LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES DANS LE DIABETE
Ludovic Drouet
Angio-hématologie
Hôpital Lariboisière,AP-HP Paris
Faculté de Médecine Paris VII
Claire Bal dit Sollier
Laboratoire de Thrombose et d’Athérosclérose
Institut des Vaisseaux et du Sang (IVS), hôpital Lariboisière Paris
Patrick Henry
Département de cardiologie
Hôpital Lariboisière, APHP Paris
Faculté de Médecine Paris VII
L’ensemble des données de la littérature montre que le sujet diabétique en particulier de
type 2 a un niveau de risque similaire à celui des patients ayant eu un évènement coronaire
et que les diabétiques ayant un évènement clinique coronaire ont un risque de récidive
coronaire beaucoup plus important que le coronarien non diabétique.
L’incidence élevée des évènements ischémiques cardiovasculaires au cours du diabète de
type 2 s’explique par l’association de plusieurs mécanismes :
- L’incidence précoce et l’évolutivité des lésions artérielles et artériolaires : d’où la
gravité de la pathologie ischémique,
- la récidive clinique et anatomique des lésions athérothrombotiques en cas de geste
endovasculaire,
- l’hyper-thrombogénicité des diabétiques qui associe hyper-activité plaquettaire,
hyper-coagulabilité et hypo-fibrinolyse,
- le bénéfice des antiplaquettaires majeurs (aspirine et clopidogrel) est inférieur à celui
observé chez le patient non diabétique.
Les plaquettes du diabétique jouent un rôle primordial dans cette incidence des évènements
thrombo-ischémiques du fait de leur hyper-activité de base mais aussi de leur moindre
réponse au traitement anti-plaquettaire en particulier au deux traitements fondamentaux
actuels : l’aspirine et le clopidogrel. On commence à mieux comprendre pourquoi les sujets
diabétiques ne tirent pas le même bénéfice des traitements antiplaquettaires que les sujets
non diabétiques : ceci a des conséquences pratiques importantes car cela devrait permettre
de pouvoir améliorer le traitement antiplaquettaire des sujets diabétiques.
Diabète et aspirine
Si le bénéfice d’environ 25 % de réduction des évènements cardiovasculaires par un
traitement par l’aspirine observé dans la population cardiovasculaire générale s’appliquait
aux diabétiques, ce bénéfice serait majeur compte tenu de l’incidence de la pathologie
coronaire dans cette population. Malheureusement l’ensemble des études est assez
cohérent pour montrer que tant que pour les patients diabétiques qui n’ont pas fait d’accident
coronaire (prévention primaire) que pour les patients diabétiques ayant fait un évènement
coronaire (prévention secondaire), le bénéfice de l’aspirine est nul ou en tout cas bien
moindre qu’attendu par rapport à celui obtenu dans une population de patients non
diabétiques (1).
En revanche, la réponse des patients coronariens diabétiques aux thérapeutiques
majeures (inhibiteur de l’enzyme de conversion, statine, béta bloqueur) est de l’ordre de
celle attendue chez les non diabétiques. Il n’y a donc spécifiquement que pour l’aspirine que
les diabétiques ne tirent pas un bénéfice du même ordre que celui obtenu dans la population
générale.
L’explication qui prévaut n’est pas celle de la mauvaise observance qui n’est pas différente
chez les diabétiques que chez les non diabétiques. Il semble que ce soit du au fait que les
plaquettes de patients diabétique se caractérisent par une hyper-activabilité qui se traduit
par un turn-over plaquettaire accéléré. L’accélération de la génération de nouvelles
plaquettes fait qu’une part importante du pool de plaquettes circulantes se renouvelle au
cours du nycthémère. Les plaquettes générées après que la prise d’aspirine ait exercé son
effet acétylant sont jeunes, hyperactives et non inhibées. Quand cette fraction de plaquettes
non acétylées dépasse le tiers des plaquettes circulantes, elles sont capables d’entraîner les
autres plaquettes (même celle déjà acétylées) dans une réaction thrombotique normale. Ceci
explique comme nous l’avons montré (2) que chez un pourcentage significatif de patients
coronariens, la prise d’aspirine a bien l’effet antiplaquettaire immédiat attendu mais après
quelques heures l’aspirine n’exerce plus cette activité et cette absence de protection durable
sur le nycthémère participe à expliquer les récidives thrombotiques artérielles.
Les facteurs d’accélération du turn-over sont d’abord le diabète et tout particulièrement son
déséquilibre avec les pics d’hyper-glycémie mais aussi les conditions associées en
particulier inflammatoires et le tabagisme persistant.
Une possibilité de contourner cette absence de maintien de l’efficacité de l’aspirine sur le
nycthémère serait de répéter la prise d’aspirine sur le nycthémère. Nous avons montré que
deux prises de la même dose d’aspirine (50 mg prise en 2 fois) augmentait significativement
le pourcentage de patients diabétiques chez lesquels l’efficacité antiplaquettaire de l’aspirine
perdurait sur le nycthémère par rapport à ceux qui avaient pris la même dose mais en une
seule fois (3).
Absence d’effet preventif par l’aspirine des accidents
cardiovasculaires chez les patients diabetiques meta-
analyse des grands essais randomisés
Favors Favors
EVENTS Aspirin Control/Placebo
STUDY No PATIENTS A C RR (95% CI)
JPAD 2539 68 86 0.80 (0.59-1.09)
POPADAD 1276 105 108 0.97 (0.76-1.24)
WHS 1027 58 62 0.90 (0.63-1.29)
PPP 1031 20 22 0.90 (0.50-1.62)
ETDRS 3711 350 379 0.90 (0.78-1.04)
TOTAL 9584 601 657 0.90 (0.81-1.00)
0.03 0.125 0.5 1 2 8 32
Relative Risk (95% CI)
Q=0.94; p=0.92; I2=0%
De Berardis G, et al. BMJ 2009;339:b4531
Diabète et Clopidogrel
L’efficacité du clopidogrel (Plavix®) chez les patients diabétiques apparaît moins régulière
que chez les patients non diabétiques si bien que dans l’évaluation de la réactivité
plaquettaire, sous traitement par Plavix®, voir sous l’association de Plavix® + aspirine, le
pourcentage de patients conservant une réactivité plaquettaire forte est plus important dans
la population des patients diabétiques par rapport aux populations de patients non
diabétiques (4). Dans cette relative moindre efficacité du clopidogrel chez le patient
diabétique par rapport aux patients non diabétiques, l’augmentation du turn-over plaquettaire
peut jouer un rôle du fait de la génération de nouvelles plaquettes n’ayant pas eu leurs
récepteurs inhibés pendant la période où le métabolite actif du clopidogel était
biologiquement disponible. Le clopidogrel agissant par inhibition irréversible des récepteurs
P2Y12 plaquettaires, la récupération globale de la fonctionnalité du pool plaquettaire au cours
du nycthémère après la prise de clopidogrel est nettement moins importante que celle
observée pour l’aspirine. Par contre le clopidogrel est une prodrogue qui doit d’abord être
absorbée puis ensuite ne pas être catabolisée par les activités esterasiques digestives et
circulantes, enfin la fraction « survivante » (aux alentours de 15 % de la quantité ingérée)
suit un schéma métabolique assez complexe dans lequel interviennent plusieurs enzymes
en particulier le cytochrome P450 2C19 (CYP 2C19) et plus récemment décrite la
paraoxonase-1 (PON-1) (5).
Ces dernières années, un intérêt particulier a été porté sur les niveaux individuels d’activité
de la CYP 2C19. En effet l’activité CYP 2C19 peut être modifiée par des interactions
médicamenteuses, la CYP 2C19 étant aussi utilisée par d’autres molécules en particulier les
inhibiteurs de pompe à protons de type oméprazole, mais également par des différences
génétiques du fait de plusieurs polymorphismes fonctionnels situés sur ses enzymes
traduisant une variabilité individuelle de métabolisme….
Cette variabilité joue un rôle mais limité étant donné que la part la plus importante du
clopidogrel (80 à 90 %) de la molécule a été dégradée par les estérases. Or une des
caractéristiques métabolique du diabétique est de présenter une augmentation des activités
estérasiques.
Moindre sensibilité au clopidogrel des patients
diabetiques au cours des SCA
Moindre réponse au traitement Moindre réponse au traitement
dès la phase aigues 1 à la phase chronique 2
80
diabetique Non diabetique P=0.001
P=0.04
8%
60 P30%) ADP 20µM ADP 6µM
ADP=adenosine diphosphate;
1Angiolillo DJ, et al. Diabetes. 2005;54(8):2430-2435. 2Angiolillo DJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(2):298-304.
On comprend donc que chez les diabétiques, la part dégradée de la molécule absorbée va
être plus importante. La conduite thérapeutique peut alors être :
- l’augmentation de la dose de clopidogrel de façon à obtenir une quantité de molécule
présentée à la voie métabolique plus importante,
- l’utilisation d’antiplaquettaires directement actifs non catabolisées par la voie des
estérases.
- Ou encore mieux d’un antiplaquettaire qui utilise les estérases non pas comme voie
catabolique mais comme voie métabolique
Parmi les nouveaux antiplaquettaires comme inhibiteur de la voie de l’ADP à côté du
clopidogrel, apparaît le prasugrel qui n’utilise pas la voie des estérases pour cataboliser la
molécule mais au contraire comme une voie participant à la génération du métabolite actif.
Ceci pouvant peut être expliquer l’observation dans l’étude Triton, que pour la première fois il
est montré qu’un antiplaquettaire présente un bénéfice supérieur chez les diabétiques que
chez les non diabétiques : environ 30 % de réduction des évènements ischémiques dans la
population des patients diabétiques contre 18 % dans la population des patients non
diabétiques. Parmi les nouvelles molécules, le ticagrelor est directement actif donc ni
métabolisé ni catabolisé par les estérases, ce qui explique qu’il ait une efficacité du même
ordre dans les populations diabétiques comme dans les populations non diabétiques.
En conclusion, il apparaît que la meilleure compréhension de l’efficacité différentielle des
antiplaquettaires sur les diabétiques par rapport aux non diabétiques devrait dans les années
qui viennent modifier les habitudes thérapeutiques dans cette population de patients.
L’ensemble des données sur les nouveaux antiplaquettaires viennent de données de sous-
groupes qui ne sont que des indications on attend donc des études spécifiques basées sur
les hypothèses que nous avons développées, dans les populations diabétiques, le bénéfice
attendu sur des arguments biologiques se confirme sur les données cliniques.
Références
1 De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF, Pellegrini F, Graziano G, Tognoni G, Nicolucci A. Aspirin for
primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised
controlled trials. BMJ 2009;339:b4531.
2 Henry P, Vermillet A, Boval B, Guyetand C, Petroni T, Dillinger JG, Sideris G, Bal dit Sollier C,
Drouet L. 24-hour time-dependent aspirin efficacy in patients with stable coronary artery disease.
Thromb Haemost. 2011 Feb 1;105(2):336-44.
3 Drissa A, Dillinger JG, Bal dit Sollier C, Sideris G, Stratiev V, Drouet L, Henry P.
Aspirin twice daily decreases biological aspirin resistance in type 2 diabetic patients with CAD. ESC
2010 Oral presentation 5038
4 Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, Yuan H, Charlton RK, Bernardo E, Zenni MM, Guzman LA,
Bass TA, Costa MA. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with
diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in
Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circ 2007;115:708-16.
5 Bouman HJ, Schömig E, van Werkum JW, Velder J, Hackeng CM, Hirschhäuser C, Waldmann C,
Schmalz HG, ten Berg JM, Taubert D. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy.
Nat Med. 2011 Jan;17(1):110-6.