WYKLAD 4

Document Sample
WYKLAD 4 Powered By Docstoc
					       WYKŁAD 4

MECHANIZMY EFEKTOROWE
KOMÓRKOWEJ ODPOWIEDZI
   IMMUNOLOGICZNEJ

       Jan Żeromski
        2006/2007
PORUSZANE TEMATY:
1. Cytokiny, ich receptory i sieć cytokin
2. Odporność wrodzona – funkcje efektorowe
   makrofagów i granulocytów
3. Funkcje cytotoksyczne limfocytów T
4. Komórki NK (Natural Killers) i NKT (Natural
   Killers T cells)
5. Cytotoksyczność zależna od przeciwciał
   (ADCC - Antibody dependent cell mediated
   cytotoxicity)
6. Immunopatologia
     CHARAKTERYSTYKA CYTOKIN
• Cytokiny działają przez swoje receptory
• Wykazują działanie plejotropowe – mają więcej
  niż jeden receptor
• Wykazują redundancję – nakładanie się
  funkcji.Ich receptory składają się z podjednostek
• Mogą działać synergistycznie i antagonistycznie
• Mogą działać kaskadowo, wykazując działanie
  sumujące się
• Działają głównie autokrynnie lub parakrynnie,
  ale niektóre mogą wykazywać działanie
  endokrynne
           RODZINA CYTOKIN

1. Interleukiny (IL-1 do IL-25)
2. Interferony (IFN – alpha, beta and gamma)
3. Czynniki stymulujące kolonie (CSFs)
4. Czynnik martwicy nowotworów TNF (Tumor
   Necrosis Factors – alpha, beta)
5. Czynniki transformujące wzrost TGF
   (Transforming Growth Factors-beta 1,2,3)
6. Chemokiny
7. Inne (erytropoetyna, kardiotropina-1 etc.)
  RODZINA RECEPTORÓW CYTOKIN

1. Receptor cytokin hemopoetycznych
  •   homodimer (Epo, GH, G-CSF, Leptyny)
  •   gp130 (IL-6, IL-11, LIF)
  •   łańcuch gamma c (IL-2, IL-4, IL-7)
  •   heterodimer (IL-12, IL-13)
2. Receptory Interferonów (IFN-alfa, beta,
   gamma, IL10)
3. Receptor TNF (TNF-alpha, beta, LT-alfa)
4. IL-1/TLR (IL-1 alfa, beta, IL-18)
               CHEMOKINY
• Małe (8-14 kDa) wydzielane molekuły
  wykazujące działanie chemoatrakcyjne i
  aktywność cytokin
• Zwykle zawierają cztery motywy cysteinowe,
  z cysteinami w stałych miejscach połączone
  mostkami dwusiarczkowymi
• Zwykle tworzą dimery w roztworze
• W formie aktywnej są związane z macierzą
  tkankową za pomocą glikozaminoglikanów
• Dzielą się na cztery rodziny: CXC(alfa), CC
  (beta), XC (gamma), CX3C (delta)
         PRZYKŁADY CHEMOKIN

Chemokina     Źródło              Funkcja
IL-8          monocyty     chemoatraktant granuloc
                           pobudza angiogenezę
Rantes        różne        akumulacja eozynofili
                           w drogach oddechow.
Eotaksyna     eozynofile   j.w.+ aktywacja eozynof
MIP-1 alfa    makrofagi-MF aktywacja MF via Th1
MCP-1         monocyty     j.w. ale via Th2
Mig           monocyty     inhibitor angiogenezy-
APOPTOZA-FIZJOLOGICZNA ŚMIERĆ
    KOMÓRKI: MECHANIZMY
• Czynniki efektorowe: kaspazy(proteazy
  cysteinowe i endonukleazy, enzymy powodujące
  fragmentację DNA
• Białka sygnałowe: (Fas-Fas-L, TNF-R1, tzw.
  Domeny śmierci-DD)
• Regulacja: gen supresorowy p53 – koduje czynnik
  transkrypcyjny mający zdolność indukcji
  programu śmierci, gdy komórka nie może
  naprawić uszkodzonego DNA
   POTENCJALNE MECHANIZMY
  CYTOTOKSYCZNOŚCI KOMÓREK
        MIELOIDALNYCH
• Białka kationowe (defenzyny)
• Lizozym
• BPI (batericidal/permeability increasing
  factor)
• C3a
• Hydrolazy
• Reaktywne rodniki tlenowe (ROIs-Reactive
  oxygen Intermediates)
• Tlenek azotu (NO i inne RNI)
• Czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF-
  alfa)
     LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE
                Tcyt

1.   Limf.T alfa/beta CD8+
2.   Limf.Th1 alfa/beta CD4+
3.   Limf.T gamma/delta (CD3+, CD4-,CD8-, CD16+)
4.   Komórki NKT (NT) (CD3+, CD4-, CD8-,CD56)
5.   Komórki NK (CD2+, CD3-, CD4-, CD8-, CD56,
     CD16+)
        CZYNNIKI CYTOTOKSYCZNE
        ZIARNISTOŚCI LIMFOCYTÓW

• Ziarnistości cytolityczne są produktem aparatu Golgiego
• Perforyna – glikoproteina (555 aminokwasów), podobna
  do składników C6-C9 dopełniacza, zależna od jonów Ca;
  jej polimeryzacja prowadzi tworzenia kanałów w błonie
  komórkowej
• Granzymy (fragmentyny) – proteazy serynowe.Wnikają do
  komórki przez kanały perforynowe. Indukują apoptozę.
  Hydrolizują składniki macierzy pozakomórkowej
• Granulolizyna – należy do sapozyn, białek wiążących
  lipidy. Niszczy błony komórkowe i mitochondrialne
FUNKCJE EFEKTOROWE KOMÓREK
            CTL

1. CYTOTOKSYCZNOŚĆ
  – Wydzielanie ziarnistości (perforyny, granzymy)
  – Fas /FasL, TNF/TNF-R (?)


2. ZAPALENIA I ODPORNOŚĆ
  – Produkcja cytokin i chemokin (IFN-,TNF-,
    MIP1, MIP1, RANTES)
  – Aktywacja makrofagów
  – Bezpośrednie działanie przeciwwirusowe
LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE (1)

– Zapewniają ochonę przed:
  •    większością wirusów
  •    niektórymi bakteriami (e.g. Listeria
    monocytogenes, Mycobacterium
    tuberculosis)
  •      pasożytami (e.g. Trypanosoma cruzi,
         Toxoplasma gondi, Plasmodium
    falciparum
  • Nowotworami
     AKTYWOWANE LIMFOCYTY T
           CD4+TH1:
• Stymulują makrofagi (m-fagi) do zabijania
  sfagocytowanych bakterii (IFN i CD40L)
• Zabijają przewlekle zakażone komórki,
  uwalniając bakterie usuwane następnie przez m-
  fagi (FasL, LT)
• Indukują proliferację komórek T (IL-2)
• Indukują różnicowanie m-fagów w szpiku
  kostnym (IL-3, GM-CSF)
• Aktywują śródbłonki, co warunkuje wiązanie
  monocytów i wyjście ze światła naczynia (LT,
  TNFalfa)
• Powodują gromadzenie się makrofagów w
  miejscu infekcji (chemokina MCF)
          CECHY KOMÓREK NK
• Ziarniste limfocyty z ekspresją CD16 i CD56
• Spontaniczna cytotoksyczność dla większości
  guzów i komórek zainfekowanych wirusem
• Subpopulacje wykazują ekspresję aktywujących
  (KAR) i/lub hamujących receptorów (KIR) dla
  antygenów MHC klasy I
• Znajdują się we krwi, śledzionie, płucach,
  przewodzie pokarmowym, macicy(?)
• Aktywowane przez IL-2, IL-12, IL-15 or IL-18
• Zabijają komórki docelowe via perforyny/granzymy
  i receptory indukujące apoptozę
   EFEKT CYTOTOKSYCZNY KOMÓREK
                NK
• Jest regulowany przez dwa sygnały z powodu
  występowania dwóch receptorów: KIR (hamujący)
  i KAR (aktywujący)
• Azurofilne ziarnistości komórek NK zawierają
  wiele toksycznych związków –perforyny, proteazy
  serynowe (granzymy), NKCF, białko TIA-1
• Zabijanie dokonuje się po przyłączeniu się do
  komórki docelowej
• Aktywowane NK posiadają ekspresję FasL i
  zabijają na drodze apoptozy (Fas-FasL)
• Należą do kom. ADCC bo posiadają receptor dla
  fragmentu Fc immunoglobuliny
  CYTOTOKSYCZNOŚĆ ZALEŻNA OD PRZECIWCIAŁ
  (ADCC - ANTIBODY DEPENDENT CELL-MEDIATED
                CYTOTOXICITY)

• Jest spowodowana występowaniem receptora Fc
  dla IgG na komórkach efektorowych
  (wykonawczych)
• Receptor Fc wiąże przeciwciało związane z
  komórka docelową, co pozwala na bezpośredni
  kontakt między kom.efektorową a komórką
  docelową
• Komórki posiadające receptor Fc są nazywane
  zabójcami (K-cells)
• Do komórek K należą: kom.NK, limf.T, monocyty,
  eozynofile, inne komórki mieloidalne,
  (wielopłatowe?)
    LIMFOCYTY T CYTOTOKSYCZNE (2):

•   Biorą udział lub powodują:
    1. Reakcje nadwrażliwości takie jak: niszczenie
       tkanek w przypadku wielu chorób
       infekcyjnych (gruźlica!)
    2. Niektóre choroby autoimmunizacyjne
    3. Odrzucanie przeszczepów
    4. Chorobę dawcy przeciwko biorcy (Graft-vs-
       host disease)
          IMMUNOPATOLOGIA

• Cytotoksyczność zależna od komórek układu
  odpornościowego
• Zapalenie przewlekłe
• Ziarniniaki znacznych rozmiarów (zmiany
  przestrzenne)
• Nadmierne wydzielanie cytokin
• Zaburzenia regulacji sieci cytokin
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ!

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:128
posted:1/5/2012
language:Polish
pages:20