Erros inatos do metabolismo

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					Erros inatos do
 metabolismo
  Camila Silva Justo
               Definição
    determinadas geneticamente
    defeito enzimático
    bloqueio de uma determinada rota
    metabólica
   A conseqüência deste bloqueio é:       o
    acúmulo do substrato , a deficiência do
    produto da reação, o desvio do substrato
    para uma rota alternativa
   O quadro clínico é decorrência destas
    conseqüências
                         enzima
 NORMAL

             substrato                  produto


 DEFEITO                       enzima
ENZIMÁTICO
                                           produto
             substrato
                                          produto
                   rota alternativa      alternativo
 Quadro clínico consequencia do acúmulo
 Depende do tamanho da molécula
 Pequena se difunde
 Grande acúmula
           Características
 Diminuiu o número de doenças infecciosas
 doenças genéticas são 50% dos leitos
  pediátricos ( Hem. Norte).
 10% das doenças genéticas são EIM
               Herança
 Autossômica recessiva
 Algumas ligadas ao X
 Mitocondrias ( 100%)
 Sozinhas são raras, mas em conjunto têm
  um incidência de 1:5000.
Homologia fenotípica

   As   características   freqüentemente
    compartilhadas
   enzimas diferentes funcionam      na
    mesma área de metabolismo
    doenças diferentes originam-se por
    defeitos de uma mesma enzima
enzimas diferentes funcionam na
 mesma área de metabolismo

•As enzimas 1, 2 , 3 e
                         Enzima 1
4 atuam
conjuntamente para
gerar o Produto final.   Enzima 2
•Na ausência de
qualquer uma destas
                         Enzima 3
enzimas o defeito será
o mesmo: falta do
Produto final            Enzima 4   Produto final
•Logo a clínica será a
mesma!
  doenças diferentes originam-se
por defeitos de uma mesma enzima
                                  Produto 1

•A enzima Y atua em
4 rotas metabólicas,
que produzem                      Produto 2
produtos diferentes    Enzima Y
•Logo, na ausência                Produto 3
da enzima Y todos os
4 produtos estarão
ausentes, o que
                                  Produto 4
resulta numa mesma
clínica
       Manifestações clínicas
 Variadas, desde assintomáticos(glicosúria
  renal) até fatais ( defeitos no ciclo da
  uréia)
 Parecem com doenças comuns
  (septicemia)
 Podem aparecer ao nascimento ou na
  infância
 Pode ter qualquer sintoma
  Achados clínicos precoses em 90
        erros metabólicos
Achado                   N° de doenças
Retardo ou regressão     31
neurológicas
Hepatomegalia            27

Retardo do crescimento   25

Convulsões               24

Vômitos, letargia        20
              Diagnóstico
 Efetivo feito pela determinação da
  atividade enzimática         caro   só
  quando há suspeita
 Diversidade de efeitos- dificuldade
 Usa-se testes de triagem (urina, sangue)-
  falso positivo
              Teste do
              pezinho




Pelo SUS:
fenilcetonúria,
hipertiroidismo
congênito,
homoglobinopatias
CLASSIFICAÇÃO
Grupos                  Características      Doenças
1- defeito de síntese Sinais e sintomas      Doença lisossomais e
ou catabolismo de     permanente e           peroxissomias
moléculas complexas   progressivos
2- defeito no         Intoxicação aguda e    Aminoacidopatias;
metabolismo           crônica;intervalo      acidurias orgâncias;
intermediário         livre de sintomas;     defeitos do ciclo da
                      relação com ingestão   uréia e intolerância
                      alimentar              aos açúcares
3- defeito na         Metabolismo            Doenças de depósito
produção ou           intermediário de       de glicogênio;
utilização de energia fígado, músculo ou     defeitos de ß-
                      cérebro                oxidação de A.G.;
                                             doenças
                                             mitocondriasis e
                                             hiperlacticemias
    Grupo I- doenças lisossomais
   MUCOPOLISSACARIDOSES      Hurler
                              Huler- Sacheie
                              Scheie
                              Tay- Sachs
   ESFINGOLIPIDOSES          Doença de
                               Fabry
                              doença de
                               Gaucher
                              Nieman-Pick
 MUCOPOLISSACARID         ESFINGOLIPIDOSES
  OSES                     Acúmulo de algum
 acúmulo de                lipídio
  glicosaminoglicanos      Membranas celulares
  leva a desorganização     ( tecido nervoso)
  do tecido                clínica
  conjuuntivo(fígado,
  ossos, córnea)
MPS tipo I ou doença de
        Hurler
        Grupo I- mucolipidoses
   GLICOPROTEINOSE    Fucosidose
                       manosidose
                       Sialidose
                       Aspartilglicosaminúrias
   DISTÚRBIOS DO
    TRANSPORTE DA       doença do depósito do
    MEMBRANA            ác. Siálico
                       Cistinose
                       Doença de salla
       Grupo I- mucolipidoses
   DOENÇAS DOS     Síndrome de
    PEROXISSOMOS     Zellweger
                    Adrenoleucodistrofia
                     (óleo de Lorenzo)
                    Doença de Fersum
                    Hiperoxaluria tipo I
        Grupo II- metabolismo
            intermediário
 Intervalos livres de sintomas
 Ingesta da alimento nocivo causa crise
           Grupo II- doenças
   AMINOACIDOPATIAS      Cistinúria
                          Fenilcetonúria
                          Tirosinemia
                          Homocistinúria
                          Hiperglicemia não-
                           cetótica
                          Doença da urina do
                           xarope de bordo ou
                           leucinose
          Grupo II- doenças
   ACIDÚRIAS       Acidemia isovalérica
    ORGÂNICAS       Deficiência da 3-
                     metilcrotonil CoA
                     carboxilase
                    Acidemia 3- metilglutárica
                    Acidemia proprionica
                    Acidemia metilmalônica
                    Defiencia múltipla da
                     carboxilase
                    Acidemia glutâmica tipo I
        Acidurias orgânicas
 Acúmulo de ácidos orgânicos em tecidos e
  fluídos corpóreos
 1:15.000
 Acidose metabólica grave, vômitos,
  letargia, dificuldade de crescimento
 Correção da acidose, diminuir ingesta de
  proteínas
            Grupo II- doenças
   DEFEITOS DO CICLO DA      Deficiencia da carbomoil
    URÉIA                      fosfato sintetase
                              Deficiencia da ornitina
                               transcarbamilase
                              Citrulinemia
                              Acidúria arginosuccínica
                              Argininemia
                              Intolerância lisinúrica á
                               proteína
           Grupo II- doenças
   INTOLERÂNCIA AOS    Galactosemia clássica
    AÇÚCARES            Deficiência de
                         galactoquinase
                        Deficiência da
                         epimerase
                        Intolerância
                         hereditária a frutose
                Aminoacidopatias-
                  fenilcetonuria
   Mutações      fenilalanina-hidroxilase   (converte   a
    fenilalanina em tirosina)

   A fenilalanina (acúmulo do substrato) é desviada para
    fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos
    alternativos) – tóxicos

   Causa desmielinização

   A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a
    produção de melanina

   Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN
                fenilcetonuria

                 Proteina da dieta       Proteínas
                                         teciduais
                                          melanina
Proteinas   fenilalani        tirosina
teciduais   na                           tiroxina

       Acido             Fenilalanina
                         hidroxilase     catecolami
       fenolpirúvico                     nas
Hiperfenilalaninemias
            fenilcetonúria

 Tratamento: retirada, não total, da
  fenilalanina
 Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado
  rigoroso com a dieta
 Aminioacidopatias- homocistinúria
 cistationina ß- sitase ( enzima da via metabólica
  da metionina)
 Incidência: 1:58.000- 1:1.000.0000
 Diagnóstico: níveis elevados de metionina e
  homocisteína
 Quadro clínico: luxação de cristalino em 97%
  dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose,
  reatrdo mental, distúrbios do comportamento e
  fenomenos tromboembólicos.
Relações entre FH4, B12 e SAM
           homocistinúria
 Tratamento: um grupo responde a
  piridoxina (B6), outro a betaína e o
  restante só a dieta pobre em metionina.
  Todos se beneficiam com o uso do ácido
  fólico
 Resposta variável ao tratamento. Até 6
  meses de vida diminui risco de
  complicações
     Doença da urina do xarope de
         bordo ou leucinose
   Enzima deficiente:α-cetoácido desidrogenase de
    cadeia ramificada
   Incidencia: 1:200.000
   Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de
    leucina, isoleucina e valina
   Existem quatro variantes
   Odor na urina característico de caramelo
   Evolução rápida, grave cetoacidose
   Tratamento: medidas de urgência (diálise)
   Metabolismo de aminoacidos
           ramificados




Metabolismo de AA de C.R.
       Defeitos do ciclo da uréia
   Via metabólica que metaboliza a amônia pela
    síntese de arginina e uréia
   Incidência: 1:30.000
   Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados
    plasmáticos de glutamina e alanina e a presença
    de ácido orótico e oritidina na urina
   Quadro clínico: encefalopatia, alcalose
    respiratória e hiperamonemia
   Mais frequente deficiência da transcarbamilase,
    menos arginase
Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia
     Defeitos do ciclo da uréia
 Sintomas têm inicio após 24h de vida:
  diminuição da aceitação alimentar, letargia
  que progride para coma
 Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos
  da amônia( hemodiálise, benzoato e
  fenilacetato)
 Tratamento:restrição protéica, fórmulas
Intolerância aos açúcares-
   galactosemia clássica
 Grupo III- defeito na produção ou
       utilização de energia
 Manifestações clínicas:
 Hipoglicemia
 Hipotonia
 Hepatomegalia
 Miopatia
 Hiperlacticemia
 entre outros
           Grupo III- doenças
   DEFEITO DE ß-         Deficiência da Acil-
    OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS     CoA desidrogenase de
    GRAXOS                 cadeia média ( MACD)
                          LCAD, SCAD
                          Defeito do transporte
                           plasmático de
                           carnitina
                          Deficiência de
                           carnitina palmitoil
                           transferase
          Grupo III- doenças
   DOENÇAS             Defeitos da
    MITOCONDRIAS E       fosforilação oxidativa
    HIPERLACTICEMIAS    Deficiência da
    CONGÊNITAS           carboxiquinase
                         fosfoenolpiruvato
                        Deficiência do
                         comlexo da piruvato
                         desidrogenase
                        Deficiência da
                         piruvato carboxilase
          Grupo III- doenças
   DOENÇAS DE      Formas hepáticas
    DEPÓSITO DE     Formas musculares
    GLICOGÊNIO
 Quando suspeitar de EIM?
         SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC
 Desaceleração e parada do desenvolvimento
  psicomotor
 Ocorrência de sinais neurológicos anormais
  (ataxia, espasticidades, convulsões)
 Progressão de piora inexorável
Estratégias de tratamento
         dos EIM
     Restrição alimentar
  Reposição

  Desvio
      Restrição alimentar

 não ingerir o substrato
 altamente eficaz
 Requer o cumprimento vitalício de uma
  dieta restrita, artificial e cara
 Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU),
            Reposição
 administrar a enzima ausente
 É a forma que tem mais êxito no
  tratamento
 Mas existem poucas doenças tratáveis
  por este mecanismo
 Exemplo : Doença de Gaucher tipo I e
  mucopolissacaridoses
                Desvio
 Consiste  em desviar a rota metabólica
  alterada para uma rota alternativa desde
  que o produto da rota alternativa não
  seja tóxico
 Exemplo : distúrbios do ciclo da uréia
 benzoato de sódio+amônia=hipurato.
                 bibliografia
 Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Biochemistry and
  disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996.
 Martins, Ana Maria. Erros Inatos do
    metabolismo-abrodagem clínica.
 Giugliani, Roberto. Erros inatos do
  metabolismo:uma visão panorâmica
 Marshall, William J.. Clinical Chemistry. 1995,
  Ed. Mosby
 www.fleury.com.br
 www.nlm.nih.gov/medlineplus

				
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