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Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse en milieu

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Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse en milieu Powered By Docstoc
					Prévention de la maladie
thrombo-embolique veineuse en
milieu médical
    Aurélie Robles Quitterie Lacoin
    Judith Karsenty Julien Saison
    Florent Valour

     DES de médecine interne – 3 mars 2010
Généralités


    Epidémiologie
    Facteurs de risque
Pourquoi prévenir la MTEV ?
   25% des cas de MTEV associées à une hospitalisation
    dont 50 à 75% en médecine
   Patients médicaux à risque sans prophylaxie :
       Doppler systématique : 5% de thrombose veineuse
       Phlébographie : 10-15%
       0,3-1,5% d’EP
   70% des thromboses asymptomatiques
   5-10% des décès en hospit liés à une EP
   Patients médicaux hospitalisés plus de 2 jours sans
    prophylaxie : 0,5-1% de MVTE symptomatique
   Prophylaxie adaptée au risque :
    60% en chirurgie vs 40% en médecine !
Francis CW, New Engl J Med 2007;356:1438-44
Alikahn R, J Clin Pathol 2004;57:1254-7
Endorse et al. Lancet 2008;371:387-93
Facteurs de risque de MTEV
   Situation aiguë                                Terrain
       Sepsis                                         Âge > 75 ans
       Insuffisance cardiaque                         ATCD MTEV
        congestive (NYHA III-IV)                       Cancer
       Infarctus du myocarde
                                                       Chirurgie ou trauma récent
       Pathologie respiratoire
        aiguë                                          Immobilisation, paralysie
       AVC                                            Obésité (IMC > 30)
       Pathologie inflammatoire                       VVC
        rhumatologique                                 Thrombophilie acquise ou
       MICI                                            constitutionnelle
       Sd néphrotique                                 Insuffisance veineuse
                                                       Traitement hormonal
Francis CW et al. New Engl J Med 2007;356:1438-44
Geerts WH et al. Chest 2008;133:S381-S453
Évaluation du risque de MTEV

   Aucun score de risque validé chez les patients
    médicaux
   Proposition de score adapté des patients
    chirurgicaux
    ex : Thromboembolic Risk Factors Consensus
    Group
Évaluation du risque de MTEV
                                                               Risque de MTEV
                                                               sans prophylaxie

       Faible risque
            Affection médicale peu thrombogène                      < 5%
            ET mois de 2 FR thrombogènes

       Risque modéré
            Affection médicale sévère                              10-25%
                 . insuffisance cardiaque et/ou respiratoire        26%
                 . entéropathies
                 . sepsis
            ET présence d’au moins 2 FR thrombogènes
            OU un seul FR et âge > 65 ans

       Risque élévé
            Thrombophilie congénitale ou acquise                   40-60%
            Paralysie des membres (AVC …)                          40-60%
            Infarctus du myocarde                                    24%
            Cancer métastasé avec chimiothérapie                 5% à 3 mois
            Cathéter central                                        37,5%


THRIFT Consensus Group. BMJ 1992;305:367-74
Évaluation du risque de MTEV

   Attitude actuelle : patients à risque

       Sujets > 40 ans
        hospitalisés au moins 3 jours avec mobilité limitée
        avec au moins 1 facteur de risque de MTEV

       Tous les patients admis en USI



Francis CW et al. New Engl J Med 2007;356:1438-44
Moyens de prévention


   Moyens mécaniques
   HNF et HBPM
   Autres
Moyens mécaniques

   Compression pneumatique intermittente
       Seul moyen ayant clairement prouvé une efficacité
        indépendante des anticoagulants
       Seul moyen recommandé en prophylaxie en cas de contre-
        indication aux anti-coagulants
   Contention élastique des MI
    en association aux anti-coagulants
   Compression plantaire
    en association aux anti-coagulants
   Surélévation des MI
Kakkos SK et al. Cochrane Database Syst Rev 2008
Amaragiri SV et al. Cochrane Database Syst Rev 2000
   Héparines non fractionnées
                                                              MTEV symptomatique         Hgie majeure
                 n       HNF       Comparaison     Diag
                                                               HNF       Contrôle       HNF    Contrôle
Gallus     26          Fble dose   Ouvert         Fib*
                                                                1/11         7/15
1973                   x3/j 11 j
Belch      100         5000x3/j    Ouvert         Fib*         2/50         15/50
           ICar, PNP                                                                    0/50       0/50
1981                   14 j                                    0 EP         2 EP
Cade       234         5000x2/j    Dble aveugle   Fib*
           ht risque                                           15/154       15/80      0/154       0/80
1982
Gardlund   11693       5000x2/j    Ouvert         Clinique
           sepsis                                            34 EP/5776   74 EP/5917   14/5776    6/5917
1996                   21j
Kapoor     791         5000x2/j    Dble aveugle   Doppler      44/401      122/390
1999       USI                                                  9 EP        20 EP

                                                                  RR MTEV = 0,36
META-ANALYSE
                                                                  RRR MTEV = 64%
Mismetti                                                                                  RR = 0,93 NS
                                                                  RR EP = 0,46
2000                                                                                        (1 étude)
                                                                  RRR EP = 54%
rev 2007
                                                                  p < 0,001

      HNF en 2 ou 3 injections réduit donc l’incidence de la MTEV
       (symptomatique ou non)
      Données hétérogènes ++
   Gallus AS et al. N Engl J Med 1973;288:545-51     Gardlund B et al. Lancet 1996;347:1357-61
   Belch JJ et al. Scott Med J 1981;26:115-17        Kapoor MC et al. Crit Care Med 1999;27(suppl):A165
   Cade JF. Crit Care Med 1982;10:448-50             Mismetti P et al. Thromb Haemost 2000;83:14-9
Héparines de bas poids moléculaire
          16

          14      14,9%


          12

          10                                                                         10,5%

              8
                                 RRR                                                                    RRR
              6
                                 63%                                                                    47%
                                 5,5%                              RRR                                  5,6%
                                                      5%
              4                                                    44%

              2                                                    2,8%


              0
                  placebo enoxaparine               placebo  dalteparine              placebo fondaparinux
                     MEDENOX                            PREVENT                           ARTEMIS
          n            1102                                 3706                                  849
                              sepsis, insuffisance cardiaque ou insuffisance respiratoire aiguë
          COMP                                         double aveugle
          DIAG     phlébographie                           doppler                        phlébographie
          HGIE     4/362 vs 6/360                     0/1850 vs 8/1856                   1/414 vs 1/425
Samama MM et al. N Engl J Med 1999;341:793-800
Leizorovicz A et al. Circulation 2004;110:874-79
Cohen AT et al. Br Med J 2006;332:325-29
HNF ou HBPM ?
             n      MTEV paraclinique                    EP                Hgie majeure

Mismetti                                                                 RR = 0,48 [0,23-1]
                    RR = 0,83 [0,56-1,24]        RR = 0,74 [0,29-1,88]
2000     4669                                                              RRR = 52%
                         p = 0,37                     p = 0,52
                                                                            p = 0,049
Wein            RR = 0,68 [0,52-0,88]
                                      RR = 0,57 [0,25-1,34] RR = 0,77 [0,5-1,2]
2007       4715    RRR = 32%
                                            p = 0,2             p = 0,26
                     p = 0,004



   HBPM en première intention
       Supériorité des HBPM non clairement démontrée
       Commodité d’utilisation
       Risque moindre de TIH

Mismetti P et al. Thromb Haemost 2000;83:14-9
Wein L et al. Arch Intern Med 2007;167:1476-86
Autres moyens médicamenteux
   AVK : non indiqués
       Hypercoagulabilité initiale (36h avec la warfarine)
       Effet décoagulant après 36-72h

   Aspirine : non recommandée
       réduction du risque de MTEV de 20% (vs placebo ou
        absence de traitement)
       Moindre efficacité que les héparines

   Statines
       rosuvastatine comme anti-thrombotique veineux chez des
        sujets sains (RR 0,75, p < 0,05)
       Pas d’effet à court terme démontré

Collins R et al. BMJ 1994;309:1215                Sorensen HT et al. J Thromb Haemost 2009;7:521
Karthikeyan G et al. Br J Haematol 2009;146:142   Glynn RJ et al. N Engl J Med 2009;360:1851
CAT en cas de pathologie
médicale aiguë

    Indications
    Modalités
    Surveillance
Quels patients ?

   Risque moyen et haut risque de MVTE
       Patients > ou = 40 ans
       hospitalisation >3jrs pour
           décompensation cardiaque ou respiratoire aiguë
           maladie inflammatoire aiguë rhumatologique ou
            intestinale
           infection sévère
       Alitement et au moins un FDR de MVTE
   Faible risque
Geerts et al. ACCP guidelines 2008 (8ème édition)
Recommandations de bonne pratique AFSSAPS décembre 2009
Quels moyens ?

   Faible risque
     Pas de thromboprophylaxie
     Déambulation fréquente et précoce




Spyropoulos et al. American Society of Hematology 2009
Quels moyens ?

   Risque moyen et haut risque
       Contention mécanique
           rôle incertain
           Indiquée chez les patients à haut risque
            hémorragique ou présentant un
            saignement actif
           En complément d’une anticoagulation
            préventive dans les autres cas
Spyropoulos et al. Am J Med
Geerts et al. ACCP Guidelines 2008
AFSSAPS - Recommandations de bonne pratique décembre 2009
Quels moyens ?

   Risque moyen et haut risque
       anticoagulation préventive
           HNF : 5000 UI 2 ou 3 fois par jour
               Augmentation du risque d’hémorragie dans schéma à 3
                injections
               Meilleure efficacité de schéma à 3 injections, comparable à
                l’HBPM mais rapport bénéfice/risque supérieur en cas de
                risque hémorragique important dans schéma à 2 injections

=> Pas de consensus entre 2 et 3 injections
Geerts et al. ACCP guidelines 2008 (8ème édition)
Spyropoulos et al. Am J Med
Quels moyens ?

   Risque moyen et haut risque
       anticoagulation préventive
           HBPM
               dalteparin 5000 UI/jr ou Enoxaparin 40 mg/jr (PREVENT,
                MEDENOX)
               Fondaparinux 2.5 mg/jr (ARTEMIS)
               Pour les 3 types de molécules:
                 diminution du risque d’évènements thrombo emboliques
                 Pas d’augmentation du risque hémorragique par rapport
                   au placebo


Geerts et al. ACCP Guidelines 2008
AFSSAPS - Recommandations de bonne pratique décembre 2009
Quels moyens ?




Samama MM et al. N Engl J Med 1999;341:793-800
Leizorovicz A et al. Circulation 2004;110:874-79
Cohen AT et al. Br Med J 2006;332:325-29
Quels moyens ?

   Choix entre les 3 :
       fonction rénale
       Pas de différence entre les 3 pour ACCP
        guidelines 2008
   Préférer HBPM et Fondaparinux : (preuve B)
       Plus efficace (Venous thromboembolism prophylaxis in the medical
        patient,The Am Journal of Medicine 2009)
       Moins de TIH
       Plus pratique (1 seule injection, surveillance plaquettaire)
       Diminution du risque d’hémorragie majeure
Spyropoulos et al. Am J Med
Geerts et al. ACCP Guidelines 2008
AFSSAPS - Recommandations de bonne pratique décembre 2009
 Durée de traitement

    7 à 14 jours
 Recommandations de bonne pratique AFSSAPS 2009


    Mais discussion sur une durée plus importante chez
     certains patients à haut risque (cancer , ATCD MVTE) :
        Étude EXCLAIM 2007 : enoxaparin 40 1 mois vs 6-14 jours
            Diminution du risque d’événements thromboembolique (4.9% vs
             2.8%)
            Augmentation des évènements hémorragiques (0.6% vs 0.1%)
            Pas de différence de mortalité


AFSSAPS – Recommandations de bonne pratique décembre 2009
Hull RD et al. J thromb haemost 2007
Surveillance

   Surveillance plaquettaire
       Pour HNF 2 fois par semaine
       Pour fondaparinux : pas de surveillance ( grade B)
       Pour HBPM : pas de surveillance systématique
        (accord professionnel)




AFSSAPS - Recommandations de bonne pratique décembre 2009
CAT en cas d’AVC ischémique
   CAT en cas d’AVC ischémique
      Incidence de la MTEV
          Phlébographie : de 10 à 50%
          Evènements cliniques : environ 1%

      Décoagulation … ou pas ?
       Utilisation d’HNF ou d’HBPM à doses prophylactiques :
          réduction significative du risque de MTEV (symptomatique ou
           non) de 79% [70-86%] (p < 0.0001, 914 patients)
          et réduction de 30% des EP cliniques (p = 0.07, 10 681
           patients)
          mais augmentation de 52% du risque d’hémorragie
           intracrânienne (p = 0.08, 10 696 patients)

Prins MH et al. Haemostasis.1989;19:245-50       IST Collaborative Group. Lancet. 1997;349:1569-81
Sandset PM. Semin Thromb Hemost.1990;16:S25-33   Kamphuisen PW at al. Thromb Res.2007; 119 : 265-274
Turpie AG et al. Lancet.1987;1:523-26
   Aspirine ou héparine ?
      Aspirine …
          Chinese Acute Stroke Trial : fréquence EP symptomatique à 1 ms
              0,1% dans le groupe recevant 160 mg d’aspirine vs 0,2% dans le
               groupe placebo
              RR = 0,60, IC 95% : 0.29 - 1.22, p = 0.16
          Donc pas de preuve pour une efficacité de l’aspirine pour la
           prévention de la MTEV dans l’AVCi
      ... ou héparine ?
          Méta-analyse Cochrane 2002 : héparine (HNF ou HBPM) vs
           aspirine
              Diminution du risque de TVP de 81 % (OR = 0.19 [0.07 ; 0.58] ) avec
               l’héparine
              mais diminution de la mortalité globale de 10% (OR = 1.10 [1.01 ;
               1.21]) avec l’aspirine

      DONC LES 2 À LA PHASE AIGUË !
          aspirine pour diminution du risque cardiovasculaire global
          associée à l’héparine pour la prévention du risque thromboembolique
CAST. Lancet.1997;349:1641-49.
Berge E et al. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD003242
   HNF ou HBPM ou danaparoide ?
      Méta-analyse : différence entre HBPM et HNF pour la prévention
       de la MTEV en post AVC isquémique :
        Avec HBPM, diminution du risque
              de TVP (OR = 0.54 [0.41 ;0.70] P < 0.001)
              d’EP (OR = 0.26 [0.07;0.95] P = 0.042)
        et pas de différence significative sur le risque de saignement y
         compris intracrânien, ni sur la mortalité globale
      HBPM ou héparinoide, vs HNF
        Le danaparoïde est associé à une réduction du risque de
         thrombose veineuse par rapport à l’HNF
        OR = 0,52 ; IC 95% : 0,31-0,86, p = 0.01

        Seul résultat significatif



      Donc HBPM et danaparoide semblent plus efficaces que
       l’HNF, sans augmentation du risque d’hémorragie, y
       compris intracrânienne
Shorr AF et al. Chest 2008; 133: 149-55
Sandercock P et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD000119
   Quelle durée de traitement ?

      AFSSAPS 2009 : 14 jours, puis aspirine seule
      Cependant le risque de TVP ne semble
       diminuer qu’à partir du 4ème mois
       d’immobilisation (étude menée chez les
       traumatisés médullaires avec paraplégie) ...
      Au final peu d’étude dans cette population,
       surtout extrapolation par rapport au risque
       thrombo-embolique dans les pathologies
       médicales aigues
Gaber TA. Med Hypotheses 2005;64(6):1173-6.
   Bas de contention ?
      Essai CLOTS-1 : inclusion de 2 518 patients dans 64 centres au
       Royaume-Uni, en Italie et en Australie, hospitalisés pour un AVC,
       et immobilisés
        Réduction absolue non significative de 0,5% du risque de TVP,
           symptomatique ou non, dans le groupe « bas de contention » par
           rapport a ceux qui n’en avait pas porté : absence d’efficacité
        De plus : bas de contention associés à des lésions cutanées
           (ulcères, cloques et nécroses) chez 64% des patients contre 16%
           dans le groupe contrôle

      AFSSAPS 2009 : prophylaxie par compression veineuse
       élastique (classe 2 française, 15 à 20 mmHg à la cheville)
       suggérée dans tous les cas, surtout en cas de contre-indication
       au traitement médicamenteux (Accord professionnel)

Dennis M et al. Lancet. 2009 Jun 6;373(9679):1958-65
CAT en cas d’hémorragie
intra-crânienne
   CAT en cas d’hémorragie intra-crânienne

      Méta-analyse de Keir : HNF vs controle
        pas de bénéfice en terme de mortalité

        mais augmentation du risque de récidive d’hémorragie
         intracrânienne sous HNF (OR = 2.00 ; IC 95% : 0.86-4.70)
        résultat non significatif



      AFFSAPS 2009 : les données actuelles de la littérature ne
       permettent pas de préconiser l’utilisation d’un traitement
       anticoagulant à doses prophylactiques dans cette indication
       (grade 2)

      La compression élastique avec compression pneumatique
       intermittante est associée à une réduction du risque de TVP
       assymptomatique, comparée a la compression élastique utilisée
       seule (RR 0.29, 95% CI 0.08 to 1.00)

Keir SL et al. Cerebrovasc Dis. 2002;14: 197-206.
Lacut K et al. Neurology. 2005;65:865-869.
En oncologie
   Généralités

      Fréquence de la MTEV chez les patients hospitalisés
       pour un cancer très variable, de 0,6% à 18%
      La plupart des patients hospitalisés pour un cancer
       sont à haut risque de maladie thromboembolique
       veineuse, et une thromboprophylaxie pharmacologique
       doit être assurée en l'absence de saignement actif ou
       d’un risque hémorragique élevé
      Pour les patients alités et avec un cancer actif :
       héparine ou HBPM, à dose prophylactique


Ansell JE. J Clin Oncol. 2009;27(29):4874-80
Gary H et al. J Clin Oncol 2007;25(34):5490-505
Geerts WH et al. Chest 126:338S-400S, 2004
   Thromboprophylaxie sur cathéter

      AVK
          réduction non significative de l’incidence des
           événements thrombo-emboliques vs absence de
           traitement (RR = 0.69 ; IC95% : 0.39- 1.23)
          augmentation non significative des hémorragies
           majeures (RR = 2.42 ; IC 95% : 0.47-12.5), dues
              aux interactions entre AVK et chimiothérapies (5 FU)
              et à l’insuffisance hépato-cellulaire due aux métastases
               hépatiques [17, 18, 19, 20]
          AFSSAPS 2009 : prophylaxie non recommandée,
           même à très faible dose (warfarine 1mg)

Bern MM et al. Ann Intern Med.1990; 112:423-8   Couban S et al. J Clin Oncol.2005; 23:4063-9
Park K et al. Proc Am Soc Clin Oncol.1999       Young AM et al. Lancet 2009; 373:567-74.
   Thromboprophylaxie sur cathéter

      Héparines : idem
       AFSSAPS 2009 : il n’est pas recommandé de
       proposer une prophylaxie prolongée des TVP sur
       cathéter central chez les patients cancéreux, ni avec
       l’HNF ni avec une HBPM, prescrite à dose
       prophylactique
       aucun résultat significatif retrouvé dans les
       différentes études
       avec cependant tendance à la diminution du risque
       thromboembolique, mais augmentation de la
       mortalité.
Bern MM et al. Ann Intern Med.1990; 112:423-8   Couban S et al. J Clin Oncol.2005; 23:4063-9
Park K et al. Proc Am Soc Clin Oncol.1999       Young AM et al. Lancet 2009; 373:567-74.
Populations particulières


    Obèses
    Insuffisants rénaux
Insuffisants rénaux
   Rationnel :
     élimination rénale des HBPM

     Risque de bioaccumulation

     Risque de complication hémorragique



   ACCP 2008 :
       We recommend that renal function be considered when making decisions
        about the use and/or the dose of LMWH, fondaparinux, and other
        antithrombotic drugs that are cleared by the kidneys, particularly in elderly
        patients, patients with diabetes mellitus, and those at high risk for bleeding
        (Grade 1A).
       Depending on the circumstances, we recommend one of the following
        options in this situation: avoiding the use of an anticoagulant that
        bioaccumulates in the presence of renal impairment, using a lowerdose of
        the agent, or monitoring the drug level or its anticoagulant effect (Grade 1B).

   AFSSAPS 2009 : les HBPM sont administrées selon un schéma
    posologique fixe pour la thromboprophylaxie, sans surveillance biologique.
    Cependant pour des populations particulières à risque d’accumulation
    (insuffisant rénal modéré) : recours à une surveillance biologique proposé
Insuffisants rénaux et HBPM
 Low-Molecular-Weight Heparins in Renal Impairment and Obesity:
 Available Evidence and Clinical Practice Recommendations Across
 Medical and Surgical Settings
 Edith A Nutescu, Sarah A Spinler, Ann Wittkowsky, and William E Dager
 The Annals of Pharmacotherapy june 2009
Insuffisants rénaux et Fondaparinux
Pharmacokinetic and clinical data supporting the use of fondaparinux 1,5
mg once daily in the prevention of venous thromboembolism in renally
impaired patients
Turpie AG, Lensing AW, Fuji T,Boyle DA
Blood coagul fibrinolysis march 2009

Insuffisance rénale modérée
Rapport bénéfice / risque favorable
Dosage à 1,5 mg une fois par jour en prophylaxie approprié en cas
   d’insuffisance rénale modérée
Obèses
   Rationnel :
     Obésité considérée comme 1 FDR

     Peur du sous dosage



   ACCP 2008 : préférer une posologie adaptée au poids du
    patient, si patient très obèse

   AFSSAPS 2009 : des données récentes montrent qu’une
    adaptation des posologies au poids corporel sans limite de poids
    et sans surveillance biologique semble aussi efficace et sure que
    l’HNF pour des patients jusqu’à 150kg. Données confirmées
    avec une HBPM prescrite selon 1 schéma adapté au poids
    corporel sans limite de poids. Niveau de preuve 2.
Obèsité et HBPM

   Analyse de sous groupe de l’étude PREVENT :
       Comparaison efficacité de la Daltéparine chez les obèses
        vs non-obèses
       Obésité = BMI ≥ 30 pour les hommes , BMI ≥ 28,6 pour les
        femmes
       Résultats : dose fixe de Daltéparine à 5000 U/j aussi
        efficace chez les obèses que les non-obèses
       Événement thromboembolique à J21 : 2,8% vs 2,8%
       Exception : BMI ≥ 40
       Pas de différence de mortalité, d’événement hémorragique
        majeur
       Conclusion : efficacité et sécurité de la dalteparine en
        prophylaxie quelque soit le poids du patient
Obèsité et HBPM
 Low-Molecular-Weight Heparins in Renal Impairment and Obesity:
 Available Evidence and Clinical Practice Recommendations Across
 Medical and Surgical Settings
 Edith A Nutescu, Sarah A Spinler, Ann Wittkowsky, and William E Dager
 The Annals of Pharmacotherapy june 2009
Dosage de l’activité anti Xa
   Monitoring de l’anti Xa pour : les insuffisants rénaux, les
    femmes enceintes, les poids extrêmes, les patients à haut
    risque hémorragique et les traitements prolongés

   Pic d’anti Xa : dosage 4h après l’injection sous cutané
   Evaluation de la bioaccumulation (IR) : dosage de l’anti Xa
    juste avant la réinjection

				
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