                                             pemetrexed 500 mg/m2 cada 21 días (32).
               Exposición                    En segunda línea: Pemetrexed dosis de 500 mg/m2 día 1 esquema de
                                             21 días(28).
                                                                                                     2
                                             Mantenimiento de primera línea: Pemetrexed: 500 mg/m cada 21 días
                                             después de 4-6 ciclos de terapia de combinación con derivados de
                                             platino, hasta progresión en terapia de mantenimiento en primera línea
                                             (31).
                                             Se emplearon los esquemas definidos por el INC:
                                             En primera línea: esquemas POS basados en carboplatino, paclitaxel y
                                             cisplatino.
                                             En segunda línea: esquemas POS basados en paclitaxel y esquemas
              Comparación
                                             no POS basados en docetaxel y gemcitabina.
                                             En mantenimiento de primera línea: No hay esquemas basados en
                                             medicamentos POS. Se compara frente a esquemas basados en
                                             bevacizumab y cetuximab.
                                             Supervivencia a 1, 2 y 5 años. Respuesta completa, respuesta parcial,
                                             progresión de la enfermedad, enfermedad estable. Diferencia en la
               Outcomes
                                             calidad de vida. Diferencia en el impacto de los síntomas. Reacciones
                                             adversos y toxicidad del tratamiento.
                                  Fuente: Elaboración propia de los autores

3.      Descripción de la tecnología
En Colombia existen dos marcas de producto aprobadas para el principio activo Pemetrexed, la
más antigua desde el 2005 (15) (16) (17) (18), ver Tabla 3. También han sido aprobados en
Estados Unidos por la FDA para el manejo de algunos casos de cáncer de pulmón (19), ver
tabla 4




Tabla 4 Indicación FDA.

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                            Tabla 3 Titulares, fabricantes e importadores por producto

                                                  PRIMERA FECHA
    PRODUCTO                TITULAR                                                    FABRICANTE/IMPORTADOR
                                                    EXPEDICIÓN
                     ELI  LILLY           AND                              LILLY FRANCE S.A.S.; ELI LILLY AND COMPANY;
ALIMTA                                                 07/03/2005
                     COMPANY                                               ELI LILLY INTERAMERICA INC
                                                                           FARMACEUTICA PARAGUAYA S.A; INDUSTRIAL
PEMEKER          ® FARMACEUTICA
                                                       07/04/2011          FARMACEUTICA UNION DE VERTICES DE
500 MG             PARAGUAYA S.A
                                                                           TECNOFARMA S.A.
                         Fuente: Elaboración propia a partir del INVIMA (15) (16) (17) (18)




                                                   Tabla 4 Indicación FDA

                                                    INDICACIÓN FDA
Indicación y Uso
      ®
Alimta es un análogo de los folatos, inhibidor del metabolismo indicado para:
Cáncer pulmonar localmente avanzado o cáncer pulmonar metastásico no escamoso ni de células pequeñas.
Tratamiento de mantenimiento de pacientes cuya enfermedad no ha progresado luego de cuatro ciclos con
quimio terapia de primera línea basada en derivados del platino
Después de una quimioterapia como agente único.
Mesotelioma en combinación con cisplatino.
Limitación de uso Alimta no está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células
                           i
escamosas no pequeñas.‖
                      Fuente: Traducción de los autores del label aprobado por la FDA (20).


4.          Revisiones relacionadas con las tecnologías a evaluar
4.1.   Indicación INVIMA
Según base de datos del INVIMA se presenta en la tabla 5 las indicaciones aprobadas para la
tecnología de análisis.

                                               Tabla 5. Indicaciones INVIMA

        PRINCIPIO ACTIVO                                                INDICACIÓN INVIMA
                                    Mesotelioma Alimta® en combinación con un agente platino está indicado para el
            Pemetrexed              tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno cuya enfermedad no es
                                    resecable o que de cualquier modo no son candidatos a cirugía curativa.


i
  Texto original: ―INDICATIONS AND USAGE ALIMTA® is a folate analog metabolic inhibitor indicated for: Locally Advanced or
Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: Initial treatment in combination with cisplatin. (1.1) Maintenance treatment of
patients whose disease has not progressed after four cycles of platinum-based first-line chemotherapy. (1.2) After prior
chemotherapy as a single agent. (1.3) Mesothelioma: in combination with cisplatin. (1.4) Limitations of Use: ALIMTA is not indicated
for the treatment of patients with squamous cell non-small cell lung cancer. (1.5)‖




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     PRINCIPIO ACTIVO                                          INDICACIÓN INVIMA
                                Cáncer pulmonar a células no pequeñas, no escamosas - combinación con
                                cisplatino. Alimta® en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento
                                en primera línea de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas no
                                escamosas localmente avanzado o metastásico.
                                Cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas - después de quimioterapia
                                previa. Alimta® está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes
                                con cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas
                                Mesotelioma. En combinación con un agente platino está indicado para el
                                tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno cuya enfermedad no es
                                resecable o que de cualquier modo no son candidatos a cirugía curativa.
                                Cáncer pulmonar a células no pequeñas, no escamosas. Combinación con
                                cisplatino está indicada para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer
                                pulmonar a células no pequeñas no escamosas localmente avanzado o
                                metastásico.
                                Cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas - después de quimioterapia
                                previa.
                                Está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer
                                pulmonar a células no pequeñas no escamosas localmente avanzado a
                                metastásico, después de quimioterapia previa.
                                Cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas - mantenimiento.
                                Está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer
                                pulmonar a células no pequeñas no escamosas localmente avanzado o
                                metastásico, excepto aquellos que tengan histología predominantemente de células
                                escamosas, cuya enfermedad no ha progresado luego de cuatro ciclos de
                                quimioterapia de primera línea con un agente platino.
                             Fuente: Elaboración propia a partir del INVIMA (17)


4.2.    Indicación CRES
Según registros de la CRES aparecen las siguientes menciones frente a la necesidad del
análisis: ―Terapia de mantenimiento en primera línea (solo en pacientes con variedad de
Adenocarcinoma, con el adecuado status performance, sin historia de hemoptisis, previa
presentación en junta con servicio de oncología)* Indicación: cáncer de pulmón. ―Esquemas de
segunda línea: Pemetrexed dosis de 500 mg/m2 día 1 esquema de 21 días. Mantenimiento
primera línea: * Pemetrexed: 500 mg/m2 cada 21 días después de 4 - 6 ciclos de terapia de
combinación con derivados de platino, hasta progresión."


5.      Evidencia e interpretación
5.1.   Metodología de la revisión: Efectividad y seguridad
Se realizó una revisión de la literatura de ensayos clínicos, guías de manejo y revisiones
sistemáticas. Como fuente primaria de información se establecieron los ensayos clínicos, en
caso que estos no existieran o existiera una revisión sistemática reciente (no mayor a 2 años
desde su publicación) se tomaría como fuente de análisis la revisión sistemática ya realizada.
En caso de no existir ninguno de estos dos (revisiones sistemáticas o ensayos clínicos) se
tomaría como fuente de análisis la guía de manejo clínica más reciente que se encontrara.



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La búsqueda se realizó a través de la bases de datos PUBMED, Ovid, Embase y Cochrane
database utilizando palabras clave MeSH. Los artículos, para ser incluidos, debían haber sido
publicados entre enero del 2000 y agosto 31 del 2011, se aceptaron ensayos clínicos fase III en
idiomas inglés y español. Se incluyeron estudios que compararan el efecto del Pemetrexed
contra por lo menos un medicamento ya incluido en el POS, que fueran ensayos clínicos con un
grupo control real, evaluaran desenlaces clínicos, fuera en tratamiento de primera o segunda
línea en hombres y mujeres de cualquier raza o edad. Como instrumento para la evaluación de
la calidad y fuentes de sesgos de los estudios se utilizó el instrumento SIGN. Ver tablas 6 y 7.

                            Tabla 6. Términos MESH empleados en la búsqueda
                                  NO PALABRA           PALABRA CLAVE ( MESH)
                                           1           PEMETREXED

                                           2           Antineoplastic Agents

                                           3           Folic Acid Antagonists

                                           4           Lung neoplasms

                                           5           Small Cell Lung Carcinoma

                                               Fuente: elaboración propia



                           Tabla 7. Estrategia de búsqueda de la literatura clínica

                                       ESTRATEGIA DE
                                         BÚSQUEDA                        FASE

                                 3 AND 4                           EXPLORATORIA
                                 [2 AND 3] AND 4                   TENTATIVA
                                 1 AND [4 OR 5]                    DEFINITIVA
                                               Fuente: elaboración propia


Desarrollo de la estrategia de búsqueda e identificación de estudios
La búsqueda arrojó 4882 artículos, de los cuales 3 se descartaron por encontrarse duplicados,
4880 fueron excluidos por no cumplir con los criterios de inclusión y finalmente 2 estudios
fueron elegibles para ser incluidos en la evaluación.

               Figura 1 Diagrama de flujo prisma de la revisión de Efectividad y seguridad




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                                    Fuente: Elaboración propia de los autores




La búsqueda en la base de datos documentó 4880 resultados y por otros medios se
encontraron en otras fuentes 6 resultados.



Tabla 8. Caracterización según base de datos y resultados incluidos de los resultados de la búsqueda

       BASE DE                 ARTÍCULOS                 ARTÍCULOS                ARTÍCULOS
      BÚSQUEDA                ENCONTRADOS               DESCARTADOS             SELECCIONADOS
Bases de Datos                      4876
Otras     fuentes     de                                    4880                      2
                                      6
información
                                  Fuente: Elaboración propia de los autores

                 Nota: Ver diagrama Figura 1 Diagrama de flujo prisma de la revisión de




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Se incluyeron 2 estudios en el análisis de efectividad y seguridad. La tabla 9 presenta las
características de los estudios incluidos para el análisis de efectividad y seguridad.

                    Tabla 9. Estudios incluidos en el análisis de efectividad y seguridad

          AUTOR                                                             GRUPOS
         PRINCIPAL               AÑO DE PUBLICACIÓN                     DE TRATAMIENTO
Ciuleanu T (21)                            2009          Pemetrexed, placebo. Pacientes en los cuales el
                                                         tratamiento era de última línea
Vogelzang NJ (22)                          2003          Pemetrexed mas cisplatino, cisplatino
                                  Fuente: Elaboración propia de los autores


Evaluación de calidad de los estudios incluidos
Se utilizó un formato de recolección de datos previamente diseñado en Microsoft Excel® para
registrar los resultados de la búsqueda. Se almacenaron las referencias en el paquete
informático EndNote® y se verificó que no existieran duplicados en las diferentes búsquedas.

La calidad de los estudios clínicos y epidemiológicos fue evaluada teniendo en cuenta los
siguientes interrogantes para cada tipo de estudio:

Ensayos clínicos:
   ¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? (Se valora la pregunta en
   términos de paciente, intervención, comparación y resultados).
   ¿Fue aleatoria la asignación de los sujetos a cada grupo?
   ¿Se utilizaron métodos de enmascaramiento adecuados en la aleatorización?
   ¿Se valora si el estudio es abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego o abierto con
   evaluación ciega de los resultados?
   ¿Fueron los dos grupos similares al inicio del estudio?
   ¿Aparte del tratamiento asignado, los grupos se manejaron de igual modo?
   ¿Los resultados relevantes se midieron de forma estandarizada, válida y reproducible?
   ¿El seguimiento fue completo? ¿Qué porcentaje de pacientes que inicia el estudio se
   incluye en el análisis? (Más del 80%).
   ¿Está seguro que el efecto conseguido es debido a la intervención evaluada?
   ¿Se analizaron todos los sujetos en el grupo al que fueron originalmente asignados?
   (Análisis por intención a tratar)
   Si el estudio es multicéntrico ¿Son los resultados comparables entre los centros donde se
   realiza el estudio?
   ¿Los resultados del estudio son aplicables a la población objeto de análisis? (Validez
   externa).

Meta-Análisis:


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   ¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? (Se valora la pregunta en
   términos de paciente, intervención, comparación y resultados)
   ¿Incluye la revisión una descripción de la metodología?
   ¿La estrategia de búsqueda es suficientemente rigurosa para identificar todos los estudios
   relevantes?
   ¿Se analiza y se tiene en cuenta la calidad de los estudios individuales? (Valorar si se
   emplea alguna escala de calidad y si los estudios se evalúan de forma independiente por
   más de un revisor).
   ¿Las similitudes entre los estudios seleccionados son suficientes como para que sea
   razonable combinar los resultados? (Valorar si existe heterogeneidad entre pacientes).
   ¿El meta-análisis tiene capacidad para minimizar sesgos? (escala++,+,ó -).
   ¿El estudio le resulta útil para responder a su pregunta?

Casos y controles:
   ¿La revisión plantea una pregunta apropiada y claramente formulada?
   ¿Los casos y los controles se han tomado de poblaciones comparables?
   ¿Se han utilizado los mismos criterios de exclusión para los casos y para los controles?
   ¿Qué porcentaje de cada grupo (casos y controles) participó en el estudio?
   ¿Se ha efectuado algún tipo de comparación entre participantes y no participantes con el fin
   de establecer cuáles son sus similitudes o sus diferencias?
   ¿Están los casos claramente definidos y diferenciados de los controles?
   ¿Está claramente establecido que los controles no son casos?
   ¿Se han tomado medidas para evitar que el conocimiento de la exposición primaria influya
   en la determinación de los casos?
   ¿Se ha medido la exposición a la intervención de un modo estándar, válido y fiable?
   ¿Se han identificado y tenido en cuenta adecuadamente en el diseño y análisis de los
   estudios, los principales elementos de confusión?
   ¿Se presenta los intervalos de confianza?

Cohortes:
  ¿Se dirige el artículo a una pregunta claramente formulada? (Valorar la pregunta en término
  de paciente, intervención, comparación y resultado).
  ¿Son las poblaciones de origen comparables, excepto en el factor que se investiga?
  ¿Se indica cuántos de los pacientes a los que se les propuso participar aceptaron?
  ¿Es probable que algunos pacientes padecieran el evento de interés en el momento de
  iniciarse el estudio? ¿Se tuvo en cuenta eso en el análisis?
  ¿Qué porcentaje de individuos reclutados abandonaron el estudio antes de finalizar?
  ¿Se realiza alguna comparación entre los participantes que completaron el estudio y los que
  no?
  ¿Se realiza alguna comparación entre los participantes que completaron el estudio y los que
  no?


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   ¿Los resultados finales están claramente definidos?
   ¿La valoración del resultado final se hace en condiciones ciegas en lo relativo al estado de
   la exposición?
   Si el enmascaramiento no fue posible, ¿Hay pruebas directas o indirectas de cómo puede
   haber influido el conocimiento de la exposición sobre el resultado?
   ¿Es fiable la medida utilizada para valorar la exposición?
   ¿Se proporciona evidencia procedente de otras fuentes para demostrar que el método de
   evaluación es válido?
   ¿Se ha evaluado más de una vez el nivel de exposición o el factor de pronóstico?
   ¿Se ha identificado y tenido en cuenta de forma adecuada, en el diseño y en el análisis del
   estudio los principales elementos de confusión?
   ¿Se ha realizado un modelo de análisis multivariado?
   ¿Se presentan los intervalos de confianza?
   ¿Hasta qué punto la ejecución del estudio permitió minimizar el riesgo de sesgo o de
   factores de confusión, para así establecer una relación causal entre la exposición y el
   efecto? (Codifique la respuesta con ++,+,ó -).
   Teniendo en cuenta condiciones clínicas, su evaluación de la metodología utilizada y el
   poder estadístico del estudio ¿Está seguro de que el efecto observado se debe a la
   intervención a estudio?
   ¿Son los resultados del estudio directamente aplicables a la población?

En la tabla 10 se presenta la calificación de calidad de los estudios incluidos.

                       Tabla 10. Análisis de calidad revisión efectividad y seguridad

                           TÍTULO COMPLETO                                        CALIFICACIÓN
 Maintenance Pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus
 best supportive care for non-small-cell lung cancer: A randomized,      Nivel de evidencia 1++ Grado de
 double-bind, phase 3 study (21)                                         Recomendación A
  Phase III study of Pemetrexed in combination with cisplatin versus     Nivel de evidencia 1++ Grado de
 cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. (22)   Recomendación A
                                  Fuente: Elaboración propia de los autores


5.2. Interpretación evidencia Efectividad y seguridad
Efecto del tratamiento
En la tabla 12, se presenta el resumen de la efectividad del tratamiento. En esta sección se
presentan los resultados del análisis del efecto de tratamiento teniendo en cuenta como
subgrupo a cada medicamento.

Pemetrexed versus placebo luego de terminar tratamiento de quimioterapia
El estudio de Ciuleanu (21) evaluó el efecto de los tratamientos sobre parámetros de toxicidad.
Llama la atención que no se presentaron diferencias en la presentación de eventos tóxicos


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                                                                                                     14
entre los grupos. Esto puede deberse o bien a un sesgo de reporte o bien a que la toxicidad que
se presentó en el grupo placebo era residual de tratamientos anteriores de quimioterapia.

Concepto de seguridad
La presencia de eventos de toxicidad en el grupo placebo se debió a que todos estos pacientes
habían sido sometidos a tratamientos de quimioterapia previos y se interpretan como eventos
producto de la toxicidad residual de estos. Ninguno de los eventos adversos presentados
condujo a la muerte prematura o relacionada con el tratamiento de ninguno de los sujetos de
estudio incluidos en el estudio (21). Ver tabla 11 Tabla 11. Reacciones adversas del
Pemetrexed vs placebo.

                      Tabla 11. Reacciones adversas del Pemetrexed vs placebo (21)

       DESENLACE                   N             IC95%         INDICADOR               INTERPRETACIÓN
Neutropenia grados 3 y 4          663         0.81; 228.10   Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
Anemia grados 3 y 4               663          0.79; 46.16   Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
Leucopenia 3 y 4                  663          0.44; 28.46   Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
Nausea grados 3 y 4               663          0.23; 17.91   Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
Fatiga grados 3 y 4               663          1.50; 8.63    Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
Anorexia grados 3 y 4             663          1.50; 81.63   Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
Infección grados 3 y 4            663         0.43; 131.91   Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
                Fuente elaboración de los autores a partir de Ciuleanu 2009 (Ciuleanu T).


La combinación del Cisplatino y Pemetrexed produce una mayor proporción de eventos
adversos por toxicidad hematológica y no hematológica. Sin embargo en el estudio no se
documentó que estas reacciones estuvieran relacionadas con una mayor mortalidad o muerte
prematura de los individuos. Aunque no se midió en este ensayo clínico, el uso del Pemetrexed
en este esquema podría haber aumentado la demanda de otros servicios como consecuencia
de la aparición de estos eventos (22).




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                                                                                                                   15
                                              Tabla 12. Evidencia científica: Resumen por desenlaces
                                                                             RESULTADOS
                                                                             A FAVOR DEL
  INDICACION          COMPARADORES       DESENLACE            ESTUDIOS                     N       IC95%        ESTADISTICO           INTERPRETACION
                                                                                PRIMER
                                                                             COMPARADOR
                                                                                                                                  El       tratamiento        con
                                                                                                                                  Pemetrexed aumenta de
                                       Respuesta                                                                                  manera       significativa     la
                                                             Ciuleanu    T
                                       objetiva         al                       Sí        663    1.26, 1.90    Riesgo relativo   proporción de personas con
                                                             2009 (21)
                                       tratamiento                                                                                respuesta       objetiva       al
                                                                                                                                  tratamiento comparado con
                                                                                                                                  el placebo
                                                                                                                                  La     progresión       de     la
Cáncer           de
                                                                                                                                  enfermedad        ocurre     de
pulmón,     células
                                                                                                                                  manera más lenta con el
no      pequeñas                       Supervivencia
                        Pemetrexed                           Ciuleanu    T                                                        tratamiento                 con
estado avanzado,                       libre         de                          Sí        663    0.42, 0.61    Hazard Ratio
                        placebo                              2009 (21)                                                            Pemetrexed (IC95% de la
pacientes        no                    progresión
                                                                                                                                  mediana          4.1,        4.7
candidatos a otro
                                                                                                                                  Pemetrexed versus 1.7–2.8
tratamiento
                                                                                                                                  placebo).
                                                                                                                                  La muerte ocurre de
                                                                                                                                  manera más lenta en el
                                                                                                                                  grupo Pemetrexed. Efecto
                                       Supervivencia         Ciuleanu    T
                                                                                 Sí        663    0.49, 0.73    Hazard Ratio      significativo. (IC95% de la
                                       total                 2009 (21)
                                                                                                                                  mediana de supervivencia
                                                                                                                                  11.9, 15.9 Pemetrexed
                                                                                                                                  versus 8.7, 12.0 placebo).
                                                                                                                                  La          mediana           de
                                                                                                   10, 14.4                       supervivencia es mayor en
                                                                                                 Pemetrexed                       el    grupo     que      recibió
                                       Mediana       de      Vogelzang NJ
                                                                                 Sí        448   cisplatino -   Mediana           Pemetrexed cisplatino es
                                       supervivencia         (22)
                                                                                                  7.8, 10.7                       significativamente superior
Mesotelioma                                                                                       Cisplatino                      a la del grupo con solo
                        Pemetrexed
pleural                                                                                                                           cisplatino.
                        cisplatino
                                                                                                                                  La         proporción        de
                                                                                                                                  supervivencia a 1 año es
                                       Supervivencia a       Vogelzang NJ                                                         significativamente mayor en
                                                                                 Sí        448    1.08, 1.65    Riesgo relativo
                                       1 año                 (22)                                                                 el grupo que recibió la
                                                                                                                                  combinación                  de
                                                                                                                                  medicamentos.




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                                                                                                                      El tratamiento combinado
                                                                                                                      de      Pemetrexed    más
                                       Respuesta        al   Vogelzang NJ                                             cisplatino         mejora
                                                                            Sí   448   1.77, 3.44   Riesgo relativo
                                       tratamiento           (22)                                                     significativamente      la
                                                                                                                      proporción de respuesta al
                                                                                                                      tratamiento.




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Pemetrexed versus placebo luego de terminar tratamiento de quimioterapia
El estudio de Ciuleanu (21) evaluó el efecto de los tratamientos sobre parámetros de
toxicidad. Llama la atención que no se presentaron diferencias en la presentación de
eventos tóxicos entre los grupos. Esto puede deberse o bien a un sesgo de reporte o bien
a que la toxicidad que se presentó en el grupo placebo era residual de tratamientos
anteriores de quimioterapia.

                      Tabla 13. Reacciones adversas del Pemetrexed vs placebo (22)

        DESENLACE                 N        IC95%          INDICADOR              INTERPRETACIÓN
                                                                          Intervalo de confianza amplio.
Anemia grados 3 y 4              448    1.34; 381.12    Riesgo relativo   Diferencia de      la    proporción
                                                                          significativa
                                                                          Intervalo de confianza amplio.
Leucopenia grados 3 y 4          448    4.81; 80.31     Riesgo relativo   Diferencia de      la    proporción
                                                                          significativa
                                                                          El esquema combinado con
Neutropenia grados 3 y 4         448    5.07; 30.19     Riesgo relativo   Pemetrexed aumenta la proporción
                                                                          de personas con neutropenia
                                                                          Intervalo de confianza amplio.
Trombocitopenia grados 3 y 4     448    1.59; 443.49    Riesgo relativo   Diferencia de      la    proporción
                                                                          significativa
                                                                          El Pemetrexed produce mayor
Náusea grados 3 y 4              448     1.27; 4.21     Riesgo relativo   proporción de eventos de nausea,
                                                                          aunque la relación es leve
Fatiga grados 3 y 4              448     0.67; 2.12     Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
                                                                          La combinación con Pemetrexed
Vómito grados 3 y 3              448     1.73; 7.86     Riesgo relativo   produce una mayor proporción de
                                                                          eventos de vomito
                                                                          Intervalo de confianza amplio.
Diarrea grados 3 y 4             448    1.22; 349.94    Riesgo relativo   Diferencia de      la    proporción
                                                                          significativa
Neutropenia febril               448    0.48; 163.26    Riesgo relativo   No hay diferencias significativas
                 Fuente elaboración de los autores a partir de Vogelzang 2003 (22)


5.3.     Metodología de la revisión de literatura económica
A pesar de no encontrarse una diferencia significativa entre la efectividad y seguridad del
medicamento a evaluar y los medicamentos del POS, se decide realizar una revisión de la
literatura económica con el fin de tratar de asegurar que en esta literatura no existiera
algún estudio que al integrar varios o al incluir estudios que no se hayan encontrado en
nuestra revisión de efectividad. Para ello se realizó una de la literatura de evaluaciones
económicas completas y estudios comparativos de utilidad.



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La búsqueda se realizó a través de la bases de datos National Health System (NHS EED),
Cost Efectiveness Analysis Registry, PUBMED, Biblioteca Virtual Em Saúde, utilizando
palabras clave correspondientes a cada base de datos en aquellas donde es posible. Los
artículos, para ser incluidos, deberían haber sido publicados entre enero del 2000 y
agosto 31 del 2011, se aceptaron estudios en idiomas inglés y español. Se incluyeron
estudios que compararan el Pemetrexed contra los comparadores incluidos en el POS:
Carboxiplatino, Cisplatino y Paclitaxel. La estrategia de búsqueda de la literatura
económica se presenta en la tabla 14.

                     Tabla 14. Estrategia de búsqueda de literatura económica
   BASE DE DATOS                                               ESTRATEGIA
                               ("Pemetrexed"[Supplementary Concept] OR "Pemetrexed"[All Fields]) AND
                               (("quality-adjusted life years"[MeSH Terms] OR ("quality-adjusted"[All Fields]
                               AND "life"[All Fields] AND "years"[All Fields]) OR "quality-adjusted life
                               years"[All Fields] OR "qaly"[All Fields]) OR ("economics"[Subheading] OR
        PUBMED
                               "economics"[All Fields] OR "cost"[All Fields] OR "costs and cost
                               analysis"[MeSH Terms] OR ("costs"[All Fields] AND "cost"[All Fields] AND
                               "analysis"[All Fields]) OR "costs and cost analysis"[All Fields]) OR (utility[All
                               Fields]))
                               ("Pemetrexed"[Supplementary Concept] OR "Pemetrexed"[All Fields]) AND
                               (("quality-adjusted life years"[MeSH Terms] OR ("quality-adjusted"[All Fields]
                               AND "life"[All Fields] AND "years"[All Fields]) OR "quality-adjusted life
                               years"[All Fields] OR "qaly"[All Fields]) OR ("economics"[Subheading] OR
        PUBMED
                               "economics"[All Fields] OR "cost"[All Fields] OR "costs and cost
                               analysis"[MeSH Terms] OR ("costs"[All Fields] AND "cost"[All Fields] AND
                               "analysis"[All Fields]) OR "costs and cost analysis"[All Fields]) OR (utility[All
                               Fields]) AND ("colombia"[MeSH Terms] OR "colombia"[All Fields]))
         bvsalud.org           Pemetrexed cost colombia
            ISPOR              Disease: Cancer/Keyword:'Pemetrexed'
     tripdatabase.com          (title:cost and Pemetrexed)
          inahta.org           Pemetrexed
          NHS EED              Pemetrexed
         bvsalud.org           Pemetrexed cost

Se buscó en las referencias encontradas si existían diferencias significativas en la
efectividad clínica que llevaran a reconsiderar la conclusión, defecto y seguridad del
tratamiento obtenida de la revisión de la literatura clínica.

Desarrollo de la estrategia de búsqueda e identificación de estudios
La búsqueda a través de bases de datos arrojó un total de 107 resultados (eliminando
resultados duplicados). De ellos 96 no cumplían con los criterios de inclusión



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establecidos: 52 por el tipo de estudio, 2 no cumplían con la indicación, 41 no cumplían
con los comparadores y 1 estaba incluido en otro, de esta manera se incluyeron 11
estudios dentro del análisis cualitativo y cuantitativo, de los cuales 6 fueron excluidos por
calidad. (ver figura 2 y tabla 15)

  Figura 2. Diagrama de flujo PRISMA de la revisión de evaluaciones económicas completas y
                               estudios comparativos de utilidad




                              Fuente: Elaboración propia de los autores

 Tabla 15. Caracterización según base de datos y resultados incluidos de los resultados de la
                              búsqueda de Estudios económicos



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      BASE DE                  ARTICULOS                 ARTÍCULOS          ARTÍCULOS
     BÚSQUEDA                 ENCONTRADOS               DESCARTADOS       SELECCIONADOS
Pubmed                                57                     1                   0
ISPOR                                 45                    15                   0
bvsalud.org                           38                     5                   5
NHS EED                               13                    13                   0
tripdatabase.com                       3                     3                   0
inahta.org                             2                     2                   0
                              Fuente: Elaboración propia de los autores

Nota: En descartados se incluyen los duplicados por lo que la cifras por base de datos pueden
variar, un mismo artículo puede estar en varias bases de datos pero se selecc iona solo de una.



Evaluación de calidad de los estudios incluidos
La evidencia económica se califica bajo los siguientes criterios:
   Identificación del problema: El problema está definido claramente, se especifica la
   perspectiva del análisis, la población objetivo, las intervenciones alternativas, el
   horizonte de tiempo y los resultados.
   Análisis de la enfermedad: El espectro de la enfermedad es claro para el análisis.
   Estructura del modelo: Un proceso formal se debe utilizar para convertir la
   conceptualización del problema en una estructura de modelo apropiado para asegurar
   que la estructura del modelo refleja la teoría actual de la enfermedad o el proceso de
   modelación.
   Fuentes de información: Se especifican las fuentes de los datos.
   Incertidumbre: La representación conceptual del problema de decisión debe ser
   utilizado para identificar las principales incertidumbres en la estructura del modelo.
   Todos los estudios de modelos deben incluir, y hacer una valoración de la
   incertidumbre en lo que respecta al problema de decisión que se trate.
   Estimaciones del modelo: Todos los modelos de decisión tienen parámetros que
   deben estimarse.
   Análisis de sensibilidad: Para probar la robustez de los resultados obtenidos se debe
   realizar un análisis de sensibilidad donde cada variable input varía +/- 50%. En la
   elección de las distribuciones, se prefieren distribuciones continuas que proporcionan
   un retrato realista de la incertidumbre sobre el alcance teórico del parámetro de
   interés.
   Validación del modelo: La validación del modelo debe incluir una evaluación de la
   validez aparente de la estructura, las pruebas, la formulación de problemas, y los
   resultados del modelo.



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    Costos: La información y la fuente relacionada con los costos de los medicamentos
    debe ser clara.
    Conclusiones: Las conclusiones deben ser coherentes con la pregunta de
    investigación.

La evaluación de calidad se presenta en la tabla 16.

                          Tabla 16. Análisis de calidad revisión económica

                                TÍTULO COMPLETO                                            CALIFICACIÓN
 Pemetrexed disodium for the treatment of malignant pleural mesothelioma: a systematic
 review and economic evaluation. (23)                                                           A
 Pharmacoeconomic analysis of consolidation therapy with Pemetrexed after first-line
 chemotherapy for non-small cell lung cancer (24)                                               A
 Cost-effectiveness of Pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alone in the treatment
 of malignant pleural mesothelioma (25)                                                         A
 Cost-effectiveness of Pemetrexed plus cisplatin as first-line therapy for advanced
 nonsquamous non-small cell lung cancer (26)                                                    A
 Cost-effectiveness of Pemetrexed as first-line maintenance therapy for advanced
 nonsquamous non-small cell lung cancer (27)                                                    A
                              Fuente: Elaboración propia de los autores




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Resultados
El resumen de resultados de los estudios encontrados se presenta en la tabla 17.

   Tabla 17 Resumen de las principales conclusiones de los estudios económicos incluidos

     AUTOR                    RESULTADOS                                 CONCLUSIONES
                                                        La disponibilidad a pagar considerada por los
                     ICER          Pemetrexed        vs autores ($ 290, 673,983COP/año de vida ganado)
    Klein 2010       observación      $     237,133,773 es varias veces la considerada para Colombia por
                     COP/año de vida ganado             ello estas no son extrapolables para el caso
                                                        colombiano.
                     ICER por año de vida ganado e
                     ICUR cisplatino más Pemetrexed Estos valores son varias veces el límite de
                     vs Carboplatino más Paclitaxel disponibilidad a pagar para Colombia por lo que las
    Klein 2009
                     $346,121,014                 COP, conclusiones de los autores no son extrapolables
                     $292,596,307                  COP para el país.
                     respectivamente
                                                        La conclusión de los autores no parece extrapolable
                     ICER por año de vida ganado
                                                        a Colombia, pues el ICER encontrado por los
                     $161,879,132 COP/por año de
   Davey 2006                                           autores es de $161, 879,132 COP/por año de vida
                     vida ganado Pemetrexed plus
                                                        ganado lo que excede varias veces un umbral de
                     Cisplatin vs Cisplatin
                                                        disponibilidad a pagar aceptable para Colombia.
                     ICER por año de vida ganado de
                     $156,117,121 COP/año de vida Es probable que la conclusión de los autores sea
  Tsuchiya 2006      ganado      y   un      ICUR    de extrapolable a Colombia dado que en el país la
                     $290,896,833 Pemetrexed vs No disponibilidad a pagar es aún menor.
                     terapia
                                                        El resultado encontrado por los autores concuerda
                     ICUR $196,770,424 QALYs/COP con los ICER estimados para Colombia a partir de
   Dundar 2007       de Pemetrexed plus cisplatin vs. los      estudios    comparativos    de    efectividad,
                     cisplatin                          reafirmando el hecho de que el Pemetrexed no es
                                                        costo efectivo para Colombia.
                              Fuente: Elaboración propia de los autores


Metodología del análisis económico

Definición de comparadores
A partir del protocolo de atención del Instituto Nacional de Cancerología (28) se estableció
una lista de los posibles comparadores del Pemetrexed para el manejo de la CA de
pulmón, luego éstos fueron buscados en la base de datos de registros sanitarios del
INVIMA para determinar cuáles se encontraban disponibles en el país, después se buscó
dentro de los registros POS para determinar cuales se encontraban cubiertos.

Estimación de los costos en Colombia


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Para el cálculo del precio a partir de la base de datos del SISMED se usaron los PDF de
2010 (29) y del primer trimestre de 2011 (29). Tomando el precio del mayorista en el canal
institucional se estimó el valor por miligramo, según los miligramos por unidad y la
cantidad de unidades para cada por presentación comercial del principio activo. Cuando
los medicamentos eran una combinación de principios activos se definió a uno de ellos
como principio activo principal, según el que se refiriera en la literatura como el más
importante para fijar la dosis. El valor del principio activo se obtuvo como el valor mediano
del valor por miligramo de cada presentación comercial. Además se calculó también un
valor mínimo que corresponde al mínimo de lo mínimos también del precio de canal
institucional mayorista. Igualmente se estimó un mínimo que corresponde al mínimo de
los mínimos.

Para el caso del Pemetrexed y el Cituximab no se disponía de precio mayorista en el
canal institucional motivo por el cual se tuvo que emplear el precio de laboratorio para el
mismo canal.

Las dosis fueron calculadas basándose en la tabla 18 Tabla 18 y tabla 19, en el caso del
Carboplatino se utilizó la tabla 18 y la tabla 19.

Se estimó el costo por tratamiento a partir de los esquemas establecidos por el protocolo
oficial vigente para Colombia en cáncer de pulmón desarrollado por el Instituto Nacional
de Cancerología, además se estimaron los costos por esquema para los ensayos clínicos
incluidos en el análisis de efectividad.

Para asegurar la calidad de los datos se realizó un análisis de consistencia interna de la
información de la siguiente manera: se verificó que el valor mínimo fuera mayor a cero y
que el valor de precio (el cual corresponde al promedio) fuera mayor o igual que dicho
mínimo y que el valor máximo fuera mayor o igual que el precio, además se verificó que la
relación entre la desviación estándar estimada el precio promedio fuera menor de 1.5. Las
presentaciones comerciales cuyos datos no cumplieran con estos parámetros de
consistencia interna fueron excluidas del análisis.

                         Tabla 18 Antropometría de la población colombiana

              PESO        ALTURA CM           ASC       IMC    EDAD CREATININA SERICA MG/DL

Mujeres      53.62469         157.2           1.53      21.7    80             1.1
Hombres      58.42368          168            1.65      20.7    80             1.1
Nota: El Cáncer de Pulmón es más prevalente en el grupo etáreo de mayores de 80 años, a partir
 de Carga de enfermedad Colombia. 2005 resultados alcanzados (1). Totales calculados a partir


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de la información de los autores mediante suma y promedios ponderados por casos prevalentes
                                    y el censo del 2005 (2)

  Fuente: Datos: según Perfiles Nutricionales por Países– COLOMBIA Junio 2001 Grupo 1 >17
años DANE: Del total de la población colombiana el 51,2% son mujeres y el 48,8% son hombres.

                                   Tabla 19 Dosis área bajo la curva

                                            CARBOPLATINO MG

      AUC mg/ml/min                   Mujeres                 Hombres
              2                          119                    139      AUC 2mg/ml/min
              3                          179                    208      AUC 3mg/ml/min
              4                          238                    277      AUC 4mg/ml/min
              5                          298                    346      AUC 5mg/ml/min
              6                          357                    416      AUC 6mg/ml/min
              7                          417                    485      AUC 7mg/ml/min
                                                Fuente (30)


Resultados
En la tabla 20 y 21 se presentan la comparación de los costos por esquema en primera
línea en cáncer de pulmón según lo definido en el protocolo del INC (28). Se observa que
existen varias alternativas POS para el tratamiento de primera línea cuyo precio van de
$2,648,509 COP hasta $7,335,849 COP. Los esquemas con el tratamiento en evaluación
tienen un costo incremental alto, con valores entre $25,732,276 y $27,919,593
dependiendo si se administra con Cisplatino o Carboplatino.

En la tabla 21 se observa la comparación de los costos de los esquemas para segunda
línea de tratamiento de cáncer de pulmón. Se observa que el Pemetrexed es la opción
más costosa con un valor de $20,912,447 COP, la opción POS cuesta $4,478,875 COP.
La opción más económica es con el no POS Docetaxel a un costo de adquisición de
$1,446,070 COP. En la tabla 22 se presenta la comparación de los costos por esquema
de mantenimiento, en primera línea se observa que el esquema con Pemetrexed es la
más económica de las tres opciones.




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         Tabla 20 Comparación de los costos por esquema en primera línea en cáncer de pulmón calculado para una mujer tipo


                                                        PRINCIPIO                         MG   MEDICAMEN
                  ESQUEMA                                             POS        $/MG                    TRATAMIENTO (COP)
                                                         ACTIVO                          TOTAL  TO(COP)

                                           cisplatino                 POS        403      689      $277,340
— Cisplatino más Pemetrexed: cisplatino 75
mg/m2 día 1 más Pemetrexed 500 mg/m2 día 1                                                                         $25,372,276
esquema de 21 días (31)                    Pemetrexed               Evaluación   5,466   4,591    $25,094,936

— Carboplatino más Pemetrexed: carboplatino         carboplatino                 144     19,668   $2,824,657
auc 5mg/ml/min día 1 Pemetrexed 500 mg/m2                                                                          $27,919,593
cada 21 días (32)                                   Pemetrexed      Evaluación   5,466   4,591    $25,094,936
A — Carboplatino más paclitaxel: paclitaxel 225     carboplatino      POS        144     23,562   $3,383,901
mg/m2 infusión de 3 horas más carboplatino AUC
6 mg/ml/min día 1 esquema de 21 días, paclitaxel
                                                                                                                   $7,335,849
175 mg/ m2 infusión de 3 horas más carboplatino     paclitaxel        POS        ,1913   2,066    $3,951,949
AUC 6 mg/ml/min día 1 esquema de 21 días (33)
(31)
B — Carboplatino más paclitaxel: paclitaxel 225     carboplatino      POS        144     23,562   $3,383,901
mg/m2 infusión de 3 horas más carboplatino AUC
6 mg/ml/min día 1 esquema de 21 días, paclitaxel                                                                   $6,457,639
175 mg/ m2 infusión de 3 horas más carboplatino     paclitaxel        POS        1,913   1,607    $3,073,738
AUC 6 mg/ml/min día 1 esquema de 21 (33) (31)
— Carboplatino AUC 2mg/ml/min más paclitaxel carboplatino             POS        144     7,854    $1,127,967
                                                                                                                   $2,884,389
100 mg/m2 semanal (34)                           paclitaxel           POS        1913     918     $1,756,422
— Cisplatino más paclitaxel: cisplatino 75 mg/m2 cisplatino           POS        403      689      $277,340
día 1 más paclitaxel 135 mg/m2 día 1 cada 21                                                                       $2,648,509
días (35)                                        paclitaxel           POS        1913     1239    $2,371,169
     Fuente: protocolo INC (28): Tabla POS (9) y Tablas de CUM INVIMA a Agosto de 2011 (15) (16) (17) (18), cálculos de los autores



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           Tabla 21 comparación de los costos por esquema de segunda línea de tratamiento

                                        INCLUSIÓN        PRINCIPIO                 MG           TRATAMIENTO
            ESQUEMA                                                      $/MG
                                           POS            ACTIVO                  TOTAL            (COP)
— Docetaxel mono agenté en dosis
de 75 mg/m2 día 1 esquema de 21            No POS        Docetaxel      $2,520      574           $1,446,070
días
— Paclitaxel en dosis de 175 mg/m2
cada 21 días o 80 mg/m2 semanal              POS         paclitaxel     $1,913      2341          $4,478,875
(tiene evidencia IIA)
— Gemcitabine 1.000-1.250 mg/m2
días 1, 8, 15 o días 1 y 8 en esquema      No POS        gemcitabina     $554      21519         $11,915,012
de 28 o 21 días
— Pemetrexed dosis de 500 mg/m2
                                          Evaluación     Pemetrexed     $5,466      3826         $20,912,447
día 1 esquema de 21 días
   Fuente: Elaboración de los autores a partir de protocol INC (28): Tabla POS (9) y Tablas de CUM
                 INVIMA a Agosto de 2011 (15) (16) (17) (18), cálculos de los autores

         Tabla 22. Comparación de los costos por esquema de Mantenimiento en primera línea

                              INCLUSIÓN       PRINCIPIO                 MG        MEDICAMENTO       TRATAMIEN
        ESQUEMA                                               $/MG
                                 POS           ACTIVO                  TOTAL         (COP)           TO (COP)

— Pemetrexed: 500 mg/m2
cada 21 días después de 4-6
ciclos   de     terapia   de
                             Evaluación     Pemetrexed      $5,466     6,558     $35,849,909        $35,849,909
combinación con derivados
de platino, hasta progresión
(31)(*)
— Bevacizumab: 15 mg /kilo
cada 21 días después de 4-6
ciclos   de    terapia      de No POS       bevacizumab     $14,594    19,752    $288,249,232       $288,249,232
combinación quimioterapia,
hasta progresión (36) (37))
— Cetuximab: 250 mg/m2
semanal después de 4-6
ciclos   de     terapia    de
                              No POS        cetuximab       $5,796     9,837     $57,016,387        $57,016,387
combinación               con
quimioterapia,          hasta
progresión (38) (39)
* Después de 4-6 ciclos de terapia de combinación con derivados de platino, hasta progresión (31)
Fuente: protocol INC (28): Tabla POS (9) y Tablas de CUM INVIMA a Agosto de 2011 (15) (16) (17) (18),
                                       cálculos de los autores


En la tabla 23 se presenta la comparación de desenlaces y costos para los esquemas
empleado por Ciuleanu en 2009 (21), en donde se observa que teniendo en cuenta solo los
costos de adquisición de la quimioterapia, el brazo con Pemetrexed cuesta $20, 912,447 COP
más que el brazo con placebo y en la tabla 24 se presenta la comparación de desenlaces y

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costos para los esquemas empleado por Volgelzang en 2003 (22) en donde se observa que
teniendo en cuenta solo los costos de adquisición de la quimioterapia, el brazo con Pemetrexed
cuesta $25,187,383 COP más que el brazo con Cisplatino. En la sección 7 de este documento
se hace una aproximación a la costo- efectividad derivada de estos estudios.

        Tabla 23. Comparación costos y desenlaces para los esquemas de Ciuleanu 2009 células no
                   pequeñas estado avanzado, pacientes no candidatos a otro tratamiento

                                                              EFECTIVIDAD
     VARIABLE            PEMETREXED        PLACEBO           INCREMENTAL            ICERCOP/AÑOS       ICER(PIB/AÑO)
Tiempo     libre    de
progresión                    0.36            0.22                0.14               $147,617,271            12
Tiempo              de
supervivencia total           1.12            0.88                0.23                 $89,624,772           7
Costo                     $20,912,447          $-              $20,912,447
                                        Fuente: Elaboración de los autores

 Tabla 24. Comparación costos y desenlaces para los esquemas de Volgelzang 2003 para mesotelioma
                                                                                                              ICER
                           PEMETREXED                                                           ICER
        VARIABLE                               CISPLATINO           INCREMENTAL                             (PIB/AÑO
                            CISPLATINO                                                       (COP/AÑO)
                                                                                                                )
Tiempo     medio de              1.00                 0.77                   0.23            $107,945,927         9
sobrevivencia
Tiempo medio de la               0.47                 0.32                   0.15            $167,915,886         14
progresión
Costo                        $25,372,276            $184,893             $25,187,383

                         Fuente: Elaboración de los autores a partir de Volgelzang (22)


6.        Discusión y Conclusiones de efectividad y seguridad

Se realizó una revisión extensa de la literatura para identificar los estudios con el mayor nivel de
evidencia sobre la efectividad y seguridad de Pemetrexed en el manejo del cáncer pulmonar.
Se identificaron 15 estudios (13 ensayos clínicos y 2 revisiones sistemáticas con meta análisis)
que aportaron un nivel de evidencia adecuado (entre 1A y 2B, ver tabla nivel de evidencia). En
general los pacientes recibieron en los estudios tratamientos de entre 12 y 24 semanas.

Aunque las fuentes de evidencia sobre la efectividad del Pemetrexed como tratamiento para las
neoplasias pulmonares son escasas, el nivel de evidencia que aportaron los estudios incluidos
es adecuado. Con la evidencia disponible, el Pemetrexed se constituye en una opción
terapéutica eficaz y efectiva en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas que no son candidatos a ninguna otra intervención ya que aumenta la sobrevida de
estos pacientes. Sin embargo no se exploró el efecto del tratamiento sobre la calidad de vida o
sobre la expresión sintomática de la enfermedad.

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Por otra parte la combinación Pemetrexed Cisplatino, mejoró significativamente la proporción de
supervivencia y respuesta al tratamiento aunque aumenta significativamente la proporción de
eventos adversos. No obstante, no fueron explorados otros desenlaces clínicos como la
expresión sintomática y calidad de vida.


7.      Análisis de evaluación económica

La revisión de la efectividad y seguridad solamente encontró dos estudios comparativos del
Pemetrexed frente a comparadores relevantes. Para estos dos estudios se presenta un análisis
de costo-efectividad realizado con los costos de adquisición para Colombia de la quimioterapia
derivados de estos estudios comparativos.

También se costeó la adquisición de los esquemas de manejo definidos en el Protocolo para
cáncer de pulmón 2009-2011 elaborado por el INC (28). Fueron incluidas luego de la revisión
de calidad 5 evaluaciones económicas, 2 concluían que el Pemetrexed no era costo-efectivo, 1
de estas evaluaciones fue realizada para el NHS de Reino unido y la otra fue realizada para una
empresa farmacéutica que no comercializa el medicamento; las otras 3 evaluaciones concluyen
que el Pemetrexed fue costo-efectivo para sus respectivos países, con umbrales altos que
justifican el resultado.

En el Protocolo de manejo del INC (28) consideran esquemas con Pemetrexed para tres
indicaciones: en primera línea en cáncer de pulmón, para segunda línea de tratamiento de
cáncer de pulmón y mantenimiento en primera línea. La comparación de los costos de
adquisición con estos esquemas se presenta analizada en el capítulo 6 de este documento.

Síntesis
El resumen de la evidencia económica se presenta en la tabla 17. El Pemetrexed es un
medicamento reconocido en las guías de manejo nacionales para primera línea en cáncer de
pulmón, segunda línea de tratamiento de cáncer de pulmón y mantenimiento en primera línea.
En la literatura clínica revisada solo se encontró diferencia significativa para el tiempo de
sobrevida y el tiempo de progresión en mesotelioma irresecable y en el manejo de cáncer de
pulmón de células no pequeñas.

El ICER estimado para los estudios clínicos comparativos se encontró no costo-efectivo para el
contexto colombiano ya que en el mejor de los casos deberían pagarse 7 veces el PIB per
cápita por un año de supervivencia global. Este dato es superior al umbral de 3 PIB por QALY
ganado, discutido en documentos técnicos de la OPS (40). Esto concuerda con los altos ICER e
ICUR reportados por todos los autores revisados; si bien en algunos casos los autores



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concluyen que la intervención es costo-efectiva esto se da principalmente por la gran
disponibilidad a pagar de los países donde son realizadas estas evaluaciones.


8.      Limitaciones y alcance de la evaluación

No existen estudios en América Latina, ni en Colombia, de evaluaciones económicas completas
(ACE) en los que se valoren la efectividad de las tecnologías en cuestión, lo que hace difícil
llegar a una conclusión contundente, por lo tanto el análisis se hace de manera cualitativa
teniendo como referente los costos medianos de tratamiento.

Dado que la información deriva de fuentes de información secundaria la forma en la cual ésta
se obtuvo en cada ensayo clínico y revisión sistemática y las potenciales fuentes de sesgo
podrían afectar el efecto del tratamiento estimado. Aunque el nivel de evidencia que aportan los
dos estudios incluidos, la escasa evidencia que existe no permite afirmar con una certeza
contundente el beneficio clínico y la seguridad que podría tener el Pemetrexed como
tratamiento en esta indicación.

En el proceso de estimación de costos mensuales de adquisición de las alternativas
terapéuticas para Colombia se asume que la información de los precios de mayorista en el
canal institucional del SISMED tiene una exactitud y precisión aceptables. Además en la
estimación de precios se asume una estimación de valor por miligramo cuando en la realidad el
valor por miligramo puede variar según la presentación comercial que requiera el paciente que
depende de la dosis requerida. Las recomendaciones se realizan para el caso base en el cual
se emplea la mediana de los precios, sin embargo existe una variabilidad importante en los
precios y no se conocen las frecuencias por dosis de los comparadores en Colombia.


9.      Conclusiones del grupo evaluador

Dando respuesta a la pregunta de investigación planteada ¿El Pemetrexed es un medicamento
efectivo, seguro y costo-efectivo en pacientes de cualquier edad con diagnóstico de cáncer de
pulmón de tal manera que pueda recomendarse su inclusión dentro del plan de beneficios para
Colombia (POS) teniendo en cuenta la evidencia disponible? Los investigadores concluyen que:

Con la evidencia disponible el Pemetrexed se constituye en una opción terapéutica efectiva en
el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que no son
candidatos a ninguna otra intervención ya que aumenta la sobrevida de estos pacientes.
Además la combinación Pemetrexed cisplatino, mejoró significativamente la proporción de
supervivencia y respuesta al tratamiento aunque aumenta significativamente la proporción de
eventos adversos (Nivel de evidencia 1+, grado de recomendación A).



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Sin embargo al costear estos esquemas para los costos de adquisición Colombiano el ICER a
pagar resulta no costo efectivo por ubicarse varias veces por encima del umbral de 3 PIB por
QALY (41) discutido en documentos técnicos de la OPS y retomado por la CRES es su la
metodología para evoluciones económicas (Nivel de evidencia 1++, grado de recomendación
A).

No obstante debe tenerse en cuenta que en el protocolo para manejo de cáncer de pulmón
elaborado por el INC (28) para el tratamiento en esquema de mantenimiento en primera línea,
no existe una opción POS y el esquema con Pemetrexed es el más económico de los
esquemas presentados. Sin embargo no es posible establecer la costo-efectividad de dicho
esquema frente a los otros para dicha indicación pues no se encontraron estudios comparativos
de efectividad (Nivel de evidencia 1++, grado de recomendación A).

Llama la atención que el Docetaxel que es una opción no POS, resulta ser el esquema más
económico aún frente a las opciones POS, en la segunda línea de tratamiento para cáncer de
pulmón aunque no se evalúa en este informe su efectividad. (Nivel de evidencia 1++, grado
de recomendación A).


10.     Recomendación final

Según los criterios de favorabilidad definidos con la Metodología para Actualización del POS
que permita recomendar o no la inclusión al POS de las tecnologías objeto de evaluación y que
se encuentran descritos en la siguiente tabla:

         CONCEPTO                                 CRITERIOS FRENTE A COMPARADOR(ES)
                                   Seguridad: similar o mejor
                                   Efectividad: similar o mejor
                                   Análisis económico: (mínimo una de las dos opciones siguientes)
                                   Cuenta con Evaluación económica aplicable a Colombia con resultado costo/efectivo o
 FAVORABLE
                                   dominante.
                                   Los costos del tratamiento con la nueva tecnología son menores, (como mínimo en el
                                   30%) y el peso de la tecnología representa como mínimo el 80% del costo total del
                                   tratamiento en la indicación evaluada para un periodo de tiempo.
                                   Condicionado a seguimiento posterior con evaluaciones clínicas y/o económicas (2
                                   años).
                                   Seguridad: similar o mejor
                                   Efectividad: similar o mejor
                                   Análisis económico:
 FAVORABLE CONDICIONADO
                                   No hay evaluaciones económicas aplicables a Colombia pero hay análisis económicos
                                   hechos en otros países donde los resultados son costo/efectivos o dominantes y/o los
                                   costos son menores o similares a los del tratamiento habitual.
                                   Condicionado a que se pueda establecer o regular un precio favorable para País.
                                   Seguridad igual o mejor


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         CONCEPTO                                 CRITERIOS FRENTE A COMPARADOR(ES)
                                   Efectividad Mejor
                                   Análisis económico: No favorable por causa del precio de la tecnología
                                   Seguridad o Efectividad inferior:
 NO FAVORABLE                      Seguridad y Efectividad similar, pero el análisis económico aplicable a Colombia no es
                                   costo/efectivo.
                                   Opción 1
                                   Seguridad: No se cuenta con evidencia suficiente.
 NO SE PUEDE DAR CONCEPTO DE
                                   Efectividad: No se cuenta con evidencia suficiente.
 FAVORABILIDAD     O     NO
                                   Opción 2
 FAVORABILIDAD
                                   Seguridad y efectividad similar o mejor, pero no se puede concluir frente a los aspectos
                                   económicos.
                                  Fuente: Elaboración propia de los autores


Para Pemetrexed: FAVORABLE CONDICIONADO, seguridad similar, efectividad superior no
se cuenta con evidencia de costo-efectividad, el concepto de favorabilidad está condicionado a
que se establezca el precio del medicamento de tal forma que el ICER por año de vida ganado,
no exceda la disponibilidad a pagar para Colombia.




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11.      Anexos

11.1. Anexo 1 Estudios Científicos excluidos por calidad
Razones para la exclusión de estudios se presentan en la tabla 26 Tabla 25 Razones de
exclusión
                                           Tabla 25 Razones de exclusión
                           ESTUDIO                                            MOTIVO DE EXCLUSIÓN
Cost-effectiveness of Pemetrexed plus cisplatin: malignant           Por usar una fuente de efectividad publicada y no
pleural mesothelioma treatment in UK clinical practice.                emplear los resultados de Vogelzang en sus
                                                                               probabilidades de transición.
Pharmacoeconomic analysis in Spain of therapy with erlotinib,
docetaxel, Pemetrexed or best supportive care in patients with
                                                                            No presenta fuente de efectividad
advanced non-small cell lung cancer who have failed previous
chemotherapy regimens
Cost-effectiveness analysis of Pemetrexed/cisplatin in the first-
line treatment of non-small cell lung cancer in Italy: results for          No presenta fuente de efectividad
the adenocarcinoma histology sub-population
Cost-effectiveness of Pemetrexed in first line treatment of non-
                                                                            No presenta fuente de efectividad
small cell lung cancer in Portugal
Economic evaluation of Pemetrexed in patients with previously
                                                                            No presenta fuente de efectividad
treated advanced non-small cell lung cancer in japan
Value-for-money of Pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin
                                                                             Por estar incluido en Davey 2006
alone in the treatment of malignant pleural mesothelioma
                                    Fuente: Elaboración propia de los autores



11.2. Anexo 2 Análisis de evaluación económica de tecnologías en salud

Dundar 2007

Título del Estudio
Pemetrexed disodium for the treatment of malignant pleural mesothelioma: a systematic review
and economic evaluation (Dundar et al 2007).
Resumen
Objetivo
―To assess the clinical effectiveness and cost-effectiveness of Pemetrexed disodium in
combination with cisplatin for the treatment of unresectable pleural mesothelioma in
chemotherapynaïve patients.‖



Método


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―The systematic review was conducted following accepted guidelines. An assessment of the
economic submission received from the manufacturer of Pemetrexed was also carried out. This
comprised two sections, each employing an economic model. One of these models was then
reformulated in order to carry out a separate exploration of economic performance.‖

Resultados
―One randomised controlled trial comparing Pemetrexed and cisplatin with cisplatin alone, and
involving a total study population of 448 patients, met the inclusion criteria. Pemetrexed in
combination with cisplatin in this trial showed a 2.8-month gain in median survival compared with
cisplatin alone in an intention-to-treat (ITT) population (12.1 and 9.3 months, respectively, p =
0.020, hazard ratio of 0.77). During the trial, increased reporting of severe toxicity in the
Pemetrexed arm led to a change in the protocol to add folic acid and vitamin B12
supplementation to therapy. For fully supplemented patients (n = 331) the hazard ratio for
median survival in favour of Pemetrexed plus cisplatin was also comparable (0.75), but of
borderline significance between treatment arms (p = 0.051).

The trial inclusion criteria restricted recruitment to those with a Karnofsky performance status of
70 or greater (equivalent to ECOG/WHO 0 or 1 scales more widely used in the UK). Quality of
life scores using the Lung Cancer Symptom Scale demonstrated significantly greater
improvement for pain and dyspnoea for patients in the combination group compared with those
in the cisplatin group. In the ITT population, the incidence of serious toxicities with Pemetrexed
plus cisplatin was higher compared with cisplatin alone. However, the grade 3/4 toxicities of the
combination arm, particularly leucopenia, neutropenia and diarrhoea, were found to be greatly
improved by the addition of vitamin B12 and folic acid. The existing published economic
literature was very limited.

The economic evaluation conducted by the study (and that submitted by the manufacturer)
suggested that Pemetrexed is unlikely to be considered cost-effective at conventionally
accepted thresholds in the UK for all patients, mainly because of the high cost of Pemetrexed
itself compared with cisplatin. These findings were better for some patient subgroups, e.g.
especially for fully supplemented (FS) patients with good performance status (0/1) and advanced
disease (AD). These findings seem robust. The estimated cost-effectiveness results were for the
FS population, incremental cost-effectiveness ratio (ICER) per quality-adjusted life-year (QALY)
gained = pound 59,600; for the FS with AD population, ICER per QALY = pound47,600; for the
FS with performance status 0/1 population, ICER per QALY = pound49,800; and for the FS with
performance status 0/1 and AD population, ICER per QALY = pound36,700..‖



Conclusiones
―The new therapy examined in this document demonstrates an extension of life expectancy and
palliation, as measured by time to progression of disease and other end-points. However, the


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absolute benefit obtained is small, and it needs to be weighed against the benefits of effective
palliative care services. The limited benefit was also at the expense of considerable toxicity to
patients. The economic evaluation conducted in this study and that of the manufacturers
suggest that Pemetrexed is not cost-effective at conventional thresholds for all patients. Cost-
effectiveness seems better for some patient subgroups, e.g. especially for patients with good
performance status and with advanced diseases, where it is estimated the ICER per QALY
would be pound36, 700. Given the relatively small number of patients with mesothelioma, albeit
increasing, the overall budget impact of Pemetrexed would be unlikely to be more than pound5
million per year at present costs. Much more research is needed into the optimum chemotherapy
for patients with mesothelioma and a clear definition of what constitutes best supportive care.‖
Introducción

ENFERMEDAD: El mesotelio es una delgada membrana que cubre el tórax y el abdomen y
rodea los órganos de estas regiones. Mesotelioma es un tumor poco común de rápida
progresión que afecta esta estructura. Se presenta más frecuentemente en la pleura (90%) y el
peritoneo. La presentación a menudo es insidiosa, por lo que su diagnóstico suele hacerse en
etapas tardías, con un pronóstico extremadamente pobre para los pacientes.

PATOGÉNESIS: El mesotelio es una capa simple de células bastante reactivas a daño
infeccioso, físico o químico dentro de las cavidades pleurales o peritoneales. Los asbestos son
silicatos que se encuentran frecuentemente en productos que nos rodean, como tejas, azulejos,
partes de automóviles, etc. Sus fibras pueden penetrar fácilmente cavidades pleurales y
peritoneales liberando radicales libres que afectan la estructura del ADN, generando asbestosis
y en algunos casos mesotelioma. También se ha podido establecer relación entre esta
enfermedad y otros factores como radiación y virus SV40, el cual ha sido encontrado en más
del 40% de los casos diagnosticados. Este virus se diseminó ampliamente en la vacuna Salk
para el polio.

PRESENTACIÓN CLÍNICA: En el mesotelioma pleural se presenta como falta de aliento, dolor
torácico persistente, ronquera y efusión pleural. Pérdida de peso, dificultad para tragar y fatiga
pueden aparecer en estadios avanzados. Su pronóstico es pobre, con una sobre vida promedio
entre 9 y 13 semanas. Es rápidamente incapacitante, empobrece severamente la calidad de
vida del enfermo, el cual requiere cuantiosos cuidados. Muerte sobreviene por compresión de
corazón y/o pulmones, y por diseminación de masas tumorales.

DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN: No es diagnosticado hasta 2 o 3 meses después del inicio
de los síntomas. Incidentalmente se detecta en radiografías de tórax de rutina. El diagnóstico
preciso se logra con exploración radiológica y citológica adicional. Algunas veces no se
determina hasta después de la cirugía. Un alto conteo de células blancas y un subtipo
histológico sarcomatosos son factores pronósticos. La siguiente clasificación basada en el
Tumour, Nodes, Metástasis (TNM) system es de uso frecuente:



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   Estadio I: Mesotelioma involucra solo una capa de la pleura. Puede tener crecimiento de
   cobertura de pericardio y diafragma.
   Estadio II: Mesotelioma ha invadido ambas capas de la pleura en un lado del cuerpo.
   Estadio III: Mesotelioma ha avanzado a la reja costal, esófago, nódulos linfáticos, en el
   mismo lado del tórax.
   Estadio IV: Mesotelioma se ha dispersado por vía hematógena a otros órganos corporales
   como hígado, cerebro, hueso o nódulos linfáticos del otro lado del tórax.

OPCIONES TERAPÉUTICAS: Cirugía es una opción para un pequeño porcentaje de pacientes
(1-5%) que están en estadios I o II, y la tasa de sobrevida es hasta del 15% a los 5 años. La
mayoría son intratables quirúrgicamente a partir del estadio II en el momento del diagnóstico y
la perspectiva es sombría, y el tratamiento es dirigido a paliar síntomas, drenaje de cavidad
pleural, radioterapia y quimioterapia.

Radioterapia es opción terapéutica efectiva, pero debido a la amplia extensión de la pleura
limita su utilidad debido a su toxicidad, lo que compromete la sobrevida. Sin embargo radiación
localizada logra controlar el dolor y es usada para prevenir implantes a lo largo de los tractos
linfáticos o sitios de biopsia.
La quimioterapia incluye variedad de regímenes basados en agentes alquilantes, antraciclinas,
mitomicina C, componentes de platino y antifolatos, con tasas de respuesta entre 0% y 45%.

LA TECNOLOGÍA: Pemetrexed disódico (Alimta®) es un antifolato que altera la vía metabólica
dependiente de folato, indispensable para la replicación celular. Inhibe la timidilato sintetasa y
producción de tetrahidrofolato, alterando la síntesis de purinas y pirimidinas. Al tener como
blanco terapéutico múltiples enzimas es efectivo frente a tumores resistentes a otros fármacos.
Por ello tiene una amplia actividad antitumoral, siendo especialmente útil en mesotelioma
maligno, cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de mama, Colorrectal,
cabeza y cuello, gástrico, de vejiga, renal y pancreático.

Cisplatino es un compuesto quimioterapéutico que contiene platino usado tanto en monoterapia
como en combinación para el tratamiento de una amplia variedad de cánceres incluyendo
aquellos de pulmón, vejiga, testículos, estómago y ovarios.

Pemetrexed es el primer y único agente quimioterapéutico aprobado para comercializarse en
combinación con cisplatino (administrado con vitamina B12 y ácido fólico) para tratamiento de
pacientes que no han recibido quimioterapia con MPM (Mesotelioma Pleural Maligno) no
operable. Forma comercial fue aprobada en 2004 por FDA y EMEA. Se recomienda aplicar una
dosis de Pemetrexed de 500mg por m2 de Área de Superficie Corporal (ASC) por infusión
intravenosa por 10 minutos, seguido 30 minutos después de una dosis de 75 mg/m 2 ASC de


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cisplatino en infusión durante 2 horas en el primer día de cada ciclo de 21 días. Para reducir la
toxicidad los pacientes deben recibir ácido fólico y una dosis intramuscular de vitamina B12 entre
1 y 3 semanas antes de iniciar la quimioterapia y durante10.

Método
Descripción
   Comparadores (POS, dosis, frecuencia)
   Pemetrexed plus cisplatin
   Cisplatino
   Perspectiva
   Del tercer pagador
   Indicaciones
   Tratamiento del mesotelioma pleural maligno
   Población de estudio
   Mayores de 18 años con mesotelioma pleural maligno, que tengan una expectativa de vida
   mayor o igual a 12 semanas.
   Fuente de información para estimaciones poblacionales
   Este estudio no emplea ni requiere estimaciones poblacionales pues no realiza
   estimaciones de impacto presupuestal ni similares.

Horizonte Temporal
Un horizonte de 27 meses.

Desenlaces
Los desenlaces se dan en ICER por QALY.

Tasa de descuento
3.5% anual para costos y outcomes

Modelo Económico
Descripción
Se hizo una revisión de la literatura posteriormente se modificó uno de los modelos
encontrados.

Adaptabilidad
Al trasformar el ICER a pesos colombianos el valor resulta muy elevado.


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Estadios
No es un modelo de estados discretos sus brazos son:
Insumos del modelo y fuentes de información
Las fuentes de información fueron las siguientes:

Davey P, Cordony A, Rajan N, Arora B, Pavlakis N. Value for money of Pemetrexed plus
cisplatin versus cisplatin alone in the treatment of MPM. Presented at the International Society
for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Conference, 2004
Eli Lilly and Company Limited. Manufacturer submission to the National Institute for Health and
Clinical Excellence (Pemetrexed disodium for the treatment of malignant pleural mesothelioma).
London: NICE; 2005.




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Efectos sobre la salud
Durante el estudio el aumento de la presentación de informes de toxicidad grave en el brazo de
Pemetrexed llevó a un cambio en el protocolo; añadir ácido fólico y vitamina B12 al tratamiento.
Costos
El costo del medicamento en estudio por ciclo del cisplatino fue de $6, 357,136 COP y el del
cisplatin más Pemetrexed fue de $7, 043,010 COP.

Resultados
Los resultados en costo efectividad se hicieron para la población total, El ICER por QALY
ganado fue de $$240, 317,977 COP, el ICER por QALY para en pacientes con estado
avanzado fue $191, 931,807 COP, El ICER por QALY en el estatus 0/1 de la población, cuando
la población tiene estatus 0/1 y están en estado avanzado tuvo un ICER por QALY de $147,
981,036 COP.

Incertidumbre, supuestos y Análisis de Sensibilidad
Análisis de sensibilidad
Se varían los costos de las drogas en rangos de 5, 10 y 20% en donde los costos por QALY
estuvieron entre $55,948 GBL y 81,239 GBL, cuando los costos de hospitalización variaron en
rangos de 5, 10 y 20% en este el costo por QALY estuvo entre 68,127 y 69,070; se varió la tasa
de descuento en un rango de 0 a 6%, el costo por QALY dio entre 67,573 y 70,233

Discusión y conclusión
El resultado encontrado por los autores concuerda con los ICER estimados para Colombia a
partir de los estudios comparativos de efectividad.

Anexo 2 Tsuchiya 2011
Título del Estudio
―Pharmacoeconomic analysis of consolidation therapy with Pemetrexed after first-line
chemotherapy for non-small cell lung cancer.‖ (Tsuchiya et al 2011)

Resùmen
―Prolongation of progression-free survival and overall survival have been reported with
consolidation therapy after first-line chemotherapy in non-small cell lung cancer, but only a few
pharmacoeconomic analyses have been performed. We performed a pharmacoeconomic
analysis to assess the cost-effectiveness of consolidation therapy with Pemetrexed compared
with non-consolidation therapy. We developed a Markov model to evaluate the incremental cost-
effectiveness ratio (ICER) of consolidation therapy with Pemetrexed compared with non-
consolidation therapy based on previous reports. We analyzed all histology groups together, and
individually analyzed non-squamous cell carcinoma, in which Pemetrexed has been shown to be


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more effective, and squamous cell carcinoma, in which Pemetrexed has been shown to be less
effective. We conducted a Monte-Carlo simulation to assess the uncertainty for our analysis
model and the willingness to pay using thresholds.

The ICER for consolidation therapy with Pemetrexed was about US$ 109,024/life years gained
(LYG) (JPY 12.5 million/LYG) and US$ 203,022/quality-adjusted life years (QALY) (JPY 23.3
million/QALY) for all histology. For non-squamous cell carcinoma, respective values were US$
80,563/LYG (JPY 9.3 million/LYG) and US$ 150,115/QALY (JPY 17.3 million/QALY). Both % of
probability at a threshold of JPY 5.0 million (US$ 43,478) for all histology and non-squamous cell
carcinoma were less than 0.1%‖.

Conclusiones
De Tsuchiya et al
―This result indicates that it is difficult to use consolidation therapy as the standard of care in
Japan while being covered by general medical insurance.‖
Del grupo evaluador
Es probable que la conclusión de los autores sea extrapolable a Colombia dado que en el país
la disponibilidad a pagar es aún menor.

Introducción
En 2006 más de 60000 personas murieron por cáncer de pulmón esta es la principal causa de
muerte en Japón, ambos la mortalidad y movilidad han aumentado desde 1960. El propósito de
este estudio es conducir un análisis económico de la terapia de consolidación frente a la no-
terapia de consolidación en Japón.

Método
Descripción
Comparadores (POS, dosis, frecuencia)
Pemetrexed 500mg7m2, cada 3semanas hasta progresión
Erlotinib 150mg/día
Observación

Perspectiva
Del tercer pagador de Japón.

Indicaciones
   Tratamiento de consolidación en el cáncer de pulmón de célula no pequeña.
   Población de estudio.


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   Pacientes candidatos a terapia de consolidación luego de un tratamiento para cáncer de
   pulmón de célula no pequeña.
   Fuente de información para estimaciones poblacionales.

Horizonte Temporal
Un horizonte de 3 años en el caso base.

Desenlaces
Los desenlaces se dan en QALYs y en años de vida ganados.

Tasa de descuento
3% anual para costos y outcomes según recomendación del US Panel on Cost Effectiveness in
Health and Medicine. Este valor esta entre uno de los dos que el documento metodológico de la
CRES ha definido como los más recomendados, si bien no es el que dicho documento
menciona como más recomendado.

Modelo Económico
Descripción
Modelo de Markov.

Adaptabilidad
Aparentemente los autores reportan todos los parámetros necesarios para correr el modelo con
exactitud por lo cual se podría hacer una adaptación completa al caso colombiano. En el caso
base los autores emplean una disponibilidad a pagar de $84, 252,823 COP ese valor se
encuentra por encima de la disponibilidad a pagar para Colombia.

Estadios
Para terapia de consolidación con:
   En terapia de consolidación con Pemetrexed.
   Progresión.
   Tratamiento con Erlotinib, como segunda línea.
   Progresión de la enfermedad luego del tratamiento con la segunda línea.
   Muerte.

Para terapia de no consolidación:
   Terapia con el mejor cuidado de soporte.



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   Progresión luego del tratamiento de primera línea con una terapia de tercera línea.
   Tratamiento con Pemetrexed como una terapia posterior al tratamiento de consolidación.
   Progresión de la enfermedad luego del tratamiento con Pemetrexed sin terapia de tercera
   línea.
   Tratamiento con Erlotinib como tratamiento de tercera línea luego de la progresión con
   Pemetrexed.
   Progresión de la enfermedad luego del tratamiento con tercera línea.
   Muerte.

Insumos del modelo y fuentes de información
Este estudio emplea los datos de efectividad de Hanna 2004, Ciuleanu 2009, Shepherd 2005, y
los datos de costo fueron calculados de las tarifas japonesas para medicamentos.

Efectos sobre la salud
Este estudio emplea los datos de efectividad de Hanna 2004, Ciuleanu 2009, Shepherd 2005.

Costos
Los costos utilizados en el estudio por cada uno de los tratamientos en investigación fueron los
siguientes:
    Pemetrexed por ciclo     $7, 915,246 COP
    Erlotinib por ciclo      $3, 658,423 COP

Resultados
Los mejores resultados se obtuvieron para el carcinoma no escamoso donde se obtuvo un
ICER por año de vida ganado de $156, 117,121 COP/año de vida ganado y un ICUR $290,
896,833 COP/QALY.

Incertidumbre, supuestos y Análisis de Sensibilidad
Incertidumbre, supuestos
No se discute explícitamente en el artículo, sin embargo se realizan varios análisis de
sensibilidad donde se prueba la robustez del modelo.

Análisis de sensibilidad
Los autores realizan un análisis de sensibilidad tipo tornado para todas las variables relevantes
del modelo.

Discusión y conclusión

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De Tsuchiya et al
Los autores concluyen que es difícil usar la terapia de consolidación como un estándar de
cuidado en Japón mientras este es cubierto por el seguro.

Del grupo evaluador
Es probable que la conclusión de los autores sea extrapolable a Colombia dado que en el país
la disponibilidad a pagar es aún menor.

 Davey 2006
Título del Estudio.
―Cost-effectiveness of Pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alone in the treatment of
malignant pleural mesothelioma‖ (Davey et al 2006)

Resúmen
Objetivo
―To determine the value-for-money offered by Pemetrexed (Alimta) plus cisplatin therapy for
patients with malignant pleural mesothelioma (MPM), relative to cisplatin monotherapy, in
Australia. MPM is an uncommon, locally invasive and rapidly fatal malignancy. There is currently
no other drug reimbursed by the Australian National Formulary specifically for the treatment of
mesothelioma.‖

Método
―A comprehensive literature search revealed one randomised head-to-head trial of Pemetrexed
plus cisplatin therapy versus cisplatin monotherapy (N = 448) by Vogelzang et al. (2003).
Median survival for the intention-to-treat (ITT) population was 12.1 months for the Pemetrexed
plus cisplatin arm versus 9.3 months for the cisplatin arm (hazard ratio = 0.77, p = 0.020).
Although there was greater toxicity with the combination regimen, quality of life was not
negatively impacted. Mean survival time for each treatment arm was estimated from Kaplan-
Meier survival curves. Resource use was applied as per the trial and costed accordingly. Study
drug utilisation, concomitant medications, supplementary medication (dexamethasone, folic acid,
and vitamin B12), post-study chemotherapy, and care for serious and treatment-emergent
adverse events were costed‖.

Resultados
―Patients received a mean of 4.7 treatment cycles in the Pemetrexed plus cisplatin arm, and 4.0
cycles in the cisplatin monotherapy arm. The combination therapy required more supportive care
for toxicities. The additional mean cost of Pemetrexed plus cisplatin therapy, over cisplatin
monotherapy, was A$14,032.78 per patient. The mean and median survival gain with
Pemetrexed plus cisplatin therapy was found to be 0.191 and 0.233 years, respectively, relative



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to cisplatin monotherapy, over the 27-month period of observation. The cost per life-year saved
was A$73,470.04 for mean and A$60,226.52 for median incremental survival.‖

Conclusiones
De Davey et al ―This survival benefit is a highly patient-relevant outcome. This economic
evaluation found that Pemetrexed plus cisplatin therapy offers an acceptable cost-effectiveness
ratio for a small population of MPM patients in Australia.‖

Del grupo evaluador
La diferencia en la disponibilidad a pagar hace resultados de los autores no sean extrapolables
para Colombia.

Introducción
Determinar el valor por dinero ofrecido por el Pemetrexed más cisplatino comparado contra
cisplatino solo para el manejo de los pacientes con mesotelioma pleural maligno en cual es un
cáncer infrecuente, invasivo y rápidamente fatal.

Método
Descripción
   Comparadores (POS, dosis, frecuencia).
   Pemetrexed plus cisplatino (no especifica dosis).
   Cisplatino (POS).

Perspectiva
Del tercer pagador de Australia.

Indicaciones
Mesotelioma pleural maligno.

Población de estudio
Pacientes con Mesotelioma pleural maligno.

Fuente de información para estimaciones poblacionales
Este estudio no emplea ni requiere estimaciones poblacionales pues no realiza estimaciones de
impacto presupuestal ni similares.

Horizonte Temporal

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Un horizonte de 17 meses en el caso base.

Desenlaces
Los desenlaces se dan en años de vida ganados.
Tasa de descuento.
5% anual para costos y outcomes según recomendación de la Canadian Agency for Drugs and
Technologies in Health. Este valor es el que el documento metodológico de la CRES ha definido
como el más recomendado.

Modelo Económico
Descripción
Evaluación económica basada en un ensayo clínico.
Adaptabilidad.
Este modelo sería adaptable para Colombia.
Estadios.
No aplican estadios por ser una evaluación económica basada en un ensayo clínico.

Insumos del modelo y fuentes de información
Se costearon directamente los recursos utilizados la efectividad se obtuvo del JMH trial 2002.

Efectos sobre la salud
Se costearon directamente los recursos utilizados la efectividad se obtuvo del JMH trial 2002

Costos
                            PEMETREXED + CISPLATINO            CISPLATINO       INCREMENTAL
Medicamento en estudio             $320,702,236 COP            $920,995 COP    $319,781,241 COP
efectos adversos                    $1,169,972 COP             $123,387 COP     $1,046,585 COP
Serios                               $103,557 COP              $39,660 COP       $63,897 COP
Reacciones      adversas
asociadas              al
medicamento                          $55,083 COP               $50,677 COP       $4,407 COP
Medicación de soporte               $2,879,761 COP            $4,219,389 COP   -$1,339,629 COP
Estudio              pos
quimioterapia                      $324,910,609 COP           $5,354,108 COP   $319,556,501 COP
                                  Fuente: Elaboración propia de los autores
Resultados
Se encontró que el costo por año de vida ganado es de $161,879,132 COP/por año de vida
ganado



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Incertidumbre, supuestos y Análisis de Sensibilidad
Incertidumbre, supuestos
Al ser una evaluación económica basada en un ensayo clínico las incertidumbres y supuestos
son las del ensayo clínico más la incertidumbre de los costos.

El principal supuesto es que los resultados del estudio son extrapolables a otras poblaciones.

Análisis de sensibilidad
No se realiza análisis de sensibilidad.

Discusión y conclusión
De Davey et al
Los autores concluyen que el beneficio asociado al uso de Pemetrexed más cisplatino en años
de vida ganado resulta costo efectivo para la pequeña población de australianos que lo
requeriría.

Del grupo evaluador
A pesar de que Davey et al concluye que el Pemetrexed mas cisplatino en años de vida ganado
resulta costo efectivo en Australia, esta conclusión no parece extrapolable a Colombia, pues el
ICER encontrado por los autores es de $161,879,132 COP/por año de vida ganado lo que
excede varias veces un umbral de disponibilidad a pagar aceptable para Colombia.

Klein 2009
Título del Estudio.
―Cost-effectiveness of Pemetrexed plus cisplatin as first-line therapy for advanced nonsquamous
non-small cell lung cancer.‖ (Klein et al 2009)

Resúmen
Objetivo
―The primary objective was to estimate the cost-effectiveness of maintenance therapy with
Pemetrexed (Pem) compared with observation, each with best supportive care, in patients with
advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who have completed, without progression, at
least four cycles of first-line platinum chemotherapy, particularly in those with nonsquamous cell
histology. Secondary comparisons included Pem with erlotinib (Erl) or Pem with bevacizumab
(Bev).‖

Método



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―A semi-Markov model was developed to compare the 3-year impact of Pem with three other
alternatives for maintenance therapy from a United States payer perspective. Data from
randomized controlled clinical trials provided clinical inputs. Medicare reimbursement rates were
used to determine drug costs. A retrospective claims database analysis was used to obtain
estimates of other direct NSCLC-related costs.‖

Resultados
―In the prespecified subset of patients with nonsquamous cell histology only, the incremental
cost per life-year gained was $122,371 for Pem to observation and $150,260 for Pem to Erl, and
Bev was dominated by Pem. In all patients with advanced NSCLC regardless of histologic
subtype, using Pem as maintenance therapy led to an incremental cost per life-year gained of
$205,597 compared with observation and $312,341 compared with Erl.‖

Conclusiones
De Klein et al
―Compared with observation and other agents used and/or reimbursed for maintenance therapy
in advanced NSCLC, Pem may be considered cost-effective, particularly in patients with
nonsquamous cell histology. This analysis is the first to evaluate the cost-effectiveness of
maintenance therapy in advanced NSCLC and emphasizes the importance of histology in
identifying the appropriate patient for Pem maintenance therapy.‖

Del grupo evaluador
Esta conclusión no es extrapolable a Colombia por la diferencia en la disponibilidad a pagar.

Introducción
En los Estados Unidos se ha estimado que más de 215000 personas desarrollaran cáncer de
pulmón en el 2008 y que el 87% será clasificado como cáncer de pulmón de célula no pequeña.
El objetivo de este estudio es conducir un análisis de costo efectividad en el manejo de primera
línea del cáncer de pulmón de célula no pequeña comparando los costos y beneficios del
cisplatino más Pemetrexed; cisplatino más gemcitabina; carboplatino mas paclitaxel;
carboplatino paclitaxel bevacizumab y bevacizumab.

Método
Descripción
Comparadores (POS, dosis, frecuencia); para todos los comparadores se emplea un ciclo de 21
días.

Cisplatino más Pemetrexed. cisplatino 75mg/ m2, un tratamiento por ciclo; pe metrexed 500
mg/m2; un tratamiento por ciclo.



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Cisplatino más gemcitabina; Cisplatino 75mg/ m2, un tratamiento por ciclo; gemcitabina
1250mg/m2, dos tratamientos por ciclo.

Carboplatino mas paclitaxel. Carboplatino 100mg/AUC con un tratamiento por ciclo; paclitaxel
200mg/m2 por un tratamiento por ciclo.

Carboplatino paclitaxel bevacizumab. Carboplatino 100mg/AUC, un tratamiento por ciclo;
paclitaxel 200mg/m2 por un tratamiento por ciclo; bevacizumab 15 mg/kg, un tratamiento por
ciclo.

bevacizumab 15 mg/kg, un tratamiento por ciclo.

Perspectiva
Del tercer pagador de Estados Unidos.



Indicaciones
Manejo del cáncer avanzado de célula no pequeña que han terminado completamente sin
progresión al menos cuatro ciclos de quimioterapia con un agente platino y no presenta
histología escamosa.

Población de estudio
Pacientes con cáncer avanzado de celular no pequeña IIIB/IV por ejemplo pacientes con celular
carcinoma, pacientes con cáncer de célula grande, Adenocarcinoma y otros no especificados,
que han terminado completamente sin progresión al menos cuatro ciclos de quimioterapia con
un agente platino y no presenta histología escamosa.

Fuente de información para estimaciones poblacionales
Este estudio no emplea ni requiere estimaciones poblacionales pues no realiza estimaciones de
impacto presupuestal ni similares.

Horizonte Temporal
Un horizonte de 2 años en el caso base.

Desenlaces
Los desenlaces se dan en costo por año de vida ganado y costo por QALY.

Tasa de descuento
0% para el caso base, 3 y 5% se muestran en el análisis de sensibilidad.

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Modelo Económico
Descripción
Se empleó un modelo Markov con ciclos de 3 semanas y 11 estados para cada uno de los
brazos a estudiar.

Adaptabilidad
No se reportan probabilidades de transición completas por lo que no es posible volver a correr
el modelo, el autor usa un costo superior al costo estimado del medicamento en Colombia.

Estadios
Los estadios empleados son:
   Progresión
   Estable
   Respuesta parcial
   Respuesta completa
   Final de la primera quimioterapia
   Segunda línea terapia
   Estable sin quimioterapia
   Progresivo sin quimioterapia
   Final de la vida
   Muerte

Insumos del modelo y fuentes de información
La efectividad clínica se tomó de los estudios Scagliotti 2008, Vansteenkiste 2008, Nafees
2008, los costos fueron obtenidos del pago máximo de reembolso de Medicare.

Efectos sobre la salud
Las fuentes de información de enfermedad y efectividad del modelo son: Scagliotti 2008,
Vansteenkiste 2008, Nafees 2008.

Costos
Los costos por cada ciclo de quimioterapia son (superficie corporal 1.8 m2 peso 70 kg):

   Cisplatino más Pemetrexed                            $8,941,132 COP
   Cisplatino más gemcitabina                           $6,197,169 COP

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                                                                                           49
   Carboplatino mas paclitaxel                          $480,581 COP
   Carboplatino paclitaxel bevacizumab                  $12,727,645 COP
   Bevacizumab No reporta

Resultados
Los resultados se midieron en ICER por año de vida ganado e ICUR.

   ICER por año de vida ganado.
   Cisplatino más Pemetrexed vs cisplatino más gemcitabina  $16,188,054,624 COP.
   Cisplatino más Pemetrexed vs carboplatino mas paclitaxel $346,121,014 COP.
   Carboplatino paclitaxel bevacizumab vs cisplatino más Pemetrexed $653,394,420 COP.
   ICUR.
   Cisplatino más Pemetrexed vs cisplatino más gemcitabina $257,399,563 COP.
   Cisplatino más Pemetrexed vs carboplatino mas paclitaxel $292,596,307 COP.
   Carboplatino paclitaxel bevacizumab vs cisplatino más Pemetrexed $1,949,579,472 COP.



Incertidumbre, supuestos y Análisis de Sensibilidad
Incertidumbre, supuestos
En este modelo se asume que las probabilidades de cambio en un ciclo son inherentes al
estado previo pero no a los anteriores esta es una característica inherente a los modelos de
Markov, las probabilidades del efecto secundario fueron asumidas de manera independiente a
los estados de salud, las probabilidades de transición luego del primer año se tomaron como si
fueran las mismas del tratamiento inicial.

Análisis de sensibilidad
Se realizaron los cambios más razonables para el modelo se aplicaron para todos los brazos,
se probaron tasas de descuento del 3 y de 5 % y también se varió el número de ciclos.

Discusión y conclusión
De Klein et al
Los autores consideran que comparado con los regímenes de primera línea en el cáncer de
pulmón de células no pequeñas el cisplatino Pemetrexed puede ser considerado una opción
costo efectiva particularmente en pacientes con histología no escamosa.

Del grupo evaluador


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El ICUR del Pemetrexed más cisplatino frente a la opción POS que es Cisplatino más paclitaxel
es de $292, 596,307 COP/año de vida ganado y el ICER por año de vida ganado es de $346,
121,014 COP/QALY. Estos valores son varias veces el límite de disponibilidad a pagar para
Colombia.

Anexo No. 2 Klein 2010
Título del Estudio
―Cost-effectiveness of Pemetrexed as first-line maintenance therapy for advanced nonsquamous
non-small cell lung cancer‖ (Klein et al 2010).

Resúmen
Objetivo
―The primary objective was to estimate the cost-effectiveness of maintenance therapy with
Pemetrexed (Pem) compared with observation, each with best supportive care, in patients with
advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who have completed, without progression, at
least four cycles of first-line platinum chemotherapy, particularly in those with nonsquamous cell
histology. Secondary comparisons included Pem with erlotinib (Erl) or Pem with bevacizumab
(Bev).‖

Método
―A semi-Markov model was developed to compare the 3-year impact of Pem with three other
alternatives for maintenance therapy from a United States payer perspective. Data from
randomized controlled clinical trials provided clinical inputs. Medicare reimbursement rates were
used to determine drug costs. A retrospective claims database analysis was used to obtain
estimates of other direct NSCLC-related costs.‖

Resultados
―In the prespecified subset of patients with nonsquamous cell histology only, the incremental
cost per life-year gained was $122,371 for Pem to observation and $150,260 for Pem to Erl, and
Bev was dominated by Pem. In all patients with advanced NSCLC regardless of histologic
subtype, using Pem as maintenance therapy led to an incremental cost per life-year gained of
$205,597 compared with observation and $312,341 compared with Erl.‖

Conclusiones
De Klein et al
―Compared with observation and other agents used and/or reimbursed for maintenance therapy
in advanced NSCLC, Pem may be considered cost-effective, particularly in patients with
nonsquamous cell histology. This analysis is the first to evaluate the cost-effectiveness of
maintenance therapy in advanced NSCLC and emphasizes the importance of histology in
identifying the appropriate patient for Pem maintenance therapy.‖

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Del grupo evaluador
Las diferencias de los parámetros usados en los análisis de Klein y los existentes en Colombia
no hacen posible extrapolar la conclusión para Colombia.

Introducción
El objetivo primario fue estimar la costo efectividad de la terapia de mantenimiento con
Pemetrexed comparado con la observación en pacientes con cáncer avanzado de células no
pequeñas, gracias a algunos estudios que analizan quimioterapias para esta indicación.

Este es el primer estudio que analiza la costo efectividad en este tipo de cáncer avanzado y
adicionalmente presenta la caracterización histológica para permitir un análisis más fino de en
qué casos convendría que tipo de terapia.

Método
Descripción
Comparadores (POS, dosis, frecuencia)

Observación
Régimen con Pemetrexed 500 mg/m2, una dosis por ciclo en un régimen de 21 días
Régimen con Bevasizumav a 15 mg/kl, una dosis por ciclo en un régimen de 21 días.
Régimen con Erlotinib 150 mg, veinti una dosis por ciclo

Perspectiva
Del tercer pagador de Estados Unidos.

Indicaciones
Manejo del cáncer avanzado de célula no pequeña que han terminado completamente sin
progresión al menos cuatro ciclos de quimioterapia con un agente platino y no presenta
histología escamosa.
Población de estudio
Pacientes con cáncer avanzado de células no pequeñas IIIB/IV por ejemplo pacientes con
carcinoma celular, pacientes con cáncer de célula grande, adenocarcinoma y otros no
especificados, que han terminado completamente sin progresión al menos cuatro ciclos de
quimioterapia con un agente platino y no presenta histología escamosa.

Fuente de información para estimaciones poblacionales



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Este estudio no emplea ni requiere estimaciones poblacionales pues no realiza estimaciones de
impacto presupuestal ni similares

Horizonte Temporal
Un horizonte de 3 años en el caso base.

Desenlaces
Los desenlaces se dan en años de vida ganados.

Tasa de descuento
3% anual para costos y outcomes según recomendación del US Panel on Cost Effectiveness in
Health and Medicine. Este valor está entre uno de los dos que el documento metodológico de la
CRES ha definido como los más recomendados, si bien no es el que dicho documento
menciona como más recomendado.

Modelo Económico
Descripción
Se empleó un modelo similar al modelo Markov con ciclos de 3 semanas y 7 estados para cada
uno de los brazos a estudiar.

Adaptabilidad
No se reportan probabilidades de transición completas por lo que no es posible volver a correr
el modelo, el autor usa un costo superior al costo estimado del medicamento en Colombia.

Estadios
Los estadios empleados son:

   Progresa y se detiene la terapia de mantenimiento
   Estable se continúa la terapia de mantenimiento
   Estable sin quimioterapia
   Progresa sin quimioterapia
   Segunda línea
   Fin de la vida
   Muerte

Insumos del modelo y fuentes de información




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La efectividad clínica se tomó de Ciuleanu 2009 (21), de Miller 2009, Capuzzo 2009 y de
Capuzzo 2009b; la información de costos se obtuvo de la parte b de los límites de pago del
Medicare.

Efectos sobre la salud
Las fuentes de información de enfermedad y efectividad del modelo son: Ciuleanu 2009 (21), de
Miller 2009 (42) Capuzzo 2009 (43) y de Capuzzo 2009b (44).

Costos
Los costos de cada ciclo por quimioterapia son (superficie corporal 1.8 m2 peso 70 kg):

   Pemetrexed             $9, 256,610 COP/ ciclo ($10,285 COP/mg).
   Erlotinib              $4, 579,084 COP/ciclo ($1,454 COP/mg).
   Bevacizumab            $12, 236,290 COP/ciclo ($11,654 COP/mg).

Resultados
Para los pacientes con histología no escamosa se encontró:

   Pemetrexed vs observación $ 237, 133,773 COP/año de vida ganado.
   Pemetrexed vs Erlotinib $ 291, 177,818 COP/año de vida ganado.
   Pemetrexed vs Bevacizumab dominado en años de vida ganados.

Incertidumbre, supuestos y Análisis de Sensibilidad

Incertidumbre, supuestos
En el modelos se usan varios modelos de estudios clínicos que no son comparaciones directas
esto podría dar algo de error al modelo, todos los pacientes comienzan en estado SD, el patrón
de progresión de Pemetrexed fue extrapolado para los otros comparadores.

Análisis de sensibilidad
Se realizaron análisis probabilísticos de una vía variando el máximo número de ciclos en un
rango de 4,8 - 17 se usó uno tasa de descuento del 5% y se varió la posibilidad de recibir una
terapia de segunda línea, también se probó un horizonte a 6 años.

Discusión y conclusión
De Klein et al (26)



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                                                                                           54
Los autores consideran que el Pemetrexed es costo efectivo frente a la observación sin
embargo se requiere una disponibilidad a pagar de $ 290, 673,983COP/año de vida ganado
para obtener una probabilidad de aceptación entre el 80 y 90%.

Del grupo evaluador
La disponibilidad a pagar considerada por los autores es varias veces la considerada para
Colombia; los costos para los medicamentos son distintos a los empleados en Colombia por lo
que las conclusiones de los autores no son extrapolables. Con la información publicada por los
autores el modelo no puede ser replicado con exactitud por lo cual no puede ser completamente
adaptado para Colombia.

11.3. Anexo 3 Relación de artículos clínicos incluidos en el análisis


     TÍTULO            AUTOR          REFERENCIA                              ABSTRACT
                                                     BACKGROUND: Several studies have shown the efficacy,
                                                     tolerability, and ease of administration of Pemetrexed-
                                                     antifolate antineoplastic agent-in patients with advanced
                                                     non-small-cell lung cancer. We assessed Pemetrexed as
                                                     maintenance therapy in patients with this disease.
                                                     METHODS: This randomised double-blind study was
                                                     undertaken in 83 centres in 20 countries. 663 patients with
                                                     stage IIIB or IV disease who had not progressed on four
                                                     cycles of platinum-based chemotherapy were randomly
                                                     assigned (2:1 ratio) to receive Pemetrexed (500 mg/m(2),
                                                     day 1) plus best supportive care (n=441) or placebo plus
                                                     best supportive care (n=222) in 21-day cycles until disease
Maintenance
                                                     progression. Treatment was randomised with the Simon
Pemetrexed plus
                                                     and Pocock minimisation method. Patients and
best     supportive
                                                     investigators were masked to treatment. All patients
care          versus
                                   Lancet. 2009 Oct received vitamin B(12), folic acid, and dexamethasone. The
placebo plus best
                     Ciuleanu      24;374(9699):1432 primary endpoint of progression-free survival and the
supportive care for
                     T (21)        -40. Epub 2009 secondary endpoint of overall survival were analysed by
non-small-cell lung
                                   Sep 18.           intention to treat. This study is registered with
cancer:            a
                                                     ClinicalTrials.gov, number NCT00102804.
randomised,
                                                     FINDINGS: All randomly assigned participants were
double-blind,
                                                     analysed. Pemetrexed significantly improved progression-
phase 3 study.
                                                     free survival (4.3 months [95% CI 4.1-4.7] vs 2.6 months
                                                     [1.7-2.8]; hazard ratio [HR] 0.50, 95% CI 0.42-0.61,
                                                     p<0.0001) and overall survival (13.4 months [11.9-15.9] vs
                                                     10.6 months [8.7-12.0]; HR 0.79, 0.65-0.95, p=0.012)
                                                     compared with placebo. Treatment discontinuations due to
                                                     drug-related toxic effects were higher in the Pemetrexed
                                                     group than in the placebo group (21 [5%] vs three [1%]).
                                                     Drug-related grade three or higher toxic effects were higher
                                                     with Pemetrexed than with placebo (70 [16%] vs nine [4%];
                                                     p<0.0001), specifically fatigue (22 [5%] vs one [1%],
                                                     p=0.001) and neutropenia (13 [3%] vs 0, p=0.006). No
                                                     Pemetrexed-related deaths occurred. Relatively fewer


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     TÍTULO            AUTOR          REFERENCIA                                ABSTRACT
                                                      patients in the Pemetrexed group than in the placebo group
                                                      received systemic post-discontinuation therapy (227 [51%]
                                                      vs 149 [67%]; p=0.0001). INTERPRETATION: Maintenance
                                                      therapy with Pemetrexed is well tolerated and offers
                                                      improved progression-free and overall survival compared
                                                      with placebo in patients with advanced non-small-cell lung
                                                      cancer.
                                                      FUNDING: Eli Lilly
                                                      PURPOSE: Patients with malignant pleural mesothelioma, a
                                                      rapidly progressing malignancy with a median survival time
                                                      of 6 to 9 months, have previously responded poorly to
                                                      chemotherapy. We conducted a phase III trial to determine
                                                      whether treatment with Pemetrexed and cisplatin results in
                                                      survival time superior to that achieved with cisplatin alone.
                                                      PATIENTS AND METHODS: Chemotherapy-naive patients
                                                      who were not eligible for curative surgery were randomly
                                                      assigned to receive Pemetrexed 500 mg/m2 and cisplatin
                                                      75 mg/m2 on day 1, or cisplatin 75 mg/m2 on day 1. Both
                                                      regimens were given intravenously every 21 days.
                                                      RESULTS: A total of 456 patients were assigned: 226
                                                      received Pemetrexed and cisplatin, 222 received cisplatin
Phase III study of
                                                      alone, and eight never received therapy. Median survival
Pemetrexed       in
                                                      time in the Pemetrexed/cisplatin arm was 12.1 months
combination    with
                                   J Clin Oncol. 2003 versus 9.3 months in the control arm (P =.020, two-sided
cisplatin    versus Vogelzang
                                   Jul                log-rank test). The hazard ratio for death of patients in the
cisplatin alone in NJ (22)
                                   15;21(14):2636-44 Pemetrexed/cisplatin arm versus those in the control arm
patients       with
                                                      was 0.77. Median time to progression was significantly
malignant pleural
                                                      longer in the Pemetrexed/cisplatin arm: 5.7 months versus
mesothelioma.
                                                      3.9 months (P =.001). Response rates were 41.3% in the
                                                      Pemetrexed/cisplatin arm versus 16.7% in the control arm
                                                      (P <.0001). After 117 patients had enrolled, folic acid and
                                                      vitamin B12 were added to reduce toxicity, resulting in a
                                                      significant reduction in toxicities in the Pemetrexed/cisplatin
                                                      arm.
                                                      CONCLUSION: Treatment with Pemetrexed plus cisplatin
                                                      and vitamin supplementation resulted in superior survival
                                                      time, time to progression, and response rates compared
                                                      with treatment with cisplatin alone in patients with malignant
                                                      pleural mesothelioma. Addition of folic acid and vitamin B12
                                                      significantly reduced toxicity without adversely affecting
                                                      survival time.
                                  Fuente: Elaboración propia de los autores




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Abstract A2.1.




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