Infecciones bacterianas:

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					           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

TEMA I.- IMNUNOLOGIA BASICA

     El sistema inmunitario es una red de componentes celulares y solubles que interaccionan entre sí. Su función
es distinguir entidades dentro del cuerpo como "propias" o "extrañas" y eliminar las extrañas. Los
microorganismos son las principales entidades extrañas, pero también son importantes las neoplasias, los
trasplantes y ciertas sustancias extrañas (p. ej., algunas toxinas). Para desarrollar esta tarea, el sistema inmunitario
ha desarrollado dos mecanismos: la inmunidad inespecífica y la inmunidad específica, que están ligadas entre sí e
influyen la una en la otra.

    Inmunidad inespecífica (innata)

     Este tipo de inmunidad es la más antigua desde el punto de vista filogenético, está presente desde el
nacimiento, no requiere un encuentro previo con la sustancia ofensiva y no da lugar a memoria. La inmunidad
innata comprende las barreras, como la piel, y la protección química, como el ácido gástrico. Existen dos
componentes celulares: 1) el sistema fagocítico, cuya función es ingerir y digerir los microorganismos invasores, y
2) las células agresoras naturales (NK, del inglés natural killer), cuya función es destruir ciertos tumores,
microorganismos y células infectadas por virus (v. más adelante). Los componentes solubles constan de proteínas
del complemento, reactantes de fase aguda y citocinas.
     Los fagocitos son los neutrófilos, los monocitos (en la sangre) y los macrófagos (en los tejidos). Los
macrófagos, que están ampliamente distribuidos, se sitúan de forma estratégica en las interfases de los tejidos con
la sangre o las cavidades; por ejemplo, los macrófagos alveolares (pulmones), las células de Kupffer (sinusoides
hepáticos), las células sinoviales (cavidades articulares), las células de la microglía perivascular (recubrimiento del
SNC) y los fagocitos mesangiales (riñones).
     Las citocinas son polipéptidos diferentes a las inmunoglobulinas que secretan los monocitos y los linfocitos en
respuesta a la interacción con un antígeno específico (Ag), un Ag inespecífico o un estímulo soluble inespecífico (p.
ej., endotoxina, otras citocinas). Las citocinas afectan a la magnitud de las respuestas inflamatorias o inmunitarias.
Aunque la secreción de citocinas puede activarse por la interacción de un linfocito con su Ag específico, las
citocinas no son específicas para el antígeno; de este modo, unen las inmunidades innata y adaptativa.

    Inmunidad específica (adaptativa)

     La inmunidad específica se caracteriza por el aprendizaje, la adaptabilidad y la memoria. El componente celular
es el linfocito y el componente soluble las inmunoglobulinas (Ig).
     Los linfocitos se dividen en dos subgrupos: los derivados del timo (células T) y los derivados de la médula ósea
(células B). Los linfocitos tienen una distribución clonal; cada clon se especializa en el reconocimiento de un Ag
específico mediante su receptor para el Ag. Debido a que el número de Ag no tiene en teoría límite, esta
especialización podría representar una sobrecarga excesiva para el sistema inmunitario. El dilema de proporcionar
un número infinito de clones únicos se resuelve mediante la capacidad de los genes del receptor para el Ag del
linfocito de combinarse de un número de formas en teoría ilimitado.
     La función de receptor del Ag en las células B está mediada por las inmunoglobulinas de superficie (Igs).
Después de que las células B se unen al Ag soluble a través de sus Igs, una serie de acontecimientos (p. ej.,
proliferación, diferenciación) culminan en la secreción de Ig, que es el anticuerpo específico (Ac) para ese Ag. La
idea actual es que el repertorio de Ac de un organismo antes de la exposición al Ag se debe a los Ac generados
durante la maduración de las células B por los reordenamientos genéticos de las Ig. Para comprender la naturaleza
del ordenamiento genético de las Ig es necesario conocer su estructura (v. también Estructura del anticuerpo, más
adelante).
     Las Ig se componen de dos cadenas pesadas y dos ligeras, cada una con dominios constantes y variables. El Ag
se une al dominio variable. A nivel genético, la región C está codificada por los genes de la región C; la región V
(para las cadenas ligeras) por los genes de las regiones V y J y (para las cadenas pesadas) por los genes de las
regiones V, D y J. Estos segmentos genéticos no se sitúan a continuación uno del otro en el cromosoma, sino que
están separados y deben yuxtaponerse durante la maduración de las células B. De este modo, para sintetizar una
cadena pesada, uno de los varios segmentos D (se han identificado al menos 12) se une a uno de los seis
segmentos J. Este grupo se une a su vez a uno de los varios cientos (posiblemente miles) de segmentos genéticos
de la región V para formar una unidad transcripcional completa para una cadena pesada de Ig.
     Dependiendo de qué segmento de cada región genética se utilice, es posible crear un número enorme de
moléculas de Ig con diferentes especificidades. La posible diversidad aumenta aún más por la adición de
nucleótidos aleatorios en los lugares de unión (entre las regiones V, D y J), mediante mutaciones somáticas
puntuales y por las imprecisiones en la unión de los diferentes segmentos. Se cree que el repertorio de Ac de un
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organismo antes de exponerse al Ag se debe a los Ac generados antes de la maduración de las células B, durante
los reordenamientos genéticos de Ig.
     Las células T no tienen Igs pero reconocen el Ag mediante su principal herramienta de reconocimiento, el
receptor de la célula T (TCR, del inglés T-cell receptor), y otras moléculas de adhesión accesorias. Los genes que
codifican el TCR pertenecen a la superfamilia de los genes de Ig; de forma similar a los genes de Ig, se recombinan
dando lugar así a un gran número de clones de células T, cada uno con una respuesta a Ag específica.
     La porción que se une al Ag del TCR consta de dos cadenas ( o ); cada una tiene un dominio constante y
un dominio variable. Al contrario que la IgE, que existe de forma independiente sobre la superficie de la células B,
el TCR se asocia con la molécula CD3; a la unidad completa se la denomina complejo TCR/CD3. Aunque las
cadenas TCR está sujetas a un reordenamiento genético y son variables, las cadenas CD3 (que constan al menos
de cinco cadenas) son invariables y no son específicas para el antígeno. Algunos Ac anti-CD3 activan las células T
directamente, eludiendo así la necesidad del Ag. Por ello, el CD3 es importante para la transducción de la señal de
activación a través de la membrana del linfocito.
     Los linfocitos pueden dividirse a su vez en subgrupos bien por función o bien por los marcadores de
superficie. Los subgrupos de linfocitos se han identificado mediante combinaciones de ciertas moléculas de su
superficie. Estos marcadores de superficie se han denominado grupos de diferenciación (CD, del inglés clusters of
differentiation). Hasta la fecha, se han identificado 166 CD.

    Complejo principal de histocompatibilidad

    La capacidad del sistema inmunitario de diferenciar lo propio de los extraño está determinada en gran medida
por los productos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex)
cuyos genes están situados en el cromosoma 6, pertenecen a la superfamilia de genes de Ig y pueden
recombinarse. Los productos del MHC de la clase I constan del HLA-A, B y C; tienen una distribución amplia y
están presentes en la superficie de todas las células nucleadas y de las plaquetas. Los productos del MHC de la
clase II constan del HLA-D, DR, DP y DQ; tienen una distribución más limitada en las células B, los macrófagos, las
células dendríticas, las células de Langerhans y las células T activadas (pero no en reposo).
    Las células B pueden responder a Ag solubles, pero las células T raramente lo hacen y reconocen al Ag sólo
cuando está incluido dentro del MHC; por tanto, las células T reconocen complejos MHC/Ag. El mecanismo por el
cual se procesa el Ag y se asocia con el MHC antes de presentarse a las células T tiene lugar en las células
presentadoras de antígeno (APC, del inglés antigen presenting cells), por ejemplo, las células de Langerhans, los
monocitos, los macrófagos, las células dendríticas foliculares y las células B. Aunque los matices no se conocen por
completo, parece que es necesario que el Ag esté desplegado, degradado y fragmentado para ser procesado.
Mediante un proceso exógeno, el Ag sufre endocitosis y degradación en los lisosomas, se asocia con productos del
MHC de la clase II y se transporta a la superficie celular. Mediante un proceso endógeno, el Ag se produce dentro
de la célula (p. ej., por una infección viral) y sufre una degradación fuera de los lisosomas en organelas llamadas
proteasomas. Los péptidos resultantes se transportan al retículo endoplásmico rugoso (RER) mediante proteínas
transportadoras. Una vez en el RER, estos péptidos se asocian con los productos del MHC de la clase I antes de
ser transportados a la superficie celular. Es importante saber si el Ag se asocia al MHC de la clase I o II, porque las
moléculas CD4 y CD8 actúan como moléculas de adhesión accesorias al unirse a las clases II o I, respectivamente.
La unión del TCR con el complejo MHC/Ag puede no ser suficiente para inducir la activación de las células T. Es
necesaria una señal de coactivación; esta segunda señal está mediada por la unión del CD28 de la superficie de las
células T con CD80 o CD86 de la APC. La ausencia de una interacción CD28/CD80-CD86 puede hacer a la célula
T anérgica o tolerante

    Citocinas

    Aunque es necesario un contacto celular íntimo para que las células T respondan de forma óptima, éstas y los
monocitos secretan citocinas que pueden influir en acontecimentos cercanos o distantes. Las citocinas
interaccionan con receptores de superficie celular específicos y pueden actuar de una forma autocrina o paracrina.
    Las citocinas pueden dividirse en varios grupos, entre los que se encuentran los interferones (IFN- y ), el
factor de necrosis tumoral (TNF-y ), las interleucinas (IL-1 a IL-8), los factores transformadores del
crecimiento y los factores estimuladores de colonias (CSF, del inglés colony stimulating factor
    Aunque las diferentes citocinas y sus efectos suelen enumerarse por separado, es importante recordar que las
citocinas actúan en conjunto, en tándem o en conflicto con una respuesta inmunitaria dada; por ejemplo, la IL-1
puede inducir la secreción de IL-2. La IL-2, la IL-4 y la IL-6 pueden actuar de forma sinérgica generando linfocitos T


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citotóxicos. La IL-4 y el IFN- pueden actuar contrarrestándose mutuamente en la inducción de la expresión de la
clase II en las células B y en la inducción de la secreción de IgE.
     La orquestación simultánea de varias respuestas y la redundancia del sistema inmunitario queda quizá mejor
ilustrada a través de la estructura de algunos de los receptores de interleucinas. El receptor de la IL-2 consta de
tres cadenas:  y . La expresión de las tres cadenas da lugar al receptor de IL-2 de alta afinidad; la expresión de
las cadenas  y  da lugar sólo a un receptor de IL-2 de afinidad intermedia, mientras que la cadena  representa
sólo un receptor de afinidad baja. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones o eliminaciones de la
cadena  del receptor de la IL-2 constituyen la base molecular de la inmunodeficiencia combina grave ligada al X
(IDCG). Resulta interesante señalar que las mutaciones de las cadenas  o  del receptor de la IL-2 no dan lugar a
la IDCG (al menos en modelos animales). Esta aparente discrepancia se debe a que la cadena  del receptor de la
IL-2 es también parte del complejo receptor para la IL-4, la IL-7, la IL-9 y la IL-15; esta cadena se denomina ahora
cadena  común (c). El receptor de la IL-15 comparte las cadenas  y  con el receptor de la IL-2. La cadena del
receptor de la IL-13 es idéntica a la cadena  del receptor de la IL-4. Los receptores de la IL-3, la IL-5 y el GM-
CSF tienen todos una cadena  idéntica.
     Una nueva familia de citocinas es la denominada de forma acertada quimiocinas; las quimiocinas inducen la
quimiotaxis y migración de subgrupos de leucocitos. Hay cuatro subgrupos de quimiocinas, que se definen por el
número de aminoácidos intermedios ente los primeros dos residuos cisteína de la molécula. Algunos de los
receptores de las quimiocinas pueden servir de correceptores para la entrada del VIH en los
monocitos/macrófagos.

Células T e inmunidad celular

    Las células T maduran, adquieren repertorios funcionales y aprenden el concepto de lo propio en el timo. El
timo desarrolla las dos tareas de selección positiva (a los clones que reconocen el Ag/MHC se les permite
proliferar, madurar y migrar a la periferia) y selección negativa (se eliminan los clones que reaccionan a lo propio
como si fuera extraño). No se conocen por completo los mecanismos celulares y moleculares exactos de esta
selección.
    Durante el desarrollo fetal, la célula T primordial (stem cell), que deriva de la médula ósea, se traslada al timo,
donde madura y aprende el concepto de lo propio. Tiene lugar el proceso de la selección tímica y a los linfocitos
maduros se les permite dejar el timo; se les encuentra en la sangre periférica y en los tejidos linfoides. Todas las
células T maduras expresan CD4 o CD8 de una forma mutuamente exclusiva.

    Células T cooperadoras

    A las células T que expresan el CD4 se les denomina generalmente linfocitos T cooperadores (T H). Estas
células pueden subdividirse en dos categorías principales, dependiendo de su función, respuesta a diferentes
citocinas y capacidad para secretar citocinas. La opinión actual es que las células TH comienzan como células
precursoras que sintetizan IL-2. Ante una estimulación inicial, estas células evolucionan a células THO, que pueden
secretar varias citocinas, como IFN-, IL-2, IL-4, IL-5 y IL-10. Dependiendo de la citocina disponible, las células
THO pueden evolucionar a células TH1 o TH2; el IFN- y la IL-2 favorecen el desarrollo a TH1 y la IL-4 y la IL-10
favorecen el desarrollo a TH2. Las TH1 y las TH2 difieren en el perfil de citocinas que secretan: las células TH1
secretan IFN-, mientras que las células TH2 secretan IL-4, aunque ambas secretan otras citocinas (p. ej., IL-3, GM-
CSF, TNF-). En general las TH1 favorecen la inmunidad celular, mientras que las TH2 favorecen la inmunidad
humoral.
    La distinción de las respuestas TH1 y TH2 ha cambiado la idea acerca de la relación del sistema inmunitario con
la enfermedad. La respuesta inmunitaria debe ser no sólo fuerte, sino también adecuada para la infección o la
enfermedad. Quizá el mejor ejemplo de esta estrategia es la lepra, en la cual ahora se cree que la respuesta TH1 da
lugar a la lepra tuberculoide, mientras que la respuesta TH2 origina la lepra lepromatosa. Además, una respuesta
TH1 puede agravar las enfermedades autoinmunitarias, mientras que una respuesta TH2 favorece la secreción de
IgE y el desarrollo de atopia.

    Células T supresoras/citotóxicas

    Las células T que expresan CD8 están peor caracterizadas que los subgrupos TH, aunque parece que también
pueden dividirse en dos tipos dependiendo de las citocinas que secretan, siendo la segregación idéntica a la de los
subgrupos CD4. Se ha sugerido que a los tipos de linfocitos se les llame tipos 1 y 2 (T1, T2) en lugar de T H1 y TH2,
porque puede hacerse la misma subdivisión en las células CD8.

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    Las células T citotóxicas (TC) se refieren a linfocitos T citotóxicos restringidos por el MHC y específicos
frente al Ag (CTL, del inglés citotoxic T lymphocytes; v. más adelante). Las células CD4 y CD8 pueden actuar como
CTL dependiendo de si reconocen a las clases I o II del MHC, respectivamente. También se reconocen varios
tipos de células citotóxicas o agresoras; algunas de ellas expresan marcadores CD8 o CD4.

    Células agresoras

     La identificación de cada tipo (o de varios) depende de la restricción por MHC, la necesidad de sensibilización,
la especificidad de la diana y las respuestas a las citocinas. Aunque los macrófagos pueden ser citotóxicos, esta
toxicidad es inespecífica y se debe a la activación de algunas citocinas. Los diferentes tipos de células agresoras
pueden dividirse de una forma sencilla en las restringidas por el MHC (p. ej., CTL) y las no restringidas por el
MHC (p. ej., células NK). Ningún tipo necesita Ac, complemento ni fagocitosis para matar a la célula diana. En su
lugar, producen una señal lítica a través de la célula diana tras establecer un contacto íntimo de célula a célula.
     Células agresoras restringidas por el MHC. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) son células agresoras que se
generan sólo en la sensibilización específica, bien contra células que expresan productos del MHC extraños
(alogénicas) o bien frente a células autólogas, siempre que estas células hayan sido modificadas por una infección
viral o un hapteno químico (singénicas). La vida de un CTL tiene tres fases: una célula precursora puede
convertirse en citotóxica con una estimulación apropiada; una célula efectora se ha diferenciado y puede lisar su
diana adecuada, y una célula de memoria, en reposo y sin estimulación, está preparada para convertirse en
efectora tras una nueva estimulación por las células originales. Las células intactas son los estimuladores más
potentes para la generación de CTL; el Ag soluble es ineficaz excepto bajo ciertas condiciones. Como se dijo
antes, el Ag se procesa y fragmenta y se introduce en la hendidura presentadora del Ag del MHC. Ahora es
posible identificar los péptidos que se ajustan perfectamente a diferentes haplotipos del MHC. Si se utilizan tales
péptidos para la estimulación, pueden incluirse en el MHC y de este modo estimular una respuesta de células T.
     Los CTL alogénicos pueden generarse fácilmente in vitro en cultivos de linfocitos normales en células
estimuladoras alogénicas irradiadas que difieren en todo o en parte en el MHC. Los CTL alogénicos pueden
también generarse in vivo en trasplantes de un órgano derivado de un donante cuyos productos del MHC difieren
de los del receptor, lo que probablemente desempeñe un papel importante en el rechazo de los órganos
trasplantados. La generación satisfactoria de CTL requiere dos señales: la señal antigénica (células estimuladoras) y
la señal de amplificación (citocinas). Una acción eficaz de estas dos señales requiere APC, T H y precursores de TC.
La señal de amplificación está mediada por citocinas que actúan en tándem; las más importante son la IL-1, la IL-2 y
la IL-4. Se cree que en la generación de CTL intervienen otras citocinas (incluidas la IL-6, la IL-7, la IL-10 y la IL-
12), al menos in vitro.
     Otro tipo de CTL que es importante para eliminar ciertos agentes patógenos intracelulares (especialmente en
células infectadas por virus) es el también llamado CTL específico para el antígeno (CTL singénico). El CTL
singénico reconoce sólo células diana que expresan el antígeno utilizado para la estimulación asociado con el
MHC. Estos CTL se generan frente a células autólogas siempre que las células se hayan "modificado" por una
infección viral o haptenos químicos. La expresión de productos virales, o haptenos, en la superficie celular
asociados con el MHC desencadena una cascada de diferenciación celular y liberación de citocinas y una respuesta
similar al CTL alogénico. Los CTL alogénicos y singénicos utilizan el complejo TCR/CD3 para reconocer a la célula
diana.
     Células agresoras no restringidas por el MHC. Al contrario que las CTL, las células agresoras naturales (NK,
del inglés natural killer) no necesitan estar sensibilizadas para expresar su función agresora. Las células NK
constituyen el 5-30% de los linfocitos de la sangre periférica. Las células NK son linfocitos, pero no pertenecen a
las líneas de células T o B. Por tanto, las células NK no expresan Ig ni TCR/CD3 en su superficie. Los marcadores
de superficie que mejor caracterizan a las células NK son CD2+, CD3–, CD4– y CD56+, y un subgrupo es CD8+.
Las células NK matarán a células autólogas, alogénicas e incluso a células tumorales xenogénicas sin importar si
expresan o no el MHC; de hecho, pueden matar de forma preferente células diana que expresen poco o ningún
tipo de la clase I del MHC. La susceptibilidad al efecto agresor de las células NK puede reducirse si se induce a la
célula diana a aumentar la expresión de su MHC (p. ej., mediante transfección o con IFN).
     Esta aparente inhibición de la actividad agresora NK por la expresión de la clase I del MHC condujo a
identificar varias clases de receptores de la clase I del MHC en la superficie de las células NK. Estos receptores
tienen una estructura diferente a la del TCR y en general se les denomina receptores inhibidores de la célula
agresora (KIR, del inglés killer inhibitory receptors). Mientras que la unión del MHC con el TCR de las células T
activa a la célula T, la unión del MHC con la mayor parte de los KIR inhibe la actividad NK, aunque algunos KIR
pueden producir activación. También se han identificado los KIR en las células T. Esto representa un enigma
interesante: las células T tienen receptores diferentes (TCR/CD3 y KIR) para la misma molécula (clase I del MHC)


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pero con efectos opuestos. No se conoce con exactitud qué decide la activación o inhibición de la célula T, y el
resultado puede variar dependiendo del clon de células T.
     Durante mucho tiempo se ha pensado que las células NK eran importantes en la vigilancia tumoral porque
pueden matar a algunas células diana tumorales y porque la mayor parte de los tumores no expresan el MHC. Las
células NK también matan a algunas células infectadas por virus y a algunas bacterias (p. ej., Salmonella typhi). Sigue
sin aclarase la estructura del reconocimiento del Ag de las células NK.
     Además de su propiedad agresora, las células NK pueden secretar varias citocinas, sobre todo IFN- y GM-
CSF (factor estimulante de colonias de granulocito-macrófago). Las células NK pueden ser la fuente más potente
de IFN-. Al secretarlo, las células NK pueden influir en el sistema inmunitario adaptativo al favorecer la
adaptación de los TH1 e inhibir la diferenciación de los TH 2.

    Citotoxicidad dependiente de anticuerpos

     Las células NK expresan el CD16, un receptor para el Fc de la IgG (v. Estructura de anticuerpos, más
adelante) y pueden utilizar este receptor para mediar otro tipo de lisis celular no restringida por el MHC. La
citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC, del inglés Ab-dependent cell-mediated cytotoxicity) depende del Ac
que reconozca una célula diana (por tanto, la especificidad de la ADCC viene dada por la especificidad del Ac).
Tras unirse a su Ag, la región Fc del Ac se expone y se unirá a su receptor en la célula NK para formar un puente.
Una vez que se forma el puente se produce una señal lítica poco conocida en la célula diana, que provoca su
muerte.
     Una forma interesante de ADCC es la también denominada ADCC inversa. Ciertas células agresoras,
incluidos los CTL restringidos por el MHC, que expresan CD3 en su superficie, pueden perder la especificidad en
presencia de Ac anti-CD3. El anti-CD3 se une a su ligando en la superficie de la célula agresora, dejando su
porción Fc libre para unirse a las células diana que portan receptores del Fc. De nuevo, una vez que se forma el
puente, se produce la señal lítica a la célula diana que lleva el Fc. Algunas formas de ADCC podrían ser útiles para
marcar algunas células tumorales in vivo como forma de inmunoterapia.

    Células T agresoras no restringidas por el MHC

    Además de las células NK que son CD3– TCR– CD56+, otro subgrupo es CD3+ CD56+ que puede expresar
CD2, CD5 y CD8. La mayoría tienen el TCR-, aunque se han identificado algunos clones TCR-. Este
subgrupo puede mediar alguna actividad espontánea del tipo NK y puede aumentar este tipo de actividad tras la
estimulación con IL-2. Otro subgrupo de células T (CD3+ TCR- CD4– CD8– CD56– CD16–) puede ser
citotóxico, aunque la mayoría son clones o líneas celulares. Seguimos sin saber si los leucocitos frescos aislados
con este fenotipo muestran actividad citotóxica espontánea.

    Células agresoras activadas por linfocinas

     Algunos linfocitos cultivados con IL-2 evolucionan a potentes células agresoras activadas por linfocinas (LAK,
del inglés lymphokine-activated killers) capaces de lisar una amplia variedad de células diana tumorales, así como
linfocitos autólogos que han sido modificados mediante cultivo, ciertos virus o haptenos. Las LAK se contemplan
como un fenómeno en lugar de como un subgrupo de linfocitos bien definido. Los precursores de las LAK son
heterogéneos, pero pueden dividirse en dos categorías principales: similares a NK y similares a T. En general están
de acuerdo en que las células NK clásicas son los principales precursores de las LAK en la sangre periférica, pero
esto puede no ser cierto en los tejidos extravasculares.

    Pruebas de la inmunidad celular

    Una evaluación cuantitativa mínima de la inmunidad celular debe incluir un recuento de linfocitos, el número
de subgrupos de células T (CD3, CD4, CD8) y el número de células NK por análisis fluorescente. La evaluación
cualitativa consta de las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (HR) y la siguientes pruebas in vitro: 1)
proliferación en respuesta al Ag soluble, al Ac anti-CD3 y a alo-Ag; 2) la actividad lítica de las células NK
espontánea y tras estimulación con IL-2 o IFN; 3) la capacidad de elaborar citocinas poniendo énfasis en el IFN-,
el TNF-, la IL-2 y la IL-4, y 4) la capacidad para generar CTL restringidos por el MHC. Un análisis más profundo
dependerá de los resultados de estas pruebas. Las pruebas completas de la inmunidad celular se limitan a los
laboratorios de investigación.


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    Las pruebas cutáneas de HR establecen la normalidad de algunos aspectos del sistema inmunitario celular. Sin
embargo, no estudian el estado de las células CD8, las células CD4 vírgenes, las células NK ni las células APC que
no sean células de Langerhans. Por ejemplo, un paciente puede tener una ausencia completa de células NK y
presentar todavía una HR normal. De este modo, aunque unas pruebas cutáneas de HR negativas indican una
inmunidad celular anormal, lo inverso no es cierto.
    Las pruebas cutáneas de HR deben leerse a las 48 h. Una respuesta más precoz podría deberse a una reacción
de Arthus (que comienza de 4-6 h después de la prueba y puede estar presente hasta 24 h). Una reacción de
Arthus se debe a la presencia de Ac que se unen al Ag inyectado, lo que da lugar a la formación de un complejo
inmunitario, la activación del complemento y la quimiotaxis de neutrófilos. El infiltrado celular de una reacción de
Arthus consta sobre todo de neutrófilos, mientras que el infiltrado en la HR se compone de células
mononucleares. La respuesta de HR comienza a resolverse pasadas 48 h, y si se lee la prueba cutánea a las 72 h,
una reacción positiva en el límite (>5 mm de induración) puede parecer negativa.

Redes inmunitarias

     El sistema inmunitario opera como un todo, ningún componente actúa de forma autónoma. En cualquier
respuesta inmunitaria los componentes actúan en conjunto, en tándem o en conflicto, como muestra la capacidad
del sistema inmunitario de eliminar microorganismos. Los microorganismos extracelulares (la mayor parte de las
bacterias encapsuladas) necesitan sólo ser fagocitadas para ser digeridas; sin embargo, los microorganismos
intracelulares (p. ej., las micobacterias) son fáciles de ingerir, pero no pueden ser digeridas a no ser que el
macrófago reciba una señal de activación.
     La estrategia de eliminar los microorganismos extracelulares se dirige, por tanto, hacia la fagocitosis, que está
facilitada por la opsonización (cubierta de un microorganismo con Ac, productos del complemento o ambos).
Debido a que la mayor parte de los fagocitos tienen receptores para la fracción Fc del Ac y para los productos C3,
la presencia de estas moléculas sobre una bacteria facilita su adhesión e ingestión. Esta respuesta inmunitaria
"simple" depende de una síntesis satisfactoria de Ac, de la activación de la cascada del complemento y de un
sistema fagocítico intacto. Los Ac los sintetizan las células B, aunque éstas están sujetas a la cooperación y
supresión recibida por las células T. Además, se reclutan fagocitos mediante factores quimiotácticos, algunos de
los cuales son sintetizados por las células T.
     La estrategia de eliminar algunos microorganismos intracelulares que infectan a los fagocitos implica la
activación de células del huésped, que después "se arman" y son capaces de lisar a estos microorganismos de una
forma inespecífica. La capacidad de activar los macrófagos se encuentra en el corazón de la reacción de
hipersensibilidad retardada (HR) típica, y la prueba cutánea de HR es un ejemplo excelente de las diferentes
cascadas en una respuesta inmunitaria dada. La premisa de una prueba cutánea de HR es que la inyección
intradérmica de un Ag al cual el paciente se ha expuesto previamente provoca una induración local en menos de
48 h. Tras la inyección, las células de Langerhans de la piel captan el Ag, lo procesan y lo presentan (formando un
complejo con la clase II del MHC) a una célula CD4+ que se expuso previamente al Ag (es decir, una célula
memoria de vida larga). Una vez que la célula CD4+ se une al complejo Ag/MHC, expresa los receptores de la IL-2
y libera varias citocinas (p. ej., IFN-, IL-2 y factores quimiotácticos de linfocitos y macrófagos). El IFN- induce a
las células endoteliales a aumentar su expresión de células de adhesión, facilitando así la salida de linfocitos y
macrófagos a través de la barrera endotelial. La IL-2 y la IFN-también actúan como señales de
proliferación/diferenciación, permitiendo expandirse a los clones memoria de las células T y a las células T que
acaban de llegar. Una vez que los macrófagos alcanzan el lugar de la inyección, se evita que dejen esta zona
mediante los factores inhibidores de la migración (MIF, del inglés migration-inhibiting factors) secretados por las
células T activadas. El IFN- y el GM-CSF, ambos secretados por las células T, actúan entonces como factores
activadores de macrófagos (MAF, del inglés macrophage-activating factors). Los macrófagos activados están ahora
"armados" y pueden lisar microorganismos intracelulares y cualquier célula tumoral próxima.
     Los macrófagos activados secretan IL-1 y TNF- que potencian la secreción de IFN- y GM-CSF, aumentan la
expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales y permiten a estas células secretar factor tisular,
que activa la cascada de la coagulación, que termina con el depósito de fibrina. De forma simultánea, los linfocitos
activados secretan factor inductor procoagulante del macrófago (MPIF, del inglés macrophage procoagulant-inducing
factor), que permite la expresión de actividad procoagulante del macrófago (MPCA, del inglés macrophage
procoagulant activity) en los macrófagos activados; la MPCA también activa la cascada de coagulación, lo que da
lugar al depósito de fibrina. El depósito de fibrina es responsable de la induración que se ve en las pruebas
cutáneas de HR.
     La vía de la HR es importante para eliminar los microorganismos que infectan a los fagocitos. Algunos
microorganismos (p. ej., virus) pueden infectar células que carecen de la maquinaría lítica y que no pueden activar

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la lisis intracelular. Estos agentes patógenos se eliminan mediante CTL. En la infección por un virus, las células
expresarán el Ag viral en su superficie asociado con el MHC. Este complejo virus/MHC estimulará la generación de
CTL singénicos que lisarán entonces las células que expresan este complejo. Dependiendo de si el producto viral
se asocia con la clase I o II del MHC, el CTL pertenecerá a los subgrupos CD8 o CD4, respectivamente. Como se
expuso antes, la asociación con cualquiera de las clases de MHC depende de la vía de procesamiento del Ag
utilizada; por ejemplo, la mayoría de los CTL generados frente al virus del sarampión y del herpes simple
pertenecen al subgrupo CD4. En la infección por el virus de la gripe, los CTL dirigidos frente a Ag nucleoproteico
son CD8, mientras que los dirigidos frente al Ag hemaglutinina son CD4.

Células B e inmunidad humoral

     Las células B constituyen el 5-15% de los linfocitos sanguíneos y son, desde el punto de vista morfológico,
indistinguibles de las células T. No obstante, las células B pueden distinguirse por el fenotipo al tener Igs (IgM en
las células B inmaduras; IgM e IgD en las células B nativas maduras; IgG, IgA o IgE en las células B que han sufrido
cambio de isotipo) y por el CD19, el CD20, el CD21 (CR2), el CD49c, el CD72 y el CD80. Las células B pueden
expresar también la clase II del MHC y otros CD que no son específicos de las células B. En los ganglios linfáticos,
las células B se encuentran en el área cortical subcapsular externa en los folículos primarios y secundarios y en los
cordones celulares; en el bazo, forman la zona marginal y los folículos.
     Las células B parece que evolucionan en una serie de pasos programados. Estos pasos comienzan en la médula
ósea con la célula primordial comprometida, continúan a través de las fases precoz y tardía de la célula pro-B (con
reordenamientos genéticos de las cadenas pesadas D-J) y la fase de célula pre-B (con reordenamiento genético de
la cadena pesada V-DJ satisfactorio y aparición de cadenas  citoplásmicas y en la superficie) que finalmente da
lugar a la célula B inmadura (con reordenamiento de cadenas ligeras V-J y aparición de IgM en la superficie celular).
Se cree que el Ag no interviene en esta secuencia, pero la interacción de las células B inmaduras con el Ag puede
provocar inactivación o tolerancia clonal. Las células B inmaduras que no se inactivan pueden seguir evolucionando
a células B nativas maduras y dejar la médula para entrar en los órganos linfoides periféricos. Allí, la interacción
entre la IgGs y el Ag extraño las convierten en linfoblastos. Al final de la diferenciación, estas células B se
convierten en células plasmáticas que secretan Ig de una sola clase.
     Las células B de los tejidos periféricos están comprometidas previamente a responder a un número limitado
de Ag. La primera interacción Ag-célula B se conoce como respuesta inmunitaria primaria, y las células B
comprometidas a responder a este Ag sufren diferenciación y proliferación clonal. Algunas se convierten en células
memoria; otras se diferencian a células plasmáticas maduras que sintetizan Ac. Las principales características de la
respuesta inmunitaria primaria son un período de latencia antes de la aparición del Ac, la producción sólo de una
pequeña cantidad de Ac, inicialmente IgM, y después un cambio de isotipo de Ig (con ayuda de la célula T) a IgG,
IgA o IgE. Esto conduce a la creación de muchas células memoria capaces de responder en el futuro al mismo Ag.
     La respuesta inmunitaria secundaria (anamnésica o de refuerzo) tiene lugar en encuentros posteriores con el
mismo Ag. Las principales características son la proliferación rápida de las células B, la diferenciación rápida a
células plasmáticas maduras y la producción rápida de grandes cantidades de Ac, principalmente IgG, que se liberan
a la sangre y otros tejidos corporales donde pueden encontrarse y reaccionar de forma eficaz con el Ag.
     Frente al mismo Ag pueden generarse IgM, IgG e IgA. De este modo las células B derivadas de una sola célula
B nativa madura pueden diferenciarse en una familia de células B genéticamente programadas para sintetizar Ac de
una sola especificidad antigénica, con clones representativos comprometidos en la producción de cada clase de Ig
(p. ej., IgM, IgG, IgA).
     Las células B pueden responder a un Ag de una forma T-dependiente o T-independiente. Los Ag T-
independientes (p. ej., polisacáridos neumocócicos, lipopolisacáridos de Escherichia coli y polivinilpirrolidona) tienen
un alto peso molecular con determinantes antigénicos que se repiten de una forma lineal y son muy resistentes a
la degradación por enzimas del organismo. Los Ag T-independientes provocan sobre todo una respuesta IgM.
     La mayor parte de los Ag naturales son T-dependientes y requieren que las células presentadoras de Ag (APC)
los procesen. Estas APC presentan el Ag a las células T y a las células B. Las células T liberan citocinas que hacen
que la célula B responda al antígeno sintetizando Ac. Durante la estimulación con Ag de las células B, se produce
un cambio desde la producción de IgM a la de IgG. Este cambio depende de la célula T cooperadora (T H) y puede
necesitar diferentes subgrupos de células TH y citocinas específicas. Por ejemplo, la IL-4 o la IL-13 son necesarias
para el cambio de IgM a IgE.

    Antígenos y anticuerpos

   Estructura y antigenicidad del antígeno. Un Ag es una sustancia que puede desencadenar respuestas
inmunitarias específicas. Una vez formados, los Ac pueden combinarse con Ag específicos, igual que las piezas de
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un rompecabezas. Los Ac reconocen los lugares de combinación del Ag, que son configuraciones específicas
(epítopos o determinantes antigénicos) situados en la superficie de las moléculas de alto peso molecular (p. ej.,
proteínas, polisacáridos y ácidos nucleicos). La presencia de uno de estos epítopos convierte a una molécula en un
Ag. Los lugares de combinación del Ag y el Ac se ajustan estrechamente con una intensa fuerza de atracción,
porque las áreas emparejadas de la superficie de cada molécula son relativamente grandes. La misma molécula de
Ac puede también mostrar reactividad cruzada con Ag relacionados si sus determinantes superficiales son lo
suficientemente parecidos a los del Ag original.
     Las sustancias son inmunogénicas (antigénicas) si el sistema inmunitario es capaz de reconocer los
determinantes antigénicos como extraños (no propios) y si el peso molecular de la sustancia es suficientemente
grande. Un hapteno es una sustancia de menor peso molecular que un Ag, que puede reaccionar de forma
específica con un Ac, pero que es incapaz de inducir la formación de Ac a no ser que esté unido a otra molécula,
habitualmente una proteína (la proteína transportadora); por ejemplo, la penicilina es un hapteno que puede unirse
a la albúmina.

    Estructura del anticuerpo.

     Las moléculas de Ac son Ig que tienen una secuencia de aminoácidos particular y una estructura terciaria para
unirse a una estructura complementaria en el Ag. Aunque todas las Ig son probablemente Ac, no siempre es
posible saber el Ag al que se dirige cada Ig. La reacción Ag-Ac puede desempeñar un papel específico en la
protección del huésped frente a los virus, las bacterias y otros agentes patógenos. La Ig es responsable de la mayor
parte de la fracción de -globulinas de las proteínas del plasma.
     Las Ig son muy heterogéneas y en grupo pueden combinarse con un número casi ilimitado de Ag, aunque
comparten algunas propiedades comunes. Dentro de cada clase, la Ig monomérica tiene una estructura similar.
Cada molécula se compone de cuatro moléculas polipeptídicas: dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas
ligeras idénticas. Las cadenas pesadas tienen cada una un peso molecular de unos 50.000-70.000 daltons y las
cadenas ligeras de unos 23.000 daltons. Los enlaces disulfuro unen las cadenas y fuerzan a la molécula a la
configuración en Y que se conoce habitualmente.
     La forma en Y de la molécula de Ig se divide en las regiones variable (V) y constante (C). La región V se
localiza en los extremos distales de los brazos de la Y y también se denomina así por la elevada diversidad de
aminoácidos que se encuentran aquí, que a su vez determina la capacidad de la Ig de combinarse con el Ag. La
región C, proximal al lugar de combinación con el Ag, tiene una secuencia relativamente constante de aminoácidos
que es diferente para cada clase de Ig (v. también Inmunidad específica [adaptativa], más arriba).
     Las regiones hipervariables dentro de la región V contienen los determinantes idiotípicos, a los cuales pueden
unirse los Ac naturales (llamados Ac antiidiotipo). La unión del Ac antiidiotipo con su determinante idiotípico es
importante en la regulación de la respuesta de las células B. Por el contrario, los determinantes alotípicos en la
región C dan lugar a Ac antialotípicos, que son específicos de clase. De este modo, cada clon de células B produce
su propia Ig específica, que tiene una secuencia de aminoácidos específica que se combina con una configuración de
Ag particular. No obstante, los miembros de este clon pueden cambiar la clase de molécula de IgE aunque
retendrán la cadena ligera y las regiones V.
     Las moléculas de Ac se han fragmentado utilizando enzimas proteóliticas para estudiar la relación entre la
estructura y la función. La papaína rompe la IgE en dos segmentos monovalentes, el Fab (de unión al Ag), y un solo
fragmento Fc (cristalizable). El Fab consta de una cadena ligera y de un fragmento de la cadena pesada y contiene
las regiones V de la molécula de Ig (los lugares de combinación). El Fc contiene la mayor parte de la región C; este
fragmento es responsable de la activación del complemento y se une a los receptores Fc del complemento. La
pepsina produce un fragmento denominado F(ab')2 que consta de dos Fab y de una parte de la cadena pesada con
los enlaces disulfuro.
     Cada clase de Ig principal en los seres humanos tiene una cadena pesada correspondiente; las cadenas
y  se encuentran en la IgM, IgG, IgA, IgE e IgD, respectivamente. Existen sólo dos tipos de cadenas
ligeras,  y , que se encuentran en las cinco clases humanas de Ig. De este modo, hay 10 tipos diferentes de
moléculas de Ig (p. ej., IgG-, IgG-). Existen sólo tres clases en forma monomérica (IgG, IgD, IgE). La IgM circula
en una forma pentamérica o monomérica. Como pentámero, la IgM contiene cinco moléculas en forma de Y (10
cadenas pesadas y 10 cadenas ligeras). La IgA aparece como un monómero, un dímero y un trímero. La IgG tiene
cuatro subclases (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4); la IgA tiene dos subclases (IgA1 e IgA2). A las diferentes subclases se les
están empezando a asociar funciones biológicas específicas (p. ej., la IgG4 no fija el complemento ni se une a los
monocitos, y la IgG3 tiene una semivida significativamente más corta que las otras tres subclases de IgG).
     Se han identificado también estructuras adicionales. Las cadenas de unión (J, del inglés joining) unen las cinco
subunidades de IgM, así como las subunidades de IgA. La IgA secretora tiene una cadena polipeptídica adicional, el

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componente secretor (SC), producido por las células epiteliales y que se añade a las moléculas de IgA tras la
síntesis de IgA.
    De forma tradicional se han utilizado los coeficientes de sedimentación, que se determinan mediante análisis
de ultracentrifugación, para denotar cada clase de Ig. La IgM tiene el coeficiente de sedimentación más elevado, de
19S, y la IgG tiene un coeficiente de unos 7S.
          Propiedades biológicas de los anticuerpos. La estructura de aminoácidos de la región C de la cadena
pesada determina el isotipo de esa clase de Ig. Cada clase sirve para funciones diferentes.
    La IgM, el primer Ac formado tras una inmunización primaria (exposición a un Ag nuevo), protege el espacio
intravascular de la enfermedad. Las moléculas de IgM pentaméricas activan con facilidad al complemento y sirven
como opsonizadoras y aglutinadoras para ayudar al sistema fagocítico a eliminar muchas clases de
microorganismos. Las isohemaglutininas y muchos Ac frente a microorganismos gramnegativos son IgM. La IgM
monomérica sirve como receptor de Ag en la membrana de la célula B.
    La IgG, el tipo más prevalente de Ac sérico, también se encuentra en los espacios extravasculares; se produce
cuando los títulos de IgM comienzan a reducirse tras una inmunización primaria. La IgG es la principal Ig que se
produce tras la reinmunización (la respuesta inmunitaria de memoria o respuesta inmunitaria secundaria). La IgG
protege a los tejidos de las bacterias, los virus y las toxinas, y es la única Ig que atraviesa la placenta. Diferentes
subclases de IgG neutralizan toxinas bacterianas, activan el complemento y potencian la fagocitosis mediante la
opsonización. La -globulina comercial es casi por completo IgG, con pequeñas cantidades de otras Ig.
    La IgA se encuentra en las secreciones mucosas (saliva, lágrimas, respiratoria, aparato GU y GI y calostro),
donde proporciona una defensa precoz antibacteriana y antiviral. La IgA secretora se sintetiza en las regiones
subepiteliales de los aparatos GI y respiratorio y se presenta junto con el componente secretor producido a nivel
local (SC). En los ganglios linfáticos y en el bazo se encuentran pocas células que produzcan IgA. La IgA sérica no
contiene SC. La IgA sérica proporciona protección frente a Brucella, la difteria y la poliomielitis.
    La IgD está presente en el suero en concentraciones muy bajas, pero también aparece en la superficie de las
células B de desarrollo y puede ser importante en su proliferación y desarrollo.
    La IgE (Ac reagínico, sensibilizante cutáneo o anafiláctico), como la IgA, se encuentra sobre todo en las
secreciones mucosas respiratorias y GI. En el suero, la IgE está presente en concentraciones muy bajas. La IgE
interacciona con los mastocitos; el puenteo de dos moléculas de IgE por el alergeno puede degranular las células,
con liberación de mediadores químicos que producen una respuesta alérgica. Las concentraciones de IgE están
elevadas en las enfermedades atópicas (p. ej., asma alérgica o extrínseca, fiebre del heno y dermatitis atópica),
enfermedades parasitarias, enfermedad de Hodgkin avanzada y mieloma monoclonal de IgE. La IgE puede tener una
función beneficiosa frente a los parásitos.

    Análisis de las inmunoglobulinas

     La IgG, la IgM y la IgA están presentes en el suero en unas concentraciones suficientemente elevadas para que
puedan ser cuantificadas mediante diferentes técnicas que miden la presencia de cualquier Ag. La técnica antigua es
la inmunodifusión radial (técnica de Mancini), en la que el suero que contiene el Ag se coloca en un pocillo de una
placa de agar que contiene el Ac; el tamaño de los anillos de precipitación que se forman en el agar son
proporcionales a la concentración del Ag en el suero. Para cuantificar las concentraciones específicas de muchas
proteínas séricas, incluidas las Ig, muchos laboratorios utilizan ahora la nefelometría, un método rápido y muy
reproducible que utiliza la dispersión molecular de la luz. También se utiliza en ocasiones la inmunoelectroforesis
para identificar Ig, sobre todo Ig monoclonal. La IgE está presente en el suero en una cantidad tan pequeña que
debe medirse mediante radioinmunoanálisis o análisis inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA). La IgE dirigida
frente a un Ag específico se mide utilizando el análisis radioalergoabsorbente. Las subclases de Ig pueden medirse
utilizando radioinmunoanálisis o ELISA.

    Anticuerpos monoclonales

    Los Ac in vivo son casi siempre policlonales (producidos por más de 1 clon), excepto en el caso de la
gammapatía monoclonal. De forma similar, los Ac producidos en animales para pruebas diagnósticas han sido
policlonales hasta hace muy poco. La técnica del hibridoma permite producir grandes cantidades de Ac
monoclonales en animales. Primero, se inmuniza a un ratón con el Ag deseado. Cuando el ratón produce Ac, se le
extirpa el bazo para preparar una suspensión de células, algunas de las cuales producen el Ac deseado. Después,
estas células productoras de Ac se funden con una línea celular de mieloma que se ha mantenido en cultivo tisular
y no produce Ac. Las células individuales fusionadas que producen el Ac monoclonal deseado se aíslan, se hacen
crecer en cultivos tisulares para aumentar el número de células y se vuelven a inyectar en el peritoneo del ratón.

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El líquido ascítico que contiene el Ac monoclonal puede producirse y recogerse con facilidad para obtener
concentraciones mayores de Ac. Los laboratorios de experimentación producen preparados comerciales de Ac
monoclonales.
     Los Ac monoclonales se utilizan ahora ampliamente para 1) medir proteínas y fármacos en el suero; 2) tipificar
tejido y sangre; 3) identificar agentes infecciosos; 4) identificar grupos de identificación (CD) para clasificar y seguir
las leucemias y los linfomas; 5) identificar Ag tumorales y 6) identificar auto-Ac en diferentes enfermedades. La
utilización de los Ac monoclonales ha favorecido la identificación de miríadas de células implicadas en la respuesta
inmunitaria.

Regulación de las respuestas inmunitarias humorales

     La capacidad para montar una respuesta inmunitaria humoral tiene en gran medida una determinación
genética. Los genes del MHC regulan el reconocimiento de la célula T del Ag. También son importantes la
capacidad de las APC de presentar el Ag y el potencial de la célula B de producir Ac.
     El control de la respuesta inmunitaria es crítico. De otra forma, una producción ilimitada de Ac (sobre todo
frente a Ag propios) podría provocar una autodestrucción. La respuesta inmunitaria humoral está regulada en
primer lugar por la desaparición natural de la sustancia extraña incitadora (p. ej., bacterias) al ser eliminada del
organismo. Una regulación adicional viene dada por los Ac y las células T, por la red idiotípica de Ac y por las
citocinas. El Ag puede unir el receptor específico del Ag de las células B al receptor de Fc
la activación de la célula B nativa. El Ac antiidiotipo reacciona con los determinantes idiotípicos de la región V de la
molécula de Ig. Esto se produce porque la región V de cada molécula de Ac es única para el Ac producido por ese
clon. A su vez, cada Ac antiidiotípico puede tener idiotipos que serán reconocidos por otros Ac antiidiotípicos,
con lo que el proceso de una Ig que reacciona con otra Ig puede continuar. De esta forma, los Ac antiidiotípicos
pueden suprimir la producción de los Ac idiotípicos al bloquear los receptores de las células B y T. Este fenómeno
explica por qué puede evitarse la enfermedad Rh en el recién nacido mediante la administración pasiva de IgG anti-
Rh (anti-D) a la madre.

    El sistema del complemento

     Un sistema de más de 34 proteínas que interacciona en cascada (similar al sistema de la coagulación) y provoca
diferentes procesos biológicos.
     Muchas proteínas del complemento son enzimas que existen en el suero como precursores inactivos
(cimógenos); muchas otras residen en las superficies celulares. Las proteínas del complemento suponen alrededor
del 10% de las proteínas séricas y el tercer componente (C3) está presente en una concentración más alta
(alrededor de 1,5 mg/ml).
     Las tres vías de activación del complemento son la clásica, la alternativa y la lectina unida al manana (MBL, del
inglés mannan binding lectin). Todas se dirigen al paso más importante de la activación, la escisión de C3. La vía final
común se denomina vía terminal, o complejo de ataque de membrana (MAC, del inglés membrane attack complex).
     Nomenclatura. Los componentes de la vía clásica se denominan con una C y un número (p. ej., C1, C3). Debido
a la secuencia en que fueron identificados, los primeros cuatro componentes se enumeran C1, C4, C2 y C3. Los
componentes de la vía alternativa se designan con letras (p. ej., B, P, D). Algunos componentes se denominan
factor (p. ej., factor B, factor D). Los componentes o complejos activados tienen una barra sobre ellos para indicar
la activación (p. ej.,C1 C1r C3b Bb). Los fragmentos escindidos se designan con una letra minúscula tras el
componentes (p. ej., C3a, C3b son fragmentos del C3). El C3b inactivo se denomina iC3b. Las cadenas
polipeptídicas de las proteínas del complemento se designan con una letra griega tras el componente (p. ej., C3 y
C3 son las cadenas  y  del C3). Los receptores de membrana celular para el C3 se abrevian CR1, CR2, CR3 y
CR4.

    La vía clásica

     Activación. La vía clásica se activa normalmente por Ac fijadores del complemento (Ac que se unen al
complemento), que están en complejos Ag-Ac o en los cuales se agrega el Ac (IgG o IgM). De este modo, la vía
clásica sirve a la inmunidad específica porque sólo el Ac de clases específicas, formado en respuesta a la
estimulación por el Ag, es capaz de activar esta vía. La macromolécula C1 es un complejo de una molécula de C1q,
dos de C1r y dos de C1s que dependen de Ca++. La macromolécula C1 permanece intacta sólo cuando hay Ca++
presente; de otra forma las unidades individuales se disociarían entre sí. La activación se produce cuando dos de
los seis monómeros del C1q se unen a las regiones Fc de las moléculas de IgG o a una molécula de IgM
pentamérica. Debe haber dos moléculas de IgG adecuadamente preparadas para que se produzca la activación,
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mientras que una sola IgM pentamérica contiene esa proximidad en su estructura. Por tanto, la IgM es mucho más
eficaz para activar el complemento que la IgG. La actividad de la IgG es en orden IgG3 > IgG1 > IgG2. La IgG4 no fija
el complemento.
     Una vez que la Ig se une al C1q, la molécula de C1q cambia su estructura terciaria y provoca la activación
autocatalítica de C1r a C1r. El C1r escinde entonces un enlace de C1s para producir C1s. No se libera ningún
fragmento cuando se escinden C1r o C1s.
     El C1s también se denomina esterasa de C1. El C1s puede escindir C4a y C4b. El C4b, el principal fragmento
de escisión, se une a la membrana si está presente. El C1s puede entonces liberar C2 libre para producir C2a y
C2b, que es un proceso ineficaz, o escindir C2 en un complejo C4b,C2 para producir C4b,C2a y C2b libre, que es
un proceso muy eficaz. El C2a es el principal fragmento de escisión de C2. Si se ha escindido C2 libre, entonces
C2a debe unirse a C4b para formar C4b,2a, o el C2a se degrada e inactiva. El C4b,2a es la convertasa del C3 de la
vía clásica, que puede escindir el C3 en C3a y C3b. El C2a contiene el sitio enzimático donde se produce la
escisión del C3. El C4b,2a necesita la presencia de magnesio y se degrada con el tiempo a temperatura fisiológica.
     La vía clásica también puede activarse por mecanismos independientes del Ac. La heparina (un anticoagulante
polianiónico) y la protamina (un policatión que se utiliza para bloquear la heparina), cuando están presentes en
concentraciones equimolares, pueden activar la vía clásica. Se cree que otros polianiones (p. ej., ADN y ARN)
pueden activar la vía clásca. La proteína C reactiva es capaz de activar la vía clásica sin la presencia de Ac. Se han
descrito vías que eluden el C1 y que no utilizan los componentes de la vía clásica pero escinden el C3. Una de ellas
se ha caracterizado como la vía MBL.
     Regulación. La vía clásica la regula el inhibidor de la esterasa de C1 (C1INH), que se une de forma
estoiquiométrica (1:1) al C1r y C1s y al C1r y C1s para inactivar estas proteínas de forma permanente. El C1INH
también se une de forma estoiquiométrica a la plasmina, la calicreína, el factor de Hageman activado y el factor XIa
de la coagulación. Su ausencia provoca el angioedema hereditario. El factor J es una glucoproteína catiónica que
también inhibe la actividad del C1. La proteína de unión al C4 (C4BP, del inglés C4-binding protein) rompe el
complejo C4b,2a, lo que permite al factor I inactivar al C4b.

    La vía alternativa

    Activación. La vía alternativa la activan sustancias naturales (p. ej., paredes de levaduras, factor de veneno de
cobra, factor nefrítico, pared de células bacterianas [endotoxina], hematíes de conejo [in vitro]) y la IgA agregada
como respuesta inmunitaria inespecífica (innata), es decir, una que no requiere sensibilización previa. En la vía
alternativa no intervienen el C1, el C4 ni el C2, pero sí escinde el C3. Esta vía depende de la escisión constante de
pequeñas cantidades de C3 en C3a y C3b. Se sabe poco de esta escisión natural del C3 y se cree que ocurre por
medio de una acción inespecífica de las enzimas sobre el C3 o por una actividad de nivel bajo de las otras dos vías.
El C3b sirve entonces de sustrato del factor B para producir el complejo C3b,B. La properdina (P) estabiliza este
complejo C3b,Bb retrasando su degradación. El C3b,Bb y el C3b,Bb,P son las convertasas del C3 de la vía
alternativa, las enzimas que escinden el C3 en C3a y C3b. El Bb contiene los lugares enzimáticos para escindir el
C3. El C3b,Bb necesita la presencia de magnesio y se degrada con el tiempo.
    La vía alternativa se ve como una vía de amplificación porque un complejo C3b,Bb puede escindir muchas
moléculas de C3. Sin embargo, también se produce la amplificación cuando se produce C1s y cuando se forma
C4b,2a. Cada una de estas enzimas puede escindir cientos de moléculas, provocando una activación rápida del
complemento.
    Regulación. El complejo C3b,Bb de la vía alternativa está regulado por varios factores. La properdina retrasa la
degradación del complejo C3b,Bb, aumentando su semivida de unos 4 min a 40 min. Las sustancias aceleradoras de
la degradación (p. ej., el factor H o factor acelerador de la degradación [DAF, del inglés decay accelerating factor])
compiten con B para unirse al C3b (p. ej., para producir C3b,H), reduciendo la semivida del complejo C3b,Bb y
provocando la disociación del complejo en C3b y Bb. El factor I actúa sobre el C3b,H para degradar el C3b (lo que
provoca la producción de iC3b, C3c, C3d, C3f y C3dg).
    Las circunstancias bajo las cuales se forma el complejo C3b,Bb determinarán si se activa o no la vía alternativa.
Las superficies a las que el complejo C3b,Bb puede unirse son superficies activadoras (p. ej., paredes de levaduras,
hematíes de conejo) o no activadoras (p. ej., hematíes de carnero). Las superficies activadoras evitan que el factor
H se una al C3b, mientras que las superficies no activadoras permiten que el factor H se una al C3b y disocie el
C3b,Bb. Por tanto, el complejo C3b,Bb permanece activo mucho más tiempo en una superficie activadora que en
una no activadora.
    Los mecanismos descritos antes explican cómo la vía alternativa se activa in vivo. El factor de veneno de cobra
(CoVF) es similar al C3b de cobra; el complejo CoVF,Bb es muy estable y no es susceptible a la acción
degradadora del factor H. Por tanto, el CoVF,Bb puede escindir de forma rápida y casi total el C3. El factor
nefrítico C3 (C3NeF) se encuentra en el suero de aproximadamente el 10% de los pacientes con glomerulonefritis
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membranoproliferativa y es una Ig dirigida frente al complejo C3Bb. El C3NeF actúa como la properdina, excepto
en que el complejo C3b,Bb,B3NeF es relativamente resistente a la actividad degradadora del factor H. Las paredes
de levaduras (cimosán) y ciertas membranas (p. ej., hematíes de conejo) son superficies activadoras sobre las
cuales el complejo C3b,Bb está protegido de la actividad degradadora del factor H.

    Vía de la lectina unida al manana

    La vía de la lectina unida al manana (MBL) depende del reconocimiento innato de sustancias extrañas (es decir,
carbohidratos) para la activación. Esta vía tiene similitudes estructurales y funcionales con la vía clásica. La MBL es
similar al C1q y el MASP-1 y el MASP-2 parecen ser similares al C1r y C1s de la vía clásica, respectivamente. De
este modo, el MASP-2 puede escindir el C4 y conducir a la formación de una convertasa del C3 derivada de la vía
de la MBL.

    Escisión del C3 y sus consecuencias

     Las convertasas del C3 escinden el C3 en C3a y C3b, que genera un lugar de unión metaestable en el C3b
para las membranas. Si se dispone de una superficie o una membrana inmediatamente después de que la
convertasa del C3 actúe sobre el C3, el C3b puede unirse de forma covalente. Si no se dispone de una membrana
o superficie, entonces el C3b se convierte en C3b de fase fluida y es incapaz de unirse de forma covalente a las
superficies celulares. El C3 también puede convertirse en una molécula similar al C3b si se trata con metilamina.
Una vez que el C3b se ha unido a la membrana a través del lugar de unión metastable lábil, puede participar en las
actividades biológicas al unirse a diferentes receptores del C3, servir como lugar de unión eficaz para que B
escinda más C3 a través de la vía alternativa, participar en la formación de la convertasa del C5 o ser activado por
el factor I y un cofactor para formar iC3b.
     De este modo, el C3b puede unirse de forma covalente a las membranas por su lugar de unión metaestable
tioléster y una vez unido puede interaccionar con diferentes receptores dependiendo de la disponibilidad de
receptores del C3 en las células y del estado de degradación del C3. La unión a las membranas a través del lugar
de unión metaestable covalente no debe confundirse con la unión no covalente a los receptores.

    Complejo de ataque de la membrana: la vía terminal

    La convertasa del C3 (p. ej., C3b,b) puede convertirse en convertasa del C5 (p. ej., C3b,Bb,3b) por la adición
de un C3b al complejo (v. fig. 146-7         ). La convertasa del C5 escinde C5 en C5a y C5b, comenzando la
formación del complejo de ataque de la membrana (MAC, del inglés membrane attack complex). El C6 puede
entonces unirse al C5b para producir C5b,6. Después, el C7 puede unirse para formar C5b,6,7, que puede unirse
a las membranas y a las bicapas lipídicas. Cuando esto se produce en una célula que no tiene ningún producto del
complemento sobre ella, se habla del fenómeno del espectador inocente (y puede causar la hemólisis de la célula
inocente). El C8 puede entonces unirse al complejo C5b,6,7 para formar C5b,6,7,8, que puede provocar una lisis
lenta e ineficaz de la célula. Finalmente, el C9 se une al complejo para producir C5b,6,7,8,9, que inicia una lisis
sustancial de la célula. Como se añaden moléculas de C9 adicionales al complejo C5b-9, la lisis aumenta. El MAC
está regulado por la proteína S, también denominada vitronectina (que controla la actividad de C5b-7), por el
factor de restricción homólogo (HRF), por el SP40,40 y por el CD59 (que regula la actividad de C8,9).

    Actividades biológicas asociadas con la activación del complemento

    La lisis celular es sólo una de las muchas actividades biológicas asociadas con la activación del complemento y
puede no ser la más importante. La lisis se ve a nivel clínico en los pacientes con hemoglobinuria paroxística
nocturna, una enfermedad rara debida a un déficit de las proteínas de membrana DAF (factor acelerador de la
degradación), HRF (factor de restricción homólogo) y CD59.
    Los receptores del complemento están presentes en diferentes células. El CR1, la proteína cofactor de
membrana (MCP, CD46) y el DAF (CD55) regulan la degradación del C3b. El HRF y el CD59 evitan la formación
del complejo de ataque de la membrana en células homólogas. El CR1 (CD35) también interviene en el
aclaramiento de complejos inmunitarios. El CR2 (CD21) regula las funciones de la célula B (producción de Ac) y es
el receptor del virus de Epstein-Barr. El CR3 (CD11b/CD18) interviene en la fagocitosis al mediar la adhesión de
partículas cubiertas de iC3b para la fagocitosis. El CR4 aparece en las plaquetas y ha sido menos estudiado que los
otros receptores del C3. El gp150,95 interviene en la migración del monocito. Los receptores del C3a y C4a se
unen al C3a y C4a, respectivamente. El receptor de C5a se une al C5a y al C5adesarg (C5a sin la arginina terminal)

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que está presente en una amplia variedad de células. El receptor del C1q se une a la porción colágena del C1q, lo
que permite la unión de complejos inmunitarios a los fagocitos.
     El C3a y el C5a tienen actividad anafilotoxina y el C4a tiene una actividad de anafilotoxina débil. Las
anafilatoxinas aumentan la permeabilidad vascular, contraen el músculo liso y degranulan el mastocito. Las
anafilatoxinas están reguladas por el inactivador de la anafilatoxina (N carboxipeptidasa), que en segundos eliminan
la arginina carboxiterminal.
     La quimiotaxis es la atracción de las células a un área de inflamación. El C5a tiene actividad de anafilotoxina y
quimiotáctica, pero el C3a y el C4a no son quimiotácticos. También se ha descrito quimiotaxis con el iC5b-7.
     El C5a y el C5adesarg regulan las actividades del neutrófilo y del monocito. El C5a puede aumentar la adherencia
de las células, provocar la degranulación y liberación de enzimas intracelulares a partir de los granulocitos,
producir O2 tóxico e iniciar otros acontecimientos metabólicos celulares.
     El aclaramiento de complejos inmunitarios es una función importante del complemento. La vía clásica puede
evitar que se formen grandes complejos inmunitarios y la vía alternativa puede aumentar la solubilidad de los
complejos inmunitarios.
     Las proteínas del complemento también pueden tener otras actividades biológicas. Los fragmentos de C3 (C3d
o C3dg) pueden ayudar a regular la producción de Ac a través del CR2 de las células. El angioedema hereditario,
que está causado por un déficit de inhibidor de C1, puede estar mediado por una sustancia similar a la cinina poco
descrita. Un fragmento mal definido del C3 (C3e, factor movilizador de leucocitos) puede movilizar leucocitos de
la médula ósea. El fragmento Bb del factor B aumenta la diseminación y adherencia de los macrófagos. La
activación del complemento puede también neutralizar a los virus y provocar leucocitosis.

    Análisis de la actividad funcional del complemento

     El análisis del complemento hemolítico total (CH50) mide la capacidad de la vía clásica y del MAC de lisar
hematíes de carnero a los cuales se ha unido un Ac. El CH50 de la vía alternativa (CH50 de conejo o APCH50)
mide la capacidad de la vía alternativa y del MAC de lisar hematíes de conejo. Los análisis hemolíticos pueden
utilizarse para medir la actividad funcional de componentes específicos de cualquier vía. Las proteínas del
complemento también pueden medirse utilizando técnicas antigénicas (p. ej., nefelometría, difusión en gel de agar,
inmunodifusión radial).
     El complemento también puede utilizarse como reactivo para ayudar en el diagnóstico. En la prueba de fijación
del complemento se calienta el suero del paciente para destruir las enzimas del complemento. Después, se añade
Ag (p. ej., una partícula viral) y complemento adicional al suero del paciente y la mezcla se incuba. Finalmente, se
añaden hematíes de carnero y se continúa la incubación. Si el sistema del complemento se ha activado por la
presencia del Ac en el suero del paciente, la actividad hemolítica del complemento estará gastada y el hematíe no
se lisará. Si no hay Ac en el suero del paciente, los hematíes se lisarán.

Resolución de una respuesta inmunitaria

    Una respuesta inmunitaria puede asociarse con una proliferación y diferenciación masiva de linfocitos (p. ej.,
aumento del tamaño de las amígdalas y dolor faríngeo). ¿Qué le sucede a los linfocitos cuando la infección se
controla? Como se dijo antes, la respuesta inmunitaria se asocia con la secreción de varias citocinas. Cuando la
infección está controlada y los Ag se han eliminado, la secreción de citocinas se detiene. Cuando la secreción de
citocinas cesa, los linfocitos sufren apoptosis. Las células mueren de dos formas.
    1. La necrosis se refiere a los cambios morfológicos que se producen cuando una célula muere por una lesión
intensa y brusca (p. ej., lisis osmótica, isquemia, hipertermia, traumatismo químico). La mayor parte de la lesión se
produce en la membrana plasmática, lo que provoca la pérdida de la capacidad de la célula de regular la presión
osmótica y da lugar a su vez a la ruptura de la célula y al vertido de su contenido en el tejido circundante. Esto
origina una respuesta inflamatoria.
    2. La apoptosis (también denominada muerte celular programada) es muy común en los invertebrados. Por
ejemplo, cuando una mariposa sale de su capullo ya no necesita más los músculos que utilizó para ese proceso;
estos músculos sufren una muerte celular programada. En los mamíferos, la apoptosis se refiere al proceso por el
cual una célula "se compromete a suicidarse" y se caracteriza por una serie de cambios morfológicos. La apoptosis
comienza por la condensación de la cromatina (secundaria a la activación de una endonucleasa endógena que
degrada el ADN) y la rotura del núcleo colapsado en pequeños fragmentos. A la vez se produce la zeiosis
(formación de burbujas en la membrana plasmática) que puede servir como señal para la fagocitosis por los
macrófagos vecinos. Al contrario de lo que ocurre en la necrosis, esta fagocitosis inmediata evita que se derrame
el contenido celular y el desarrollo de inflamación.


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     La apoptosis es un proceso activo e implica la inducción de varias moléculas y vías. Dos vías implicadas en la
apoptosis ilustran las posibles enfermedades que pueden producirse por una apoptosis normal. Una enzima
llamada Bcl-2 puede inhibir la apoptosis. Por tanto, si se induce a un linfocito a expresar Bcl-2 no morirá y
persistirá; esto es lo que sucede en algunos linfomas (Bcl significa linfoma de célula B, que es donde se descubrió
por primera vez la Bcl-2). En la apoptosis también participa una interacción molécula-ligando en la superficie
celular. Muchas células expresan Fas (CD95) en su superficie. El entrecruzamiento del Fas activa la vía de la
apoptosis. Éste es un mecanismo importante por el cual el CTL lisa sus célula dianas al adquirir el ligando del Fas;
el ligando del Fas se une al Fas en la célula diana y provoca la activación de la apoptosis en la célula diana. La
ausencia del Fas o del ligando del Fas puede, en teoría, provocar la persistencia de los linfocitos y una
linfadenopatía masiva. Esto ocurre en modelos animales donde un déficit de Fas (ratones lpr) o del ligando del Fas
(ratones gld) provoca una linfadenopatía masiva y autoinmunidad. Las anomalías en el Fas también se han
comunicado en seres humanos y son la causa subyacente del síndrome de Canale-Smith.
     Ciertos órganos (p. ej., la retina, los testículos) son "lugares privilegiados" en el sentido de que el sistema
inmunitario los ignora o tolera. Ahora parece que estos órganos expresan una elevada densidad de ligando del Fas
en su superficie celular. Cualquier linfocito que trate de atacar a estos órganos sufrirá un entrecruzamiento del Fas
y el propio linfocitos sufrirá apoptosis. Esta estrategia de evasión inmunitaria también la emplean muchos tumores;
algunos tumores expresan el ligando del Fas en su superficie y por ello inducen la apoptosis de cualquier linfocito
que intente atacarles.




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TEMA II.- INMUNODEFICIENCIAS

     Grupo de trastornos diversos provocados por uno o más defectos del sistema inmunitario y caracterizado
clínicamente por una mayor susceptibilidad a las infecciones con la consiguiente enfermedad grave, aguda,
recurrente o crónica.
     Una inmunodeficiencia debe considerarse en cualquier sujeto con infecciones inusualmente frecuentes, graves
y resistentes; sin un intervalo asintomático; causado por un microorganismo inusual, o con complicaciones
inesperadas o graves. Debido a que las inmunodeficiencias son relativamente infrecuentes, deben también
considerarse otros trastornos que provocan infecciones recurrentes. Si estos trastornos pueden excluirse, debe
sospecharse un defecto en la defensa del huésped.

Inmunodeficiencias primarias y secundarias

     Las inmunodeficiencias pueden ser primarias o secundarias. La inmunodeficiencia primaria se clasifica en cuatro
grupos principales dependiendo de qué componente del sistema inmunitario sea deficiente: las células B, las células
T, las células fagocíticas o el complemento. Se han descrito unas 70 inmunodeficiencias primarias y puede existir
una importante heterogeneidad dentro de cada trastorno.
     Los defectos de células T comprenden varios trastornos con defectos asociados de la célula B (anticuerpos),
lo que es comprensible debido a que las células T y B se originan de una célula primordial primitiva común y a que
las células T influyen en la función de las células B. Las enfermedades fagocíticas comprenden trastornos en los que
el defecto primario afecta al movimiento celular (quimiotaxis) y trastornos en los que el defecto primario está en
la actividad microbicida.
     En las inmunodeficiencias primarias predominan los defectos de célula B o de los anticuerpos; puede aparecer
un déficit selectivo de IgA (habitualmente asintomático) en 1/4000 personas. Excluyendo el déficit de IgA
asintomático, los defectos de célula B son responsables del 50% de las inmunodeficiencias primarias; los déficit de
célula T de alrededor del 30%; los déficit fagocíticos del 18%, y los déficit del complemento del 2%. La incidencia
global de inmunodeficiencia primaria sintomática se calcula en 1/10.000; en Estados Unidos se producen alrededor
de 400 casos nuevos cada año. Dado que muchas inmunodeficiencias primarias son hereditarias o congénitas,
aparecen inicialmente en lactantes y niños; alrededor del 80% de los afectados tienen menos de 20 años y, debido
a la herencia ligada al X de muchos síndromes, el 70% aparece en varones.
     La inmunodeficiencia secundaria es un deterioro del sistema inmunitario debido a una enfermedad en una
persona previamente normal. La alteración a menudo es reversible si el trastorno o enfermedad subyacente se
resuelve. Las inmunodeficiencias secundarias son mucho más frecuentes que las inmunodeficiencias primarias y
aparecen en muchos pacientes hospitalizados. Casi todas las enfermedades graves prolongadas interfieren con el
sistema inmunitario en algún grado.

    Etiología

    La inmunodeficiencia no tiene una causa común, aunque a menudo está implicado un solo defecto genético. El
defecto puede provocar la falta de una enzima (p. ej., un déficit de adenosina desaminasa), una proteína (p. ej.,
déficit de las proteínas de los componentes del complemento) o una detención del desarrollo en una fase
diferencial específica (p. ej., detención en la célula pre-B en la agammaglobulinemia ligada al X). En muchas de las
inmunodeficiencias primarias se han identificado las localizaciones cromosómicas de los genes defectuosos. En
ciertas enfermedades puede haber causas intrauterinas (p. ej., alcoholismo materno en algunos casos de anomalía
de DiGeorge); en otros puede estar implicada la ingestión de fármacos (p. ej., difenilhidantoína en el déficit de
IgA). La anomalía biológica exacta en la mayor parte de las enfermedades se desconoce.

    Síntomas y signos

     La mayoría de las manifestaciones de la inmunodeficiencia se producen por infecciones frecuentes, que
habitualmente comienzan como infecciones respiratorias recidivantes. (Sin embargo, muchos lactantes normales
desde el punto de vista inmunológico tienen de seis a ocho infecciones respiratorias al año, sobre todo cuando se
exponen a hermanos mayores o a otros niños.) Además, la mayoría de los pacientes inmunodeficientes sufren
finalmente una o más infecciones bacterianas que persisten, recurren o provocan complicaciones; por ejemplo, a
episodios repetidos de dolor faríngeo o IRA les siguen sinusitis, otitis crónica y bronquitis. La bronquitis puede
progresar a neumonía, bronquiectasias y insuficiencia respiratoria, la causa más frecuente de muerte. Pueden
producirse infecciones por microorganismos oportunistas (p. ej., Pneumocystis carinii o citomegalovirus), sobre
todo en pacientes con déficit de células T.
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    También son frecuentes las infecciones de la piel y las mucosas. Un muguet resistente puede ser el primer
signo de una inmunodeficiencia de células T. También se observan úlceras orales y periodontitis, sobre todo en el
déficit de granulocitos. En muchos adultos con déficit de anticuerpos aparece conjuntivitis. Son frecuentes el
pioderma, las verrugas intensas, la alopecia, el eccema y las telangiectasias.
    Los síntomas frecuentes son la diarrea, la malabsorción y el retraso del crecimiento. La diarrea no suele ser
infecciosa, pero puede asociarse con Giardia lamblia, rotavirus, citomegalovirus o Cryptosporidium. En algunos
pacientes, la diarrea puede ser exudativa con pérdida de proteínas séricas y linfocitos.
    Manifestaciones menos frecuentes de la inmunodeficiencia son las alteraciones hematológicas (anemia
hemolítica autoinmunitaria, leucopenia, trombocitopenia), los fenómenos autoinmunitarios (vasculitis, artritis,
endocrinopatías) y los problemas del SNC (p. ej., encefalitis crónica, desarrollo lento, convulsiones).

    Diagnóstico

     Deben obtenerse los antecedentes familiares. Si hay antecedentes de muerte precoz, enfermedad similar,
enfermedad autoinmunitaria, alergia, neoplasia maligna precoz o cosanguineidad, un árbol genealógico ayudará a
identificar un patrón hereditario. Debe observarse el antecedente de reacciones adversas a las vacunas o a las
infecciones virales, así como las cirugías previas (p. ej., esplenectomía, amigdalectomía, adenoidectomía); la
radioterapia en el timo o la nasofaringe, y los tratamientos previos con antibióticos e inmunoglobulinas (IG) y su
aparente beneficio clínico.
     El tipo de infección puede sugerir la naturaleza de la inmunodeficiencia. En las inmunodeficiencias de
anticuerpos (células B) se producen infecciones por los microorganismos grampositivos más importantes
(neumococos, estreptococos). En las inmunodeficiencias celulares (célula T) son frecuentes las infecciones graves
por virus, hongos y otros microorganismos oportunistas. En los déficit de fagocitos son frecuentes las infecciones
recurrentes por estafilococos y gramnegativos. La infección recurrente por Neisseria es característica en los
pacientes con diferentes déficit de componentes del complemento. Ciertas infecciones oportunistas (p. ej., P.
carinii, Cryptosporidium o Toxoplasma) pueden aparecer en diferentes tipos de inmunodeficiencia.
     La edad de comienzo también puede ayudar en el diagnóstico; los lactantes de menos de 6 meses suelen tener
un defecto de células T. Sin embargo, el inicio de la enfermedad alrededor de los 6 meses de edad, cuando han
desaparecido los anticuerpos maternos adquiridos por vía transplacentaria, sugiere un déficit congénito de
anticuerpos.
     En la exploración física, los pacientes con inmunodeficiencias a menudo tienen aspecto de padecer una
enfermedad crónica, con palidez, malestar general, malnutrición y un abdomen distendido. En la piel pueden
aparecer erupciones maculares, vesículas, pioderma, eccema, petequias, alopecia o telangiectasias. La conjuntivitis
es frecuente sobre todo en los adultos. Es típica la ausencia de ganglios linfáticos cervicales y de tejido adenoideo y
amigdalar en la inmunodeficiencia de células T o B, a pesar del antecedente de infecciones faríngeas recurrentes.
Esto puede confirmarse mediante una radiografía lateral de la faringe, que puede mostrar la ausencia de tejido
adenoideo. En ocasiones, los ganglios linfáticos están aumentados de tamaño y supuran. Los tímpanos a menudo
muestran cicatrices y están perforados. Los orificios nasales pueden estar escoriados y con costras, lo que indica
una secreción nasal purulenta. Puede haber goteo posnasal y una disminución de reflejo nauseoso. A menudo hay
tos crónica. A menudo hay también crepitantes, especialmente en adultos con inmunodeficiencia. El hígado y el
bazo están con frecuencia aumentados de tamaño. La masa muscular y los depósitos de grasa en las nalgas están
reducidos. En los lactantes puede haber excoriaciones alrededor del ano debido a la diarrea crónica. La
exploración neurológica puede revelar un retraso en el desarrollo o ataxia.
     Una constelación característica de hallazgos permite un diagnóstico clínico provisional en diferentes síndromes
por inmunodeficiencia: los recién nacidos con anomalía de DiGeorge que tienen infecciones, tetania, una cara
peculiar y cardiopatía congénita; los niños con síndrome de Wiskott-Aldrich que tienen infecciones piogénicas,
eccema y manifestaciones hemorrágicas; niños con ataxia-telangiectasia que tienen infecciones sinopulmonares
recurrentes, ataxia y telangiectasia, y niñas pelirrojas con la variante de Job del síndrome de hiper-IgE que tienen la
piel blanca, eccema e infecciones estafilocócicas recurrentes.

    Pruebas de laboratorio

    En todos los casos de inmunodeficiencia son necesarias pruebas seleccionadas para confirmar o establecer el
diagnóstico; a menudo son necesarias pruebas avanzadas para subclasificar el trastorno y prescribir un tratamiento
racional. Pueden realizarse pruebas de detección selectiva en la mayor parte de las consultas y hospitales, y
pruebas avanzadas en la mayor parte de los hospitales grandes, pero las pruebas especializadas están disponibles
sólo en laboratorios o en hospitales con un laboratorio de inmunología avanzado.


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     Cuando se sospecha una inmunodeficiencia, las pruebas de valoración selectiva recomendadas son un
hemograma con recuento diferencial de plaquetas; la determinación de las concentraciones de IgG, IgM e IgA; la
evaluación de la función de los anticuerpos, y la evaluación clínica y de laboratorio de la infección.
     El hemograma establecerá la presencia de anemia, trombocitopenia, neutropenia o leucocitosis. Debe anotarse
el recuento total de linfocitos; la linfopenia (<1.500/l) es sugerente de inmunodeficiencia de células T. Debe
examinarse el frotis periférico en busca de cuerpos de Howell-Jolly y otras formas inusuales de los hematíes
sugerentes de asplenia o mala función esplénica. Los granulocitos pueden mostrar anomalías morfológicas (p. ej.,
gránulos del síndrome de Chédiak-Higashi).
     Aunque las concentraciones de inmunoglobulinas (Ig) también son parte del estudio selectivo inicial,
inicialmente no se miden las concentraciones de IgD e IgE. Las concentraciones de IgE deben interpretarse con
cuidado por las marcadas alteraciones existentes según la edad; todos los lactantes de 2 a 6 meses de edad tienen
hipogammaglobulinemia según los estándares del adulto. De este modo, las concentraciones deben compararse
con las procedentes de controles emparejados por la edad. En general, las concentraciones de IgE que están
dentro de 2 desviaciones estándar para la edad se consideran normales. Una concentración de Ig total (IgG + IgM
+ IgA) >600 mg/dl o una concentración de IgG >400 mg/dl con pruebas selectivas funcionales de anticuerpos
normales excluye un déficit de anticuerpos. Una concentración de Ig total <200 mg/dl suele indicar un déficit de
anticuerpos importante. Las concentraciones intermedias (es decir, concentraciones de IgG de 200-400 mg/dl o
concentraciones de Ig totales de 400-600 mg/dl) no son diagnósticas y deben correlacionarse con las pruebas
funcionales de anticuerpos.
     Las pruebas de detección selectiva de anticuerpos también se recomiendan en la exploración inicial. La función
de la IgM se determina mediante los títulos de isoaglutininas (anti-A, anti-B o ambas). Todos los pacientes excepto
los lactantes <6 meses y las personas con el tipo sanguíneo AB tendrán anticuerpos naturales a un título de 1:8
(anti-A) o de 1:4 (anti-B) o superior. Los anticuerpos frente a éstos y ciertos tipos de polisacáridos bacterianos
faltan de forma selectiva en ciertas enfermedades (p. ej., el síndrome de Wiskott-Aldrich, el déficit de IgG2). En el
paciente inmunizado, también pueden utilizarse los títulos de anticuerpos frente a Haemophilus influenzae tipo B,
hepatitis B, virus del sarampión, tétanos o antígenos de la difteria para estudiar la función de la IgG. Una respuesta
de anticuerpos adecuada frente a uno o más de estos antígenos es una prueba frente a un déficit de anticuerpos.
Finalmente, la valoración selectiva debe incluir un estudio de la infección crónica. La VSG suele estar elevada,
generalmente en proporción al grado de infección. Deben obtenerse radiografías (tórax, senos) y cultivos
adecuados.
     Si los resultados de todas estas pruebas de valoración selectiva son normales, habitualmente puede excluirse la
inmunodeficiencia (sobre todo el déficit de anticuerpos). No obstante, si se demuestra una infección crónica, si la
historia es sospechosa o si los resultados de las pruebas de la valoración selectiva son positivas, deben realizarse
pruebas avanzadas.
     Pruebas para el déficit de células B (anticuerpos). Si las concentraciones de Ig son muy bajas (total <200
mg/dl), se establece el diagnóstico de déficit de anticuerpos y están indicados otros procedimientos para definir la
enfermedad exacta y la identidad de otros defectos inmunitarios. Si las concentraciones de Ig y los títulos de
anticuerpos preexistentes son bajos pero no de cero, deben evaluarse las respuestas de anticuerpos frente a uno
o más antígenos estandarizados. Se obtienen títulos de anticuerpos antes y 3-4 sem después de la vacunación con
el toxoide tetánico o H. influenzae tipo B (para ver la capacidad de respuesta a antígenos proteicos) o tras la
vacunación con neumococo o meningococo (para la capacidad de respuesta frente a antígeno polisacárido). Una
respuesta inadecuada (menos de un aumento de cuatro veces el título) es sugerente de un déficit de anticuerpos
sin importar las concentraciones de Ig.
     Si las concentraciones de Ig son bajas, se realiza un recuento de células B evaluando el porcentaje de linfocitos
que reaccionan con anticuerpos fluorescentes frente a antígenos específicos de células B (p. ej., CD19, CD20)
mediante citometría de flujo. Normalmente, el 10-20% de los linfocitos de sangre periférica son positivos frente a
Ig superficial de membrana (células B).
     Después deben obtenerse las concentraciones séricas de las subclases de IgG, IgD e IgE. La subclase IgG1
(como las concentraciones de IgG) depende mucho de la edad. En general, pasados los 2 años de edad, debe haber
una concentración de IgG1 <250 mg/dl, una concentración de IgG2 <50 mg/dl y una concentración de IgG3 <25
mg/dl o una concentración indetectable de IgG4 para diagnosticar un déficit de subclases de IgG. Las
concentraciones altas o bajas de IgD e IgE son frecuentes en los síndromes por déficit incompleto de anticuerpos.
Las concentraciones de IgE están elevadas en los trastornos quimiotácticos, las inmunodeficiencias parciales de
células T, las enfermedades alérgicas y las enfermedades parasitarias. La ausencia aislada de IgG4, IgD e IgE no
tienen importancia clínica.
     En ciertas circunstancias están indicadas otras pruebas de laboratorio para el estudio del déficit de células B.
En presencia de una linfadenopatía está indicada una biopsia (a veces precedida por la vacunación en la extremidad
adyacente) para excluir una neoplasia maligna o una infección. Las determinaciones de las subclases de IgG están
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indicadas si las concentraciones de IgG son normales o casi normales pero la función de anticuerpos es deficitaria.
Puede haber un déficit selectivo de una de las cuatro subclases. Si se sospecha un catabolismo rápido de la IgG o
una pérdida de IgG a través de la piel o del aparato GI, puede estar indicado un estudio de supervivencia de la IgG.
Si el paciente tiene concentraciones bajas de IgG, se administra una dosis i.v. elevada de inmunoglobulinas y se
miden las concentraciones de IgG a diario para determinar su semivida. Si las infecciones locales son graves,
pueden medirse las concentraciones de Ig en las secreciones (p. ej., lágrimas o saliva). La síntesis in vitro de IgG y la
respuesta de anticuerpos a antígenos especiales (p. ej., antígeno del fago X o hemocianina de lapa) se evalúan
para determinar la localización exacta del bloqueo en la síntesis. En las enfermedades en las que se ha identificado
el defecto genético, el gen mutante o el producto del gen mutante pueden identificarse (p. ej., gen Btk
[tirosincinasa de Bruton] en la agammaglobulinemia ligada al X) mediante pruebas de laboratorio especiales.
     Pruebas para el déficit de células T. Una linfopenia profunda y prolongada sugiere una inmunodeficiencia de
células T; sin embargo, no siempre hay linfopenia. La radiografía de tórax es una prueba de valoración selectiva útil
en un lactante; la ausencia de la sombra tímica en el período neonatal sugiere un déficit de células T, sobre todo si
la radiografía se obtiene antes del comienzo de la infección u otra situación de estrés que reduzca el tamaño del
timo.
     Las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada son pruebas de valoración selectiva valiosas pasados los 2
años de edad. Se utilizan los siguientes antígenos: parotiditis, Candida (1:100), toxoide tetánico líquido (1:10) y
Trichophyton. Casi todos los adultos y la mayoría de los lactantes y niños inmunizados reaccionarán a uno o más de
estos antígenos con eritema e induración (>5 mm) a las 48 h. La presencia de una o más pruebas cutáneas
retardadas positivas sugiere en general un sistema de células T intacto.
     La prueba avanzada más valiosa de la inmunodeficiencia celular es el recuento de células T y subgrupos T
(cooperador/inductor y supresor/citotóxico) habitualmente mediante citometría de flujo utilizando anticuerpos
múridos monoclonales. Las células T totales se miden utilizando un anticuerpo para la célula T (p. ej., anti-CD3,
anti-CD2); las células T cooperadoras/inductoras se miden utilizando un anticuerpo anti-CD4; las células
supresoras/citotóxicas se miden utilizando anticuerpo anti-CD8. (Estos análisis han reemplazado en general a las
técnicas de roseta con células de carnero para contar las células T.) Un recuento de células T cooperadoras
(CD4) <500 células/l es muy sugerente de una inmunodeficiencia de células T y un recuento de CD4 <200
células/l indica una inmunodeficiencia de células T profunda. La proporción de CD4/CD8
(cooperadoras/supresoras) debe ser >1,0; la inversión de esta proporción sugiere también una inmunodeficiencia
de células T (p. ej., en el SIDA, una reducción de la proporción CD4/CD8 indica un deterioro inmunitario
progresivo). También se dispone de anticuerpos monoclonales para identificar las células activadas (CD25), las
células agresoras naturales (CD16 y CD56) y los antígenos de células T inmaduras (timocitos) (CD1).
     Otra prueba avanzada útil mide la capacidad de los linfocitos del paciente de proliferar y aumentar de tamaño
(transformarse) cuando se cultivan en presencia de mitógenos (p. ej., fitohemaglutinina, concavalina A), leucocitos
alogénicos irradiados (en la reacción de mezcla de leucocitos) o antígenos a los que el paciente se ha expuesto
previamente. Bajo estos estímulos, los linfocitos normales sufren una división rápida, que puede evaluarse a nivel
morfológico o mediante captación de timidina radiactiva en las células que se dividen. La proliferación suele
comunicarse en forma de índice: la proporción de recuentos/min de células estimuladas frente a los recuentos/min
de un número igual de células no estimuladas. Los pacientes con inmunodeficiencia de células T tienen respuestas
proliferativas bajas o ausentes en proporción con el grado de deterioro inmunitario. Las respuestas proliferativas a
los mitógenos (que activan todas las células) son considerablemente más altas (índice de estimulación, 50 a 100)
que las respuestas a los antígenos o las células alogénicas (índice de estimulación, 3 a 30).
     Las pruebas especiales también evalúan la producción de linfocinas tras la estimulación con mitógeno o
antígeno. Aunque hay >30 linfocinas, suelen medirse el interferón-, la interleucina-2, la interleucina-4 y el factor
de necrosis tumoral-. Ciertos pacientes tienen respuestas proliferativas adecuadas, pero una producción de
linfocinas deficiente (p. ej., el déficit de factor de inhibición de la migración en la candidiasis mucocutánea crónica).
Otras pruebas evalúan la función citotóxica. Los diferentes tipos de citotoxicidad (agresoras natural, dependiente
de anticuerpos o de célula T citotóxica) se miden utilizando diferentes células tumorales o células diana infectadas
por virus. En la inmunodeficiencia celular hay una presencia variable de defectos citotóxicos. En algunas formas de
inmunodeficiencia combinada hay un déficit de enzimas de la vía de las purinas (adenosina desaminasa, nucleósido
fosforilasa), que pueden evaluarse con hematíes. Puede medirse la concentración de diferentes hormonas tímicas
(timosina, factor químico sérico); éstas son bajas en ciertas inmunodeficiencias celulares. La tipificación del HLA
puede ser valiosa para evaluar la presencia de dos poblaciones de células (quimerismo) y para excluir déficit de
antígenos HLA (síndrome del linfocito desnudo).
     Se han identificado algunos defectos de activación de la célula T que se evalúan estudiando la integridad del
receptor de la célula T y la vía de transducción de la señal.


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     Pruebas de déficit de células fagocíticas. Está indicado un estudio cuando un paciente con una historia
convincente de inmunodeficiencia tiene una inmunidad de células T y B normal. La ausencia de formación de pus
en el lugar de la inflamación y el retraso en el desprendimiento del cordón umbilical con una marcada leucocitosis
son pistas sugerentes de un defecto quimiotáctico.
     Además del recuento sanguíneo, la valoración selectiva inicial debe incluir la concentración de IgE, que está
elevada en muchos trastornos quimiotácticos, y una prueba de reducción del pigmento nitroazul de tetrazolium
(NBT) para la enfermedad granulomatosa crónica, el trastorno fagocítico más frecuente. La prueba del NBT se
basa en el aumento de actividad metabólica de los granulocitos durante la fagocitosis y la actividad microbicida con
reducción del NBT hasta el formazán azul. Este cambio de color, ausente en la enfermedad granulomatosa crónica,
puede evaluarse a nivel visual, microscópico o espectrofotométrico.
     La primera prueba especial es la tinción de los granulocitos en busca de mieloperoxidasa, fosfatasa alcalina o
esterasa. La ausencia de tinción para estas enzimas debe seguirse de análisis cuantitativos. Después, puede
evaluarse el movimiento celular utilizando la técnica de la ventana cutánea de Rebuck, donde se realiza una
abrasión de la piel con un bisturí y se colocan cubres sobre el lugar; éstos se quitan y reemplazan a intervalos y se
tiñen en busca de células migratorias. Debe aparecer un influjo inicial de polimorfonucleares en las primeras 2 h
que son reemplazados por monocitos en 24 h. Se puede confirmar una anomalía quimiotáctica mediante un análisis
in vitro en el cual se mide la migración de granulocitos o monocitos utilizando una cámara quimiotáctica especial
(Boyden) o una placa de agarosa; se evalúa el movimiento celular hacia un agente quimiotáctico (p. ej., cimosán
opsonizado).
     Después, se estudia la fagocitosis midiendo la captación de partículas de látex o bacterias por granulocitos o
monocitos aislados. La actividad microbicida se evalúa entonces mezclando los granulocitos del paciente en suero
fresco con un número conocido de bacterias vivas, seguido de análisis bacterianos cuantitativos seriados en un
período de 2 h.
     Otras pruebas especializadas definen los defectos fagocíticos: análisis de la movilización de granulocitos tras la
administración de corticosteroides, adrenalina o endotoxina; análisis cuantitativo de enzimas de granulocitos
(mieloperoxidasa, G6PD, etc.); análisis de productos oxidantes de los granulocitos (peróxido hidrógeno,
superóxido), y análisis de proteínas específicas de los granulocitos (CR3 [CD11], glucoproteínas adhesivas,
componentes de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa). Este último puede distinguir los 4 tipos
genéticos de enfermedades granulomatosas crónicas.
     Pruebas para el déficit de complemento. Las anomalías del complemento se estudian midiendo la actividad
del complemento sérico total (CH50) y las concentraciones séricas del C3 y el C4. Las concentraciones bajas de
cualquiera de ellas deben seguirse de una titulación de las vías del complemento clásica y alternativa y de la medida
de los componentes individuales del complemento. El déficit de la vía clásica se asocia también con enfermedades
renales inmunitarias, reacciones de la enfermedad del suero o infecciones agudas. Para medir los componentes del
complemento se utilizan antisueros monoespecíficos o soluciones de hematíes sensibilizados que contienen todos
los componentes excepto el que se va a estudiar.
     También disponemos de antisueros para medir las proteínas que controlan el complemento. El déficit del
inhibidor de C1 se asocia con el angioedema hereditario, y el déficit del factor I (inhibidor de C3) se asocia con el
déficit de C3 con hipercatabolismo de C3. El análisis de la actividad opsónica del suero, la actividad quimiotáctica
del suero o la actividad bactericida del suero pueden utilizarse para estudiar de forma indirecta la función del
complemento.

    Prevención

     La prevención de la inmunodeficiencia primaria se limita al consejo genético cuando se conocen los patrones
de herencia genética identificados. En algunos de estos trastornos es posible un diagnóstico prenatal utilizando
células amnióticas cultivadas o sangre fetal, como en la agammaglobulinemia ligada al X, el síndrome de Wiskott-
Aldrich, la mayoría de las formas de inmunodeficiencia combinada grave, el déficit de adenosina desaminasa y la
enfermedad granulomatosa crónica. También puede utilizarse la determinación del sexo para excluir trastornos
ligados al X. En algunos de estos trastornos puede detectarse una herencia heterocigótica.

    Pronóstico

    La mayoría de las inmunodeficiencias primarias tienen un origen genético y duran toda la vida. El pronóstico es
muy variable, pero algunas inmunodeficiencias pueden curarse por medio de un trasplante de célula primordial. La
mayoría de pacientes con déficit de anticuerpos o del complemento tienen un buen pronóstico con una vida
cercana a la normalidad, ya que se diagnostican precozmente, se tratan de forma regular y no tienen enfermedades
crónicas preexistentes (p. ej., enfermedad pulmonar). Otros pacientes con inmunodeficiencias, por ejemplo, los
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que tienen trastornos de la fagocitosis, trastornos combinados o trastornos de anticuerpos con infección crónica,
tienen un pronóstico menos optimista para una vida larga; la mayoría padecen una enfermedad crónica y necesitan
un tratamiento intensivo (p. ej., inmunoglobulinas IV (IGIV), antibióticos, drenaje postural, operaciones, etc.).
Algunos inmunodeficientes tienen un pronóstico muy malo para una vida larga (los que tienen ataxia-telangiectasia,
la inmunodeficiencia combinada grave no trasplantada).

    Tratamiento

     El tratamiento general de los pacientes con inmunodeficiencia exige un grado extraordinario de atención para
mantener un estado de salud y nutrición óptimos, tratar las infecciones, evitar problemas emocionales
relacionados con sus enfermedades y enfrentarse a los costes. Deben protegerse de una exposición innecesaria a
la infección, dormir en sus propias camas y preferiblemente tener sus propias habitaciones. Deben administrarse
vacunas muertas de forma regular si hay signos de algún grado de función de anticuerpos. Los dientes deben
mantenerse en buen estado.
     Los antibióticos pueden salvar la vida en el tratamiento de las infecciones; la selección y dosis son idénticas a
las que se utilizan normalmente. Sin embargo, debido a que los pacientes con inmunodeficiencia pueden sucumbir
rápidamente a la infección, debe suponerse que la fiebre u otras manifestaciones de infección son secundarias a
una infección bacteriana y comenzar el tratamiento antibiótico de forma inmediata. Antes del tratamiento deben
obtenerse cultivos faríngeos y de sangre; éstos son especialmente útiles posteriormente cuando la infección no
responde al tratamiento antibiótico inicial y cuando el microorganismo infeccioso es inusual.
     A menudo son útiles los antibióticos profilácticos administrados de forma continua, sobre todo cuando existe
riesgo de una infección rápida abrumadora (p. ej., síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de asplenia); cuando no
se dispone de otras formas de tratamiento inmunitario (p. ej., en los trastornos fagocíticos) o son insuficientes (p.
ej., la infección recurrente en la agammaglobulinemia a pesar del tratamiento con IG), y cuando existe un alto
riesgo para una infección específica (p. ej., P. carinii en las inmunodeficiencias celulares).
     Los antivirales, incluidos la amantadina o la rimantadina para la gripe, el aciclovir para la infección por el herpes
(incluida varicela-zóster) y la ribavirina para el virus sincitial respiratorio, pueden salvar la vida de los pacientes con
inmunodeficiencia que padecen infecciones virales.
     La inmunoglobulina (IG) es un tratamiento sustitutivo eficaz en la mayoría de las formas de déficit de
anticuerpos. Es una solución al 16,5% de IgG con cantidades mínimas de IgM y IgA para inyección i.m. o s.c., una
solución al 3-12% para administración i.v. continua (IGIV). La dosis de carga habitual es de 200 mg/kg (1,4 ml/kg del
preparado al 16,5% o de 400 mg/kg [8 ml/kg] del preparado al 5%) administrada en 2 a 3 dosis a lo largo de 2-5 d
seguida a intervalos mensuales de 100 mg/kg (0,7 ml/kg de la solución al 16,5% o 200 mg/kg [4 ml/kg] de la
solución al 5%). Dosis menores son ineficaces. Dado que una dosis de IgG de 100 mg/kg aumenta la IgG sérica a
una concentración de sólo unos 100 mg/dl, algunos pacientes necesitan dosis mayores o más frecuentes. La dosis
i.m. mayor en una misma zona es de 10 ml en los adultos y de 5 ml en los niños; de acuerdo con esto pueden ser
necesarias múltiples inyecciones en diferentes zonas. Pueden administrarse dosis elevadas de IGIV (400 a 800 mg/
kg/mes), que son beneficiosas para algunos pacientes con déficit de anticuerpos que no responden bien a las dosis
convencionales, en particular aquellos con enfermedad pulmonar crónica. El objetivo de la dosis elevada de IGIV es
mantener la IgG a una concentración en los límites normales (es decir, >500 mg/dl). Las administraciones
subcutáneas continuas lentas de IG o la IGIV al 10% administrada a intervalos semanales se han utilizado también
para proporcionar dosis elevadas de IG (es decir >400 mg/kg/mes).
     El plasma se ha utilizado como una alternativa a la IG, pero debido al riesgo de transmisión de enfermedades
raramente está indicada. El plasma contiene muchos factores además de Igs y es útil en pacientes con una
enteropatía pierde proteínas, déficit del complemento y diarreas refractarias. El plasma con déficit de IgA se ha
utilizado con éxito en pacientes con sensibilidad aguda a la IgA presente en los preparados de IG.
     Otros tratamientos han tenido un valor limitado en el tratamiento de las inmunodeficiencias celulares o
fagocíticas, como los fármacos potenciadores de la inmunidad (levamisol, isoprinosina); los productos biológicos
(factor de transferencia, interleucinas, interferones), y las hormonas (tímica). La reposición enzimática con
adenosina desaminasa bovina conjugada con polietilenglicol (PEG-ADA) ha sido útil para algunos pacientes con
déficit de adenosín desaminasa.
     El trasplante de células primordiales, habitualmente mediante un trasplante de médula ósea, puede conseguir a
menudo una corrección completa de la inmunodeficiencia. En la inmunodeficiencia combinada grave y sus
variantes, el trasplante de médula ósea a partir de un hermano con el HLA idéntico, tras un cultivo de mezcla de
leucocitos, ha restaurado la inmunidad en más de 300 casos. En pacientes con una inmunodeficiencia celular intacta
o parcial (p. ej., el síndrome de Wiskott-Aldrich) debe realizarse una inmunosupresión previa para asegurar que el
injerto prenda. Cuando no se dispone de un hermano donante compatible puede utilizarse médula ósea haplo-
idéntica (semicompatible) de un progenitor. En estas circunstancias, deben eliminarse de la médula ósea antes de
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su administración las células T maduras, que causarían enfermedad de injerto contra huésped. Esto puede
conseguirse mediante aglutinación con lectina de soja o anticuerpos monoclonales frente a células T. Otra
posibilidad es utilizar médula ósea de una persona compatible que no es familiar del paciente identificada en el
International Bone Marrow Transplant Registry. También puede utilizarse sangre del cordón umbilical como fuente
de células primordiales, a partir de hermanos HLA-compatibles o sangre de cordón HLA-compatible procedente
de un banco. Estos procedimientos especializados están disponibles sólo en muy pocos centros.
     Los trasplantes de timo fetal, timo neonatal cultivado, célula epitelial tímica e hígado fetal tienen éxito en
ocasiones, sobre todo los trasplantes de timo fetal en la anomalía de DiGeorge.
     Precauciones. A los pacientes con inmunodeficiencia de células T o B no se les pueden administrar vacunas
vivas (p. ej., poliovirus, sarampión, parotiditis, rubéola, BCG) por el riesgo de que induzcan enfermedad, y los
miembros de la familia no deben recibir vacunas de poliovirus vivos. Los pacientes con inmunodeficiencia celular
no deben recibir hemoderivados frescos que puedan contener linfocitos intactos por el riesgo de enfermedad de
injerto contra el huésped; de este modo, la sangre completa o las fracciones de sangre (p. ej., hematíes, plaquetas,
granulocitos y plasma) deben irradiarse (15 a 30 Gy) antes de su administración. Los pacientes temen también
recibir hemoderivados de donantes que no tengan anticuerpos frente a citomegalovirus. A los pacientes con un
déficit selectivo de IgA no se les debe administrar IG o plasma, habitualmente porque pueden producir anticuerpos
anti-IgA o provocar reacciones. Los pacientes con trombocitopenia deben evitar las inyecciones i.m. (p. ej., IG). En
el momento de la cirugía o procedimientos odontológicos deben administrarse antibióticos.

Inmunodeficiencias específicas

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

     Un déficit de anticuerpos autolimitado en los dos sexos, que comienza a la edad de 3 a 6 meses y persiste
habitualmente durante 6 a 18 meses.
     A veces hay un aumento asociado de la frecuencia de infección. Este trastorno se produce por un retraso en
el inicio de la síntesis de IG a pesar de un número normal de células B. Las células B cooperadoras pueden estar
reducidas. Los lactantes prematuros tienen un riesgo especial por las bajas concentraciones de IgG
transplacentaria en el nacimiento. El trastorno no es familiar.

    Tratamiento

    A pesar de la bajas concentraciones de IgG (total <400 mg/dl), muchos de estos lactantes no necesitan IG,
sobre todo si existen pruebas de que hay una función de anticuerpos, si las concentraciones de IgG están
aumentando y si no hay infecciones o son leves. Los pacientes que necesitan IG deben recibir dosis terapéuticas
completas durante 3 a 6 meses, con evaluaciones frecuentes de las concentraciones de IgG. En cada episodio
infeccioso se indican antibióticos. El pronóstico es excelente para una recuperación completa. Los recién nacidos
de <32 sem de gestación, de <1.500 g en el nacimiento o ambas tienen concentraciones tan predeciblemente bajas
de IgG que se ha utilizado IGIV para el tratamiento en la sospecha de sepsis bacteriana y para la profilaxis de
infecciones bacterianas en los primeros meses de vida.

Déficit selectivo de IgA

    Ausencia o reducción marcada (<5 mg/dl) de la IgA sérica con concentraciones normales de otras Ig y una
inmunidad celular intacta.
    El déficit selectivo de IgA es la inmunodeficiencia más frecuente (y más leve) y aparece hasta en 1/400
personas. El déficit selectivo de IgA suele ser esporádico pero en ocasiones es familiar. Puede aparecer debido al
tratamiento con defenilhidantoína y en personas con alteraciones en el cromosoma 18. También puede aparecer
en familiares de pacientes con inmunodeficiencia variable común (v. más atrás).
    La mayoría de los pacientes son asintomáticos y su defecto se descubre de forma fortuita. Otros tienen
infecciones respiratorias recurrentes, diarrea crónica, alergia o enfermedades autoinmunitarias. Los pacientes con
déficit de IgA carecen de IgA en sus secreciones, pero pueden compensarlo secretando otras IG. Los pacientes
con déficit de IgA pueden desarrollar anticuerpos anti-IgA debido a la exposición a la IgA en el plasma o en la IG;
estos anticuerpos pueden causar reacciones anafilácticas cuando se administra posteriormente IG o sangre. Algunos
pacientes con déficit de IgA tienen una inmunodeficiencia de la subclase IgG2 asociada; muchos de estos pacientes
tienen infecciones recurrentes.



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    Tratamiento

    El tratamiento es innecesario en la mayoría de los casos. Se recomienda un brazalete de alerta médica para
evitar la administración inadvertida de plasma o IG con sensibilización o reacción. En los pacientes que padecen
infecciones respiratorias persistentes son necesarios antibióticos de forma continua. No se dispone de tratamiento
de reposición de la IgA. Las inyecciones i.m. de IG o la IGIV suelen estar contraindicadas, aunque algunos pacientes
con déficit de IgA y con déficit de subclases de IgG la han recibido con éxito. Algunos pacientes con déficit de IgA
remiten de forma espontánea.

Agammaglobulinemia ligada al X (Agammaglobulinemia de Bruton; agammaglobulinemia
congénita)

    Panhipogammaglobulinemia de lactantes varones caracterizada por concentraciones de IgG <100 mg/dl y
concentraciones de otras Ig bajas o ausentes, células B reducidas o ausentes, inmunidad celular intacta e inicio de
infecciones pasados los 6 meses de edad, cuando los anticuerpos maternos desaparecen.
    Estos lactantes tienen infecciones piogénicas recurrentes de los pulmones, los senos y los huesos por
microorganismos tales como neumococos, haemophilus y estreptococos. Son también susceptibles a la infección
por poliovirus producida por la vacuna y a la encefalitis crónica por virus echo. Algunos lactantes tienen artritis
que desaparece con el tratamiento con IG. En alrededor del 20% de los casos se demuestra una herencia ligada al
X. Un defecto en el gen Btk (tirosina cinasa de Bruton) en Xq22 evita la diferenciación de las células pre-B a
células B. En cada familia hay variantes diferentes del gen defectuoso.

    Tratamiento

    Es esencial la administración durante toda la vida de IG por vía i.m. o i.v. a la dosis más baja posible para evitar
infecciones recurrentes. Es crucial en cada infección una administración rápida y adecuada de antibióticos; a veces
están indicados los antibióticos de forma continua. A pesar de estas medidas, muchos pacientes sufren sinusitis
persistente, bronquitis y bronquiectasias. Aumenta la susceptibilidad a las neoplasias malignas.

Inmunodeficiencia variable común (Agammaglobulinemia adquirida)

     Un trastorno heterogéneo que aparece por igual en los dos sexos y que se caracteriza por el inicio de
infecciones bacterianas recurrentes, habitualmente en la segunda o tercera décadas de la vida debido a una
marcada reducción de las concentraciones de Ig y anticuerpos.
     Un número normal de células B distingue a la inmunodeficiencia variable de la agammaglobulinemia ligada al X.
La inmunidad celular suele estar intacta, aunque puede estar alterada en algunos pacientes; en otros, se han
descrito alteraciones inmunorreguladoras de las células T. Las alteraciones autoinmunitarias, incluidas la
enfermedad de Addison, la tiroiditis y la AR, son frecuentes en estos pacientes y sus familiares. A veces hay
diarrea, malabsorción e hiperplasia linfoide nodular del aparato GI. A menudo se producen bronquiectasias. El
carcinoma y el linfoma aparecen en el 10% de los pacientes. Los mecanismos inmunitarios varían; por ejemplo, una
actividad T supresora excesiva, un déficit de la actividad T cooperadora, defectos intrínsecos de la función de la
célula B y autoanticuerpos frente a las células B o T. Como en la agammaglobulinemia ligada al X, es necesaria la
IG durante toda la vida y deben usarse antibióticos para tratar cada infección.

Inmunodeficiencia hiper-IgM

    Una inmunodeficiencia congénita, habitualmente ligada al X, caracterizada por concentraciones elevadas de
IgM, concentraciones reducidas de IgG e IgA, neutropenia intermitente, concentraciones normales de células B y
susceptibilidad a las infecciones.
    Puede haber linfadenopatía y autoinmunidad (p. ej., anemia hemolítica con Coombs positivo). Aumenta la
susceptibilidad a los principales grampositivos y a las infecciones oportunistas (incluido Pneumocystis carinii y
Crystosporidium). La mayoría de los pacientes (más del 70%) sufren hepatopatía crónica a la edad de 30 años. El
defecto inmunitario en la forma ligada al X es un déficit del gp39 de la célula T, el ligando para el CD40 en las
células B que induce el cambio de la IgM a la IgA, la IgG y la IgE. El gen mutado se ha identificado en Xq27.




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    Tratamiento

    El tratamiento es similar al de la agammaglobulinemia ligada al X. Para la neutropenia puede administrarse
factor estimulante de colonias de granulocitos. El trasplante de célula primordial ha sido útil en algunos casos.

Déficit de subclases de IgG

    Un déficit de anticuerpos asociado con una mayor susceptibilidad a la infección y concentraciones nulas o muy
reducidas (<2 desviaciones estándares a partir de la media para la edad) de una o dos subclases de IgG, pero con
concentraciones normales o elevadas de otras subclases.
    La mayoría de los pacientes tienen concentraciones de IgG y otros anticuerpos normales o casi normales,
pero una capacidad de respuesta de anticuerpos reducida frente a ciertos antígenos. Se han descrito infecciones
respiratorias, otitis media, enfermedad pulmonar crónica recurrentes o crónicas y meningitis recurrentes. Dado
que la IgG1 constituye el 70% de la IgG total, un déficit aislado de IgG1 se asocia con panhipogammaglobulinemia y
no se considera un déficit de subclase. El déficit combinado de IgG2 o IgG3 con o sin déficit de IgG4 es el déficit
de subclase más frecuente. Los pacientes con déficit de IgG2 (selectivo o combinado con otros déficit de
subclases) tienen a menudo respuestas a anticuerpos alteradas frente a antígenos polisacáridos, un déficit de IgA
asociado (<5 mg/dl) o ambas. En muchas personas se produce un déficit de IgG4 aislado asintomático. El déficit de
subclases en niños pequeños puede ser transitorio y suele desaparecer con la edad. Se han descrito algunos
pacientes que tienen alterada la capacidad de respuesta a polisacáridos pero tienen concentraciones normales de
subclases de IgG.

    Tratamiento

   Los pacientes con déficit demostrado de subclases de IgG pueden beneficiarse de la Ig (v. tratamiento, en
Agammaglobulinemia ligada al X, más arriba).

Anomalia de Digeorge (Hipoplasia tímica; síndrome de las tercera y cuarta bolsas faríngeas)

     Una inmunodeficiencia congénita caracterizada, desde el punto de vista anatomopatológico, por una ausencia o
hipoplasia del timo y de las glándulas paratiroides y, desde el punto de vista inmunológico, por una
inmunodeficiencia parcial o completa de células T pero una inmunidad de células B normal o casi normal.
     Los lactantes afectados tienen una implantación baja de los pabellones auriculares, hendiduras faciales en la
línea media, una mandíbula pequeña y retraída, hipertelorismo, un surco medio superior acortado y cardiopatía
congénita. La tetania aparece a las 24-48 h de vida. Se afectan por igual los dos sexos y los casos familiares son
infrecuentes. Pueden identificarse anomalías del cromosoma 22q (p. ej., eliminaciones o monosomías) en el 90% de
los casos. Parece existir una interrupción del desarrollo normal de la estructura de la bolsa faríngea cerca de la
octava semana de gestación. Poco después del nacimiento empiezan las infecciones recurrentes. El grado de
inmunodeficiencia varía considerablemente entre los pacientes, y a veces la función de la célula T mejora de forma
espontánea, especialmente en los pacientes con células CD4 >400/l.

    Tratamiento

    El trasplante de médula ósea ha sido útil. Se ha conseguido cierto éxito con trasplantes de timo fetal. La
gravedad de la cardiopatía determina a menudo el pronóstico final. El déficit parcial es compatible con una
supervivencia prolongada.

Candidiasis mucocutánea crónica

    Una inmunodeficiencia celular caracterizada por infecciones persistentes por Candida de las mucosas, el cuero
cabelludo, la piel y las uñas y a menudo asociada con una endocrinopatía, sobre todo hipoparatiroidismo e
hipoadrenalismo.
    El comienzo puede ser en la lactancia, con la aparición de muguet persistente, o puede retrasarse hasta la edad
adulta. El trastorno es algo más frecuente en las mujeres. La enfermedad varía considerablemente en intensidad
desde la afectación de una sola uña a una afectación mucosa, cutánea y capilar generalizada, y lesiones granulares
desfigurantes en la cara y el cuero cabelludo. No se producen candidiasis sistémica ni mayor susceptibilidad a otras
infecciones. Existen varios patrones clínicos, como una enfermedad autosómica recesiva asociada con
hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison (síndrome Candida-endocrinopatía). Los hallazgos inmunológicos
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característicos son una anergia cutánea a Candida, la ausencia de respuestas proliferativas al antígeno de Candida
(aunque respuestas proliferativa normales a los mitógenos) y buenas respuestas de anticuerpos a Candida y a otros
antígenos. Otros hallazgos en algunos casos son la alopecia, las bronquiectasias, la displasia dental, la hepatitis y el
déficit de biotina con déficit de la enzima carboxilasa.

    Tratamiento

    El tratamiento consiste en fármacos antimicóticos locales (nistatina, clotrimazol) o sistémicos (ketoconazol,
fluconazol, anfotericina B. Las uñas afectadas pueden extraerse mediante cirugía. La inmunoterapia con factores de
transferencia, epitelio tímico, hormonas tímicas o linfocitos inmunes no ofrece un beneficio permanente. El
trasplante de la médula ósea ha sido útil en casos aislados.

Inmunodeficiencia combinada

     Un grupo de trastornos caracterizados por un déficit congénito y habitualmente hereditario de los sistemas de
las células B y T, una aplasia linfoide y displasia tímica.
     Las inmunodeficiencias combinadas comprenden la inmunodeficiencia combinada grave, la agammaglobulinemia
Suiza, la inmunodeficiencia combinada con déficit de adenosina desaminasa o nucleósido fosforilasa y la
inmunodeficiencia combinada con inmunoglobulinas (síndrome de Nezelof).
     La mayoría de los pacientes sufren infecciones precozmente (en los 3 primeros meses de vida) con muguet,
neumonía y diarrea. Si no se trata, fallecen antes de los 2 años de edad. La mayoría de los pacientes tienen una
deficiencia profunda de las células B y de las Ig. Son características: la linfopenia, el número bajo o nulo de células
T, la respuesta proliferativa defectuosa a los mitógenos, la anergia cutánea, la ausencia de sombra tímica y una
disminución del tejido linfoide. Son frecuentes la neumonía por pneumocistis y otras infecciones oportunistas.
     Existen varias variantes del trastorno. En el 67% de los casos puede establecerse una herencia ligada al X u
otros autosómica recesiva. La mayoría de los pacientes con herencia ligada al X tienen la inmunodeficiencia
combinada grave ligada al X, asociada con mutaciones de la cadena  del receptor de la IL-2. Esta cadena  es un
componente del receptor de otras citocinas (IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15), lo que posiblemente explique la
gravedad de la enfermedad.
     Alrededor de la mitad de los pacientes con una herencia autosómica recesiva tienen el déficit de adenosina
desaminasa (ADA), una enzima de la vía de recuperación de las purinas que convierte la adenosina y la
desoxiadenosina en inosina y desoxinosina, respectivamente. El déficit de ADA da lugar a cantidades elevadas de
trifosfato de disoxi-adenosina (dATP) que inhibe la síntesis del ADN. Los pacientes con déficit de ADA pueden ser
normales en el nacimiento, pero sufrir un deterioro inmunitario progresivo a medida que se acumula el dATP. En
el síndrome de Nezelof (inmunodeficiencia combinada con Igs) hay una inmunodeficiencia celular profunda pero
con concentraciones de IgE normales, casi normales o elevadas, aunque con una mala función de anticuerpos.
     Otros lactantes tienen lesiones cutáneas que recuerdan a la enfermedad de Letterer-Siwe, linfadenopatía y
hepatomegalia, y algunos pueden tener enfermedad de injerto contra huésped debido a los linfocitos maternos o
transfusiones previas de sangre. Otras variantes son los déficit de citocinas (déficit de IL-1, IL-2 o múltiples
citocinas), los defectos estructurales del receptor de la célula T, los defectos en la transcripción de la señal, la
ausencia de los antígenos de la clase I, la clase II o ambas del HLA (síndrome del linfocito desnudo), el enanismo de
extremidades cortas, la hipoplasia vellosa del cartílago con inmunodeficiencia y la inmunodeficiencia combinada
con eosinofilia (síndrome de Omenn).

    Tratamiento

    Está indicado el tratamiento con IG y antibióticos (incluida la profilaxis para P. carinii), aunque no es curativo. El
tratamiento de elección para todas las variantes es el trasplante de célula primordial. A los pacientes con déficit de
ADA se les ha tratado con éxito con polietilenglicol combinado con ADA bovina (PEG-ADA). A los pacientes con
déficit de IL-2 se les ha tratado con IL-2 humana recombinante. En el déficit de ADA se ha utilizado el tratamiento
genético con cierto éxito.

Síndrome de Wiskott-Aldrich

    Un trastorno recesivo ligado al X de lactantes varones caracterizado por eccema, trombocitopenia e
infecciones recurrentes.
    Las primeras manifestaciones suelen ser he- morrágicas (probablemente diarreas sanguinolentas) seguidas de
infecciones respiratorias recurrentes. Las neoplasias malignas (especialmente el linfoma y la leucemia linfoblástica
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aguda) son frecuentes (10%) en los que sobreviven a los 10 años de edad. Los defectos inmunitarios
característicos son una mala respuesta de anticuerpos a antígenos polisacáridos, alergia cutánea, inmunodeficiencia
parcial de células T, concentraciones elevadas de IgE e IgA, concentraciones bajas de IgM e hipercatabolismo de
IgG con concentraciones normales de IgG. Debido al déficit combinado en la función de la célula T y la célula B, se
producen infecciones por bacterias piógenas, virus, hongos y P. carinii. Desde el punto de vista hematológico estos
pacientes tienen plaquetas pequeñas y aumenta su destrucción esplénica; de acuerdo con esto, la esplenectomía
puede aliviar la trombocitopenia. El defecto genético se ha localizado en Xp11.

    Pronóstico y tratamiento

    Sin trasplante la mayoría de los pacientes fallecen a los 15 años de edad; sin embargo, los pacientes con formas
incompletas de la enfermedad pueden sobrevivir hasta la fase adulta. El tratamiento consiste en la esplenectomía,
los antibióticos de forma continua, las IG administradas i.v. (no i.m. por el riesgo de hemorragia) y el trasplante de
médula ósea.

Ataxia-telangiectasia

    Un trastorno multisistémico progresivo autosómico recesivo caracterizado por ataxia cerebelosa,
telangiectasia de la conjuntiva y la piel, infecciones sinopulmonares recurrentes e inmunodeficiencia variable.
    El comienzo de los síntomas neurológicos y de la inmunodeficiencia son variables. La ataxia suele aparecer
cuando el niño comienza a caminar, pero puede retrasarse hasta los 4 años. Su progresión conduce a una
incapacidad grave. El habla se hace confusa, se producen movimientos coreoatetósicos y oftalmoplejía y la
debilidad muscular suele progresar hacia la atrofia muscular. Puede aparecer retraso mental progresivo. Las
telangiectasias aparecen entre los 1 y 6 años de edad, sobre todo en la conjuntiva bulbar, los pabellones
auriculares, las fosas antecubitales y poplíteas y las zonas laterales de la nariz. Las infecciones sinopulmonares
recurrentes, debido a déficit inmunitarios, provocan neumonía recurrente, bronquiectasias y enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y restrictiva.
    Pueden aparecer anomalías endocrinas, incluida una disgenesia gonadal, atrofia testicular y una forma inusual
de diabetes mellitus caracterizada por una hiperglucemia marcada, resistencia a la cetosis y una respuesta marcada
de la insulina plasmática a la glucosa o a la tolbutamida.
    El trastorno se asocia con un alto grado de neoplasias malignas (especialmente leucemia, cáncer gástrico y
tumores cerebrales) y un aumento de roturas cromosómicas, probablemente indicativo de un defecto en la
reparación del ADN. Se han identificado anomalías genéticas. Los pacientes a menudo carecen de IgA e IgE y
tienen anergia cutánea y un defecto inmunitario celular progresivo. La 2-fetoproteína sérica suele estar elevada.

    Tratamiento

     El tratamiento de la inmunodeficiencia con antibióticos o IG tiene cierto valor, pero no es un tratamiento
eficaz para las anomalías del SNC. De este modo, la evolución es la de un deterioro neurológico progresivo con
coreoatetosis, debilidad muscular, demencia y muerte, habitualmente hacia los 30 años de edad.

Síndrome linfoproliferativo ligado al X

    Una inmunodeficiencia primaria caracterizada por una exquisita sensibilidad a las infecciones por el virus de
Epstein-Barr (VEB).
    Aunque pocos pacientes (10%) tienen hipogammaglobulinemia congénita, la mayoría son normales hasta que se
produce una infección por el VEB. La infección por el VEB puede dar lugar a una mononucleosis infecciosa
progresiva con insuficiencia hepática, síndrome linfoproliferativo de células B, anemia e hipogammaglobulinemia.
Alrededor del 75% de los pacientes fallecen a la edad de 10 años.
    Los pacientes afectados tienen hipogammaglobulinemia, reducción de la respuesta de anticuerpos (sobre todo
al antígeno nuclear del VEB), malas respuestas proliferativas a los mitógenos, una reducción de la funcion de las
células agresoras naturales y una disminución de las células T con un cociente CD4:CD8 invertido.
    Puede hacerse un diagnóstico genético mediante el polimorfismo en la longitud de los segmentos de
restricción de los genes en el locus HLP (Xq25-26) idéntico a un miembro de la familia afectado o a un portador. El
trasplante de médula ósea es curativo en algunos casos. El aciclovir y la IGIV no evitan la infección por el VEB.




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Síndrome de hiper-IgE (Síndrome de Job-Buckley)

     Una inmunodeficiencia caracterizada por infecciones estafilocócicas recurrentes, sobre todo de la piel, y una
concentración de IgE muy elevada.
     Algunos pacientes tienen una herencia autosómica dominante. La infección estafilocócica puede afectar a la
piel, el pulmón, las articulaciones y otros lugares. Algunos pacientes tienen rasgos toscos, mientras que otros
tienen piel clara y son pelirrojos. Son frecuentes la osteopenia y las fracturas recurrentes. Muchos tienen defectos
quimiotácticos de neutrófilos. Todos tienen concentraciones muy elevadas de IgE (>1.000 UI/ml [>2.400 g/l]). A
veces hay síntomas de alergia (p. ej., eccema, rinitis y asma). Otras características son defectos sutiles de la
inmunidad de las células T y B y eosinofilias tisular y sanguínea. El defecto básico puede ser una alteración
inmunorreguladora de la célula T.
     El tratamiento consiste en antibóticos administrados de forma intermitente o continua. La trimetoprima-
sulfametoxazol es un tratamiento profiláctico particularmente eficaz.

Enfermedad granulomatosa crónica

     Un trastorno heredado de la función bactericida de los leucocitos caracterizado por lesiones granulomatosas
generalizadas en la piel, los pulmones y los ganglios linfáticos; hipergammaglobulinemia; anemia; leucocitosis, y
actividad bactericida defectuosa sobre ciertas bacterias y hongos.
     La mayoría de los pacientes son varones con una herencia recesiva ligada al X; algunos pacientes de ambos
sexos tienen una herencia recesiva autosómica. Los leucocitos no producen peróxido de hidrógeno, superóxido ni
otras especies activadas del O2 por un déficit de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa.
Los cuatro componentes estructurales básicos de la NADPH son dos subunidades de membrana (gp91 phox y p22
phox) del citocromo b558 y dos subunidades proteicas citosólicas (p47 phox y p67 phox). En la variante ligada al X
(57% de los casos), los genes mutados son el gp91 phox y en las tres formas autosómico recesivas el gen mutado
es el p47 phox (33%), el p22 phox (5%) o el p67 phox (5%).

    Síntomas, signos y diagnóstico

    La enfermedad suele manifestarse al comienzo de la infancia, pero puede retrasarse hasta el comienzo de la
adolescencia en algunos pacientes. El patrón clínico es el de infecciones recurrentes por microorganismos
productores de catalasa, por ejemplo, Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia coli y Pseudomonas, que
habitualmente no producen granulomas, aunque, debido al defecto bactericida, los microorganismos sobreviven a
nivel intracelular.
    Las características clínicas son la linfadenitis supurativa, hepatoesplenomegalia, neumonía y signos
hematológicos de infección crónica. También se produce rinitis persistente, dermatitis, diarrea, abscesos
perianales, estomatitis, osteomielitis, abscesos cerebrales, lesiones GI y GU obstructivas (formación de
granulomas) y retraso del crecimiento. El diagnóstico de laboratorio se realiza por una reducción deficiente del
pigmento nitroazul de tetrazolio en los granulocitos o por una identificación de un defecto bactericida.

    Tratamiento

    El tratamiento consiste en la administración intermitente o continua de antibióticos. También ha sido útil el
trasplante de médula ósea. Se está estudiando el tratamiento con interferón.

Déficit de adhesión de leucocito (Déficit de MAC-1/LFA-1/CR3)

     Un trastorno autosómico recesivo de la función de los leucocitos caracterizado por infección nécrotica
recurrente o progresiva de los tejidos blandos, periodontitis, mala cicatrización de las heridas, leucocitosis y
retraso en el desprendimiento del cordón umbilical (>3 sem).
     Los lactantes muy afectados tienen múltiples infecciones con una evolución descendente progresiva y rápida
con fallecimento a la edad de 5 años. Los pacientes con una afectación moderada tienen una evolución menos
grave y sobreviven a la primera fase de la vida adulta; la gravedad se correlaciona con el grado de déficit de
glucoproteínas de adherencia en la superficie de los leucocitos que facilitan las interacciones celulares, el
movimiento celular y la interacción con los fragmentos de complemento. Debido a ello, los granulocitos (y
linfocitos) no exhiben una buena quimiotaxis, no participan en reacciones citotóxicas ni fagocitan bien las bacterias.



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     El diagnóstico se establece demostrando una ausencia o un déficit grave de estos antígenos en la superficie de
los leucocitos utilizando anticuerpos monoclonales (p. ej., anti-CD11 o anti-CD18 para LFA-1) y citometría de
flujo.

    Tratamiento

    El tratamiento consiste en una administración intensa de antibióticos (a menudo continua). El tratamiento con
interferón-reduce la gravedad y frecuencia de las infecciones, probablemente al aumentar la actividad
antimicrobiana no-oxidativa. La dosis habitual es de 50 g/m2 administrada 3 veces/sem s.c. El trasplante de células
primordiales ha sido satisfactorio en varios pacientes.

Síndromes por déficit esplénico

    Susceptibilidades a la infección debido a la esplenectomía, una ausencia congénita del bazo o una asplenia
funcional por trombosis de los vasos esplénicos (enfermedad de células falciformes) o enfermedades infiltrativas
(enfermedades de depósito).
    El bazo es un órgano fagocítico importante del sistema reticuloendotelial (fagocito mononuclear) que atrapa
los microorganismos circulantes y sirve también como lugar principal de síntesis de anticuerpos. Los pacientes
asténicos, sobre todo los lactantes, son susceptibles a infecciones bacterianas rápidas y abrumadoras por
Haemophilus influenzae, Escherichia coli, neumococos y estreptococos y, en menor grado, por otros gérmenes. Los
pacientes deben recibir antibióticos profilácticos continuos durante al menos los primeros 2-3 años de vida y
después recibir antibióticos al inicio de cada episodio febril y con la cirugía. También deben recibir vacunas
neumocócicas, meningocócicas y de Haemophilus. Con este tratamiento, el pronóstico es bueno.

Inmunodeficiencias por pérdida de proteínas

     Pérdida de proteínas séricas que conduce a un déficit secundario de anticuerpos con grados llamativos de
hipogammaglobulinemia.
     La hipogammaglobulinemia puede deberse a la pérdida de proteínas séricas a través del riñón (síndrome
nefrótico), la piel (quemaduras o dermatitis graves) o el aparato GI (enteropatía pierde proteínas, linfangiectasia
intestinal). Simultáneamente hay una pérdida de albúmina y otras proteínas séricas.
     En las enfermedades GI pierde proteínas puede haber también una pérdida de linfocitos, lo que da lugar a
linfopenia y a inmunodeficiencia celular. Estos pacientes son susceptibles a infecciones importantes por
grampositivos, pero dado que se produce un aumento compensador en la producción de anticuerpos, las
infecciones pueden ser relativamente infrecuentes a pesar de la hipogammaglobulinemia llamativa.
     La correción de la enfermedad subyacente resolverá la inmunodeficiencia. Cuando esto es imposible, los
triglicéridos de cadena media pueden ofrecer un beneficio parcial en estas enfermedades al reducir la pérdida de
Igs y linfocitos por el aparato GI.

Inmunodeficiencia relacionada con la malnutrición

     La malnutrición con inmunodeficiencia e infección es la principal causa mundial de muerte de lactantes y niños
en los países en vías de desarrollo. Cuando la malnutrición es lo suficientemente grave para reducir el peso a
menos del 80% de la media esperada se observa algún deterioro de la función inmunitaria; cuando el crecimiento
es menor del 70% de la media esperada, suele producirse un deterioro grave de la función inmunitaria. La mayoría
de estos pacientes (excepto los que tienen anorexia nerviosa) son extraordinariamente susceptibles a las
infecciones respiratorias, las enfermedades víricas y la gastroenteritis. Estas enfermedades aumentan las
necesidades metabólicas y reducen el apetito, lo que provoca más malnutrición e inmunodeficiencia.
     El defecto inmunitario es básicamente una inmunodeficiencia de células T, alergia cutánea, concentraciones
bajas de células T, malas respuestas proliferativas a los mitógenos y los antígenos y un déficit de linfocinas
(interferón) y de la actividad citotóxica. Las concentraciones de anticuerpos secretores pueden estar reducidas,
pero las Igs séricas suelen estar normales o elevadas, sobre todo la IgE. El grado de deterioro inmunitario depende
del grado y duración de la malnutrición y de las enfermedades subyacentes (infección, otros déficit nutricionales).
Con la rehabilitación nutricional, el defecto inmunitario revierte rápidamente .




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TEMA III.- ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD

     La hipersensibilidad se refiere a los procesos patológicos que se deben a interacciones inmunitarias específicas
entre los antígenos (exógenos o endógenos) y los anticuerpos humorales o los linfocitos sensibilizados. Esta
definición excluye a aquellos trastornos en los que los anticuerpos que se detectan no tienen ningún significado
fisiopatológico conocido (p. ej., el anticuerpo frente al tejido cardíaco que sigue a una cirugía cardíaca o a un IM),
incluso aunque su presencia pueda tener un valor diagnóstico.
     Cualquier clasificación de hipersensibilidad estará demasiado simplificada. Algunas se basan en el tiempo
necesario para que aparezcan los síntomas o las reacciones a las pruebas cutáneas tras la exposición a un antígeno
(p. ej., hipersensibilidad inmediata y retardada), en el tipo de antígeno (p. ej., reacciones a fármacos) o en la
naturaleza del órgano afectado. Además, las clasificaciones no tienen en cuenta que puede estar produciéndose
más de un tipo de respuesta inmunitaria o que pueda ser necesario más de un tipo para producir una lesión
inmunitaria.

    La clasificación de Gell y Coombs

     Esta clasificación de las reacciones, que consta de cuatro tipos, se utiliza ampliamente a pesar de sus
limitaciones porque es la más satisfactoria.
     Las del tipo I son reacciones en las que los antígenos (alergenos) se combinan con anticuerpos IgE específicos
que están unidos a los receptores de membrana en los mastocitos tisulares y los basófilos sanguíneos. La reacción
antígeno-anticuerpo provoca una liberación rápida de mediadores vasoactivos inflamatorios potentes que pueden
ser preformados (p. ej., histamina, triptasa) o recién generados a partir de lípidos de membrana (p. ej., los
leucotrienos y las prostaglandinas). A lo largo de horas, los mastocitos y los basófilos liberan también citocinas
preinflamatorias (p. ej., interleucina-4 y interleucina-13). Los mediadores producen vasodilatación, aumento de la
permeabilidad capilar, hipersecreción glandular, espasmo del músculo liso e infiltración tisular por eosinófilos y
otras células inflamatorias.
     Las del tipo II son reacciones citotóxicas que se producen cuando el anticuerpo reacciona con componentes
antigénicos de una célula o de elementos tisulares o con un antígeno o hapteno que está unido a una célula o a un
tejido.
     La reacción antígeno-anticuerpo puede activar a ciertas células citotóxicas (células T agresoras o macrófagos)
para producir una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Suele participar el complemento, que puede
causar una adhesión opsónica mediante la cubierta de la célula con anticuerpos; la reacción se produce por
activación de los componentes del complemento a través de C3 (con la consiguiente fagocitosis de la célula) o por
activación de todo el sistema del complemento con la consiguiente citólisis o lesión tisular.
     Las reacciones del tipo III son reacciones por inmunocomplejos (IC) debidas al depósito de IC antígeno-
anticuerpo circulantes solubles en los vasos o el tejido. Los IC activan el complemento y de este modo inician una
secuencia de acontecimientos que dan lugar a la migración de polimorfonucleares y a la liberación de enzimas
proteolíticas lisosómicas y factores de permeabilidad en los tejidos, provocando una inflamación aguda. La
consecuencia de la formación de IC depende en parte de las proporciones relativas de antígeno y anticuerpo en el
IC. Con un exceso de anticuerpos, los IC precipitan rápidamente allí donde el antígeno se localiza (p. ej., dentro
de las articulaciones en la AR) o son fagocitados por macrófagos y de este modo no producen lesión. Con un
ligero exceso de antígeno, los IC tienden a ser más solubles y pueden causar reacciones sistémicas al depositarse
en diferentes tejidos.
     Las del tipo IV son reacciones de hipersensibilidad tipo tuberculínico, celular o retardadas causadas por
linfocitos T sensibilizados tras el contacto con un antígeno específico.
     No participan anticuerpos circulantes ni son necesarios para el desarrollo de la lesión tisular. La
hipersensibilidad retardada puede transferirse de personas sensibilizadas a personas no sensibilizadas mediante
linfocitos periféricos, pero no con el suero.
     Los linfocitos T sensibilizados que se activan por el contacto con un antígeno específico pueden causar una
lesión inmunitaria por un efecto tóxico directo o a través de la liberación de sustancias solubles (linfocinas). En el
cultivo tisular, los linfocitos T activados destruyen las células diana tras la sensibilización por contacto directo. Las
citocinas que liberan los linfocitos T activados son varios factores que afectan a la actividad de los macrófagos, los
neutrófilos y las células agresoras linfoides.

Enfermedades con reacciones de hipersensibilidad tipo I

     Los trastornos incluidos dentro de las reacciones de hipersensibilidad tipo I son las enfermedades atópicas
(rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y asma alérgica y algunos casos de urticaria y reacciones
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alimentarias GI y anafilaxia sistémica. La incidencia de asma ha aumentado de forma marcada, aunque se desconoce
la causa. Recientemente, se ha observado un marcado aumento de las reacciones de tipo I relacionado con la
exposición a proteínas hidrosolubles en productos que tienen látex (p. ej., guantes de goma, prótesis dentales,
preservativos, tubos para catéteres de equipos respiratorios y puntas de enema con manguitos de látex
hinchables), sobre todo entre el personal médico y los pacientes expuestos al látex y los niños con espina bífida y
defectos congénitos urogenitales. Reacciones frecuentes al látex son la urticaria, el angioedema, la conjuntivitis, la
rinitis, el broncospasmo y la anafilaxia.
     Como regla, los pacientes con enfermedades atópicas (incluida la dermatitis atópica) tienen una predisposición
heredada a desarrollar hipersensibilidad mediada por IgE a sustancias inhaladas e ingeridas (alergenos) que no son
perjudiciales para las personas no atópicas. Excepto en la dermatitis atópica, los anticuerpos IgE suelen mediar la
hipersensibilidad. Aunque la alergia alimentaria mediada por IgE puede contribuir a los síntomas de la dermatitis
atópica en los lactantes y niños pequeños, ésta es en gran medida independiente de factores alérgicos en los niños
mayores y los adultos, incluso aunque la mayoría de los pacientes continúen teniendo alergias específicas.

    Diagnóstico

      Historia. La revisión de los síntomas, su relación con el ambiente y con variaciones estacionales y de situación,
su evolución clínica y el antecedente familiar de problemas similares deben proporcionar información suficiente
para clasificar la enfermedad como atópica. La historia es más útil que las pruebas para determinar si un pacientes
es alérgico y éste no debe someterse a pruebas cutáneas extensas a no ser que exista una prueba clínica razonable
de que la atopia existe. La edad de comienzo puede ser una pista importante (p. ej., el asma infantil es más
probable que sea alérgica que el asma que se inicia después de los 30 años de edad). También son indicativos los
síntomas estacionales (p. ej., que se correlacionan con estaciones polínicas específicas) o los síntomas que
aparecen tras la exposición a animales, heno o polvo o que se desarrollan en ambientes específicos (p. ej., en casa).
Deben evaluarse los efectos de los factores contribuyentes (p. ej., el humo del tabaco y otros contaminantes, el
aire frío, el ejercicio, el alcohol, ciertos fármacos y el estrés).
      Pruebas inespecíficas. Con la enfermedad atópica se asocian a menudo los eosinófilos en la sangre y las
secreciones, sobre todo en el asma y la dermatitis atópica. Las concentraciones de IgE están elevadas y
aumentarán durante las exacerbaciones de la dermatitis atópica y se reducirán durante sus remisiones. Aunque
suelen estar elevadas, las concentraciones de IgE no son útiles para el diagnóstico del asma atópica ni de la rinitis
alérgica. En ocasiones, concentraciones de IgE muy elevadas pueden ayudar a confirmar el diagnóstico de
aspergilosis pulmonar alérgica o del síndrome de hiper-IgE.
      Pruebas específicas. Las pruebas específicas se utilizan para confirmar la sensibilidad a un alergeno o
alergenos en particular. Las pruebas cutáneas son la mejor forma de confirmar la sensibilidad específica. Deben ser
selectivas y basarse en las pistas que proporciona la historia. Las soluciones a probar se realizan a partir de
extractos de materiales inhalados, ingeridos o inyectados (p. ej., pólenes de árboles, gramíneas y malezas
transportados por el viento; ácaros del polvo doméstico; epitelios y sueros de animales; venenos de insectos;
alimentos, y penicilina y sus derivados). Hasta hace poco había muy pocos extractos alergénicos estandarizados y
su potencia era muy variable. Ahora se han estandarizado muchos extractos de uso frecuente.
      Para la prueba del prick (en inglés punción), que suele realizarse en primer lugar, se coloca una gota del
extracto alergénico diluido sobre la piel y después se punciona a través del extracto, habitualmente "levantando" la
piel con la punta de un bisturí o una aguja de calibre 27 que se mantiene en un ángulo de 20º hasta que atraviese la
piel.
      Para la prueba intradérmica se inyecta la suficiente cantidad de extracto estéril diluido (utilizando una jeringa
de 0,5 o 1 ml y una aguja del calibre 27 y bisel corto) para producir una ampolla de 1 a 2 mm. Cada grupo de
pruebas cutáneas debe incluir al diluyente como control negativo y a la histamina (10 mg/ml para la prueba del
prick o 0,1 mg/ml para la prueba intradérmica) como control positivo. Una prueba se considera positiva si produce
una reacción de pápula y eritema en 15 min con un diámetro de la pápula al menos 5 mm mayor que el control.
      La prueba cutánea del prick suele ser suficiente para detectar la sensibilidad a la mayoría de los alergenos. La
prueba intradérmica más sensible puede utilizarse entonces para estudiar alergenos inhalados sospechosos que han
producido pruebas negativas o dudosas en el prick. Para los alimentos, las pruebas del prick son diagnósticas. Es
probable que las pruebas intradérmicas a alimentos produzcan reacciones positivas sin importancia clínica, como
han determinado pruebas de provocación oral a doble ciego.
      La prueba radioalergoabsorbente (RAST) puede realizarse cuando es imposible hacer pruebas cutáneas
directas por una dermatitis generalizada, un dermografismo extremo o la incapacidad del paciente de cooperar o
de dejar de tomar antihistamínicos. El RAST detecta la presencia de IgE sérica específica frente al alergeno. Se
mezcla un alergeno conocido en forma de conjugado alergeno-polímero insoluble con el suero a estudiar.
Cualquier IgE en el suero específica para el alergeno se unirá al conjugado. Cualquier anticuerpo IgE en el suero
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que sea específico frente al alergeno se unirá al conjugado. La cantidad de IgE específica frente al alergeno presente
en la circulación del paciente se determina añadiendo anticuerpos anti-IgE marcados con 125I y midiendo la cantidad
de radiactividad que capta el conjugado.
     La liberación de histamina de leucocitos, una prueba in vitro, detecta IgE específica al alergeno en basófilos
sensibilizados midiendo la liberación de histamina inducida por el alergeno en los leucocitos del paciente. Esta útil
herramienta de investigación ha proporcionado nuevos puntos de vista sobre el mecanismo de la respuesta
alérgica. Como el RAST, no proporciona información diagnóstica adicional y raramente se utiliza en la clínica.
     La provocación puede realizarse cuando una prueba cutánea nos suscita dudas acerca del papel de un alergeno
particular en la producción de los síntomas. El alergeno puede aplicarse en los ojos, la nariz o los pulmones. Las
pruebas oculares no ofrecen ventaja sobre las cutáneas y raramente se utilizan. La provocación nasal, que se
realiza en ocasiones, es básicamente una herramienta de investigación. La provocación bronquial, también sobre
todo una herramienta de investigación, se utiliza a veces cuando se desconoce la importancia clínica de una prueba
cutánea positiva o cuando no se dispone de reactivo para la prueba cutánea que demuestre que los síntomas están
relacionados con los materiales a los cuales el paciente se expone (p. ej., en el asma ocupacional). Las
provocaciones orales deben utilizarse cuando se sospecha que los síntomas de aparición regular están
relacionados con alimentos, ya que las pruebas cutáneas positivas no tienen necesariamente importancia clínica. Sin
embargo, una prueba cutánea negativa con un preparado antigénico fiable excluye la posibilidad de que el alimento
produzca los síntomas clínicos. La provocación es la única forma de estudiar los aditivos alimentarios. (V. más
adelante las dietas de eliminación y las pruebas de provocación.)
     Pruebas de eficacia no demostrada. Ninguna prueba apoya el uso de las pruebas de provocación cutánea o
sublingual o las pruebas de leucocitotoxicidad en el diagnóstico de la alergia.

    Tratamiento

     Evitación. El tratamiento preferido es eliminar el alergeno. Esto puede exigir un cambio de dieta, trabajo o
residencia; suspender un fármaco, o retirar una mascota de la casa. Algunos locales libres de alergenos (p. ej.,
artemisia) son paraísos para las personas afectadas. Cuando la evitación completa es imposible (como con el polvo
doméstico), la exposición puede reducirse eliminando mobiliario, alfombras y objetos colgantes que acumulen
polvo; utilizando cubiertas de plástico sobre el colchón y las almohadas; limpiando el polvo con bayetas húmedas
con frecuencia; reduciendo el nivel de humedad; instalando filtros de aire de alta eficacia. No se ha demostrado
que los acaricidas sean útiles a nivel clínico.
     Inmunoterapia con el alergeno. Cuando no puede evitarse un alergeno o controlarse lo suficiente y el
tratamiento farmacológico es inadecuado para aliviar los síntomas de la enfermedad atópica, puede intentarse las
inmunoterapia con el alergeno (también llamada hiposensibilización o desensibilización) inyectando un extracto de
alergeno por vía subcutánea en dosis crecientes. Pueden aparecer varios efectos, aunque ninguna prueba se
correlaciona de forma absoluta con la mejoría clínica. El título de anticuerpos IgG bloqueantes (neutralizantes)
aumenta de forma proporcional a la dosis administrada. A veces, especialmente cuando se pueden tolerar dosis
elevadas de extracto de polen, los anticuerpos IgE específicos del suero se reducen de una forma significativa.
También puede disminuir la respuesta del linfocito (proliferación) al antígeno.
     Los resultados son mejores cuando las inyecciones se realizan durante todo el año. Dependiendo del grado de
sensibilidad, la dosis de comienzo es de 0,1-1,0 unidades biológicas activas (UBA) para los alergenos
estandarizados por la FDA. La dosis se aumenta cada semana o cada dos semanas mediante incrementos 2 veces
hasta que se consigue una concentración tolerada máxima (p. ej., la dosis de mantenimiento para los extractos de
pólenes estandarizados es de 1.000-4.000 UBA). Una vez alcanzada, la dosis máxima puede mantenerse a
intervalos de 4-6 sem durante todo el año; incluso en las alergias estacionales, el tratamiento perenne es superior
al preestacional o coestacional.
     La mayoría de los alergenos utilizados para la desensibilización son aquellos que habitualmente no pueden
evitarse de forma eficaz: los pólenes, los ácaros del polvo doméstico, los hongos y el veneno de insectos. Los
venenos de insectos están estandarizados según el peso; una dosis de comienzo típica es 0,01 g; la dosis habitual
de mantenimiento es de 100-200 g. La desensibilización con epitelio de animales suele limitarse habitualmente a
los que no pueden evitar la exposición (p. ej., veterinarios y trabajadores de laboratorio), pero existen pocas
pruebas de su utilidad. No está indicada la desensibilización con alimentos. Los procedimientos de desensibilización
para la penicilina y el suero extraño se describen en Hipersensibilidad a fármacos, más adelante.
     Reacciones adversas. Los pacientes a menudo son extremadamente sensibles, especialmente a los alergenos del
polen, y, si reciben una dosis excesiva, las reacciones pueden variar desde una tos leve o estornudos hasta una
urticaria generalizada, asma grave, shock anafiláctico y, muy raramente, muerte. Para evitar tales reacciones debe
hacerse lo siguiente: aumentar la dosis mediante pequeños incrementos, repetir la misma dosis (o incluso

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reducirla) si la reacción local producida por una reacción previa es grande (2,5 cm de diámetro) y reducir la dosis
cuando se utiliza un extracto fresco. A menudo es aconsejable reducir la dosis de extracto de polen durante la
estación polínica. Evitar las inyecciones i.m. e i.v.
     A pesar de todas las precauciones, en ocasiones se producen reacciones. Dado que las reacciones graves que
ponen en peligro la vida (anafilaxia) suelen aparecer en los primeros 30 min, los pacientes deben permanecer en
observación ese tiempo. Las manifestaciones de una reacción inminente son los estornudos, la tos y la opresión
torácica o un eritema generalizado, sensaciones de hormigueo y prurito. Mayores detalles de los síntomas y el
tratamiento se exponen en Anafilaxia, más adelante.
     Antihistamínicos. Debe considerarse el alivio sintomático con fármacos mientras se evalúa al paciente y se está
preparando un tratamiento o control específicos. El uso de los antihistamínicos, simpaticomiméticos, cromoglicato
y glucocorticoides se explica para cada enfermedad más adelante. En general, el uso precoz de glucocorticoides es
adecuado para trastornos potencialmente incapacitantes que son autolimitados y de una duración relativamente
corta (empeoramientos estacionales del asma; enfermedad pulmonar infiltrativa; dermatitis de contacto graves) y
puede ser necesario un uso prudente de los glucocorticoides cuando otras medidas son insuficientes para
controlar los trastornos crónicos.
     Las diferencias farmacológicas entre los antihistamínicos destacan en sus efectos sedantes, antieméticos o de
otro tipo sobre el SNC y en sus propiedades anticolinérgicas, antiserotonínicas y anestésicas locales. Los
antihistamínicos anticolinérgicos son especialmente problemáticos en los ancianos.
     Los antihistamínicos son útiles para tratar los síntomas de alergia, incluida la fiebre del heno estacional, la
rinitis alérgica y la conjuntivitis. Son ligeramente eficaces en la rinitis vasomotora. La urticaria aguda y crónica y
ciertas dermatosis alérgicas pruriginosas responden bien. También son útiles para tratar reacciones leves de
incompatibilidad transfusional y reacciones sistémicas a medios de contraste radiológicos administrados i.v.
Proporcionan escaso beneficio en el catarro común, pero debido a sus efectos anticolinérgicos (v. más adelante)
pueden controlar la rinorrea.
     La histamina se distribuye ampliamente en el tejido de los mamíferos. En los seres humanos, las mayores
concentraciones se encuentran en la piel, los pulmones y la mucosa GI. Está presente principalmente en gránulos
intracelulares de los mastocitos, pero tiene una reserva extramastocitaria importante en la mucosa gástrica con
cantidades menores en el encéfalo, el corazón y otros órganos. La liberación de histamina de los gránulos de
almacenamiento del mastocito puede desencadenarse por una ruptura física del tejido, diferentes sustancias
químicas (incluidos irritantes tisulares, opiáceos y agentes tensioactivos) y sobre todo por las interacciones
antígeno-anticuerpo.
     La función homeostásica específica de la histamina sigue sin conocerse. Sus acciones, que en los seres humanos
se ejercen básicamente sobre el sistema vascular, el músculo liso extravascular y las glándulas exocrinas, parecen
estar mediadas por dos receptores distintos: H1 y H2. Este capítulo expondrá los receptores H1 y sus antagonistas
(bloqueantes H1). Para los receptores H2 y sus antagonistas.
     En el sistema cardiovascular, la histamina es un potente dilatador arteriolar que puede provocar una
acumulación extensa de sangre en la periferia e hipotensión. También aumenta la permeabilidad capilar al
distorsionar el recubrimiento endotelial de las vénulas poscapilares, con ampliación del espacio existente entre las
células endoteliales y exposición de la superficie de la membrana basal. Esta acción acelera la pérdida de plasma y
proteínas plasmáticas del espacio vascular y, combinado con la dilatación arteriolar y capilar, puede producir un
shock circulatorio. La histamina también dilata los vasos cerebrales, lo que puede cooperar en la cefalea vascular.
     La triple respuesta está mediada por la liberación intracutánea de histamina, lo que provoca un eritema local
por vasodilatación, una pápula debida al edema local por el aumento de la permeabilidad capilar y un eritema por
un reflejo neuronal que produce un área vecina de vasodilatación arteriolar. En otro músculo liso, la histamina
puede provocar una broncoconstricción intensa y estimular la motilidad GI. En las glándulas exocrinas aumenta la
secreción de las glándulas salivales y bronquiales; en las glándulas endocrinas estimula la liberación de
catecolaminas de las células cromafines suprarrenales, lo que también parece estar mediado por receptores H 1. En
las terminaciones nerviosas sensitivas, la instilación local de histamina puede provocar un prurito intenso.
     Bloqueantes H1. Los antihistamínicos convencionales tienen una cadena lateral etilamina (similar a la de la
histamina) unida a uno o más grupos cíclicos. La similitud entre la parte etilamina de la histamina y la estructura
etilamina de los bloqueantes H1 sugiere que esta configuración molecular es importante en las interacciones con el
receptor. Parece que las interacciones H1 actúan mediante inhibición competitiva; no alteran de forma significativa
la producción o metabolismo de la histamina.
     Los bloqueantes H1 administrados por vía oral o rectal suelen absorberse bien en el aparato GI. El comienzo
de acción suele producirse en los primeros 15-30 min, con un efecto máximo al cabo de 1 h; la duración de la
acción suele ser de 3 a 6 h, pero algunos bloqueantes actúan mucho más tiempo.
     Los efectos antihistamínicos de los bloqueantes H1 se observan sólo en presencia de un aumento de actividad
de la histamina. Bloquean los efectos de la histamina en el músculo liso del aparato GI, pero en los seres humanos
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la reacción alérgica del músculo liso bronquial no depende en gran mediada de la liberación de histamina y no
responde de forma eficaz sólo a los antihistamínicos. Los bloqueantes H1 bloquean el aumento de la permeabilidad
capilar y la estimulación nerviosa inducida por la histamina, inhibiendo así la pápula, el eritema, el prurito, los
estornudos y las respuestas a la secreción mucosa. No obstante, estos fármacos sólo son parcialmente eficaces en
la reversión de la vasodilatación y la hipotensión inducida por la histamina. Más adelante se exponen otros efectos
útiles en la clínica aparte del antagonismo de la histamina.
     Dado que muchos bloqueantes H1 producen depresión del SNC y somnolencia, en ocasiones se utilizan como
sedantes e hipnóticos. Sin embargo, cuando la sedación es indeseable resultan útiles las alquilaminas y los nuevos
fármacos no sedantes (astemizol, cetirizina y loratadina). No obstante, son considerablemente más caros y algunos
se asocian a interacciones farmacológicas peligrosas (v. más adelante). Las etanolaminas son depresores
importantes del SNC; aunque menos importantes y con menor posibilidad de dependencia que los barbitúricos y
otros depresores centrales, son útiles como sedantes e hipnóticos aunque tienen propiedades anticolinérgicas
marcadas, lo que puede hacer que los ancianos los toleren mal. Las etilendiaminas producen menos depresión del
SNC pero menos efectos adversos GI que las etanolaminas.
     Los derivados de la etanolamina, la difenhidramina y su sal cloroteofilinato, el dimenhidrinato, la fenotiazina
relacionada con la prometazina y las piperazinas (ciclizina y meclizina) se utilizan para evitar o tratar el mareo y
aliviar las náuseas y el vértigo asociados con la laberintitis. La ciclizina, la hidroxizina y la meclizina han tenido
efectos teratógenos en animales, por lo que probablemente no deban administrarse durante el embarazo.
     Los bloqueantes H1 fenotiazinas son útiles como sedantes y eficaces en el control de las náuseas asociadas con
la radioterapia y ciertos fármacos anticancerosos; para este último uso son menos eficaces que la proclorperazina
y clorpromazina.
     La mayoría de los bloqueantes H1 tienen ciertas propiedades anticolinérgicas que pueden ser responsables a
nivel central de una actividad antiparkinsoniana ligera y a nivel periférico del alivio sintomático de la rinorrea en las
IRA. Combinados con anestésicos locales, algunos bloqueantes H1 se han aplicado en la piel en forma de cremas y
lociones para reducir el prurito. Sin embargo, la aplicación tópica de antihistamínicos del grupo de la etilendiamina
conlleva un riesgo considerable de sensibilización al fármaco; ya no se autoriza su utilización.
     Los efectos adversos indeseables y la toxicidad de los bloqueantes H1 son muy infrecuentes; entre ellos se
encuentran la anorexia, las náuseas, los vómitos, el estreñimiento, la diarrea, las molestias epigástricas, la
reducción de la capacidad de alerta, la disminución de la capacidad de concentración, la somnolencia y la debilidad
muscular. Claramente se producen discrasias sanguíneas (p. ej., leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia,
anemia hemolítica). La dosis excesiva se acompaña de efectos anticolinérgicos: sequedad de boca, palpitaciones,
opresión torácica, retención urinaria, trastornos visuales, alucinaciones y más tarde depresión respiratoria, fiebre,
hipotensión y midriasis. Suele ser más problemático en los ancianos.
     Los antihistamínicos no sedantes astemizol y cetirizina no deben utilizarse junto a antibióticos macrólidos, ya
que bloquean su metabolismo. Algunos de estos fármacos producen arritmias (no la loratadina ni la fexofenadina).
Finalmente, todos, menos la lotaradina, tienen un riesgo de categoría C en el embarazo.
     Los bloqueantes de los leucotrienos antagonizan los receptores del leucotrieno D o inhiben la generación de
leucotrienos, bloqueando el broncospasmo. Tienen efectos clínicos positivos, pero todavía no se ha establecido su
lugar en el tratamiento del asma.

Enfermedades atópicas

   Rinitis alérgica. Rinitis mediada por IgE caracterizada por estornudos, rinorrea, congestión nasal, prurito y, a
menudo, conjuntivitis y faringitis con carácter estacional o perenne.

Fiebre del Heno (Polinosis)

    La forma estacional aguda de la rinitis alérgica. La fiebre del heno la producen generalmente pólenes
vehiculados por el viento. El tipo primaveral se debe a pólenes de árboles (p. ej., roble, olmo, arce, aliso, abedul,
enebro, olivo); el tipo estival a pólenes de gramíneas (p. ej., bermuda, hierba timotea, grama dulce, pomar,
Johnson) y a pólenes de malezas (p. ej., cardo, llantén inglés), y el tipo otoñal a pólenes de malezas (p. ej.,
ambrosía). En ocasiones la fiebre del heno está causada sobre todo por esporas de hongos vehiculadas por el aire.
Se producen importantes diferencias geográficas.

    Síntomas y signos

    La nariz, el paladar, la faringe y los ojos comienzan a picar de forma gradual o brusca tras el inicio de la
estación del polen. El lagrimeo, los estornudos y una rinorrea clara acompañan o siguen al prurito. Puede haber
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cefalea frontal e irritabilidad. Más raramente, puede haber anorexia, depresión e insomnio. La conjuntiva está
inyectada y las mucosas nasales están tumefactas y de color azulado. Pueden aparecer tos y disnea sibilante
asmática a medida que la estación progresa.

    Tratamiento

     Los síntomas pueden disminuirse evitando el alergeno (v. más arriba). Los antihistamínicos orales a menudo
producen alivio; si los habituales son demasiado sedantes, puede utilizarse uno no sedante (v. Antihistamínicos,
más arriba). Puede utilizarse un tratamiento tópico (v. más arriba). A menudo se asocian simpaticomiméticos con
los antihistamínicos. En muchos preparados antihistamínicos-descongestionantes se dispone de fenilpropanolamina,
fenilefrina o seudoefedrina. Debido a que los simpaticomiméticos orales pueden aumentar la TA, los pacientes con
tendencia a la hipertensión no deben utilizarlos sin un control periódico.
     Si los antihistamínicos orales no son satisfactorios, entonces puede administrarse cromoglicato al 4% mediante
pulverización nasal (mediante una bomba activada con el dedo). La dosis habitual es una pulverización (5,2 mg) dos
a cuatro veces al día. Puede ser más eficaz para evitar que para aliviar los síntomas agudos. Dado que el
cromoglicato es más caro y sólo alivia los síntomas nasales, se intenta primero la administración de otros
fármacos. La azelastina, un antihistamínico nasal en pulverizador, es eficaz y produce menos efectos adversos que
los antihistamínicos orales.
     Cuando los síntomas nasales no se controlan con los antihistamínicos, suelen ser eficaces los glucocorticoides
intranasales en pulverización. Inicialmente suelen utilizarse dos pulverizaciones dos a cuatro veces al día (v. tabla
148-2      ). Cuando los síntomas se han aliviado, la dosis se reduce hasta donde se tolere. Cuando se usan como
se ha indicado, estos fármacos tienen pocos efectos adversos. Los síntomas intratables graves pueden exigir un
ciclo corto de corticosteroides sistémicos (30 mg/d de prednisona v.o. con reducción gradual de la dosis en 1 sem
hasta 0 o 10 mg en días alternos).
     El tratamiento con inmunoterapia con alergeno (desensibilización) (v. más arriba) se aconseja si el alergeno no
puede evitarse, el tratamiento farmacológico se tolera mal o son necesarios glucocorticoides sistémicos durante la
estación. Si el paciente es alérgico a los pólenes, el tratamiento debe comenzar poco después del final de la
estación polínica para prepararse para la siguiente

    Rinitis perenne

    Rinitis no estacional, que puede o no ser alérgica, a veces complicada con sinusitis, pólipos nasales o
sensibilidad a la aspirina y otros AINE.

    Síntomas, signos y diagnóstico

    Al contrario que la fiebre del heno, los síntomas de la rinitis perenne pueden variar en gravedad (a menudo
impredecible) a lo largo del año. Los síntomas extranasales (p. ej., conjuntivitis) son infrecuentes, pero a menudo
destaca la obstrucción nasal crónica, que puede extenderse a la trompa de Eustaquio. La hipoacusia resultante es
particularmente infrecuente en los niños. La historia positiva de enfermedad atópica, la mucosa rojo-azulada
característica, numerosos eosinófilos en las secreciones nasales, las pruebas cutáneas positivas (sobre todo a
ácaros del polvo doméstico, cucarachas, epitelios de animales u hongos) apoyan el diagnóstico. Algunos pacientes
tienen infecciones sinusales y pólipos nasales como complicación.
    Diagnóstico diferencial. Algunos pacientes con pruebas cutáneas negativas y numerosos eosinófilos en sus
secreciones nasales sufren una rinitis y sinusitis crónica y pólipos, denominada rinitis no alérgica eosinófila o rinitis
no alérgica con eosinofilia. Estos pacientes no son atópicos, pero a menudo son sensibles a la aspirina y otros
AINE; un subgrupo de pacientes sufre sólo rinitis crónica.
    Algunos pacientes tienen rinitis vasomotora, que se caracteriza por una obstrucción nasal o rinorrea continua
crónica molesta y ninguna alergia demostrable, pólipos, infección, eosinofilia o sensibilidad a fármacos. Un grupo
adicional de pacientes sufre rinitis por el uso excesivo de descongestionantes tópicos ( -adrenérgicos) (rinitis
medicamentosa).

    Tratamiento

    El tratamiento es similar al de la fiebre del heno si se identifican alergenos específicos, excepto en que deben
evitarse los glucocorticoides sistémicos, aunque son eficaces, por la necesidad de un uso prolongado. Tras
controlar o excluir alergias a veces se intenta la cirugía (antrotomía e irrigación de los senos, polipectomía,

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resección submucosa) o la crioterapia. No hay datos fiables que demuestran que la cirugía sea eficaz para la rinitis
perenne per se. Los pacientes con rinitis no alérgica eosinofílica suelen responder mejor a los glucorticoides
tópicos. Para los pacientes con rinitis vasomotora el único tratamiento es tranquilizar al paciente, los
antihistamínicos y los vasoconstrictores orales y aconsejar evitar el uso de descongestionantes tópicos, que
producen congestión posterior y cuando se utilizan de forma continua durante una semana o más pueden agravar
o perpetuar la rinitis crónica (rinitis medicamentosa). Algunos pacientes pueden beneficiarse de irrigaciones
frecuentes con suero fisiológico, bromuro de ipratropio tópico o pulverizaciones nasales.

Conjuntivitis alérgica

    Inflamación alérgica de la conjuntiva. La conjuntivitis alérgica de una forma catarral aguda o crónica suele ser
parte de un síndrome alérgico más amplio (p. ej., fiebre del heno), pero puede aparecer sola con el contacto
directo con sustancias vehiculadas por el aire (p. ej., polen, esporas micóticas, polvo, epitelio de animales).

    Síntomas, signos y diagnóstico

    Un prurito acentuado puede acompañarse de un lagrimeo excesivo. La conjuntiva está edematosa e
hiperémica. La causa la sugiere a menudo la historia del paciente y puede confirmarse mediante pruebas cutáneas.

    Tratamiento

     Debe evitarse el alergeno causal sospechoso o identificado. El uso frecuente de lavados oculares blandos (p.
ej., suero fisiológico al 0,65% tamponado) puede reducir la irritación. No deben llevarse lentes de contacto. Los
antihistamínicos orales suelen ser útiles. Se dispone de antihistamínicos tópicos (antazolina al 0,5% o feniramina al
0,3%), pero sólo combinados con los vasoconstrictores nafazolina al 0,025 a 0,05% o fenilefrina al 0,125% como
soluciones oftálmicas. El uso prolongado de vasoconstrictores puede provocar el mismo fenómeno de rebote en
el ojo que en la nariz. Los antihistamínicos tópicos y los conservantes del preparado pueden ser sensibilizantes y la
mayoría de los pacientes responden igualmente bien o mejor a un antihistamínico oral más un vasoconstrictor
tópico en lugar de a la combinación tópica. El cromoglicato (solución oftálmica al 4%) puede ser útil, especialmente
para evitar el desarrollo de síntomas cuando se prevé la exposición al alergeno (v. Rinitis alérgica, más arriba).
Puede utilizarse un colirio con corticosteroides (p. ej., medrisol al 1% o fluorometolona al 0,1% aplicados cuatro
veces al día) en casos graves como último recurso y consultando con un oftalmólogo. En este tipo de
tratamientos, que deben finalizarse lo antes posible, es necesario medir la presión intraocular antes y durante su
administración de forma regular.

    Otras enfermedades oculares alérgicas

    Los párpados pueden sufrir angioedema o urticaria, dermatitis de contacto o dermatitis atópica. La dermatitis
de contacto del párpado, una reacción de hipersensibilidad celular (retardada, tipo IV), puede ser producida por
diferentes fármacos oftálmicos u otros transportados a los ojos mediante los dedos (p. ej., antibióticos al manejar
un fármaco) o los maquillajes, lacas de uñas o tintes del pelo. La córnea puede llegar a afectarse por extensión de
la conjuntivitis alérgica o una variante de la queratitis puntata superficial, que raramente provoca cicatrización.
    El dolor, la fotofobia, el lagrimeo y la inflamación ciliar pericorneal indican una probable uveítis anterior. La
causa suele ser desconocida. Se piensa que la oftalmía simpática es una reacción de hipersensibilidad al pigmento
uveal. La endoftalmitis facoanafiláctica es una reacción alérgica a las proteínas nativas del cristalino. Esta reacción
grave al material de cristalino que queda se produce habitualmente horas después de una extracción de cataratas
sin complicaciones, aunque puede seguir a un traumatismo o inflamación que afecte a la cápsula del cristalino. En
estas enfermedades graves es necesaria una evaluación y tratamiento rápidos por parte de un oftalmólogo.

    Alergia e intolerancia alimentaria

     La alergia a alimentos consiste en síntomas reproducibles que ocurren tras la ingestión de un alimento
específico y en la que puede demostrarse una base inmunitaria (anticuerpos IgE frente al alimento). La intolerancia
al alimento implica reacciones GI en las que el mecanismo no es inmunitario o se desconoce.
     Muchas reacciones adversas a alimentos (probablemente psicofisiológicas) se atribuyen a alergia alimentaria
cuando no existen pruebas convincentes de la relación causa-efecto, al menos del tipo de alergia que puede
evaluarse mediante pruebas cutáneas y se asocia con anticuerpos IgE frente a los alimentos. Ciertas afirmaciones
son controvertidas y casi con toda certeza inciertas; por ejemplo, que la intolerancia (o alergia) a alimentos o
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aditivos alimentarios pueda ser responsable de niños hiperactivos, del síndrome de tensión-fatiga y de la eneuresis.
Pretensiones sin fundamento culpan a la alergia alimentaria de la artritis, la obesidad, una actividad deportiva
subóptima y depresión, entre otros trastornos.
     En ocasiones, la queilitis, las aftas, el piloroespasmo, el estreñimiento espástico, el prurito anal y el eccema
perianal se han atribuido a alergia alimentaria o intolerancia, aunque la asociación es difícil de demostrar.
Recientemente se ha visto que la intolerancia alimentaria es responsable de los síntomas de algunos pacientes con
colon irritable, lo que se ha confirmado por provocaciones con el alimento a doble ciego. Cuando la reacción se
produjo se observó un aumento de las concentraciones rectales de prostaglandinas. La información preliminar
sugiere que puede tener lugar el mismo fenómeno en ocasiones en pacientes con colitis ulcerosa crónica.
     La enteropatía eosinofílica, que puede estar relacionada con alergias alimentarias específicas, es una
enfermedad infrecuente que produce dolor, calambres y diarrea asociada con eosinofilia sanguínea, infiltrados
eosinofílicos en el intestino, enteropatía pierde proteínas y antecedente de enfermedad atópica. Raramente se
produce disfagia, lo que indica afectación esofágica.
     La verdadera alergia alimentaria mediada por IgE suele aparecer en la lactancia, sobre todo con un antecedente
familiar fuerte de atopia.

    Signos y síntomas

     La primera manifestación puede ser el eccema (dermatitis atópica) solo o asociado con síntomas GI. Al final
del primer año, la dermatitis suele haber disminuido y pueden aparecer síntomas respiratorios alérgicos. El asma y
la rinitis alérgica suelen agravarse por la alergia a alimentos que pueden identificarse mediante pruebas cutáneas.
Sin embargo, a medida que el niño crece, los alimentos pierden importancia y se reacciona cada vez más a
alergenos inhalados. En el momento en el que el niño con asma y fiebre tiene 10 años, es raro que un alimento
provoque síntomas respiratorios, incluso aunque persistan pruebas cutáneas positivas. Si en el niño mayor o en el
adulto aparece o persiste una dermatitis atópica, su actividad parece ser en gran medida independiente de la
alergia mediada por IgE, incluso aunque los pacientes atópicos con dermatitis extensa tengan concentraciones
séricas de IgE mucho mayores que los que no tienen la dermatitis.
     La mayoría de los pacientes jóvenes alérgicos a alimentos lo son a alergenos potentes (p. ej., alergenos del
huevo, la leche, el cacahuete y la soja). Las personas mayores pueden reaccionar con violencia a cantidades incluso
mínimas de tales alimentos o incluso otros alimentos (especialmente marisco), experimentando urticaria explosiva,
angioedema e incluso anafilaxia. La anafilaxia puede aparecer en pacientes con un nivel de sensibilidad más bajo
sólo si realiza ejercicio después de comer el alimento causal.
     La intolerancia a la leche está causada a veces por un déficit intestinal de disacaridasas y se expresa mediante
síntomas GI. En otros pacientes, la leche causa síntomas GI e incluso respiratorios por razones desconocidas. Los
aditivos alimentarios pueden producir síntomas sistémicos (glutamato monosódico), asma (metabilsulfito,
tartrazina, un pigmento amarillo) y posiblemente urticaria (tartrazina). Estas reacciones no están provocadas por
anticuerpos IgE. Algunos pacientes sufren migraña que el alimento agrava o induce, lo que se confirma por
provocaciones orales ciegas.
     La digestión evita de forma eficaz los síntomas de la alergia alimentaria en la mayoría de los adultos. Esto se ve
en el paciente alérgico que reacciona al contacto o inhalación, pero no a la ingestión del alergeno (p. ej., en el asma
del panadero, los trabajadores afectados tienen disnea sibilante al exponerse al polvo de la harina y pruebas
cutáneas positivas al trigo y otros granos, aunque no tienen problemas al comer estos productos).

    Diagnóstico

     La alergia alimentaria grave suele ser obvia en los adultos. Cuando no es así, o en la mayoría de los niños, el
diagnóstico puede ser difícil y la enfermedad debe diferenciarse de problemas GI funcionales.
     En personas sospechosas de tener reacciones a alimentos tras la comida, la relación de los síntomas y los
alimentos se estudia primero mediante pruebas cutáneas adecuadas. Una prueba positiva no demuestra una alergia
relevante clínica, pero una prueba negativa la excluye. Con una prueba cutánea positiva, la importancia clínica
puede determinarse mediante una dieta de eliminación y, si los síntomas mejoran, mediante una nueva exposición
al alimento para determinar si puede inducir los síntomas. Todas las provocaciones positivas deben seguirse de
una provocación doble ciego para considerarse definitivas. La dieta básica está determinada por la eliminación de
alimentos que el paciente sospecha que le causan los síntomas o la prescripción de una dieta compuesta de
alimentos relativamente no alergénicos.
     Los alimentos que con frecuencia causan alergia son la leche, los huevos, el marisco, los frutos secos, el trigo,
el cacahuete, la soja y todos los productos que contengan uno o más de estos ingredientes. Los alergenos más
frecuentes y todos los alergenos sospechosos deben eliminarse de la dieta inicial. No deben consumirse alimentos
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ni líquidos diferentes que los especificados en la dieta inicial. No se aconseja comer en restaurantes, ya que el
paciente (y el médico) deben conocer la composición exacta de todas las comidas. Pueden utilizarse productos
puros; por ejemplo, el pan de centeno habitual contiene algo de harina de trigo.
     Si no se produce una mejoría en una semana, debe intentarse otra dieta. Si los síntomas se alivian, se añade un
alimento y se aumenta hasta que se consuma la dosis habitual >24 h o hasta que los síntomas recurran. Otra
posibilidad es comer pequeñas cantidades del alimento a estudiar en presencia del médico y observar la reacción
del paciente. El agravamiento o recrudescencia de los síntomas tras la adición de un alimento es la mejor prueba
de la alergia. Tal prueba debe verificarse observando el efecto de eliminar ese alimento de la dieta durante varios
días y después reintroduciéndolo.

    Tratamiento

    El único tratamiento es eliminar el alimento causal. Las dietas de eliminación pueden utilizarse para el
diagnóstico y el tratamiento. Cuando sólo están implicados pocos alimentos, se prefiere la abstinencia. La
sensibilidad a uno o más alimentos puede desaparecer de forma espontánea. No se ha demostrado la eficacia de la
desensibilización oral (eliminando primero el alimento causal durante un tiempo y después administrándolo
diariamente en dosis pequeñas y crecientes) ni del uso de gotas sublinguales del extracto de alimento. Los
antihistamínicos tienen escaso valor excepto en las reacciones generales agudas con urticaria y angioedema. El
cromoglicato oral se ha utilizado con un éxito aparente en otros países, pero en Estados Unidos está autorizado
sólo para la mastocitosis (v. más adelante). No está indicado el tratamiento prolongado con glucocorticoides
excepto en la enteropatía eosinofílica asintomática.
    Enfermedad pulmonar alérgica. Los pulmones se afectan en reacciones alérgicas sospechosas o conocidas de
diferentes formas dependiendo de la naturaleza del alergeno y su vía de entrada. Los trastornos específicos se
exponen en Asma,

Anafilaxia

     Una reacción sistémica mediada por IgE aguda, a menudo explosiva, que se produce en una persona
previamente sensibilizada que recibe el antígeno sensibilizante.
     La anafilaxia se produce cuando el antígeno (proteínas, polisacáridos o haptenos unidos a una proteína
transportadora) alcanza la circulación. Los agentes causales más frecuentes son las enzimas parenterales, los
productos sanguíneos, los antibióticos -lactámicos, muchos otros fármacos, la inmunoterapia con alergeno
(desensibilización) y las picaduras de insectos. Los -bloqueantes, incluso en forma de colirio, pueden agravar la
reacciones anafilácticas. El ejercicio puede agravar o incluso inducir una anafilaxia y algunos pacientes tienen
síntomas recurrentes sin una razón identificable. Cuando el antígeno reacciona con la IgE de los basófilos y de los
mastocitos se liberan o generan histamina, leucotrienos y otros mediadores. Estos mediadores provocan la
contracción del músculo liso (responsable de la disnea sibilante y los síntomas GI) y la dilatación vascular que
caracterizan a la anafilaxia. La vasodilatación y la salida de plasma a los tejidos causa la urticaria y el angioedema y
da lugar a una reducción del volumen plasmático eficaz, que es la principal causa del shock. El líquido sale a los
alvéolos pulmonares y puede producir edema pulmonar. También puede producirse un angioedema obstructivo de
la vía aérea superior. Pueden aparecer arritmias y shock cardiogénico si la reacción es prolongada.
     Las reacciones anafilactoides son similares desde el punto de vista clínico a la anafilaxia, pero pueden
producirse tras la primera inyección de ciertos fármacos (polimixina, pentamidina, opiáceos) y medios de
contraste. Tienen un mecanismo tóxico-idiosincrático que depende de la dosis en lugar de un mecanismo
inmunitario. La aspirina y otros AINE pueden provocar reacciones en pacientes susceptibles.

    Síntomas y signos

    Los síntomas varían y raramente un solo paciente sufre todos los síntomas. Es típico que al cabo de 1-15 min
(pero raramente pasadas 2 h) el paciente se sienta incómodo, agitado y con eritema generalizado y se queje de
palpitaciones, parestesias, prurito, zumbidos de oídos, tos, estornudos, urticaria, angioedema y dificultad para
respirar debido al edema laríngeo o el broncospasmo. Las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal y la diarrea son
menos frecuentes. El shock puede aparecer en otros 2 min y el paciente puede tener convulsiones, incontinencia,
no responder a estímulos y fallecer. Puede producirse un colapso cardiovascular primario sin síntomas
respiratorios. Los episodios recurrentes de anafilaxia en la misma persona suelen caracterizarse por los mismos
síntomas.



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    Profilaxis

    Los pacientes con mayor riesgo de anafilaxia por fármacos son aquellos que han reaccionado previamente a
ese fármaco, pero pueden producirse muertes anafilácticas sin ese antecedente. Debido a que el riesgo de
reacción a un antisuero xenogénico es alto, es obligado realizar pruebas cutáneas de forma habitual antes de
administrar el suero, y pueden ser necesarias medidas profilácticas. La realización de pruebas cutáneas habituales
antes de administrar cualquier otro tratamiento no es práctico ni rentable, excepto quizá para el tratamiento con
penicilina (las pruebas se exponen en Mecanismos de hipersensibilidad a los fármacos, más adelante).
    La inmunoterapia prolongada (desensibilización) es eficaz y adecuada para evitar la anafilaxia por picaduras de
insectos, pero raramente se ha utilizado en pacientes con antecedentes de anafilaxia por fármacos o suero. En su
lugar, el tratamiento con un fármaco o suero es esencial; debe realizarse una desensibilización rápida en
condiciones controladas (v. Hipersensibilidad a fármacos, más adelante).
    A un paciente con una reacción anafilactoide previa a un contraste radiológico se le puede administrar de
nuevo el agente con una seguridad razonable (si su utilización es esencial) mediante un tratamiento previo con 3
dosis de 50 mg de prednisona v.o. cada 6 h, 50 mg de difenhidramina v.o. 1 h antes y 25 mg de efedrina (si no está
contraindicada) v.o. 1 h antes para los adultos. Se prefiere utilizar medios de contraste osmóticos como una
medida de seguridad adicional.

    Tratamiento

     Es obligado el tratamiento inmediato con adrenalina. La adrenalina es un antagonista de los efectos de los
mediadores químicos sobre el músculo liso, los vasos sanguíneos y otros tejidos.
     Para reacciones leves (p. ej., prurito generalizado, urticaria, angioedema, disnea sibilante leve, náuseas y
vómitos) deben administrarse 0,01 ml/kg de adrenalina acuosa al 1:1.000 s.c. (dosis habitual de 0,3-0,5 ml en
adultos). Si la anafilaxia está producida por un antígeno inyectado en una extremidad, debe colocarse un
torniquete por encima del lugar de inyección e inyectar también la mitad de la dosis anterior de adrenalina en ese
lugar para reducir la absorción sistémica del antígeno. Puede ser necesaria una segunda inyección de adrenalina
subcutánea. Después de que los síntomas se resuelvan, debe administrarse un antihistamínico oral durante 24 h.
     Para reacciones más graves, con signos de afectación cardiovascular, a los pacientes adultos hay que
administrarles 50-100 mg de difenhidramina i.v. además del tratamiento anterior para impedir el edema laríngeo y
el efecto de una mayor liberación de histamina. Cuando el edema responde, pueden administrarse 0,005 ml/kg de
una suspensión acuosa de adrenalina de acción prolongada al 1:200 s.c. (dosis máxima 0,15 ml) para un efecto de 6
a 8 h; debe administrarse un antihistamínico oral en las siguientes 24 h.
     Para reacciones asmáticas que no responden a la adrenalina, debe comenzarse la administración de líquido i.v.
y (si el paciente no toma teofilina) 5 mg/kg de teofilina i.v. en 10-30 min, seguida de 0,5 mg/kg/h, más o menos,
para mantener una concentración sanguínea de teofilina de 10-20 g/ml (55-110 mol/l). Puede ser necesaria la
intubación endotraqueal o la traqueostomía, con O2 a 4-6 l/min.
     Las reacciones más graves suelen afectar al sistema cardiovascular, provocando hipotensión intensa y colapso
vasomotor. Deben administrarse con rapidez líquidos i.v. y tumbar al paciente con las piernas elevadas. Se
administra adrenalina (1:100.000) i.v. lentamente (5-10 g/min) con una observación cercana por si surgen efectos
adversos, como la cefalea, el temblor, las náuseas y las arritmias. La hipotensión profunda subyacente puede
deberse a la vasodilatación, la hipovolemia por pérdida de líquido, a una insuficiencia miocárdica (raro) o a una
combinación de ellas. Cada reacción tiene un tratamiento específico y a menudo el tratamiento de una exacerba
las otras. El tratamiento adecuado puede aclararse si pueden medirse la presión venosa central (PVC) y la presión
en la aurícula izquierda. Una PVC baja y una presión auricular izquierda normal indican vasodilatación periférica,
hipovolemia o ambas. La vasodilatación deberá responder a la adrenalina (que también retrasa la pérdida de líquido
intravascular).
     La hipovolemia suele ser la principal causa de hipotensión. La PVC y la presión auricular izquierda están bajas y
deben administrarse grandes volúmenes de suero fisiológico, con monitorización de la PA hasta que la PVC
aumente hasta la normalidad. Raramente son necesarios los expansores coloides del plasma (p. ej., dextrano). Sólo
si la reposición hídrica no normaliza la PA debe iniciarse el tratamiento con precaución con fármacos vasopresores
(p. ej., dopamina, noradrenalina).
     Puede producirse una parada cardíaca que requiera una reanimación inmediata. El tratamiento adicional
depende de los hallazgos del ECG.
     Cuando todas las medidas anteriores se han aplicado, puede administrarse entonces difenilhidramina (50-75
mg i.v. lentamente en 3 min) para tratar la urticaria, el asma, el edema laríngeo o la hipotensión de comienzo lento.
Debe vigilarse la aparición de complicaciones (p. ej., IM, edema cerebral) y tratarlas adecuadamente. A los

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pacientes con reacciones graves se les debe observar en el hospital durante 24 h tras la recuperación por si hay
recaídas.
    Los que presentaron una reacción anafiláctica a una picadura de insecto deben llevar y utilizar una jeringa
precargada con adrenalina para poder tratarse a sí mismos con rapidez en cualquier futura reacción. Se les debe
administrar una inmunoterapia de venenos (desensibilización).

Enfermedades de los mediadores vasoactivos

    Trastornos con manifestaciones debidas a los mediadores vasoactivos originados en los mastocitos y otras
fuentes (aunque no estén mediados por IgE ni otros mecanismos inmunitarios).

    Urticaria y angioedema (Habones; urticaria gigante; edema angioneurótico)

    La urticaria consiste en habones y eritema local en la dermis superficial. El angioedema es una tumefacción más
profunda debido a áreas edematosas en la dermis profunda y el tejido subcutáneo y puede afectar también a las
mucosas.

    Etiología

    La urticaria y el angioedema agudos son en esencia anafilaxias limitadas a la piel y los tejidos subcutáneos y
pueden deberse a alergia a fármacos, picaduras de insectos, inyecciones desensibilizantes o la ingestión de ciertos
alimentos (sobre todo huevos, marisco o frutos secos). Algunas reacciones se producen de forma explosiva tras la
ingestión de cantidades mínimas. Otras (p. ej., las reacciones a las fresas) pueden ocurrir sólo después de comerlas
en exceso y probablemente debido a una liberación directa (tóxica) de mediadores. La urticaria puede acompañar
e incluso ser el primer síntoma de diversas infecciones virales, incluida la hepatitis, la mononucleosis infecciosa y la
rubéola. Algunas reacciones agudas son inexplicadas, incluso cuando son recurrentes. Si el angioedema agudo es
recurrente, progresivo, doloroso en lugar de pruriginoso y no se asocia a la urticaria, debe considerarse un déficit
hereditario de enzimas (v. angioedema hereditario, más adelante).
    La urticaria y el angioedema crónicos que duran más de 6 sem son más difíciles de explicar y sólo en casos
excepcionales puede encontrarse una causa específica. Las reacciones raramente están mediadas por IgE. En
ocasiones, es responsable la ingestión crónica de un fármaco o sustancia química no sospechada; por ejemplo,
penicilina en la leche; el uso de fármacos no prescritos o conservantes u otros aditivos alimentarios. Debe
excluirse una enfermedad subyacente crónica (LES, policitemia vera, linfoma o infección). Aunque a menudo se
sospechan, raramente se identifican factores psicógenos controlables. La urticaria causada por agentes físicos se
expone en Alergia física, más adelante. Algunos pacientes con urticaria intratable tienen una enfermedad tiroidea.
En ocasiones la urticaria puede ser el primer y único signo de una vasculitis cutánea.

    Síntomas y signos

    En la urticaria, el prurito (generalmente el primer síntomas) se sigue en poco tiempo de la aparición de
habones que pueden seguir siendo pequeños (1 a 5 mm) o aumentar de tamaño. Los más grandes tienden a
desaparecer por el centro y pueden observarse al principio como anillos grandes (>20 cm de diámetro) de
eritema y edema. En general los brotes de habones aparecen y desaparecen; una lesión puede permanecer en un
lugar durante varias horas, después desaparecer y reaparecer en cualquier lugar. Si una lesión persiste 24 h, debe
considerarse la posibilidad de una vasculitis.
    El angioedema se caracteriza por una tumefacción más difusa y dolorosa del tejido subcutáneo libre, el dorso
de las manos o los pies, los párpados, los labios, los genitales y las mucosas. El edema de la vía aérea superior
puede producir dificultad respiratoria y el

    Diagnóstico

     La causa de la urticaria aguda o del angioedema agudo suele ser obvia. Incluso cuando no es así, raramente son
necesarias pruebas diagnósticas debido a la naturaleza autolimitada y no recidivante de estas reacciones. En la
urticaria crónica debe excluirse una enfermedad crónica subyacente mediante una historia detallada, una
exploración física y pruebas de valoración selectivas habituales. La eosinofilia es infrecuente en la urticaria. Las
pruebas (p. ej., búsqueda de huevos y parásitos en las heces, el complemento sérico, los anticuerpos antinucleares
y las radiografías de senos o dentales) no son útiles sin indicaciones clínicas adicionales.

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    Tratamiento

      Debido a que la urticaria aguda generalmente desaparece en 1 a 7 d, el tratamiento es sobre todo paliativo. Si
la causa no es obvia, todos los fármacos que no son esenciales deben suspenderse hasta que la reacción haya
desaparecido. Los síntomas suelen aliviarse con un antihistamínico oral, como 50-100 mg de difenhidramina cada 4
h, 25-100 mg de hidroxizina dos veces al día o 4-8 mg de ciproheptadina cada 4 h. Si éstos producen somnolencia
(que aparece en una minoría de pacientes) debe administrarse un antihistamínico no sedante (v. más arriba). Para
las reacciones más graves puede ser necesario un glucocorticoide (p. ej., 30-40 mg de prednisona/d por v.o.),
especialmente cuando se asocia con angioedema. Los glucocorticoides tópicos no son útiles. La adrenalina al
1:1.000, 0,3 ml por vía s.c., debe ser el primer tratamiento para el angioedema faríngeo o laríngeo agudo. Puede
complementarse con un tratamiento tópico, por ejemplo, un agente -adrenérgico nebulizado y un antihistamínico
i.v. (p. ej., 50-100 mg de difenhidramina). Esto suele evitar la obstrucción de la vía aérea, pero podría ser necesario
intubar o realizar una traqueostomía y administrar O2.
      En la urticaria crónica, alrededor de la mitad de los casos sufren una remisión espontánea en 2 años. El control
del estrés ayuda a menudo a reducir la frecuencia y gravedad de los episodios. Ciertos fármacos (p. ej., la aspirina)
pueden agravar los síntomas, como el alcohol, el café y el humo del tabaco; si esto ocurre, deben evitarse. Cuando
la urticaria está producida por la aspirina, debe investigarse la sensibilidad a los AINE y a la tartrazina (un aditivo y
colorante de alimentos y fármacos). Los antihistamínicos orales con un efecto tranquilizante suelen ser
beneficiosos (p. ej., para los adultos, 25-50 mg de hidroxizina dos veces al día o 4-8 mg de ciproheptadina cada 4-8
h; para los niños, 2 mg/kg/d de hidroxizina divididos en tomas cada 6-8 h y 0,25-0,5 mg/kg/d de ciproheptadina
dividida en dosis cada 8-12 h). Para algunos adultos el fármaco más eficaz puede ser la doxepina a 25-50 mg dos
veces al día. A menudo se añaden bloqueantes H2 (como 150 mg de ranitidina dos veces al día). Deben intentarse
todas las medidas razonables antes de iniciar los glucocorticoides, porque puede ser necesario continuarlos de
forma indefinida.

    Angioedema hereditario

    Una forma de angioedema que se transmite con un rasgo autosómico dominante y se asocia con un déficit de
inhibidor sérico del primer componente activado del complemento.

    Etiología, síntomas y signos

    En el 85% de los casos, el déficit se debe a una ausencia del inhibidor de la C1 esterasa; en el 15% a una
malfunción del inhibidor de la C1 esterasa. La regla es un antecedente familiar positivo con algunas excepciones. El
edema suele ser unifocal, indurado, doloroso en lugar de pruriginoso y se acompaña de urticaria. Los ataques a
menudo se ven precipitados por traumatismos o enfermedades víricas y se agravan con el estrés emocional. El
aparato GI se afecta a menudo con náuseas, vómitos, dolor cólico e incluso signos de obstrucción intestinal. El
trastorno puede causar una obstrucción de la vía aérea superior mortal.

    Diagnóstico

     El diagnóstico puede establecerse midiendo el C4, que está reducido entre los ataques, o más específicamente
demostrando un déficit del inhibidor de C1 mediante inmunoanálisis y mediante un análisis funcional si los
resultados del inmunoanálisis son inesperadamente normales.
     Una forma adquirida de déficit de C1 inhibidor secundario a enfermedades neoplásicas como el linfoma se
distingue por concentraciones bajas de C1 y de C4.

    Profilaxis

    Para la profilaxis a corto plazo de un paciente previamente no tratado (como antes de un procedimiento
dental, una endoscopia o una intervención quirúrgica) pueden administrarse 2 U de plasma fresco congelado.
Aunque en teoría el complemento del plasma podría provocar un ataque, esto no se ha observado en pacientes
asintomáticos. Recientemente se ha demostrado que una fracción parcialmente purificada del inhibidor de la C1
esterasa procedente de plasma mixto es segura y eficaz para la profilaxis, pero todavía no está disponible para uso
general. Si el tiempo lo permite, el paciente debe tratarse durante 3-5 d con un andrógeno (v. más adelante).
    Para la profilaxis a largo plazo, los andrógenos son eficaces. Debe utilizarse uno de los andrógenos de acción
lenta. El tratamiento comienza con 2 mg de estanazolol oral tres veces al día o 200 mg de danazol tres veces al día.
El estanazolol es más barato. Una vez conseguido el control, la dosis debe reducirse todo lo posible para reducir
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el coste y en las mujeres para minimizar los efectos adversos virilizantes. Estos fármacos no son sólo eficaces, sino
que también se ha demostrado que aumentan el inhibidor de la C1 esterasa y el C4 bajos hasta la normalidad.

    Tratamiento

    El edema progresa hasta que se han consumido los componentes del complemento. Por tanto, los ataques
agudos que amenazan con producir obstrucción de la vía aérea deben tratarse pronto estableciendo una vía aérea
permeable. El uso de plasma fresco congelado es controvertido. Debe administrarse adrenalina, un antihistamínico
y un glucocorticoide, pero no existen pruebas de que estos fármacos sean eficaces.

    Mastocitosis

     Un trastorno de etiología desconocida caracterizado por una acumulación excesiva de mastocitos en diversos
órganos y tejidos corporales.
     Los mastocitos tisulares pueden contribuir a la defensa del huésped al liberar mediadores preformados
potentes (p. ej., histamina) de sus gránulos o mediadores recién formados (p. ej., leucotrienos) a partir de los
lípidos de la membrana. Los mastocitos tisulares normales también median los síntomas de las reacciones alérgicas
comunes mediante anticuerpos IgE unidos a receptores de superficie específicos.
     La mastocitosis puede aparecer de tres formas: el mastocitoma (un tumor cutáneo benigno), la urticaria
pigmentosa (múltiples grupos de mastocitos cutáneos que dan lugar a máculas y pápulas de color salmón o
marrón, que forman habones cuando se frotan y que pueden hacerse vesiculares o incluso ampollosas) y la
mastocitosis sistémica (infiltrados de mastocitos en la piel, los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo, el aparato GI y
los huesos).

    Síntomas, signos y diagnóstico

     Los pacientes con mastocitosis sistémica tienen artralgias, dolor óseo y síntomas anafilactoides. Otros
síntomas (aumento de la secreción de ácido y moco gástricos) están producidos por la estimulación de los
receptores H2. De este modo, son frecuentes la enfermedad ulcerosa péptica y la diarrea crónica. El contenido de
histamina de las biopsias tisulares puede ser extremadamente elevado, en relación con la elevada concentración en
los mastocitos. En la mastocitosis sistémica la eliminación urinaria de histamina y sus metabolitos es alta y la
histamina plasmática puede estar elevada. También se han comunicado concentraciones plasmáticas elevadas de
triptasa, heparina y prostraglandina D2.

    Pronóstico y tratamiento

    La mastocitosis cutánea suele desarrollarse en los niños o en la edad adulta. El mastocitoma solitario
involuciona de forma espontánea; la urticaria pigmentosa desaparece por completo o bien mejora sustancialmente
antes de la adolescencia. Estos trastornos en raras ocasiones progresan a una mastocitosis sistémica.
Generalmente, sólo es necesario el tratamiento del prurito con un antihistamínico H1 (v. Urticaria y angioedema,
más atrás).
    Los síntomas de la mastocitosis sistémica deben tratarse con un antihistamínico H1 y otro H2. Dado que las
prostaglandinas, en especial la prostaglandina D2, pueden contribuir a los síntomas relacionados con los
mastocitos, se puede intentar un tratamiento con aspirina, pero con cautela; mientras que inhiben la síntesis de
prostaglandinas, la aspirina y otros fármacos similares pueden intensificar la producción de leucotrienos. Si los
síntomas Gl no están controlados, se deben administrar 200 mg de cromoglicato disódico cuatro veces al día (100
mg cuatro veces al día para niños de 2-12 años [no exceder nunca la dosis de 40 mg/ kg/día]). No se dispone de un
tratamiento eficaz para reducir el número de mastocitos tisulares.

    Alergia física

    Un trastorno en el que se producen síntomas y signos alérgicos por la exposición a estímulos físicos, por
ejemplo frío, luz solar, calor o un traumatismo leve.

    Etiología

    En la mayoría de los casos se desconoce el mecanismo subyacente. La fotosensibilidad pueden inducirla,
algunas veces, fármacos o agentes tópicos, incluidos ciertos cosméticos. En algunos casos, la sensibilidad al frío y a
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la luz puede ser transferida pasivamente con un suero que contenga anticuerpos IgE específicos, lo que sugiere un
mecanismo inmunitario que implica a una proteína cutánea alterada físicamente como antígeno. Se ha sugerido un
mecanismo alternativo a partir del hallazgo reciente de autoanticuerpos IgG e IgM en algunos pacientes con
urticaria por el frío. El suero de algunos pacientes con síntomas inducidos por el frío contiene crioglobulinas o
criofibrinógeno; estas proteínas anormales se asocian a un trastorno subyacente grave (p. ej., neoplasias malignas,
una enfermedad vascular de la colágena o una infección crónica). El frío puede agravar el asma o la rinitis
vasomotora, pero la urticaria por el frío es independiente de cualquier otra tendencia alérgica conocida.
     La sensibilidad de alrededor de la mitad de los casos idiopáticos puede transferirse de forma pasiva por el
suero y parece que está mediada por IgE. La sensibilidad al calor suele producir urticaria colinérgica, que en los
mismos pacientes la inducen también el ejercicio, el estrés emocional o cualquier estímulo que cause sudoración.
La urticaria colinérgica parece que está causada por una sensibilidad inusual a la acetilcolina.

    Síntomas, signos y diagnóstico

     El prurito y el aspecto desagradable son los motivos de consulta más frecuentes. La sensibilidad al frío suele
manifestarse por urticaria y angioedema, que se desarrollan de forma típica tras la exposición al frío y durante o
después de nadar. En los casos extremos puede aparecer broncospasmo y shock mediado por histamina y
ocasionar ahogo. La luz solar puede producir urticaria o una erupción cutánea polimorfa más crónica. También se
ha presentado urticaria tras un estímulo vibratorio persistente (familiar), después de la exposición al agua
(acuagénica) y como una reacción a la presión inmediata o tardía (4-6 h y, en ocasiones, 24 h). Debe considerarse
la posibilidad de una protoporfiria.
     El dermografismo (una reacción habonosa y edematosa que aparece después de rascar o frotar con firmeza la
piel) suele ser idiopático, pero en ocasiones es el primer signo de la reacción urticarial a un fármaco. Las lesiones
cutáneas en la urticaria colinérgica consisten en ronchas pequeñas y discretas, muy pruriginosas, rodeadas por una
gran zona de eritema. Una prueba cutánea con metacolina al 1:5.000 puede reproducir las lesiones, pero sólo en
alrededor de un tercio de los casos. La prueba más fiable consiste en provocar los síntomas con el ejercicio,
usando prendas de vestir ceñidas para estimular la sudoración.

    Profilaxis y tratamiento

     Debe revisarse con el paciente el uso de fármacos o cosméticos, en particular si se sospecha fotosensibilidad.
Es necesario protegerse de los estímulos físicos.
     Para el alivio del picor debe administrarse un antihistamínico con efectos sedantes por vía oral (50 mg de
difenhidramina cuatro veces al día; 4-8 mg de ciproheptadina cuatro veces al día es lo más eficaz en la urticaria por
el frío). La hidroxizina, a dosis de 25-100 mg por v.o. cuatro veces al día, es el medicamento preferido para la
urticaria colinérgica; los fármacos anticolinérgicos son ineficaces a las dosis tolerables. En las erupciones lumínicas
graves diferentes de la urticaria deben darse 30-40 mg/d de prednisona por v.o. para acortar la evolución; la dosis
se reduce gradualmente a medida que el paciente mejora.

Enfermedades con reacciones de hipersensibilidad tipo II

      Ejemplos clínicos de lesión celular en los que el anticuerpo reacciona con componentes antigénicos de una
célula son las anemias hemolíticas con prueba de Coombs positiva, la púrpura trombocitopénica inducida por
anticuerpos, la leucopenia, el pénfigo, el penfigoide, el síndrome de Goodpasture y la anemia perniciosa. Estas
reacciones se producen en pacientes que reciben transfusiones incompatibles, en la enfermedad hemolítica del
recién nacido y en la trombocitopenia neonatal, y también pueden formar parte de enfermedades por
hipersensibilidad multisistémica (p. ej., el LES).
      El mecanismo de la lesión se ve mejor por el efecto sobre los hematíes. En las anemias hemolíticas, los
hematíes son destruidos por la hemólisis intravascular o por la fagocitosis por los macrófagos, sobre todo en el
bazo. Los estudios in vitro han demostrado que en presencia de complemento, algunos anticuerpos fijadores del
complemento (p. ej., los anticuerpos de los grupos sanguíneos anti-A y anti-B) causan hemólisis rápida; otros (p.
ej., los anti-LE) causan una lisis lenta de las células; todavía otros no lesionan las células directamente, sino que
hacen que se adhieran a los fagocitos y éstos las destruyen. Por el contrario, los anticuerpos Rh sobre los
hematíes no activan el complemento y destruyen las células sobre todo por fagocitosis extravascular.
      Ejemplos en los que el antígeno es un componente del tejido son el rechazo del injerto agudo precoz
(hiperagudo) de un riñón trasplantado que se debe a la presencia de anticuerpos frente al endotelio vascular y el
síndrome de Goodpasture, debido a la reacción del anticuerpo con el endotelio de la membrana basal glomerular


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y alveolar. En el síndrome de Goodpasture experimental, el complemento es un mediador importante de la lesión,
pero en el rechazo del injerto agudo precoz no se ha determinado claramente el papel del complemento.
     Ejemplos de reacciones debidas a una conjugación hapténica con células o tejido son muchas reacciones de
hipersensibilidad a fármacos (p. ej., la anemia hemolítica inducida por la penicilina; v. Hipersensibilidad a fármacos,
más adelante).
     Las reacciones de hipersensibilidad antirreceptor alteran la función celular como resultado de la unión del
anticuerpo a los receptores de membranas. En muchas enfermedades (p. ej., miastenia grave, enfermedad de
Graves, diabetes resistente a la insulina) se han descrito anticuerpos frente a los receptores de la membrana
celular. En modelos animales de miastenia grave, la producción de anticuerpos por inmunización frente al receptor
de la acetilcolina dio lugar a la fatiga muscular y la debilidad típicas observadas en los seres humanos. En estos
últimos, este anticuerpo también se demuestra en el suero y sobre las membranas musculares. Además, cuando se
transfunde suero o la fracción IgG de pacientes con miastenia grave a primates no humanos, se produce un
síndrome miasténico autolimitado. Este anticuerpo impide la unión de la acetilcolina endógena con su receptor,
inhibiendo de esta manera la activación muscular. En algunos pacientes diabéticos con resistencia extrema a la
insulina se han demostrado anticuerpos contra los receptores de la insulina que impiden la unión de la insulina con
su receptor. En los pacientes con enfermedad de Graves se ha identificado un anticuerpo contra el receptor de la
hormona estimulante del tiroides (TSH) que simula el efecto de la TSH sobre su receptor y ocasiona
hipertiroidismo.
     Las reacciones de citotoxicidad mediadas por anticuerpos se producen cuando las células agresoras lesionan
una célula cubierta de anticuerpos. Se dispone de técnicas para determinar los subgrupos de células B y T dentro
de los linfocitos circulantes. Otros subgrupos no tienen marcadores de células B o T; son las denominadas células
nulas e incluyen las células agresoras y las agresoras naturales. Las células agresoras se unen a células cubiertas con
IgG a través de sus receptores para el Fc y son capaces de destruir la célula diana. Las células agresoras naturales
no requieren el revestimiento de la célula con anticuerpos para el reconocimiento y son capaces de lisar células
tumorales, células infectadas por virus y células fetales. Estos mecanismos se han demostrado en modelos animales
y en estudios in vitro de hipersensibilidad, pero su papel en la enfermedad humana no se ha establecido.

    Diagnóstico

     Las pruebas para demostrar este mecanismo de lesión inmunitaria son la detección de la presencia de
anticuerpos o complemento sobre la célula o el tejido o la detección en el suero de anticuerpos frente a un
antígeno de la superficie celular, un antígeno tisular, un receptor o un antígeno extraño (exógeno). Aunque a
menudo se requiere el complemento para la lesión celular de tipo II y puede detectarse sobre la célula o el tejido,
la actividad del complemento hemolítico sérico total no está deprimida, como lo está a veces en las reacciones de
hipersensibilidad con inmunocomplejos (tipo III; v. más adelante).
     Las pruebas de antiglobulina (Coombs) y anti-no -globulina directas detectan el anticuerpo y el complemento
sobre los hematíes, respectivamente. Estas pruebas utilizan antisuero de conejo, uno para la inmunoglobulina (Ig) y
el otro para el complemento. Cuando estos reactivos se mezclan con hematíes cubiertos de Ig o complemento, se
produce la aglutinación. Los anticuerpos obtenidos de estas células tienen especificidad por los antígenos del grupo
sanguíneo de los hematíes y capacidad para fijar el complemento, lo que demuestra que son verdaderos
autoanticuerpos y responsables de la presencia de complemento sobre los hematíes en la prueba anti-no -
globulina directa.
     La prueba de la antiglobulina indirecta detecta la presencia de un anticuerpo circulante frente a los antígenos
de los hematíes. El suero del paciente se incuba con hematíes del mismo grupo sanguíneo (para evitar resultados
falsos debido a incompatibilidad); entonces se realiza la prueba de la antiglobulina sobre estos hematíes. La
aglutinación confirma la presencia de anticuerpos circulantes frente a antígenos de los hematíes.
     En la anemia hemolítica inducida por la penicilina, el paciente tiene una prueba de Coombs directa positiva
mientras recibe penicilina pero una prueba de la antiglobulina indirecta negativa usando hematíes del mismo tipo
que los del paciente. Sin embargo, el suero del paciente aglutinará estos hematíes de la prueba indirecta si se
cubren con penicilina.
     La microscopia de fluorescencia se emplea muy a menudo para detectar la presencia de Ig o de complemento
en el tejido (por la técnica directa) y también puede utilizarse para determinar la especificidad de un anticuerpo
circulante (por la técnica indirecta). En la técnica de inmunofluorescencia directa, se marca el anticuerpo animal
específico frente a la Ig humana o el complemento con un colorante fluorescente (por lo general fluoresceína) y
después se dispone en forma de capa sobre el tejido. Cuando el tejido se examina con el microscopio de
fluorescencia, un típico color fluorescente (verde para la fluoresceína) indica la presencia de Ig humana o de
complemento en el tejido. La inmunofluorescencia directa también puede emplearse para detectar la presencia de
otras proteínas séricas, componentes tisulares o antígenos exógenos mientras puedan producirse anticuerpos
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animales específicos frente a ellos. La técnica no indica por sí misma un antígeno específico de la célula a menos
que el anticuerpo pueda ser extraído del tejido y se determine su especificidad para los antígenos tisulares.
    En el síndrome de Goodpasture, el patrón de inmunofluorescencia se observa como una fluorescencia lineal
sobre la membrana basal del riñón y el pulmón. Cuando el anticuerpo se obtiene de un riñón de un paciente con
síndrome de Goodpasture y se coloca sobre un riñón o pulmón normal, ataca a la membrana basal y produce el
mismo modelo fluorescente lineal al añadir un anticuerpo marcado con fluoresceína frente a la               -globulina
humana (inmunofluorescencia indirecta).
    En el pénfigo, la técnica de inmunofluorescencia directa revela un anticuerpo frente a un antígeno presente en
el cemento intercelular de la capa de células espinosas; en el penfigoide, frente a un antígeno en la membrana
basal. En ambas enfermedades el anticuerpo sérico se detecta por inmunofluorescencia indirecta. Esta técnica se
usa para detectar anticuerpos circulantes específicos de tejido en muchos otros trastornos; por ejemplo,
anticuerpos antitiroideos en la tiroiditis y anticuerpos antinucleares y anticitoplásmicos en el LES.
    Se han comercializado pruebas antirreceptor para la detección de anticuerpos contra los receptores de la
acetilcolina, aunque no las pruebas para los receptores de la insulina y tiroideos. No hay situaciones clínicas en las
que sea necesaria la prueba de citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Véase también Enfermedades
autoinmunitarias, más adelante.

Enfermedades con reacciones de hipersensibilidad tipo III

     Ejemplos de estados clínicos en los que los inmunocomplejos (IC) parecen desempeñar algún papel son la
enfermedad del suero debida al suero, fármacos o al antígeno de la hepatitis viral; el LES; la AR; la poliarteritis; la
crioglobulinemia; la neumonitis por hipersensibilidad; la aspergilosis broncopulmonar; la glomerulonefritis aguda; la
glomerulonefritis membranoproliferativa crónica, y la enfermedad renal asociada. En la aspergilosis
broncopulmonar, en la enfermedad del suero inducida por fármacos o suero y en algunas formas de enfermedad
renal se cree que una reacción mediada por IgE precede a la reacción del tipo III.
     Los modelos de laboratorio clásicos de reacciones del tipo III son la reacción de Arthus local y la enfermedad
del suero experimental. En la reacción de Arthus (de forma típica una reacción cutánea local), los animales son en
principio hiperinmunizados para inducir grandes cantidades de anticuerpos IgG circulantes y, a continuación, se les
administra una pequeña cantidad de antígeno por vía intradérmica. El antígeno precipita con la IgG en exceso y
activa el complemento, con lo que aparece rápidamente una reacción local dolorosa, edematosa y muy
inflamatoria (durante 4-6 h), que puede progresar hacia un absceso estéril que contiene muchas células
polinucleares y después hacia necrosis tisular. Puede verse una vasculitis necrosante con oclusión de la luz
arteriolar. No hay ningún período de latencia previo a la reacción ya que el anticuerpo está siempre presente.
     En la enfermedad del suero experimental se inyecta una gran cantidad de antígeno a un animal no inmunizado.
Después de un período de latencia se producen anticuerpos; cuando el anticuerpo alcanza un nivel crítico (10-14 d
en los seres humanos) se forman complejos antígeno-anticuerpo que se depositan en los vasos endoteliales, donde
producen una lesión vascular generalizada caracterizada por la presencia de leucocitos polimorfonucleares.
Cuando se produce la vasculitis, puede detectarse una reducción del complemento sérico y hallar antígeno,
anticuerpo y complemento en las áreas de vasculitis. Sin embargo, los complejos antígeno-anticuerpo no son
capaces de inducir la lesión por sí mismos, sino que requieren un aumento de la permeabilidad vascular, como
sucede en las reacciones mediadas por IgE (tipo I) y cuando el complemento se activa para intensificar la
deposición vascular del IC.

    Diagnóstico

     Las reacciones del tipo III pueden sospecharse en las enfermedades humanas cuando se produce una vasculitis.
En la poliarteritis, la presencia de vasculitis es la única prueba clínica que sustenta la participación de los IC. Se
pueden obtener pruebas adicionales por las pruebas de inmunofluorescencia directa (como se describe arriba), lo
que puede indicar la presencia de antígeno, inmunoglobulina (Ig) y complemento en el área de vasculitis.
     En estudios experimentales, la microscopia de fluorescencia demuestra un depósito granular grueso
(protuberancias granulosas) a lo largo de la membrana basal al teñir los glomérulos animales para detectar Ig y
complemento. Puede verse una distribución similar en las enfermedades renales humanas tipo III. También puede
utilizarse el microscopio electrónico para detectar depósitos electrodensos (similares a los que se ven en las
enfermedad del suero experimental), que se cree son los complejos antígeno-anticuerpo. Raramente, el antígeno y
el anticuerpo pueden detectarse por inmunofluorescencia en el tejido inflamado (esto se ha demostrado en la
enfermedad renal del LES y en las lesiones vasculíticas de la enfermedad del suero asociada al antígeno de la
hepatitis).


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     Otra prueba más de una reacción del tipo III es la demostración de la presencia de anticuerpos circulantes
frente al antígeno, como el suero de caballo, el antígeno de la hepatitis, el ADN, la IgG alterada (factor
reumatoide) y algunos hongos. En el LES, por ejemplo, durante las exacerbaciones de la enfermedad renal se
producen una elevación del anticuerpo frente al ADN bicatenario no desnaturalizado nativo y una reducción del
complemento sérico. Si se desconoce el antígeno, pueden investigarse las concentraciones del complemento
sérico total y de los componentes iniciales (C1, C4 o C2); unas concentraciones reducidas indican una activación
del complemento por la vía clásica y, por tanto, una reacción del tipo III.
     En la aspergilosis pulmonar alérgica, una prueba cutánea intradérmica con antígeno de Aspergillus puede
producir una reacción de habón e inflamación mediada por IgE seguida de una reacción de tipo Arthus.
     Hasta hace poco tiempo, los IC se detectaban en el suero mediante crioprecipitación (utilizando la propiedad
de algunos complejos de precipitar en frío). Un equipo avanzado también puede detectar los complejos solubles
mediante ultracentrifugación analítica y centrifugación por gradiente de densidad de sacarosa. En la actualidad se
utilizan varias pruebas que detectan IC circulantes basadas en la capacidad de los complejos de reaccionar con los
componentes del complemento (p. ej., ensayos de unión al C1q) y la capacidad de los complejos de inhibir la
reacción entre el factor reumatoide monoclonal y la IgG. Ensayos como el de célula de Raji están basados en la
interacción de los componentes de complemento que contienen IC con los receptores celulares (p. ej., un
receptor del C3 sobre las células de Raji). Aunque se dispone de otros, estos ensayos se utilizan con más
frecuencia. Ninguna prueba aislada detecta todos los IC y su uso en la medicina clínica se limita al control de la
actividad de ciertas enfermedades.

Enfermedades autoinmunitarias

     Enfermedades en las que el sistema inmunitario produce autoanticuerpos frente a un antígeno endógeno, con
la lesión consecuente de los tejidos.
     Aquí se consideran los mecanismos inmunitarios patogénicos que subyacen a las enfermedades
autoinmunitarias. Los aspectos clínicos de las enfermedades específicas se exponen en otra parte del Manual.
     Desarrollo de la respuesta autoinmunitaria
     Aunque no se conocen completamente los detalles precisos de la respuesta autoinmunitaria, el resultado de la
estimulación antigénica, ya sea la formación los anticuerpos, células T activadas o tolerancia, parece depender de
los mismos factores con un autoantígeno que con un antígeno exógeno. Se reconocen cinco posibles mecanismos
para el desarrollo de la respuesta inmunitaria frente a los autoantígenos:
     1. Antígenos extraños o aislados (p. ej., sustancias intracelulares) pueden no reconocerse como "propias"; si se
liberan a la circulación pueden inducir una respuesta inmunitaria. Esto ocurre en la oftalmía simpática con una
salida traumática de un antígeno normalmente aislado en el ojo. El autoanticuerpo solo no puede provocar la
enfermedad ya que puede no combinarse con el antígeno aislado. Por ejemplo, la membrana basal de los túbulos
seminíferos y la membrana celular miocárdica bloquean los anticuerpos frente a los antígenos del esperma y del
músculo cardíaco, respectivamente. Las células T activas pueden perder estas restricciones y provocar una lesión
de una forma más eficaz.
     2. Los antígenos "propios" pueden convertirse en inmunogénicos por una alteración biológica, física o química.
Algunas sustancias químicas se acoplan a proteínas corporales y las hacen inmunogénicas (como en la dermatitis
por contacto). Los fármacos pueden producir varias reacciones autoinmunitarias (v. Hipersensibilidad a
medicamentos, más adelante). La fotosensibilidad es un ejemplo de autoalergia inducida por medios físicos; la luz
ultravioleta altera la proteína cutánea a la cual se vuelve alérgico el paciente. Se pueden ver antígenos que han
sufrido una alteración biológica en los ratones de Nueva Zelanda que desarrollan una enfermedad autoalérgica
parecida al LES cuando sufren una infección persistente por un virus ARN que sabemos se combina con los tejidos
del huésped, alterándolos lo suficiente para inducir anticuerpos.
     3. El antígeno extraño puede inducir una respuesta inmunitaria que reacciona de forma cruzada con el
antígeno "propio" normal; por ejemplo, la reacción cruzada que se produce entre la proteína estreptocócica M y el
músculo del corazón humano
     4. La producción de autoanticuerpos puede ser el resultado de una mutación en las células
inmunocompetentes. Esto puede explicar los autoanticuerpos monoclonales presentes en ocasiones en pacientes
con un linfoma.
     5. Los fenómenos autoinmunitarios pueden ser epifenómenos, y la patogenia primaria el resultado de una
respuesta inmunitaria a un antígeno desconocido (p. ej., un virus).
     Probablemente, una población de células T supresoras específicas contiene la reacción autoinmunitaria en
condiciones normales. Cualquiera de los procesos citados podría conducir o estar asociado con un defecto de las
células T supresoras. Quizá intervenga una alteración en la regulación de la actividad del anticuerpo mediante
anticuerpos antiidiotipo (anticuerpos frente a los lugares de combinación con el antígeno de otros anticuerpos).
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     Todavía es necesario aclarar el papel de otros mecanismos complejos que pueden demostrarse a nivel
experimental. Por ejemplo, adyuvantes no antigénicos (p. ej., el aluminio, la endotoxina bacteriana) intensifican la
antigenicidad de otras sustancias. El adyuvante completo de Freund, una emulsión de antígeno en aceite mineral
con micobacterias muertas por el calor, suele ser necesario para poder producir autoinmunidad en los animales de
experimentación.
     Los factores genéticos intervienen en los trastornos autoinmunitarios. Los familiares de pacientes con
trastornos autoinmunitarios suelen mostrar una elevada incidencia del mismo tipo de autoanticuerpos y la
incidencia de enfermedad autoinmunitaria es más elevada en los gemelos idénticos que en los mellizos. Las
mujeres se afectan más a menudo que los varones. La contribución genética parece consistir en una
predisposición. En una población predispuesta, ciertos factores ambientales podrían provocar la enfermedad; por
ejemplo, en el LES, dichos factores podrían ser una infección vírica latente, los fármacos o una lesión tisular, como
sucede en la exposición a la luz ultravioleta. Esta situación sería análoga al desarrollo de anemia hemolítica como
consecuencia de factores ambientales en personas con déficit de G6PD, una anomalía bioquímica de origen
genético.

    Patogenia

     En muchos casos se conocen mejor los mecanismos patogénicos de las reacciones autoinmunitarias que la
forma en que aparecen los anticuerpos autoinmunes. En algunas anemias hemolíticas autoinmunitarias, los
hematíes se cubren de un autoanticuerpo citotóxico (tipo II); el sistema del complemento responde a estas células
cubiertas de anticuerpos igual que lo hace con las partículas extrañas así cubiertas, y la interacción del
complemento con el anticuerpo unido al antígeno de la superficie celular conduce a la fagocitosis o citólisis del
hematíe.
     Una lesión renal autoinmunitaria puede ser el resultado de una reacción mediada por anticuerpos (tipo II) o IC
(tipo III). La reacción mediada por anticuerpos se produce en el síndrome de Goodpasture, en el cual la
enfermedad pulmonar y renal se asocian a la presencia de un anticuerpo antimembrana basal. El ejemplo mejor
conocido de lesión autoinmunitaria asociada a complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos) solubles es la
nefrifis asociada al LES. Otro ejemplo es una forma de glomerulonefritis membranosa que se asocia a un IC que
contiene un antígeno tubular renal. Aunque no está probado, la glomerulonefritis postestreptocócica puede
deberse en parte a anticuerpos inducidos por los estreptococos que muestran reactividad cruzada.
     En el LES y en otras enfermedades autoinmunitarias sistémicas (en contraposición a las específicas de órgano)
se producen diferentes autoanticuerpos. Los anticuerpos frente a los elementos formes de la sangre tienen
importancia en la anemia hemolítica autoinmunitaria, en la trombocitopenia y posiblemente en la leucopenia; los
anticuerpos anticoagulantes pueden causar problemas hemorrágicos. Los anticuerpos contra el material nuclear
ocasionan el depósito de complejos IC, no sólo en los glomérulos, sino también en los tejidos vasculares y en la
piel en la unión dermoepidérmica. En la AR se produce el depósito sinovial de complejos agregados de IgG-factor
reumatoide-complemento. El factor reumatoide suele ser una IgM (en ocasiones, IgG o IgA) con especificidad para
un receptor sobre la región constante de la cadena pesada de la IgG autóloga. Los agregados IgG-factor
reumatoide-complemento también se pueden encontrar dentro de los neutrófilos, donde causan la liberación de
enzimas lisosomales que contribuyen a la reacción inflamatoria articular. Las células plasmáticas también están
presentes en grandes cantidades dentro de la articulación y pueden sintetizar anticuerpos anti-IgG. En las
articulaciones reumatoides también se encuentran células T y linfocinas, que pueden contribuir a la inflamación. El
proceso que pone en marcha los sucesos inmunitarios es desconocido; podría ser una infección bacteriana o
vírica. En el LES, la concentración baja de complemento sérico refleja las reacciones inmunitarias generalizadas que
se producen; en la AR, por el contrario, el complemento sérico es normal, pero las concentraciones
intrasinoviales del complemento son bajas.
     En la anemia perniciosa se encuentran autoanticuerpos capaces de neutralizar el factor intrínseco en la luz GI.
Son incluso más frecuentes los autoanticuerpos contra la fracción microsomal de las células de la mucosa gástrica.
Se postula que un ataque autoinmunitario mediado por células contra las células parietales ocasiona una gastritis
atrófica que, a su vez, reduce la producción de factor intrínseco, pero todavía permite la absorción de suficiente
vitamina B12 para evitar la anemia megaloblástica. Sin embargo, si también se desarrollasen autoanticuerpos contra
el factor intrínseco en la luz GI, cesaría la absorción de B12 y se desarrollaría la anemia perniciosa.
     La tiroiditis de Hashimoto se asocia a autoanticuerpos frente a la tiroglobulina, los microsomas de las células
epiteliales tiroideas, un antígeno de la superficie celular tiroidea y un segundo antígeno coloidal. La lesión tisular y
el mixedema final pueden estar mediados tanto por la citotoxicidad del anticuerpo microsomal como por la
actividad de células T específicamente comprometidas. También se encuentra un título bajo de anticuerpos en los
pacientes con mixedema primario, lo que indica que es el resultado final de una tiroiditis autoinmunitaria no
reconocida. Además, en la tirotoxicosis (enfermedad de Graves) está implicada una reacción autoinmunitaria y en
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alrededor del 10% de los pacientes, con el tiempo, se desarrolla un mixedema espontáneamente; muchos más lo
hacen después del tratamiento ablativo. Otros anticuerpos únicos de la enfermedad de Graves se denominan
anticuerpos estimulantes del tiroides. Éstos reaccionan con los receptores para la hormona estimulante del
tiroides (TSH) en la glándula y tienen el mismo efecto sobre la función de la célula tiroidea que el que ejerce la
TSH.

Enfermedades con reacciones de hipersensibilidad tipo IV

    Algunos trastornos clínicos en los que se consideran importantes las reacciones del tipo IV son la dermatitis
por contacto, la neumonitis por hipersensibilidad, el rechazo de un aloinjerto, los granulomas debidos a
microorganismos intracelulares, algunas formas de sensibilidad a fármacos, la tiroiditis y la encefalomielitis que
sigue a la vacuna de la rabia. Las pruebas en los dos últimos casos se basan en modelos experimentales y, en la
enfermedad humana, en la aparición de linfocitos en el exudado inflamatorio del tiroides y del cerebro.

    Diagnóstico

     Se puede sospechar una reacción del tipo IV cuando una reacción inflamatoria se caracteriza desde el punto de
vista histológico por la presencia de linfocitos y macrófagos perivasculares. Las pruebas cutáneas de
hipersensibilidad y las pruebas del parche son los métodos más fácilmente disponibles para estudiar la
hipersensibilidad retardada.
     Para evitar las exacerbaciones de la dermatitis de contacto, las pruebas del parche se realizan después de que
la dermatitis de contacto haya desaparecido. El alergeno sospechoso (en una concentración adecuada) se aplica en
la piel bajo un parche adhesivo no absorbente y se deja durante 48 h. Si aparecen pronto quemazón o prurito se
retira el parche. Una prueba positiva consiste en eritema con algo de induración y, ocasionalmente, vesículas.
Debido a que algunas reacciones no aparecen hasta que se retiran los parches, los lugares deben volver a verse a
las 72 y 96 h

Hipersensibilidad a fármacos

    Antes de atribuir una reacción determinada a un fármaco, debe observarse que los placebos también pueden
causar una amplia variedad de síntomas e incluso de signos objetivos, como erupciones cutáneas. No obstante, las
reacciones verdaderas a fármacos constituyen un problema clínico importante. Las reacciones adversas más
probables deben consultarse en la literatura sobre los fármacos específicos.
    En la dosificación excesiva del fármaco aparecen efectos tóxicos relacionados directamente con la cantidad
total de fármaco en el cuerpo y pueden aparecer en cualquier paciente si la dosis es lo suficientemente grande. La
dosificación excesiva absoluta resulta de un error en la cantidad o frecuencia de las dosis individuales. La
dosificación excesiva relativa puede verse en los pacientes que, a causa de una enfermedad hepática o renal, no
metabolizan o excretan el fármaco con normalidad.
    En la intolerancia farmacológica, la reacción adversa se desarrolla durante la primera administración del
fármaco. Puede aparecer la misma reacción tóxica que se espera habitualmente con las dosis elevadas o una
exageración del efecto secundario leve habitual (p. ej., sedación con los antihistamínicos). La idiosincrasia es un
trastorno en el que la reacción adversa en la primera administración del fármaco es inesperada y única desde el
punto de vista farmacológico. Cada vez se identifican más reacciones debidas a déficit enzimáticos de origen
genético (p. ej., la anemia hemolítica que se desarrolla en pacientes con déficit de G6PD durante el tratamiento
con diversos fármacos; apnea por succinilcolina; neuropatía periférica por isoniazida:
    La mayoría de las reacciones tóxicas e idiosincrásicas difieren de forma sustancial de las reacciones alérgicas
con pocas excepciones. Las reacciones tóxicas o idiosincrásicas por fármacos con una acción liberadora de
histamina directa (p. ej., medios de contraste radiológicos, opiáceos, pentamidina, polimixina B) pueden
presentarse como una urticaria o una reacción anafilactoide. La anemia hemolítica puede ser alérgica (p. ej., debida
a penicilina) o debida a un déficit de G6PD. La fiebre por fármacos puede ser alérgica, tóxica (p. ej., debida a
anfetamina, tranilcipriomina) o incluso farmacológica (p. ej., debido a etiocolanolona).
    Características de las reacciones alérgicas a fármacos. Una reacción mediada por IgE aparece sólo
después de que el paciente se haya expuesto al fármaco (no necesariamente por motivos terapéuticos) una o más
veces sin incidentes. Una vez que se ha desarrollado la hipersensibilidad, la reacción puede producirse con dosis
muy inferiores a las terapéuticas y generalmente inferiores a las concentraciones que producen reacciones
idiosincrásicas. Las características clínicas son limitadas en sus manifestaciones. Las erupciones cutáneas (sobre
todo urticaria), un síndrome similar a la enfermedad del suero, la fiebre inexplicada, la anafilaxia y los infiltrados
pulmonares eosinofílicos que aparecen durante el tratamiento con el fármaco son en general debidos a
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hipersensibilidad; algunos casos de anemia, trombocitopenia o agranulocitosis pueden serlo. Raramente, la
vasculitis aparece tras una exposición repetida al fármaco (p. ej., sulfamidas, yoduros, penicilina) y se han
comunicado, en circunstancias compatibles con el desarrollo de hipersensibilidad específica, una nefritis intersticial
(p. ej., meticilina) y una lesión hepática (p. ej., halotano).
     El ejemplo más grave de hipersensibilidad a fármacos es la anafilaxia. Sin embargo, la reacción a fármacos más
frecuente, hasta ahora, es una erupción cutánea morbiliforme, de nuevo de etiología desconocida. La fiebre y las
reacciones urticariales son también consecuencias relativamente frecuentes de la alergia a los fármacos. Cuando
los sueros animales se usaban como tratamiento, la enfermedad del suero era una complicación, pero hoy se
utilizan muy poco. Puede aparecer un síndrome similar a la enfermedad del suero grave de patogenia desconocida,
sin concentraciones elevadas de anticuerpos IgG circulantes, pero generalmente asociada con anticuerpos IgE,
sobre todo con fármacos como la penicilina.

    Mecanismos de hipersensibilidad a fármacos

     Las proteínas y los fármacos polipeptídicos grandes pueden estimular la producción de anticuerpos específicos
mediante mecanismos inmunitarios sencillos. Quizá la molécula más pequeña que es potencialmente antigénica es
el glucagón, con un peso molecular de alrededor de 3.500. La mayoría de las moléculas de los fármacos son más
pequeñas y no pueden actuar solas como antígenos. Sin embargo, como haptenos, algunas unidas covalentemente
a proteínas, y los conjugados resultantes estimulan la producción de anticuerpos específicos frente al fármaco. El
fármaco, o uno de sus metabolitos, puede unirse mediante enlaces químicos con la proteína. La unión habitual de
las proteínas séricas de muchos fármacos es mucho más débil y de fuerza insuficiente para ser antigénicas.
     La reacción inmunitaria específica se ha determinado sólo para la benzilpenicilina. Este fármaco no se une con
firmeza suficiente con las proteínas tisulares o séricas para formar un complejo antigénico, pero su producto de
degradación principal, el ácido benzilpenicilínico, puede combinarse con las proteínas tisulares y formar
benzilpeniciloil (BPO), el determinante antigénico principal de la penicilina. Se forman varios determinantes
antigénicos secundarios en una cantidad relativamente pequeña mediante mecanismos que están peor definidos. En
las reacciones de hipersensibilidad (I, II, III, IV) suele participar el determinante BPO. Los anticuerpos IgE frente a
los determinantes menores pueden ser responsables en algunos pacientes de la anafilaxia y la urticaria. Se han
encontrado anticuerpos IgG frente a los determinantes principales pero no frente a los menores. Se piensa que
éstos actúan como "anticuerpos bloqueantes" para el BPO, modificando o incluso evitando una reacción contra
éste, mientras que la falta de anticuerpos IgG bloqueantes para los determinantes menores parece explicar la
capacidad de éstos para inducir la anafilaxia.
     Todas las penicilinas semisintéticas (p. ej., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina) pueden mostrar reactividad
cruzada con la penicilina, razón por la cual los pacientes sensibles a la penicilina reaccionan a menudo también
frente a ellas. Se producen también reacciones cruzadas con las cefalosporinas, pero en menor grado. El
tratamiento con una cefalosporina debe comenzarse con gran precaución si el paciente presenta antecedentes de
una reacción grave (p. ej., anafilaxia) frente a la penicilina.
     Las reacciones farmacológicas hematológicas mediadas por anticuerpos (citotóxicas, tipo II) pueden
desarrollarse por cualquiera de tres mecanismos. En la anemia inducida por la penicilina, el anticuerpo reacciona
con el hapteno, que está firmemente unido a la membrana de los hematíes, lo que produce su aglutinación y
destrucción. En la trombocitopenia inducida por el estibofén y la quinidina el fármaco forma un complejo soluble
con su anticuerpo específico. El complejo reacciona a continuación con las plaquetas próximas (las células diana
"espectadoras inocentes") y activa el complemento, que por sí solo permanece sobre la membrana de la plaqueta e
induce la lisis de la célula. En otras anemias hemolíticas, el fármaco (p. ej., metildopa) parece alterar químicamente
la superficie del hematíe, descubriendo de esta forma un antígeno que induce un autoanticuerpo y luego reacciona
con él, por lo general de especificidad Rh.

    Diagnóstico

     Las reacciones tóxicas idiosincrásicas y las anafilácticas son suficientemente singulares en el tipo o en el
tiempo, por lo que el fármaco culpable suele identificarse con facilidad. Las reacciones similares a la enfermedad
del suero se deben, la mayoría de las veces, a las penicilinas, pero en ocasiones a las sulfamidas, la hidralazina, las
sulfonilureas o las tiazidas. La fotosensibilización es característica de la clorpromazina, ciertos antisépticos de los
jabones, las sulfamidas, los psoralenos, la demeclociclina y la griseofulvina. Deben retirarse todos los fármacos,
excepto los que se consideren absolutamente esenciales. Cuando se sospeche una fiebre por fármacos, se retira el
medicamento más probable (p. ej., alopurinol, penicilina, isoniazida, sulfamidas, barbitúricos, quinidina). La
reducción de la fiebre en 48 h permite incriminar al fármaco retirado. Si la fiebre se acompaña de granulocitopenia,
la toxicidad farmacológica es más probable que la alergia y constituye un problema mucho más grave.
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     Las reacciones pulmonares alérgicas a los fármacos suelen ser infiltrativas, con eosinofilia, y pueden estar
producidas, entre otras, por las sales de oro, la penicilina y las sulfamidas. La causa más común de una reacción
pulmonar infiltrativa aguda es la nitrofurantoína. Ésta es probablemente alérgica, pero no suele ser eosinofílica.
     Las reacciones hepáticas pueden ser sobre todo colestásicas (fenotiazinas y estolato de eritromicina son las
más frecuentes) o hepatocelulares (alopurinol, hidantoínas, sales de oro, isoniazida, sulfamidas, ácido valproico y
muchas otras). La reacción renal alérgica habitual es la nefritis intersticial, sobre todo debida a la meticilina;
también se ha implicado a otros fármacos antimicrobianos y a la cimetidina.
     Varios medicamentos pueden producir un síndrome similar al LES, por lo común la hidralazina y la
procainamida. El síndrome se asocia con una prueba positiva del anticuerpo antinuclear y es relativamente benigno,
sin afectar a los riñones ni al SNC. La penicilamina puede producir LES y otras reacciones autoinmunitarias, en
particular miastenia grave.
     El diagnóstico de cualquier reacción de hipersensibilidad farmacológica puede confirmarse con una
provocación, es decir, volviendo a administrar el fármaco; pero reproducir una reacción alérgica para confirmar la
relación puede ser arriesgado y pocas veces está justificado.
     Las pruebas de laboratorio de hipersensibilidad farmacológica específica (p. ej., el RAST, la liberación de
histamina, la degranulación de los basófilos o de los mastocitos, la transformación de los linfocitos) no son fiables o
están en fase experimental. Las pruebas de las reacciones farmacológicas hematológicas constituyen una
excepción. El tratamiento mediante desensibilización se describe más adelante.
     Las pruebas cutáneas para la hipersensibilidad de tipo inmediato (mediada por IgE) son de gran ayuda en el
diagnóstico de las reacciones a la penicilina, las enzimas, el suero xenogénico y algunas vacunas y hormonas
polipeptídicas, pero no son fiables para la mayoría de los fármacos. Se ha comercializado un conjugado BPO-
polilisina (benzilpeniciloil-polilisina) para las pruebas cutáneas. Los determinantes menores no han sido aprobados
por la FDA como reactivos para las pruebas cutáneas de la alergia a la penicilina. Afortunadamente, casi todos los
pacientes sensibles a los determinantes antigénicos menores reaccionarán con uno de los reactivos de penicilina G,
que puede utilizarse para las pruebas cutáneas a una concentración de 1.000 U/ml. Las pruebas cutáneas se
practican en primer lugar con la técnica del prick. Si el paciente presenta antecedentes de una reacción explosiva
grave, los reactivos deben diluirse 100 veces para las pruebas iniciales. Las pruebas del prick negativas pueden
seguirse de pruebas intradérmicas. Si las pruebas cutáneas son positivas, el paciente se arriesga a una reacción
anafiláctica si se trata con penicilina. Las pruebas cutáneas negativas minimizan, pero no excluyen, el riesgo de una
reacción grave. Aunque no se ha demostrado en seres humanos que la prueba cutánea a la penicilina haya inducido
alguna vez sensibilidad de novo, en la mayoría de los casos es prudente realizar la prueba al paciente para descartar
la alergia a la penicilina sólo inmediatamente antes de empezar un tratamiento esencial con dicho fármaco. Dado
que sólo detectan las reacciones mediadas por la IgE, las pruebas cutáneas no predecirán la aparición de
erupciones morbiliformes o de anemia hemolítica. Para el suero xenogénico, un paciente que no sea atópico y que
no haya recibido suero de caballo previamente debe someterse en primer lugar a una prueba del prick con una
dilución al 1:10; si ésta es negativa, se administra en inyección intracutánea 0,02 ml de una dilución al 1:1.000. Si el
paciente es sensible se desarrollará una roncha >0,5 cm de diámetro antes de 15 min. En todos los pacientes que
hayan podido recibir suero previamente (tanto si reaccionaron como si no lo hicieron) y en aquellos en los que se
sospechan antecedentes alérgicos debe probarse en primer lugar una dilución al 1:1.000. Los resultados negativos
de las pruebas cutáneas descartan la posibilidad de anafilaxia (reacción mediada por IgE), pero no predicen la
incidencia de una enfermedad del suero subsiguiente.

    Tratamiento

    Suele ser necesario interrumpir el tratamiento con el fármaco causante si la reacción parece ser alérgica, al
contrario que con las reacciones tóxicas, en las cuales la dosis a menudo puede reducirse y ser aún eficaz sin
causar una reacción. La mayoría de las reacciones alérgicas se resuelven unos días después de retirar el fármaco.
En general, el tratamiento puede limitarse al control del dolor o del prurito. Las artralgias de la enfermedad del
suero habitualmente pueden controlarse con aspirina o cualquier otro AINE. Los estados como la fiebre
farmacológica, la erupción cutánea no pruriginosa o las reacciones leves de los sistemas orgánicos no requieren
tratamiento. Sin embargo, si un paciente presenta síntomas agudos, con signos de afectación sistémica múltiple o
con dermatitis exfoliativa, se requiere un tratamiento intensivo con corticoides (p. ej., 40-80 mg/d por v.o. de
prednisona). En los capítulos correspondientes del Manual se proporciona más información sobre el tratamiento
de las reacciones clínicas específicas.
    A veces debe mantenerse un fármaco que permite salvar la vida del paciente, a pesar de las manifestaciones
alérgicas; por ejemplo, el tratamiento de la endocarditis bacteriana con penicilina puede continuarse pese a la
aparición de una erupción morbiliforme, urticaria o fiebre farmacológica. La urticaria se trata de la manera
habitual, incluyendo un glucocorticoide si es necesario.
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    La desensibilización rápida frente a un fármaco puede ser necesaria si se ha establecido la sensibilidad por la
historia y la provocación o la prueba cutánea positivas (para la penicilina, la insulina y los antisueros) y si el
tratamiento es esencial y no existe otra alternativa. Se describen como ejemplos la penicilina y el suero extraño.
    Desensibilización a la penicilina. Muy probablemente la desensibilización a la penicilina es necesaria para
preparar a una persona alérgica para el tratamiento de la endocarditis infecciosa. Si es posible, la desensibilización
debe realizarse con la colaboración de un experto. Si sólo es positiva la prueba cutánea intradérmica, entonces la
primera dosis deberá administrarse i.v.: 100 U (o g)/ml en una bolsa de 50 ml administrada muy lentamente al
principio. Si no aparecen síntomas, la velocidad del flujo puede aumentarse de forma gradual hasta que la bolsa
esté vacía pasados 20-30 min. Esto se repite para las concentraciones de 1.000 y 10.000 U/ml, seguido de una
dosis terapéutica completa. Si se desarrolla cualquier síntoma alérgico, la velocidad del flujo debe reducirse y dar al
paciente el tratamiento apropiado (v. Anafilaxia, más atrás). La desensibilización i.v. es tan segura como la
subcutánea o i.m. debido a que se controlan la cantidad y velocidad de la administración del fármaco. La
desensibilización oral es también a menudo eficaz. La primera dosis es de 100 U (o g); las dosis siguientes se
duplican cada 15 min y, si aparecen síntomas, se tratan con los fármacos antianafilácticos adecuados. Si se emplea
cualquiera de estas vías, la dosis inicial debe ser 1.000 veces menor en el caso raro de que la prueba en prick con
penicilina sea positiva.
    Desensibilización al suero extraño. Si una prueba cutánea a un suero extraño es positiva, el riesgo de
anafilaxia es alto. Si el tratamiento con el suero es esencial, entonces primero es necesaria una desensibilización.
Se realizan pruebas cutáneas, utilizando concentraciones menores preparadas mediante varias diluciones, para
determinar la dosis inicial apropiada para la desensibilización, que es la concentración que produjo una reacción
débil o negativa. Una décima parte de un mililitro se inyecta s.c. o i.v. lentamente; aunque no es el método
estándar, la vía i.v., como en la desensibilización a la penicilina, proporciona al médico un control sobre la
concentración y la velocidad de administración. Si no aparece ninguna reacción en 15 min, la dosis se duplica cada
15 min hasta que se administre 1 ml de suero no diluido. Esta dosis se repite por vía i.m., y si no hay reacción en
otros 15 min se administra la dosis completa. Si el paciente reacciona, puede todavía ser posible continuar con
cuidado reduciendo la dosis, tratando con un antihistamínico como en la urticaria aguda, y después aumentado con
incrementos más pequeños.
    Siempre que se realice una desensibilización, debe disponerse de O2, adrenalina y un equipo de reaminación
para un tratamiento rápido de la anafilaxia.




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TEMA IV.- BIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD INFECCIOSA

     El individuo sano vive en armonía con una flora microbiana normal que le ayuda a protegerse frente a la
invasión de gérmenes patógenos. Los microorganismos colonizan zonas específicas del organismo por medio de un
fenómeno denominado tropismo tisular, a través del cual algunos tejidos son colonizados mientras que otros no lo
son. La flora microbiana se compone de una flora residente normal, que es permanente y se regenera con
prontitud en caso de alteración, y de una flora transitoria que puede colonizar al huésped durante períodos
comprendidos entre horas y semanas, pero que no llega a establecerse de forma permanente. La mayor parte de
la flora comensal y simbiótica está constituida por bacterias y hongos.
     Las especies que conforman la flora normal están influidas por factores ambientales (p. ej., dieta, condiciones
sanitarias, contaminación del aire y hábitos higiénicos). Por ejemplo, los lactobacilos son microorganismos
comensales que se encuentran con frecuencia en el intestino de los pacientes consumidores de gran cantidad de
productos lácteos; de modo similar, Haemophilus influenzae coloniza el árbol traqueobronquial de los pacientes
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En ocasiones, los patógenos forman parte de la flora normal. Los microorganismos de la flora normal pueden
causar enfermedad, especialmente en pacientes con alteración de sus barreras defensivas.

Mecanismos de defensa del huésped

    Las defensas del huésped son importantes en la aparición, o no, de una infección. Los mecanismos de defensa
están formados por las barreras naturales del cuerpo (p. ej., la piel y las mucosas) y por factores de respuesta
inmunológica, tanto inespecíficas (p. ej., células fagocíticas [neutrófilos, macrófagos] y sus respectivos productos)
como específicas (p. ej., anticuerpos).

    Barreras naturales

     La piel se opone con efectividad a la invasión por microorganismos a menos que esté físicamente alterada (p.
ej., lesiones, traumatismos, catéter i.v., incisión quirúrgica o picadura de insecto). Sin embargo, existen
excepciones como el papilomavirus humano, agente causal de las verrugas, que puede invadir la piel normal.
Algunos parásitos son capaces de atravesar la piel intacta (como Schistosoma mansoni, Strongyloides stercoralis); no se
conoce ninguna bacteria capaz de hacer eso.
     Las mucosas bañadas por secreciones con propiedades antimicrobianas (p. ej., moco cervical, líquido prostático
y lágrimas; todas esas secreciones contienen lisozima, que escinde la unión -[1,4]-N-acetilglucosamina del ácido
murámico de la pared de las células bacterianas, especialmente de los microorganismos grampositivos)
proporcionan barreras efectivas. Las secreciones locales contienen también inmunoglobulinas, especialmente IgG e
IgA secretoria, que actúan sobre todo bloqueando la unión de los microorganismos a las células del huésped.
     En el tracto respiratorio, los gérmenes inhalados han de atravesar el filtro formado por las vías aéreas superiores
y el árbol traqueobronquial. Si el microorganismo invasor llega a la tráquea y los bronquios, el sistema mucociliar
se encarga de alejarlo del pulmón. También la tos ayuda a eliminar los gérmenes. Si el microorganismo alcanza los
alvéolos, es englobado por los macrófagos alveolares y los histiocitos tisulares; en caso de inflamación pulmonar,
éstos se ven ayudados también por la llegada de neutrófilos y monocitos que se hacen aún más eficaces cuando
existen mecanismos inmunes (p. ej., opsoninas). Sin embargo, estos mecanismos defensivos pueden verse
superados si el número de microorganismos es grande o cuando su efectividad se ve comprometida por
contaminantes aéreos (p. ej., humo de cigarrillos), respiradores mecánicos o traqueostomía.
     En el tracto gastrointestina), las barreras eficaces contra la infección son el pH ácido del estómago y la actividad
antibacteriana de las enzimas pancreáticas, la bilis y las secreciones intestinales. El peristaltismo y la renovación
normal de células epiteliales proporcionan también gran ayuda para eliminar microorganismos nocivos del tracto
intestinal. El enlentecimiento del peristaltismo con belladona o alcaloides del opio dificulta la eliminación de
algunos patógenos y prolonga ciertas infecciones como la shigelosis sintomática. Los pacientes con alteración de
los mecanismos de defensa pueden experimentar cierta predisposición a determinadas infecciones; por ejemplo,
los pacientes con aclorhidria se muestran especialmente susceptibles a la salmonelosis o la tuberculosis. La
competencia entre los componentes de la flora intestinal normal interpreta un importante papel protector; la
alteración de esa flora por antibióticos puede conducir a proliferación de microorganismos intrínsecamente
patógenos (p. ej., Salmonella typhimurium) o a superinfección por gérmenes de ordinario comensales (p. ej., Candida
albicans).
     En el tracto genitourinario, la longitud de la uretra en los varones (en el adulto, 20 cm) protege frente a la
infección, de modo que las bacterias rara vez pueden penetrar en ella, salvo que sean introducidas por
instrumentación. Por su parte, las mujeres están protegidas en virtud del pH ácido de la vagina. El medio
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hipertónico de la médula renal es también un ambiente desfavorable para casi todos los microorganismos. La
proteína de Tamm-Horsfall es una glucoproteína producida por el riñón y excretada en grandes cantidades con la
orina; ciertas bacterias se unen con avidez a ella, lo que impide su unión al tracto urinario.

    Respuestas inmunológicas inespecíficas del huésped

    La producción de citocinas (sobre todo por los macrófagos y los linfocitos activados) es previa a la actuación
de las respuestas inmunológicas específicas. Estas citocinas inflamatorias (interleucina-1, interleucina-6, factor de
necrosis tumoral e interferón ) producen en el huésped una reacción de fase aguda que no es específica del
antígeno, pero que sí aparece de forma regular y con independencia de la naturaleza local o sistémica del
microorganismo que la ha ocasionado. En la respuesta de fase aguda, el signo más evidente es la fiebre (v. más
adelante); asimismo, el número total de neutrófilos circulantes maduros e inmaduros aumenta a causa de los
efectos de las citocinas sobre la médula ósea; la multiplicación y diferenciación de las células de la médula ósea,
hasta convertirse en neutrófilos maduros, se ven potenciadas por el factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos y el factor estimulante de colonias de granulocitos. Las células endoteliales producen
grandes cantidades de interleucina-8, un mediador importante de la localización de los neutrófilos.
    La respuesta inflamatoria dirige los componentes del sistema inmunológico hacia los lugares de lesión o
infección, y se manifiesta por un aumento de la irrigación sanguínea y de la permeabilidad vascular en virtud de los
cuales los péptidos quimiotácticos, los neutrófilos y las células mononucleares abandonan el compartimiento
intravascular. Las células fagocíticas (p. ej., neutrófilos y macrófagos) engloban a los microorganismos en un intento
de limitar la infección a un espacio tisular reducido. En esta secuencia de hechos se incluyen la atracción del
fagocito por medio de un gradiente quimiotáctico de productos microbianos, su desplazamiento hacia el lugar o
foco de la inflamación hasta entrar en contacto con el microorganismo, la fagocitosis de éste, la activación de una
serie de fenómenos oxidativos, la fusión del fagosoma con el lisosoma (y la consiguiente desgranulación del
contenido de éste) y la muerte y degradación del microorganismo. Cuando los defectos cuantitativos o cualitativos
en la función de los neutrófilos conducen a la infección, ésta suele ser prolongada y recurrente, con una lenta
respuesta a los fármacos antimicrobianos. Los estafilococos, los microorganismos gramnegativos y los hongos son
los patógenos habituales responsables de tales infecciones.
Respuestas inmunes específicas

     Una vez infectado, el huésped puede producir una gran variedad de anticuerpos en respuesta a antígenos
microbianos específicos. Los anticuerpos –glucoproteínas complejas conocidas como inmunoglobulinas– se unen a
dianas antigénicas específicas y provocan una respuesta biológica por parte del huésped. Después de unirse a los
antígenos, los anticuerpos pueden inducir la migración de las células efectoras del huésped, activar el sistema del
complemento o emplear ambos mecanismos para contribuir a la erradicación del microorganismo infeccioso. El
sistema del complemento lisa las células microbianas al destruir las paredes celulares, habitualmente a través de la
vía clásica en conjunción con la inmunidad específica. El complemento puede ser activado también sobre la
superficie de algunos microorganismos por la vía alternativa. Además, los anticuerpos específicos pueden favorecer
el depósito de sustancias conocidas como opsoninas (por ejemplo: la proteína C3b del complemento) en la
superficie de los microorganismos, lo que ayuda a destruirlos después de la fagocitosis. La opsonización tiene
importancia para erradicar los gérmenes encapsulados como neumococos y meningococos; su fracaso puede
conducir a una incidencia aumentada o a una mayor gravedad de la infección por esos microorganismos.

Patogenia de la infección

    Toxinas. Los microorganismos pueden liberar toxinas capaces de interaccionar con células adyacentes o
distantes. Dichas toxinas pueden aumentar la gravedad del proceso o bien ser las únicas responsables de la
enfermedad (p. ej., difteria, cólera, tétanos y botulismo). La mayoría de las toxinas poseen componentes de unión
que interaccionan con receptores específicos de las células diana. A excepción de las toxinas preformadas
responsables de las toxiinfecciones alimentarias, las toxinas son producidas por los microorganismos durante el
curso de la infección local o sistémica.
     Factores de virulencia. Los factores de virulencia facilitan la invasión por patógenos y aumentan su resistencia
frente a los mecanismos defensivos del huésped, potenciando así la capacidad del germen para causar enfermedad.
Por ejemplo, los neumococos encapsulados son más virulentos que las cepas no capsuladas y H. influenzae tipo B
encapsulado es más virulento que otros tipos de H. influenzae. Las proteínas bacterianas con actividad enzimática
(p. ej., proteasa, hialuronidasa, neuraminidasa, elastasa, colagenasa) facilitan la extensión local en los tejidos. Los
microorganismos invasores (p. ej., Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica) pueden penetrar a través de células
eucarióticas intactas, lo que les permite entrar en el cuerpo desde las superficies mucosas.
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     Muchos microorganismos poseen mecanismos que alteran la producción de anticuerpos en distintos lugares,
mediante inducción de células supresoras, bloqueo del procesamiento del antígeno e inhibición de la mitogénesis
linfocítica. Algunas bacterias (p. ej., Neisseria gonorrhoeae, H. influenzae, Proteus mirabilis, clostridios, Streptococcus
pneumoniae) producen proteasas específicas para la IgA que escinden e inactivan a la IgA secretoria en las mucosas.
Otros gérmenes (p. ej., neumococos, meningococos) tienen cápsulas antifagocíticas que impiden la unión de los
anticuerpos opsonizantes.
     La resistencia bacteriana a los efectos líticos de los componentes séricos guarda relación con la virulencia. Las
cepas de Neisseria gonorrhoeae procedentes de pacientes con infección diseminada son resistentes al suero,
mientras que las cepas localizadas en el tracto genital suelen ser sensibles al suero.
     Los microorganismos han desarrollado también mecanismos para eludir o inactivar diversos pasos del proceso
de fagocitosis. Así, algunos gérmenes (p. ej., Legionella y Listeria) no desencadenan o bien suprimen de forma activa
la respuesta oxidativa asociada al contacto de la superficie microbiana y la fagocitosis. A su vez, otros
microorganismos producen enzimas (p. ej., catalasa, glutatión-reductasa y superóxido-dismutasa) que destruyen los
productos reactivos con O2 producidos durante la activación de los fenómenos oxidativos.
     Adherencia microbiana. La adherencia a la superficie ayuda a los microorganismos al establecimiento de una
base desde la que pueden penetrar en el tejido o invadir las células. Por ejemplo, algunos microbios se adhieren
por medio de fibrillas, que son estructuras finas de las células bacterianas capaces de unir los estreptococos a las
células epiteliales humanas. Otras bacterias, como las de la familia Enterobacteriaceae (p. ej., Escherichia coli),
poseen organelos adhesivos específicos llamados fimbrias o pili. Las fimbrias permiten al microorganismo unirse a
casi todas las células humanas, entre ellas los neutrófilos y las células epiteliales del tracto genitourinario, la boca y
el intestino. Los receptores para microbios presentes en los tejidos del huésped, así como las adhesinas (moléculas
microbianas que intervienen en la unión a la célula), también determinan el que se produzca o no infección. Los
receptores del huésped son moléculas o ligandos a los que se unen las adhesinas microbianas para iniciar la
adherencia; entre ellos se incluyen residuos de azúcares en la superficie celular del glucocálix y proteínas
superficiales como la fibronectina, que favorece la unión de ciertos microorganismos grampositivos (p. ej.,
estafilococos).
     Los microbios se pueden unir también a dispositivos médicos, como sondas urinarias, catéteres i.v., injertos
vasculares protésicos y material de sutura. La colonización se ve favorecida por la rugosidad, la composición
química y el carácter hidrófobo de los materiales. Se desconoce la patogenia exacta de esta adherencia, pero la
capacidad del microbio para producir una capa de limo puede desempeñar un importante papel en la patogenia de
las infecciones por estafilococos coagulasa-negativos relacionadas con cuerpos extraños.
      Resistencia a los antimicrobianos. Los fármacos antimicrobianos ejercen una fuerte presión selectiva sobre las
poblaciones de gérmenes, al favorecer la supervivencia de los microorganismos capaces de resistirse a ellos. La
variabilidad genética, esencial para esta evolución microbiana, puede ocurrir a través de diversos mecanismos. El
cambio microevolutivo conlleva mutaciones puntiformes en una pareja de bases de nucleótidos, alteración de la
zona diana de un fármaco antimicrobiano e interferencia con su actividad. El cambio macroevolutivo conduce al
reordenamiento completo de grandes segmentos del ADN como un solo evento; estos cambios son inducidos
con frecuencia por elementos genéticos especializados conocidos como transposones o secuencias de inserción,
que se pueden mover con independencia del resto del cromosoma bacteriano. La variabilidad genética de las
bacterias puede ser creada también por adquisición de ADN extraño transportado por plásmidos, bacteriófagos o
elementos genéticos transmisibles. Encontramos un ejemplo de este fenómeno en la diseminación de un
transposón resistente a la tetraciclina entre Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum.
Estos mecanismos proporcionan a las bacterias la capacidad de adquirir resistencia frente a cualquier fármaco
antimicrobiano.

Manifestaciones de la infección

    Las manifestaciones hematológicas de la infección comprenden leucocitosis, anemia, coagulación intravascular
diseminada (CID) y trombocitopenia.
    Las enfermedades infecciosas provocan de modo habitual leucocitosis, con aumento del número de neutrófilos
y de formas inmaduras circulantes. Los neutrófilos liberados proceden de la acción directa de la interleucina-1 y la
interleucina-6 sobre las reservas de neutrófilos de la médula ósea, aunque los primeros cambios de la cifra de
leucocitos reflejan la desmarginación y liberación de granulocitos menos maduros desde el compartimiento de
almacenamiento medular. La neutrofilia mantenida que acompaña a las infecciones crónicas parece estar mediada
por factores estimulantes de colonias elaborados por macrófagos, linfocitos y otros tejidos. La exageración de
tales fenómenos puede conducir a reacciones leucemoides con liberación de leucocitos inmaduros hacia la
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general, reflejan la respuesta de la médula ósea sana frente a las citocinas producidas como resultado de
traumatismos, inflamación y agresiones similares.
     A la inversa, algunas infecciones (p. ej., fiebre tifoidea, brucelosis) suelen producir neutropenia. En las
infecciones sobreagudas graves, la médula ósea puede ser incapaz de responder al consumo periférico de
neutrófilos, lo que conduce a neutropenia profunda, con frecuencia un signo de mal pronóstico. Se han observado
cambios morfológicos (p. ej., cuerpos de Döhle, granulación tóxica, vacuolización) en los neutrófilos de pacientes
con sepsis. La eosinofilia sugiere una causa no bacteriana, de modo habitual alergia o infección parasitaria.
     Aparece anemia a pesar de unas reservas de hierro apropiadas. Puede ser aguda, debida a hemorragia o
destrucción de los hematíes (p. ej., aglutininas frías relacionadas con Mycoplasma pneumoniae), o crónica, con
reservas normales o aumentadas de hierro en el sistema reticuloendotelial y disminución del hierro plasmático y la
capacidad total para captar el hierro.
     La infección grave es una causa común de CID, con más frecuencia en la bacteriemia por gramnegativos que
en la causada por grampositivos. El factor de necrosis tumoral puede interpretar un papel en la CID al inducir la
expresión de actividad procoagulante del factor tisular por parte de las células endoteliales. La CID se caracteriza
por trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina, aumento de los productos de degradación de la
fibrina y disminución de los niveles de fibrinógeno (v. Coagulación intravascular diseminada en Trastornos
adquiridos de la coagulación. Las complicaciones abarcan hemorragia y/o trombosis, con la paradoja de
hemorragias a pesar de un estado de hipercoagulabilidad. El tratamiento de la enfermedad subyacente tiene
importancia para controlar la CID.
     La trombocitopenia aislada también puede indicar sepsis bacteriana y quizá tenga utilidad para valorar la
respuesta del paciente al tratamiento.
     Las manifestaciones cardíacas de la infección comprenden desde la taquicardia y el aumento del volumen
minuto hasta la insuficiencia cardíaca. Aunque en numerosas infecciones aumenta la frecuencia del pulso, en otras
(p. ej., fiebre tifoidea, tularemia, brucelosis y dengue) ésta es más lenta de lo que cabría esperar por el aumento de
temperatura. Puede observarse hipotensión en ausencia de shock séptico o bien como un elemento más del
cuadro de shock florido, en el cual se produce primero aumento del gasto cardíaco y disminución de la resistencia
vascular sistémica y, en fases posteriores, gasto normal o bajo y resistencia aumentada.
     Las manifestaciones respiratorias consisten en hiperventilación, asociada a menudo a una acentuada alcalosis
respiratoria. Posteriormente puede observarse una disminución de la distensibilidad pulmonar y eventual aparición
de síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) y claudicación de la musculatura respiratoria.
     Las manifestaciones renales pueden ser variables, desde una mínima proteinuria hasta la insuficiencia renal
aguda. Pueden aparecer azoemia, oliguria y alteraciones del sedimento urinario con o sin shock. En el caso del
shock séptico, la azoemia y la oliguria se suelen deber a necrosis tubular aguda. En algunos pacientes con sepsis, la
insuficiencia renal puede tener su origen en una glomerulonefritis, como en la endocarditis bacteriana subaguda, o
en una enfermedad tubulointersticial, como en las infecciones debidas a Streptococcus pneumoniae o Legionella
pneumophila.
     En numerosas enfermedades infecciosas se produce disfunción hepática, aunque el agente infeccioso no se
localice en el hígado. La presentación clínica consiste a menudo en ictericia colostásica. La patogenia multifactorial
de la hiperbilirrubinemia está relacionada con la degradación de los hematíes y la disfunción hepatocelular. La
ictericia puede representar un signo de mal pronóstico. En los hepatocitos disminuye la síntesis de albúmina, pero
aumenta la de haptoblogina, complemento y ciertos inhibidores de proteasa. Otros reactantes de fase aguda (p. ej.,
el amiloide A y la proteína C reactiva) pueden aumentar hasta varios cientos de veces.
     Durante la sepsis puede aparecer hemorragia gastrointestinal alta por úlcera de estrés. En general, la cantidad
de sangre perdida es pequeña, aunque es posible la aparición de hemorragia intensa en un pequeño porcentaje de
pacientes.
     Las anomalías del estado mental son posibles en las infecciones graves, aunque el agente infeccioso no invada
el sistema nervioso central. Esas anomalías resultan más frecuentes y graves en los ancianos y comprenden
ansiedad, confusión, delirio, estupor, convulsiones y coma, con el cuadro clínico de la encefalopatía. El control de
la encefalopatía depende del tratamiento eficaz de la enfermedad subyacente.
     Las anomalías endocrinológicas relacionadas con la infección comprenden producción aumentada de hormona
estimulante del tiroides, vasopresina, insulina y glucagón, y un intenso catabolismo de proteínas musculares por
oxidación de aminoácidos del músculo esquelético. Las infecciones prolongadas conducen a pérdida de músculo; el
hueso puede experimentar desmineralización. La producción aumentada de ACTH favorece la supervivencia del
huésped, aunque el exceso de corticosteroides deprime la respuesta inflamatoria y la inmunidad celular.
     La hipoglucemia es relativamente rara en la sepsis. Aun cuando su patogenia es poco conocida, podría estar
relacionada con un agotamiento de los depósitos hepáticos de glucógeno y con la inhibición de la gluconeogénesis.
Por su parte, la hiperglucemia constituye en ocasiones uno de los primeros indicios para detectar la infección en el
paciente diabético; en estos casos, es a veces difícil controlar los niveles sanguíneos de glucosa.
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Fiebre

    Temperatura oral >37,8 ºC, temperatura rectal >38,2 ºC o simplemente elevación de la temperatura corporal por
encima de la variación diurna normal.
    La temperatura corporal está controlada en los humanos sobre todo por el hipotálamo. La regulación se
obtiene de modo primario por un equilibrio entre la pérdida de calor en la periferia y la producción de calor en
los tejidos, sobre todo en el hígado y los músculos. En el individuo sano, el centro termorregulador mantiene la
temperatura de los órganos internos entre 37 y 38 ºC. La fiebre eleva el punto de ajuste hipotalámico y hace que
el centro vasomotor induzca vasoconstricción. La sangre es desviada desde la periferia, lo que disminuye la pérdida
de calor usual con el consiguiente aumento de la temperatura corporal. También pueden aparecer escalofríos que
aumentan la producción de calor por contracción muscular. La producción y la conservación de calor continúa
hasta que la temperatura de la sangre que baña las neuronas hipotalámicas alcanza el nuevo punto de ajuste. El
hipotálamo mantiene después la nueva temperatura febril. El descenso del punto de ajuste hipotalámico inicia el
proceso de pérdida de calor mediante sudoración y vasodilatación.
    Durante un período de 24 h, la temperatura varía desde niveles más bajos a primera hora de la mañana, hasta
niveles más altos al final de la tarde. La amplitud de esta variación diurna (ritmo circadiano de la temperatura
corporal) es de alrededor de 0,6 ºC.

    Etiología

    La causa de la fiebre puede ser infecciosa o no infecciosa (p. ej., inflamaciones, neoplasias y trastornos de
origen inmunológico). La fiebre puede ser intermitente, con picos diarios seguidos de vuelta a la temperatura
normal, o remitente, en el que la temperatura no se normaliza. La respuesta febril está disminuida con frecuencia
en los ancianos. Ciertos pacientes, por ejemplo alcohólicos, ancianos o muy jóvenes, pueden desarrollar
hipotermia en respuesta a la infección grave.
    Los pirógenos son sustancias que causan fiebre; pueden ser exógenos o endógenos. Los pirógenos exógenos
proceden del exterior del huésped; la mayoría de las veces se trata de microorganismos, productos microbianos o
toxinas. Los pirógenos exógenos mejor estudiados son los lipopolisacáridos de las bacterias gramnegativas
(denominados habitualmente endotoxinas) y la toxina de cepas de Staphylococcus aureus procedentes de pacientes
con síndrome de shock tóxico.
    Los pirógenos exógenos suelen causar fiebre al inducir liberación de pirógenos endógenos (conocidos como
citocinas pirogénicas endógenas), que son polipéptidos producidos por diversas células del huésped, especialmente
monocitos-macrófagos. Entre las demás células capaces de producir citocinas inductoras de fiebre se incluyen
queratinocitos y células endoteliales, B, mesangiales, epiteliales y gliales. Los pirógenos endógenos (interleucina-1,
factor de necrosis tumoral, interferones y familia de sustancias activadoras del receptor gp 130 [interleucina-6,
interleucina-11, factor inhibidor de la leucemia, factor neurotrópico ciliar y oncostatina M]) causan fiebre al iniciar
cambios metabólicos en el centro termorregulador hipotalámico. La síntesis de prostaglandina E2 parece
desempeñar un papel crítico.

    Tratamiento

     Se sigue discutiendo si es conveniente tratar la fiebre que acompaña a las enfermedades infecciosas. Datos
experimentales sugieren que los mecanismos de defensa del huésped son potenciados por la fiebre; así pues, la
fiebre puede ser beneficiosa y no se debe suprimir de forma sistemática. Sin embargo, ningún estudio clínico en
humanos apoya el beneficio de la fiebre (excepto quizá estudios más antiguos sobre tratamiento de la sífilis con
fiebre). En los niños con riesgo de convulsiones se debe tratar la fiebre. El tratamiento antipirético se considerará
también en adultos con fiebre e insuficiencia cardíaca o pulmonar previas, debido a que la fiebre puede aumentar la
demanda de oxígeno. El consumo de oxígeno aumenta un 13% por cada elevación de 1 ºC por encima de 37 ºC.
La fiebre puede producir además alteraciones del estado mental en pacientes con demencia.
     Los fármacos que inhiben la ciclooxigenasa cerebral son eficaces para reducir la fiebre; entre los utilizados con
más frecuencia se incluyen paracetamol, aspirina y otros AINE. Aunque los corticosteroides reducen la fiebre, no
se deben emplear expresamente para ese fin, debido a que tienen un efecto desfavorable sobre el sistema inmune.

Fiebre de origen desconocido

    Temperatura rectal >38,3 ºC durante 3 sem o más sin causa conocida, a pesar de amplias investigaciones durante por
lo menos 1 sem. Esta definición se propuso para comparar estudios clínicos retrospectivos y prospectivos y no se
debe considerar una regla absoluta. Se ha sugerido modificar la definición a 2 sem de fiebre y 3 d de investigación
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en el hospital o tres visitas ambulatorias sin descubrir su origen. La valoración debe incluir la observación del tipo
de fiebre, historia y exploración física detallada, pruebas de laboratorio y procedimientos no invasivos e invasivos.

    Etiología

    Las causas más frecuentes en los adultos comprenden infecciones, enfermedades del tejido conectivo y
neoplasias ocultas (en especial leucemia y linfoma). Al mejorar las técnicas no invasivas y microbiológicas, la
mayoría de los casos restantes de FOD están causados por enfermedades sistémicas (p. ej., enfermedad de Still,
sarcoidosis, arteritis temporal).

    Síntomas, signos y diagnóstico

     La historia y los síntomas también pueden proporcionar indicios importantes para el diagnóstico de la FOD. La
información sobre viajes y exposición a ciertos agentes o animales tiene importancia crítica. En determinadas áreas
de Estados Unidos, por ejemplo, son endémicas la coccidioidomicosis y la histoplasmosis. La posibilidad de fiebre
tifoidea es sugerida por historia de ingestión de agua contaminada y la brucelosis se debe sospechar en
trabajadores que manipulan carne.
     El tipo de fiebre suele tener significado escaso o nulo para el diagnóstico de la FOD, aunque existen algunas
excepciones. La fiebre que aparece a días alternos (terciana) o cada 3 d (cuartana) puede indicar paludismo,
aunque el diagnóstico definitivo requiere demostración del parásito en extensiones sanguíneas. En la neutropenia
cíclica la cifra de neutrófilos en sangre periférica disminuye a niveles muy bajos cada 21 d, lo que muchas veces
provoca infección y fiebre; algunos pacientes pueden presentar fiebre periódica. La fiebre sin causa conocida
plantea la sospecha de enfermedad de Hodgkin.
     Es indispensable una completa y repetida exploración física, sobre todo de la piel, los ojos, los lechos
ungueales, los ganglios linfáticos, el corazón y el abdomen.
     La valoración de laboratorio comprende cultivos para bacterias, hongos, virus y micobacterias, a partir de
muestras de sangre y otros líquidos corporales accesibles; recuento sanguíneo completo y títulos de anticuerpos
(p. ej., para fiebre tifoidea, brucelosis y ciertas enfermedades víricas). Para diagnosticar ciertas enfermedades (p.
ej., endocarditis infecciosa) pueden resultar necesarias múltiples muestras de sangre para cultivo, tomadas dos o
tres veces al día. El examen directo de la sangre confirmará el diagnóstico de algunas enfermedades protozoarias
(p. ej., paludismo). El aumento de los títulos de anticuerpos puede ser diagnóstico en muchas enfermedades
infecciosas, y se deben obtener muestras de suero a intervalos regulares. Las técnicas inmunológicas y de biología
molecular más nuevas y específicas (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa) pueden resultar útiles para
establecer el diagnóstico.
     Los procedimientos no invasivos (sobre todo ecografía, TC y RM) disminuyen la necesidad de pruebas
invasivas. La ecografía es útil para demostrar vegetaciones cardíacas y anomalías pancreáticas, hepáticas, renales y
de la vesícula biliar. La TC tiene valor para delinear abscesos intraabdominales y anomalías en los ganglios linfáticos
retroperitoneales, retroesternales y mesentéricos; también detecta anomalías en el bazo, el hígado, los riñones, las
suprarrenales, el páncreas, el corazón, el mediastino y la pelvis. La gammagrafía isotópica, sobre todo con
granulocitos marcados con indio 111, ayuda a localizar muchos procesos infecciosos o inflamatorios. La RM es
superior a la TC para detectar la mayoría de las causas de FOD que afectan al SNC.
     Quizá sea necesario recurrir a procedimientos diagnósticos invasivos. Pueden ser necesarias biopsias de
hígado, médula ósea u otros órganos afectados, como piel, pleura, ganglios linfáticos, intestino o músculo. Los
especímenes de biopsia se deben evaluar mediante examen histológico y cultivos para bacterias, hongos, virus y
micobacterias. Una metodología individualizada identifica la causa de FOD en el 90% de los casos.




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Tema V.- INFECCIONES EN EL HUÉSPED COMPROMETIDO

     Las infecciones de pacientes con mecanismos de defensa comprometidos oscilan desde menores a fatales y
muchas veces están causadas por gérmenes que residen normalmente en las superficies corporales. En el contexto
hospitalario, las infecciones se deben con frecuencia a la colonización por gérmenes resistentes a los antibióticos y
al empleo de catéteres y dispositivos mecánicos.
     Los mecanismos de defensas del huésped –fisiológicas, anatómicas o inmunológicas– pueden verse alterados
por enfermedad o traumatismos, o a causa de procedimientos o fármacos utilizados con fines diagnósticos o
terapéuticos. Las infecciones en este contexto, que suelen conocerse como infecciones oportunistas, aparecen si
el tratamiento antimicrobiano altera la relación normal entre huésped y microorganismo o si los mecanismos de
defensa del huésped han sido trastornados por la edad, quemaduras, neoplasias, trastornos metabólicos,
irradiación, cuerpos extraños, fármacos inmunosupresores o citotóxicos, corticosteroides o instrumentación con
fines diagnósticos o terapéuticos.
     La alteración subyacente predispone a infecciones por microflora endógena, normalmente no patógena, o por
gérmenes saprofíticos adquiridos mediante contacto con otros pacientes, personal hospitalarios o instrumentos.
Estos microorganismos pueden ser bacterias, hongos, virus u otros parásitos; la alteración específica de las
defensas del huésped determina la susceptibilidad a gérmenes particulares. Estos microorganismos son, con
frecuencia, resistentes a múltiples antibióticos.

    Tratamiento farmacológico y alteración de los mecanismos de defensa del huésped

     Los antibióticos alteran la microflora normal de la piel, las mucosas y el tracto gastrointestinal, y pueden
conducir a colonización por nuevos gérmenes. La colonización es inofensiva a menos que vaya seguida de
superinfección, un término que indica invasión por gérmenes indígenas o ambientales resistentes al antibiótico
administrado. Los factores que predisponen a la superinfección comprenden edades extremas, enfermedades
debilitantes y tratamiento prolongado con antibióticos, sobre todo de amplio espectro. Las superinfecciones
suelen aparecer a los 4 o 5 d de tratamiento y pueden convertir una enfermedad benigna autolimitada en un
proceso grave, prolongado o incluso mortal. El diagnóstico de superinfección por un germen normalmente
comensal sólo es seguro cuando el organismo se aísla en sangre, LCR o líquido de una cavidad corporal.
     Los fármacos citotóxicos aumentan la susceptibilidad a la infección por leucopenia y trombocitopenia,
depresión de la respuesta inmune, sobre todo de la inmunidad mediada por células, y alteración de la respuesta
inflamatoria. La mayoría de las infecciones oportunistas se deben a leucopenia.
     Los corticosteroides alteran muchos aspectos de las defensas del huésped; uno de los más importantes es la
inhibición del movimiento de los neutrófilos, los monocitos y los linfocitos hacia el exudado inflamatorio. Los
corticosteroides pueden reactivar la tuberculosis pulmonar quiescente, la histoplasmosis, la coccidioidomicosis y la
blastomicosis. Los pacientes que reciben tratamiento corticosteroideo (sobre todo a dosis altas) por artritis
reumatoide, colitis ulcerosa, asma, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, pénfigo o síndrome de Cushing,
experimentan una mayor susceptibilidad a la infección por bacterias usuales e inusuales y tienden a desarrollar
infecciones por Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Mucor o Nocardia.

    Infecciones nosocomiales (adquiridas en el hospital)

    Estas infecciones son adquiridas desde el medio ambiente o del personal del hospital (p. ej., equipo no
esterilizado correctamente, o lavado de manos insuficiente). Suelen ocurrir cuando un paciente susceptible tiene
una puerta de entrada para la infección a causa de alteración de las barreras anatómicas (v. más adelante) o recibe
antibióticos de amplio espectro. La mayoría de las veces se deben a Staphylococcus, Enterobacter, Klebsiella, Serratia,
Pseudomonas, Proteus, Acinetobacter, Aspergillus o Candida.

    Alteraciones de las barreras anatómicas

    Los pacientes con quemaduras extensas o los sometidos a procedimientos diagnósticos o terapéuticos que
alteran las barreras anatómicas normales (p. ej., traqueostomía, terapia de inhalación, instrumentación del tracto
urinario, colocación de catéteres permanentes uretrales o intravenosos, cirugía e inserción de prótesis
quirúrgicas) son vulnerables a la infección por gérmenes endógenos o exógenos resistentes a los antibióticos. Las
bacterias gramnegativas, en particular Pseudomonas y Serratia, y otros gérmenes multirresistentes, solos o en
combinación con estafilococos, causan infecciones de tejidos blandos y bacteriemia en pacientes con quemaduras
extensas. Los pacientes con sondas uretrales permanentes presentan bacteriuria significativa que aumenta el riesgo
de cistitis, pielonefritis y bacteriemia por bacilos gramnegativos. Las sepsis procedentes de catéteres intravenosos
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y debidas a estafilococos, bacilos gramnegativos o Candida, puede causar supuración local o infecciones sistémicas
graves y a veces mortales. Los pacientes con sondas endotraqueales o traqueostomías y los enfermos que
requieren succión traqueal repetida o tratamiento de inhalación con instrumentos dotados de un reservorio para
el líquido de nebulización pueden desarrollar infección broncopulmonar, de modo habitual por gérmenes
gramnegativos nosocomiales.

    Trastorno de los mecanismos de defensa celulares o humorales del huésped

    Las enfermedades neoplásicas e inductoras de inmunodeficiencia como leucemia, anemia aplásica, enfermedad
de Hodgkin, mieloma e infección por VIH se caracterizan por defectos selectivos en la resistencia del huésped. Los
pacientes con hipogammaglobulinemia, mieloma, macroglobulinemia o leucemia linfocítica crónica tienden a
presentar defectos de los mecanismos inmunes humorales y a desarrollar neumonía y bacteriemia por
neumococos y Haemophilus. Los enfermos con neutropenia secundaria a leucemia, tratamiento inmunosupresor
intensivo o irradiación desarrollan con frecuencia bacteriemia por gramnegativos relacionada con infecciones
adquiridas a través de las mucosas o secundaria a neumonía. Los pacientes con inmunosupresión grave,
enfermedad de Hodgkin o infección por VIH tienden a presentar depresión de los mecanismos inmunes celulares;
son frecuentes las infecciones graves por micobacterias, Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Mucor,
Nocardia o Staphylococcus. También se producen infecciones por citomegalovirus, herpes zóster, Pneumocystis y
Toxoplasma. El SIDA conduce con frecuencia a infecciones por micobacterias atípicas, herpes simple, Giardia,
Cryptosporidia, Isospora y otros muchos gérmenes.

    Profilaxis

     El conocimiento de los tipos de infección que ocurren en el huésped comprometido ayuda al reconocimiento
precoz de las infecciones y la iniciación de un tratamiento adecuado. También es útil el conocimiento del punto
específico de ruptura de las defensas, el tipo de sistema defensivo alterado o perdido y las características de los
gérmenes prevalentes en una institución determinada, basada en la vigilancia hospitalaria continua.
     La profilaxis antibiótica está indicada en algunos procesos, entre ellos fiebre reumática y endocarditis
bacteriana, exposición a la tuberculosis, infección recurrente del tracto urinario y otitis media, infecciones
bacterianas en pacientes con granulocitopenia y algunos tipos de infecciones por Neisseria. La profilaxis con
antibióticos está indicada también en la histerectomía vaginal o abdominal, la cirugía del colon, del recto, del
corazón, de las articulaciones o los vasos, la prostatectomía en pacientes con infección del tracto urinario previa y
contra la neumonía por Pneumocystis en pacientes con SIDA. Sin embargo, el empleo de antibióticos de amplio
espectro, las dosis masivas de cualquier antibiótico o la utilización profiláctica de antibióticos sistémicos pueden
conducir en último término a una infección por bacterias resistentes. Los pacientes que reciben antibióticos
también deben ser vigilados para detectar posibles signos de superinfección.
     Los factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos) pueden acelerar la recuperación hematopoyética después de
la quimioterapia. Son útiles para prevenir las infecciones por gérmenes que causan neutropenia transitoria. Se está
investigando su uso más amplio para prevenir o tratar otras infecciones.
     La inmunización activa o pasiva contribuye a prevenir ciertos tipos de infecciones. La inmunización activa
puede prevenir la gripe y las infecciones por Haemophilus influenzae tipo B, meningococos y neumococos. La
vacunación contra los neumococos es eficaz en pacientes con enfermedades crónicas, asplenia y edad avanzada, y
en aquellos con drepanocitosis y enfermedad por VIH. La vacuna contra la hepatitis B se debe administrar a
pacientes que reciben repetidamente productos hematológicos, así como al personal médico y de enfermería y a
otros individuos en riesgo. La inmunización pasiva puede prevenir o mejorar el herpes zóster, la hepatitis A y B, el
sarampión y la infección por citomegalovirus en determinados pacientes con inmunosupresión. La
hipogammaglobulinemia grave requiere mantenimiento con inmunoglobulina.
     Los procedimientos de barrera ayudan a controlar y prevenir la infección. Durante los procedimientos
diagnósticos y terapéuticos se debe mantener una asepsia estricta. Los ayudantes deben usar guantes estériles
durante la succión endotraqueal o de traqueostomía y los catéteres de succión deben ser estériles, desechables y
usados una sola vez. Las mascarillas, los tubos, los nebulizadores y otros dispositivos de tratamiento respiratorio
conectados directamente a la vía aérea del paciente se deben esterilizar mediante vapor o gas antes del uso y se
cambiarán diariamente. Cuando no es posible la esterilización con vapor o gas, el equipo se debe desinfectar con
glutaraldehído al 2% o ácido acético al 2%, seguido de enjuagado concienzudo y secado. Como alternativa, la
nebulización del equipo con ácido acético al 0,25%, seguida de enjuagado cuidadoso, suele considerarse
satisfactoria para la limpieza diaria de un ventilador en uso. Se tendrá cuidado para comprobar la limpieza
completa de los inyectores de gas.
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     Las sondas uretrales se deben conectar a bolsas de drenaje estériles cerradas y el sistema se mantendrá
cerrado. Los catéteres i.v. se deben insertar con seguridad, cubrirse con apósito protector estéril y eliminarse a
las 48-72 h o en cuanto aparezca el primer signo de flebitis. Una pomada de neomicina, polimixina B y bacitracina,
o de yodo (povidona-yodada), aplicada diariamente al punto de inserción y al catéter emergente, puede ayudar a
prevenir la infección. La tromboflebitis suele responder a la extracción del catéter y la aplicación local de
compresas calientes, pero quizá sea necesario el tratamiento antibiótico para gérmenes causales potenciales o
específicamente identificados.

    Tratamiento

    Las infecciones oportunistas son difíciles de tratar una vez establecidas, debido a que los gérmenes suelen
mostrarse resistentes a los antibióticos usados con más frecuencia. El tratamiento a corto plazo suele suprimir la
infección de modo sólo temporal a menos que se corrija el proceso subyacente (p. ej., eliminación de catéteres
uretrales o i.v., o cierre de la traqueostomía); así pues, el tratamiento tiene que ser con frecuencia más largo de lo
habitual. Se deben realizar cultivos y quizá biopsia pulmonar antes de comenzar el tratamiento o alterar los
antibióticos, pero quizá sea necesario iniciar el tratamiento mientras se espera a los resultados de los laboratorios
sobre la base del diagnóstico clínico y el conocimiento de los gérmenes prevalentes en una institución particular y
su sensibilidad empírica. Si es posible, se deben reducir las dosis de corticosteroides y fármacos inmunosupresores
mientras se tratan infecciones oportunistas. Los pacientes con agranulocitosis intensa que presentan infección
documentada pueden beneficiarse con transfusiones de granulocitos.




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TEMA VI.- FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS

    Los fármacos antibacterianos, antirrickettsiósicos y antimicóticos proceden de bacterias o mohos (antibióticos)
o se obtienen mediante síntesis de novo. Los antibióticos actúan sobre los microorganismos por inhibición de la
síntesis de la pared celular y activación de enzimas que destruyen esa pared, aumento de la permeabilidad de la
membrana celular, interferencia con la síntesis de proteínas y alteración del metabolismo de los ácidos nucleicos.

    Selección de un fármaco antibacteriano

      Aunque la etiología se puede deducir con frecuencia por los síntomas, los cultivos y las pruebas de sensibilidad
a los antibióticos son esenciales para la selección correcta de un fármaco destinado al tratamiento de infecciones
graves. En caso de enfermedad crítica quizá sea necesario iniciar el tratamiento antes de recibir los resultados de
los cultivos y las pruebas de sensibilidad, pero siempre se deben tomar muestras antes de instituir el tratamiento.
      En general, los fármacos activos in vitro son terapéuticamente eficaces. Sin embargo, la sensibilidad in vitro de
un germen a un antibiótico puede no ser un índice verdadero de la efectividad clínica del fármaco, puesto que la
eficacia depende en parte de la farmacología del medicamento (absorción, distribución, concentración en líquidos y
tejidos, unión a proteínas y velocidad de excreción o metabolismo), de la presencia de interacciones
farmacológicas o de sustancias inhibidoras y de los mecanismos de defensa del huésped. También se deben
considerar la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, la toxicidad del fármaco, los antecedentes de
hipersensibilidad o de otras reacciones graves y el costo del medicamento.
      Las penicilinas, las cefalosporinas, la vancomicina, los aminoglucósidos, las quinolonas y las polimixinas se
consideran en general bactericidas (es decir, matan a las bacterias). La eritromicina, las tetraciclinas, el
cloranfenicol, la clindamicina, la lincomicina, la claritromicina, la azitromicina y las sulfamidas son en general
bacteriostáticos (es decir, impiden la proliferación de las bacterias). Sin embargo, los fármacos bactericidas pueden
ser bacteriostáticos contra ciertos microorganismos y viceversa.
      En la mayoría de las infecciones, entre ellas la neumonía neumocócica y la infección del tracto urinario, no
parece que los fármacos bactericidas ofrezcan ventajas significativas en comparación con los bacteriostáticos. Sin
embargo, la actividad bactericida puede ser necesaria para infecciones en las que los mecanismos sistémicos o
locales de defensa del huésped están al menos parcialmente comprometidos, por ejemplo en la endocarditis, la
meningitis, las infecciones estafilocócicas graves y la infección por bacilos gramnegativos en pacientes
neutropénicos.
      Las combinaciones de antibióticos son necesarias con frecuencia en las infecciones graves, especialmente
cuando todavía no se conoce el patrón de susceptibilidad de los gérmenes causales. Las combinaciones también
son necesarias muchas veces en las infecciones mixtas y resultan preferibles a un único fármaco para tratar las
infecciones en las que los microorganismos tienden a desarrollar resistencia cuando sólo se emplea un fármaco (p.
ej., tuberculosis). Las combinaciones con efectos sinérgicos son necesarias para tratar la endocarditis enterocócica,
para la que se debe añadir un aminoglucósido a la penicilina o la vancomicina con el fin de obtener la apropiada
actividad bactericida. Las combinaciones también parecen ser importantes en pacientes leucopénicos con
infecciones graves por Pseudomonas aeruginosa; un aminoglucósido (p. ej., tobramicina) más una penicilina
antiseudomonas (p. ej., ticarcilina) pueden proporcionar mejores resultados que cualquiera de esos fármacos por
separado.

    Administración.

    La administración parenteral, preferiblemente intravenosa, suele ser imprescindible en las infecciones graves;
los preparados orales se utilizan con frecuencia como terapia de mantenimiento una vez controlada la infección. El
tratamiento se debe mantener hasta que los datos objetivos demuestren ausencia de infección sistémica durante
varios días (p. ej., desaparición de la fiebre, la leucocitosis y las anomalías de laboratorio).
    Las dosis de los antibióticos que se excretan principalmente por la orina se deben ajustar en pacientes con
función renal alterada. Tales pacientes pueden tolerar las dosis usuales durante las primeras 24 h, pero más
adelante será necesario reducir la dosis o prolongar los intervalos entre dosis. La vigilancia y el ajuste de la dosis
también son importantes en los lactantes y en los ancianos.
    Cualquier antibiótico puede producir efectos indeseables por toxicidad directa o hipersensibilidad y puede
afectar a la mayoría de los sistemas y órganos. Las reacciones adversas no siempre exigen suspender el
tratamiento, sobre todo si el fármaco implicado es el único eficaz. Se deben tener en cuenta la intensidad y el tipo
de reacción, su evolución esperada, la posibilidad de controlarla con medidas apropiadas y la gravedad de la
infección. Las complicaciones de la quimioterapia se resumen en la tabla 153-1                              .

                                                                        59
           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

    Los microorganismos pueden desarrollar resistencia a cualquier fármaco, con rapidez o después de ciclos
largos o repetidos de tratamiento. La resistencia se evita mediante el control rápido de las infecciones. Las dosis
inapropiadas favorecen el desarrollo de resistencia; más adelante, incluso dosis mucho mayores pueden no
conseguir el control de la infección.

    Usos incorrectos de la quimioterapia.

     Los fármacos antibacterianos se usan muchas veces sin una indicación válida (p. ej., para las enfermedades
víricas) o de modo incorrecto. El error más frecuente probablemente radique en el tratamiento de la fiebre no
debida a infección bacteriana. Sin evidencia convincente de invasión bacteriana, el tratamiento antibiótico se debe
posponer, si es posible, hasta que los estudios clínicos y de laboratorio confirmen la presencia de infección.
     Los usos incorrectos y los errores más frecuentes incluyen la elección de un antibiótico ineficaz,
administración de dosis insuficientes o excesivas, tratamiento de infecciones no bacterianas, como enfermedades
víricas no complicadas, empleo de una vía inadecuada para la administración, uso continuado cuando se ha
producido resistencia de las bacterias, continuación del tratamiento en presencia de reacción tóxica o alérgica
importante, supresión prematura del tratamiento efectivo, administración de combinaciones incorrectas de
fármacos y empleo de la quimioterapia o la profilaxis para evitar una intervención quirúrgica necesaria (p. ej.,
drenaje de infecciones localizadas y eliminación de cuerpos extraños).
     Las penicilinas constituyen un gran grupo de antibióticos bactericidas, todos ellos con un núcleo de ácido 6-
aminopenicilánico. Su acción antibacteriana parecer residir en la capacidad de inhibir las funciones metabólicas
vitales para la síntesis de la pared celular bacteriana y la activación de enzimas que destruyen esa pared. Así pues,
las penicilinas sólo son efectivas contra bacterias en multiplicación activa.

Antibióticos -lactámicos

    Farmacología

      Las penicilinas se distribuyen con rapidez por la mayoría de los líquidos y tejidos corporales después de la
inyección i.v. o i.m., y con más lentitud tras la administración oral. Las concentraciones son bajas en líquidos
articular, ocular, pericárdico y pleural normales. Sin embargo, en presencia de inflamación activa, las penicilinas
penetran bien en la mayoría de los líquidos y espacios corporales. La penetración en LCR es variable, pero los
niveles son con frecuencia terapéuticos cuando las meninges están inflamadas. Se obtienen concentraciones altas
en hígado, bilis, pulmones, intestino y piel. Las penicilinas se unen de forma reversible a las proteínas plasmáticas.
Sólo es activo el fármaco libre y esa actividad aparece cuando se disocia el complejo.
      Las penicilinas se excretan en gran parte sin cambios por la orina, pero algunas son metabolizadas. El ácido
peniciloico, un metabolito de la bencilpenicilina, parece ser un importante producto intermedio respecto a ciertas
respuestas antigénicas. La bencilpenicilina-polilisina se emplea en la prueba cutánea para determinar la sensibilidad
a la penicilina.
      La excreción de las penicilinas se produce con rapidez variable, sobre todo por excreción tubular renal y
filtración glomerular y, en menor grado, por la bilis. Sin embargo, la nafcilina es excretada principalmente por el
hígado. La penicilina G parenteral se absorbe y se excreta con tanta rapidez que se han introducido preparados de
acción más prolongada; esos preparados liberan lentamente el antibiótico desde el sitio de inyección, y obtienen
así concentraciones sanguíneas más bajas pero más duraderas. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa difieren
en forma significativa respecto a su grado de absorción oral, unión a las proteínas séricas y rapidez y extensión de
la excreción urinaria.

    Indicaciones

     La penicilina G es el antibiótico de elección para las infecciones causadas por estreptococos aerobios
(incluyendo neumococos) y anaerobios, estafilococos no productores de penicilinasa, enterococos y
meningococos, así como para la sífilis, la actinomicosis, el carbunco y el pian. La resistencia de alto nivel de los
neumococos y los enterococos a las penicilinas plantea un problema cada vez mayor. La penicilina G es útil en la
fiebre por mordedura de rata, enfermedad de Lyme e infecciones por Listeria, Corynebacterium, Fusobacterium y
Clostridium. La penicilina G puede ser sustituida por otras penicilinas en algunos de esos procesos.
     La ampicilina y los fármacos similares (amoxicilina) tienen un espectro de actividad muy similar al de la
penicilina G. La diferencia consiste en su mayor actividad contra ciertos bacilos gramnegativos como Haemophilus
influenzae no productor de penicilinasa y algunas cepas de Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella y Shigella.

                                                                        60
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     La adición de ácido clavulánico o sulbactam (inhibidores de -lactamasa) a la ampicilina o la amoxicilina,
aumenta la actividad contra estafilococos productores de -lactamasa, H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae,
Moraxella catarrhalis, Bacteroides y Klebsiella sp.
     Las penicilinas resistentes a la penicilinasa son activas contra estafilococos y estreptococos (entre ellos, los
neumococos), pero no contra los enterococos. Se emplean sobre todo para infecciones causadas por
estafilococos productores de penicilinasa.
     Las penicilinas de amplio espectro (antiseudomonas) tienen actividad similar a la de la ampicilina, pero también
son activas contra Enterobacter, Serratia y P. aeruginosa. La mezlocilina, la azlocilina y la piperacilina son efectivas
además contra muchas cepas de Klebsiella. La adición de ácido clavulánico a la ticarcilina y de tazobactam a la
piperacilina aumenta la actividad contra Klebsiella, Serratia y Bacteroides y contra las cepas productoras de -
lactamasa de estafilococos, H. influenzae y N. gonorrhoeae.

    Efectos adversos

     Aunque rara vez producen verdaderas reacciones tóxicas, las penicilinas son potentes sensibilizadores y
pueden inducir dos tipos de reacciones alérgicas:
     1) inmediatas (en <0,5% de los pacientes), entre ellas anafilaxia (con posibilidad de muerte súbita), urticaria y
edema angioneurótico, y
     2) tardías (en hasta el 8% de los pacientes), como enfermedad del suero, diversos exantemas (p. ej., macular,
papular, morbiliforme) y dermatitis exfoliativa, que suelen aparecer después de 7 a 10 d de tratamiento. La
hipersensibilidad previa a cualquier penicilina se considera en general una contraindicación para el uso de estos
fármacos, aunque no siempre se producen efectos indeseables en exposiciones subsiguientes. En los pacientes con
reacciones leves se pueden hacer pruebas cutáneas antes de administrar penicilina posteriormente. El paciente que
ha sufrido una reacción grave no debe recibir otra vez penicilina, excepto con precauciones especiales y en raras
circunstancias cuando no exista un sustituto válido. Entre el 4 y el 7% de los pacientes que han sufrido reacciones
de hipersensibilidad a las penicilinas muestran hipersensibilidad a las cefalosporinas, aunque es posible que muchas
de estas reacciones no estén relacionadas en realidad con la hipersensibilidad a la penicilina.
     Las respuestas alérgicas leves pueden ceder con rapidez si se suspende el fármaco o aunque se mantenga el
tratamiento; esas reacciones ligeras se pueden controlar con un antihistamínico oral. Las reacciones más graves
quizá exijan adrenalina, corticosteroides y supresión de la penicilina.
     Las dosis altas pueden provocar toxicidad del SNC, sobre todo si está disminuida la función renal. Todas las
penicilinas pueden causar nefritis (más común con la meticilina), anemia hemolítica con prueba de Coombs
positiva, leucopenia o trombocitopenia. La leucopenia parece ser más frecuente con la nafcilina. Aunque cualquier
penicilina utilizada a dosis muy altas por vía intravenosa puede interferir con la función plaquetaria y causar
hemorragia, la ticarcilina es la que lo hace con más frecuencia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. La
colitis seudomembranosa (causada por Clostridium difficile) puede aparecer tras la administración de cualquier
penicilina y es más probable con el tratamiento oral que con el parenteral.
     Otras posibles reacciones son dolor en el sitio de la inyección intramuscular, tromboflebitis cuando se emplea
el mismo vaso para inyecciones i.v. repetidas y trastornos gastrointestinales con los preparados orales. La llamada
lengua negra, debida a irritación de la superficie de la lengua y queratinización de las capas superficiales, es más
frecuente con los preparados orales. Al igual que sucede con otros antibióticos, es posible la superinfección por
bacterias u hongos no susceptibles.
     El probenecid inhibe la secreción tubular renal de muchas penicilinas y por tanto eleva entre dos y cuatro
veces los niveles sanguíneos de éstas.

Penicilina G y fármacos similares

     Los espectros de actividad de las penicilinas G y V son similares. Estos antibióticos resultan inactivados por la
penicilinasa, y están contraindicados para las infecciones debidas a gérmenes que elaboran esa enzima. La penicilina
G es muy eficaz in vitro contra muchas especies de cocos grampositivos y gramnegativos, pero no contra todas
ellas. Algunos bacilos gramnegativos son susceptibles a dosis parenterales muy altas de penicilina G, pero la
mayoría de ellos, excepto Pasteurella multocida, H. influenzae, gonococos y meningococos, exigen concentraciones
que no pueden alcanzarse en clínica. Así pues, la penicilina V se emplea sobre todo para infecciones por gérmenes
grampositivos susceptibles; no se debe usar para tratar infecciones por Neisseria o Haemophilus.
     La penicilina G es muy efectiva en las infecciones por meningococos, neumococos susceptibles y
estreptococos -hemolíticos y anaerobios; la mayoría de los casos de endocarditis bacteriana subaguda; las
infecciones fusoespirilares; el carbunco; la infección estreptobacilar; la actinomicosis; la enfermedad de Lyme; las
infecciones por P. multocida, y todas las fases de la sífilis. La penicilina ya no se recomienda para la gonorrea debido
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

a la resistencia generalizada. La mayoría de las infecciones estafilocócicas adquiridas tanto en la comunidad como
en el hospital son resistentes a la penicilina G. Este fármaco se puede usar para prevenir la faringitis
estreptocócica, la fiebre reumática recurrente y la endocarditis bacteriana subaguda (profilaxis antes de
intervenciones quirúrgicas y odontológicas, p. ej., extracciones dentales).
      La penicilina G (acuosa) se puede administrar por vía i.m. o i.v., pero la inyección i.m. resulta dolorosa.
Cuando se necesitan concentraciones séricas altas, por ejemplo en la meningitis o la endocarditis enterocócicas, se
debe emplear la vía i.v. La dosis i.v. habitual para los adultos es de 5 a 30 millones U/d mediante goteo continuo o
en dosis fraccionadas cada 2 a 4 h. Las infecciones graves de los niños se tratan con 250.000 a 400.000 U/kg/d en
dosis fraccionadas cada 4 h. Rara vez es necesario el tratamiento por vía intratecal, intracisternal, intrapleural o
intraarticular.
      Las formas de acción prolongada de la penicilina G se administran por vía i.m.; la absorción lenta proporciona
niveles sanguíneos terapéuticos prolongados. La penicilina G procaína obtiene niveles sanguíneos detectables
durante hasta 24 a 48 h. La dosis de 600.000 U dos veces al día (25.000 U/kg cada 12 h para los niños) es
suficiente para la mayoría de las infecciones por gérmenes susceptibles. Una sola inyección i.m. de 600.000 U de
penicilina G benzatina produce niveles sanguíneos detectables durante una semana o más. La dosis de 1.200.000 U
i.m. una vez al mes se usa para prevenir las recidivas de la fiebre reumática (600.000 U i.m. en los niños <27 kg). La
sífilis de duración inferior a 1 año se trata con 2,4 millones U i.m. (50.000 U/kg en los niños). La sífilis de duración
más larga requiere tres inyecciones semanales de 2,4 millones U. Sin embargo, la sífilis del SNC se debe tratar con
penicilina G acuosa i.v.
      La penicilina G oral se emplea en infecciones leves o moderadas como la escarlatina y la faringitis
estreptocócica, y no se recomienda para las infecciones graves debido a su absorción incompleta. La dosis oral
habitual para los adultos es de 400.000 a 800.000 U cada 6 h durante 10 d; en los niños se usan 40.000 a 80.000
U/kg/d en dosis fraccionarias. Para obtener una absorción máxima, el fármaco se debe administrar 1 h antes o 2 h
después de las comidas.
      La penicilina V se administra sólo por v.o. Es resistente a los ácidos y se absorbe mejor que la penicilina G
oral, por lo que suele preferirse cuando se desea emplear una penicilina oral. De modo similar a la penicilina G,
está indicada en las infecciones leves o moderadas por estreptococos. En la mayoría de los casos, la dosis oral es
de 250 a 500 mg cada 6 h en los adultos y de 25 a 50 mg/kg/d en tomas fraccionarias para los niños.

Ampicilina y fármacos similares

     La ampicilina está indicada sobre todo para las infecciones por ciertos microorganismos gramnegativos y por
enterococos, pero es ineficaz contra Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas. Se muestra efectiva en las infecciones
por estreptococos y por estafilococos susceptibles. También es eficaz en la infección del tracto urinario, por cepas
susceptibles de E. coli y P. mirabilis, así como en la meningitis por meningococos y cepas susceptibles de H.
influenzae y neumococos. La ampicilina proporciona mejores resultados que las tetraciclinas en el tratamiento de
las exacerbaciones de la bronquitis causadas por H. influenzae. También pueden responder la colangitis y la
colecistitis por gérmenes susceptibles, puesto que el fármaco alcanza niveles altos en bilis. La ampicilina es eficaz
en la fiebre tifoidea causada por microorganismos sensibles, y junto con probenecid se ha mostrado efectiva para
el tratamiento de los portadores crónicos de tifoidea. La ampicilina parece ser efectiva en la shigelosis y la
salmonelosis, aunque de modo habitual los antibióticos no son necesarios en la gastroenteritis no complicada por
Salmonella.
     La ampicilina se puede administrar por v.o., i.m. o i.v.; la absorción oral es variable y puede disminuir cuando el
fármaco se ingiere con alimentos. Los niveles sanguíneos máximos se obtienen alrededor de 2 h después de la
administración oral y 1 h después de la intramuscular; la actividad significativa perdura durante varias horas. La
dosis oral habitual para los adultos y los niños con peso superior a 20 kg es de 250 a 500 mg cada 6 h; en los niños
<20 kg se emplean 50 a 100 mg/kg/d en dosis fraccionarias. La dosis parenteral es de 1 a 2 g cada 4 a 6 h en los
adultos y de 100 a 200 mg/kg/d en dosis fraccionarias para los niños. Para la meningitis y la bacteriemia se emplean
de 150 a 200 mg/kg/d i.v. en los adultos y de 200 a 400 mg/kg/d (máximo 12 g/d) i.v. en los niños.
     Los exantemas cutáneos, en particular las respuestas tardías, son más frecuentes con la ampicilina y sus
congéneres que con otras penicilinas, pero la incidencia publicada varía mucho. Los pacientes con mononucleosis
infecciosa están predispuestos al desarrollo de una erupción cutánea característica. Es probable que la mayoría de
los exantemas por ampicilina no sean alérgicos.
     La bacampicilina es un éster de ampicilina que se administra por v.o. y se hidroliza hasta ampicilina después de
su absorción. El espectro de actividad y las indicaciones son iguales que los de la ampicilina oral. La bacampicilina
proporciona niveles sanguíneos más altos que la ampicilina y se emplea a dosis de 400 a 800 mg dos veces al día en
los adultos y de 25 a 50 mg/kg/d en dos dosis fraccionarias para los niños.


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     La amoxicilina, que sólo se encuentra disponible para uso oral, es similar a la ampicilina pero se absorbe mejor
a través del tracto gastrointestinal y resulta menos activa contra Shigella. En general, ha sustituido a la ampicilina
para administración oral, ya que causa menos efectos secundarios gastrointestinales y se administra cada 8 h. La
dosis es de 0,75 a 1,5 g/d divididos en tres tomas para los adultos y de 25 a 50 mg/kg/d en tres tomas fraccionarias
para los niños (dosis usada con más frecuencia = 40 mg/kg/d).
     La amoxicilina más ácido clavulánico (v.o.) y la ampicilina más sulbactam (vía parenteral) tienen actividad
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lactamasa de estafilococos, H. influenzae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, Bacteroides y Klebsiella. Estas combinaciones
se dosifican de acuerdo con el componente amoxicilina o ampicilina.

Penicilinas resistentes a la penicilinasa

    La meticilina, oxacilina, nafcilina, cloxacilina y dicloxacilina están indicadas sobre todo para infecciones debidas
a estafilococos coagulasa-positivos productores de penicilinasa. También proporcionan tratamiento adecuado
contra Streptococcus pneumoniae susceptible, estreptococos del grupo A y Staphylococcus epidermidis susceptible.
Son ineficaces contra enterococos, gonococos y bacilos gramnegativos.
    La meticilina se debe inyectar por vía parenteral. La dosis usual es de 6 a 12 g/d i.v. en 6 dosis fraccionarias
para los adultos, 150 a 200 mg/kg/d i.v. en 4 a 6 dosis fraccionarias para los niños y 50 a 75 mg/kg/d i.v. en 2 a 3
dosis fraccionarias para los recién nacidos a término. La nafcilina y la oxacilina se usan a las mismas dosis
parenterales que la meticilina. Todas ellas son equivalentes desde el punto de vista terapéutico; entre las tres, la
meticilina es la que provoca nefritis con más frecuencia, mientras que la nafcilina tiende a producir leucopenia y la
oxacilina causa elevación de las enzimas hepáticas.
    La nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina se encuentran disponibles para uso oral en el tratamiento de
infecciones estafilocócicas no graves. La absorción de la nafcilina es pobre y la de la oxacilina resulta variable; la
dicloxacilina y la cloxacilina se absorben bien. La dicloxacilina proporciona niveles sanguíneos dos veces mayores
que la cloxacilina a dosis equivalente, pero la dicloxacilina se une más a las proteínas plasmáticas. La dosis oral de
nafcilina u oxacilina oscila entre 500 mg y 1 g cada 4 a 6 h en los adultos y entre 50 y 100 mg/kg/d en los niños; la
cloxacilina se administra a dosis de 250 a 500 mg cada 6 h en los adultos y de 50 a 100 mg/kg/d en los niños; la
dicloxacilina se emplea a dosis de 250 mg cada 6 h en los adultos y de 25 a 50 mg/kg/d en los niños (tomas
fraccionarias cada 6 h).

Penicilinas de amplio espectro (antipseudomonas)

    La ticarcilina es una carboxipenicilina con actividad similar a la ampicilina; resulta útil contra la mayoría de los
cocos grampositivos, excepto estafilococos resistentes a la penicilina G, y la mayor parte de las cepas de E. coli y P.
mirabilis. Además, es activa contra la mayoría de las cepas de Bacteroides fragilis y P. aeruginosa (se suele emplear en
combinación con un aminoglucósido para las infecciones por Pseudomonas), especies de Enterobacter y Proteus
indol-positivo. Los enterococos se muestran relativamente resistentes y el fármaco carece de actividad contra
Klebsiella y Serratia. La ticarcilina se usa por vía parenteral y debe reservarse para infecciones graves; la dosis es de
200 a 300 mg/kg/d i.v. en dosis fraccionarias cada 4 h para los adultos y los niños (dosis máxima 12 a 24 g/d).
Puesto que la ticarcilina contiene alrededor de 5 mEq de sodio/g, la sobrecarga de sodio representa un problema
potencial con su uso i.v. Se puede producir alcalosis hipopotasémica por pérdida renal de potasio. La interferencia
con la función plaquetaria y las hemorragias son posibles con niveles sanguíneos muy altos, sobre todo en
presencia de insuficiencia renal.
    La ticarcilina más ácido clavulánico tiene un espectro de actividad más amplio que la ticarcilina y resulta eficaz
contra N. gonorrhoeae productor de -lactamasa, estafilococos y H. influenzae, así como contra especies de
Klebsiella, Serratia y Bacteroides. La combinación no proporciona más actividad contra P. aeruginosa que la ticarcilina
sola. La dosis i.v. es la misma que la de ticarcilina y se basa en este componente.
    La carbenicilina indanilo sódico es un preparado oral que sólo se emplea en el tratamiento de la infección del
tracto urinario y la prostatitis bacteriana de los adultos. Tiene el mismo espectro de actividad que la ticarcilina. La
dosis es de 1 a 2 tabletas (cada tableta contiene 382 mg de carbenicilina) cuatro veces al día.
    La mezlocilina, la azlocilina y la piperacilina son ureidopenicilinas disponibles sólo para uso parenteral. Resultan
más activas contra los enterococos que las carboxipenicilinas. Al igual que la ticarcilina, las ureidopenicilinas se
deben reservar principalmente para infecciones graves; la dosificación es de 200 a 300 mg/kg/d i.v. en dosis
fraccionarias cada 4 h para los adultos y los niños (dosis máxima 24 g/d). Estos fármacos contienen alrededor de 2
mEq de sodio/g y por tanto tienden a causar menos sobrecarga de sodio que la ticarcilina. También es menos
probable que interfieran con la función plaquetaria.

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     La mezlocilina tiene un espectro similar al de la ticarcilina, pero posee también actividad contra muchas cepas
de Klebsiella y Serratia. La azlocilina y la piperacilina poseen un espectro similar al de la mezlocilina, pero son 4 a 8
veces más activas contra Pseudomonas.
     La piperacilina más tazobactam tiene un espectro de actividad más amplio que la piperacilina y proporciona
actividad contra N. gonorrhoeae productor de -lactamasa, estafilococos, H. influenzae y especies de Bacteroides, así
como una mayor actividad frente a Klebsiella y Serratia, pero no es más eficaz contra P. aeruginosa que la
piperacilina sola. La dosificación i.v. recomendada para los adultos con infecciones graves es de 12 g (contenido de
piperacilina) al día en dosis fraccionarias, pero esta dosificación probablemente resulte inadecuada para las
infecciones graves por P. aeruginosa.

Cefalosporinas

    Farmacología

    Las cefalosporinas son fármacos bactericidas con actividad contra gérmenes tanto grampositivos como
gramnegativos. Inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana de modo similar a las penicilinas. Se distribuyen
ampliamente en la mayoría de los líquidos y tejidos corporales, con concentraciones en general suficientes para
tratar la infección, sobre todo en presencia de inflamación (que aumenta la difusión). Sin embargo, la penetración
en el humor vítreo del ojo y en LCR es relativamente escasa. La cefuroxima y algunas cefalosporinas de tercera
generación obtienen niveles en LCR suficientemente altos para tratar la meningitis.
    Las cefalosporinas se unen de modo reversible a las proteínas plasmáticas y sólo el fármaco libre es activo. La
cefoperazona se excreta sobre todo con la bilis. La ceftriaxona, aunque no excretada con la bilis en la misma
cuantía que la cefoperazona, se elimina en grado significativo (33 a 67%) por esa vía. Todas las demás
cefalosporinas y sus metabolitos (cuando los producen) se excretan principalmente con la orina, de modo habitual
mediante secreción tubular y filtración glomerular.

    Indicaciones

    Aunque las cefalosporinas rara vez son los fármacos de elección, debido a su seguridad relativa y a su amplio
espectro de actividad se recomiendan con frecuencia para profilaxis en cirugía ortopédica, abdominal y pelviana, y
se emplean muchas veces en infecciones causadas por bacilos gramnegativos y cocos grampositivos. Las
cefalosporinas no proporcionan ventajas sobre las penicilinas contra los cocos grampositivos, pero sí contra los
bacilos gramnegativos.

    Reacciones adversas

    Puede producirse dolor en el sitio de la inyección i.m. y tromboflebitis tras la administración i.v. Las reacciones
de hipersensibilidad, como exantema, urticaria y anafilaxis, parecen ser menos comunes con las cefalosporinas que
con las penicilinas. La hipersensibilidad cruzada entre cefalosporinas y penicilinas es infrecuente y las cefalosporinas
se pueden administrar con precaución a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad tardía a una penicilina. Sin
embargo, si el paciente sufrió una reacción inmediata a una penicilina, no deben recibir cefalosporinas.
    Todas las cefalosporinas pueden producir colitis seudomembranosa (causada por Clostridium difficile). El
tratamiento con cefalosporinas puede conducir a leucopenia, trombocitopenia y positividad de la prueba de
Coombs.
    El cefamandol, la cefoperazona, el cefmetazol y el cefotetán pueden tener un efecto similar al del disulfiram y
causar náuseas y vómitos tras la ingestión de etanol; también pueden provocar aumento del tiempo de
protrombina (TP) y del tiempo parcial de tromboplastina (TPT), reversible con vitamina K.

Cefalosporinas de primera generación

    Estas cefalosporinas tienen el mismo espectro de actividad y las diferencias principales radican en la
farmacología. Todas ellas poseen buena actividad contra los cocos grampositivos (excepto enterococos y
estafilococos coagulasa-positivos y coagulasa-negativos resistentes a la meticilina) y contra la mayor parte de las
cepas de E. coli, P. mirabilis y K. pneumoniae. La cefalexina, la cefradina y el cefadroxilo se absorben bien por v.o.
Puesto que el cefadroxilo se excreta con más lentitud que los otros dos fármacos, proporciona niveles séricos y
urinarios más prolongados. Entre las cefalosporinas de primera generación usadas por vía parenteral, la cefalotina y
la cefapirina son equivalentes desde el punto de vista farmacológico. La cefazolina proporciona concentraciones
séricas tres veces más altas y prolongadas que la cefalotina o la cefapirina, pero se une más a las proteínas. La
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

cefradina i.m. origina concentraciones séricas más bajas que las obtenidas con el preparado oral. Ninguna
cefalosporina de primera generación alcanza concentraciones en LCR suficientes para tratar la meningitis.
    El cefadroxilo se usa por v.o. a dosis de 500 mg a 1 g cada 12 h en los adultos y de 30 mg/kg/d en dos dosis
fraccionarias para los niños.
    La cefalexina y la cefradina se emplean por v.o. a dosis de 250 mg a 1 g cada 6 h en los adultos y de 25 a 100
mg/kg/d en 4 dosis fraccionarias para los niños. La cefradina se administra por vía i.m. o i.v. a dosis de 2 a 8 g/d en
los adultos y de 25 a 50 mg/kg/d en dosis fraccionarias cada 4 a 6 h para los niños.
    La cefalotina y la cefapirina se usan por vía i.m. o i.v. a dosis de 0,5 a 2 g cada 4 a 6 h en los adultos; en los
niños, la dosis de cefalotina es de 80 a 160 mg/kg/d y la de cefapirina es de 40 a 80 mg/kg/d i.m. o i.v. en dosis
fraccionarias.
    La cefazolina se inyecta por vía i.m. o i.v. a dosis de 0,5 a 2 g cada 6 a 8 h en adultos y de 50 a 100 mg/kg/d, en
dosis fraccionarias, para niños.

Cefalosporinas de segunda generación

      Estas cefalosporinas difieren entre sí en cuanto a su espectro de actividad. El cefamandol, el cefaclor, la
cefuroxima, el cefprocilo y el loracarbef tienen una actividad contra los estafilococos comparable a la de las
cefalosporinas de primera generación; las demás cefalosporinas de segunda generación son menos activas. El
cefaclor, el cefprocilo y el loracarbef (disponibles sólo para v.o.), el cefamandol y el cefonicid (sólo para uso
parenteral) y la cefuroxima (disponible para uso oral y parenteral) proporcionan actividad aumentada contra H.
influenzae, E. coli y especies de Enterobacter, en comparación con las cefalosporinas de primera generación. La
cefoxitina y el cefotetán (en realidad cefamicinas) son más activos que las cefalosporinas de primera generación
contra Proteus indol-positivo, Serratia, bacilos gramnegativos anaerobios (incluyendo B. fragilis) y algunas cepas de E.
coli, Klebsiella y P. mirabilis.
      El cefmetazol proporciona actividad similar contra las bacterias anaerobias, pero es menos activo que la
cefoxitina y el cefotetán contra la mayoría de los bacilos gramnegativos. El cefmetazol y el cefotetán son más
activos contra H. influenzae que la cefoxitina. La cefuroxima parenteral es la única cefalosporina de segunda
generación que penetra en el LCR lo suficiente como para resultar efectiva en la meningitis (por neumococos,
meningococos, H. influenzae y Staphylococcus aureus).
      El cefaclor se usa por v.o. a dosis de 0,25 a 0,5 g cada 8 h en los adultos y de 20 a 40 mg/kg/d en dosis
fraccionarias para los niños.
      El cefamandol se administra por vía i.m. o i.v. a dosis de 500 mg a 2 g cada 4 a 8 h en los adultos y de 100 a
150 mg/kg/d en dosis fraccionarias para los niños. El cefamandol puede elevar el TP y el TPT (reversible con
vitamina K) y tiene un efecto tipo disulfiram.
      El cefonicid posee una semivida plasmática muy larga (4 h) y se puede administrar una vez al día a dosis de 0,5
a 2 g i.m. o i.v. en los adultos.
      La cefoxitina y el cefotetán son más activos in vitro contra las bacterias anaerobias que las demás
cefalosporinas. Resultan eficaces contra la mayoría de las cepas de B. fragilis y otras especies de Bacteroides. La
dosis de cefoxitina para los adultos es de 1 a 2 g i.m. o i.v. cada 4 a 8 h; en los niños se emplean 80 a 160 mg/kg/d
en dosis fraccionarias cada 4 a 6 h. La dosis de cefotetán para los adultos es de 1 a 2 g i.v. o i.m. cada 12 h. El
cefotetán puede elevar el TP y el TPT (reversible con vitamina K) y tiene un efecto de tipo disulfiram.
      La cefuroxima se emplea por vía i.m. o i.v. a dosis de 750 mg a 1,5 g cada 6 a 8 h en los adultos y de 75 a 150
mg/kg/d en dosis fraccionarias para los niños. La cefuroxima no se debe usar contra la meningitis debido a la
elevada frecuencia de fracasos. Las cefalosporinas de tercera generación han sustituido a la cefuroxima en el
tratamiento de la meningitis. La dosis oral es de 250 a 500 mg dos veces al día en los adultos y de 20 a 30 mg/ kg/d
en dos dosis fraccionarias para los niños.
      El cefmetazol tiene actividad comparable a la de la cefoxitina y el cefotetán contra las bacterias anaerobias,
pero es menos activo contra otros bacilos gramnegativos (excepto H. influenzae, que se muestra susceptible). La
dosificación para los adultos es de 2 g i.v. cada 6 a 12 h. El cefmetazol puede elevar el TP y el TPT (reversible con
vitamina K) y tiene un efecto de tipo disulfiram.
      El cefprocilo se utiliza por v.o. a dosis de 250 a 500 mg cada 12 h en los adultos y de 7,5 a 15 mg/kg cada 12 h
en los niños.
      El loracarbef se emplea por v.o. a dosis de 200 a 400 mg cada 12 h en los adultos y de 7,5 mg a 15 mg/kg cada
12 h en los niños.




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Cefalosporinas de tercera generación

     Estos fármacos poseen una excelente actividad contra las enterobacterias. Entre los agentes parenterales, la
cefotaxima, la ceftizoxima y la ceftriaxona tienen una actividad in vitro muy similar y poseen buena eficacia contra
muchos cocos grampositivos, aunque no tan buena como las cefalosporinas de primera generación; la ceftazidima y
la cefoperazona son todavía menos activas contra los cocos grampositivos. La cefoperazona es menos eficaz que la
cefotaxima, la ceftizoxima o la ceftriaxona contra las enterobacterias, pero resulta más activa contra P. aeruginosa.
La ceftazidima es más activa que la cefoperazona contra las enterobacterias y frente a P. aeruginosa. La cefepima
posee buena actividad contra los cocos grampositivos (similar a la cefotaxima) y Pseudomonas (similar a la
ceftazidima), y proporciona mayor actividad contra muchas enterobacterias (en comparación con las demás
cefalosporinas de tercera generación). Los niveles en LCR de cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona y ceftazidima
(pero no los de cefoperazona) son suficientes para tratar la meningitis causada por gérmenes altamente
susceptibles. La meningitis por H. influenzae, meningococos y Enterobacteriaceae se trata con cefotaxima,
ceftriaxona, ceftazidima o ceftizoxima. La meningitis por P. aeruginosa se puede tratar con ceftazidima. La
meningitis neumocócica se trata con cefotaxima, ceftizoxima o ceftriaxona. La cefepima no ha sido aprobada para
uso en la meningitis. La ceftizoxima posee más actividad contra las bacterias anaerobias que las demás
cefalosporinas de tercera generación, pero menos que la cefoxitina, el cefotetán o el cefmetazol. La cefixima y el
ceftibutén poseen una excelente actividad contra cocos gramnegativos y enterobacterias, buena actividad contra
algunos estreptococos, entre ellos estreptococos del grupo A y neumococos, y actividad escasa o nula contra los
estafilococos. La cefpodoxima tiene una actividad similar, pero es más eficaz contra los estafilococos.
     La cefepima se administra por vía i.v. a dosis de 1 a 2 g cada 12 h en los adultos.
     La cefoperazona se excreta sobre todo con la bilis. Provoca una reacción similar a la del disulfiram y eleva el
TP y el TPT (reversible con vitamina K). La dosificación para los adultos es de 2 a 6 g/d i.m. o i.v. en dosis
fraccionarias cada 6 a 12 h. Sin embargo, se han usado dosis de hasta 12 g/d.
     La cefotaxima se administra por vía i.m. o i.v. a dosis de 1 a 2 g cada 4 a 8 h en los adultos y de 100 a 200
mg/kg/d en dosis fraccionarias cada 6 a 8 h para los niños.
     La ceftizoxima se administra por vía i.m. o i.v. en los adultos a dosis de 1 a 2 g cada 6 a 12 h y de 150 a 200
mg/kg/d en dosis fraccionarias para los niños.
     La ceftriaxona se administra por vía i.m. o i.v. a dosis de 1 a 2 g una o dos veces al día en los adultos. En los
niños se administran 50 a 75 mg/kg/d (sin superar 2,0 g) en una a dos dosis fraccionarias iguales. En los niños con
meningitis se emplean 100 mg/kg/d (sin superar 4,0 g) en dosis fraccionarias cada 12 h. Para la gonorrea no
complicada se usa una sola dosis i.m. de 125 mg. Para erradicar el estado de portador meningocócico se usa una
sola dosis i.m. de 250 mg (125 mg en los niños).
     La ceftazidima se administra por vía i.m. o i.v. a dosis de 1 a 2 g cada 8 a 12 h en los adultos y de 30 a 50 mg/kg
cada 8 h (sin superar 6 g al día) en los niños.
     La cefixima se administra por v.o. a dosis de 400 mg/d en una o dos tomas fraccionarias para los adultos y de 8
mg/kg/d en una o dos tomas fraccionarias para los niños.
     La cefpodoxima se administra por v.o. a dosis de 200 a 800 mg/d en tomas fraccionarias cada 12 h para adultos
y a dosis de 10 mg/kg/d en tomas fraccionarias cada 12 h para niños.
     El ceftibutén se administra por v.o. a dosis de 400 mg/d en una sola toma para los adultos y de 9 mg/kg (hasta
400 mg) en una sola toma diaria para los niños.

Otros antibióticos -lactámicos

     El imipenem y el meropenem son antibióticos parenterales extremadamente eficaces, cuyo espectro de
actividad incluye casi todos los gérmenes grampositivos y gramnegativos tanto aerobios como anaerobios. Son
susceptibles los enterococos, B. fragilis y P. aeruginosa. Sin embargo, la mayoría de las cepas de estafilococos
resistentes a la meticilina son resistentes al imipenem y el meropenem. El imipenem se formula con cilastatina
sódica, una sustancia desarrollada para inhibir el metabolismo renal del imipenem y mantener niveles
antibacterianos adecuados. El imipenem-cilastatina se administra por vía i.v. a dosis de 0,5 a 1,0 g cada 6 h en los
adultos y de 40 a 60 mg/kg/d cada 6 h en los niños. El meropenem se administra por vía i.v. a dosis de 1 g cada 8 h
en los adultos y de 120 mg/kg/d divididos en una dosis cada 8 h para los niños (dosis máxima 2 g cada 8 h). Los
efectos adversos del imipenem comprenden hipotensión transitoria durante la infusión y convulsiones. Las
convulsiones son menos frecuentes con el meropenem que con el imipenem.
     El aztreonam es un antibiótico parenteral con excelente actividad frente a bacilos aerobios gramnegativos,
incluyendo P. aeruginosa; la actividad contra P. aeruginosa es equivalente a la del imipenem, meropenem,
ceftazidima, cefepima, piperacilina y azlocilina. Los microorganismos grampositivos y los anaerobios son resistentes
al aztreonam. La dosis para los adultos es de 1 a 2 g cada 6 a 12 h i.m. o i.v. (niños: 90 a 120 mg/kg/d divididos en
                                                                        66
           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

una dosis cada 6 a 8 h). Los productos metabólicos del aztreonam son diferentes de los de otros antibióticos -
lactámicos; por tanto, no es probable que el aztreonam muestre sensibilidad cruzada.
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producida por muchas bacterias. En combinación con ampicilina, amoxicilina, ticarcilina o piperacilina, esos
fármacos aumentan la efectividad contra ciertos gérmenes que en otro caso serían resistentes; por ejemplo, la
                                                                                     -lactamasa y H. influenzae (v.
Penicilinas).

Aminoglucósidos

    Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas que se unen al ribosoma 30S e inhiben la síntesis de
proteínas bacterianas. Sólo se muestran activos contra bacilos aerobios gramnegativos y estafilococos. La actividad
contra estreptococos y anaerobios es muy escasa. Los aminoglucósidos se pueden usar en combinación con una
penicilina contra la endocarditis estafilocócica, estreptocócica y sobre todo enterocócica. La neomicina y la
kanamicina poseen espectro antibacteriano limitado y son más tóxicas que los demás aminoglucósidos. Estos dos
fármacos sólo se deben emplear por vía tópica u oral.

    Farmacología

     Todos los aminoglucósidos tienen propiedades farmacocinéticas similares y son tóxicos; se absorben mal por
v.o. y deben utilizarse por vía parenteral para la infección sistémica. Se absorben bien desde el peritoneo, la
cavidad pleural y las articulaciones, y nunca se deben instilar en esas cavidades; también se absorben a través de la
piel desnuda (p. ej., en pacientes con quemaduras).
     Después de la inyección, los aminoglucósidos se distribuyen principalmente por el líquido extracelular. La
unión a proteínas es baja. Incluso en presencia de inflamación, las concentraciones en los tejidos y las secreciones
son mucho menores que los niveles plasmáticos. Las excepciones principales radican en la orina, la perilinfa ótica y
el tejido cortical renal, que captan de modo selectivo a los aminoglucósidos, lo que conduce a concentraciones
mayores que las plasmáticas. En presencia de inflamación se pueden conseguir niveles >50% mayores que las
concentraciones séricas en líquidos sinovial, pleural, pericárdico y peritoneal. Los niveles en bilis equivalen al 25 a
75% de los séricos y son mucho menores en caso de obstrucción biliar. La penetración de los aminoglucósidos en
el ojo, el LCR y las secreciones respiratorias es escasa, incluso en presencia de inflamación. Cuando los
aminoglucósidos se emplean para tratar la meningitis suele ser necesaria la inyección intratecal, además de la
administración i.v., para conseguir niveles adecuados en LCR.
     Los aminoglucósidos se excretan sin cambios en la orina mediante filtración glomerular. Todos ellos tienen la
misma semivida en plasma de 2 a 3 h; la semivida aumenta mucho en presencia de insuficiencia renal y en los
ancianos. Para evitar la toxicidad, la dosis de mantenimiento de los aminoglucósidos se debe modificar en
pacientes con insuficiencia renal (disminución de la dosis o prolongación del intervalo entre dosis).
     Debido a las propiedades de distribución de los aminoglucósidos, la dosificación para pacientes obesos se debe
basar en un peso igual a la masa corporal magra más el 50% de la masa grasa. En pacientes con exceso de líquido
extracelular, por ejemplo en casos de edema, el cálculo de la dosis se debe basar en el peso corporal total. Los
pacientes con quemaduras y aquellos con fibrosis quística muestran niveles plasmáticos disminuidos y pueden
requerir dosis más altas. La anemia tiende a elevar los niveles plasmáticos.
     Los aminoglucósidos son inactivados in vitro por las penicilinas antiseudomonas (p. ej., ticarcilina), La
inactivación in vivo de los aminoglucósidos puede ocurrir en pacientes con insuficiencia renal que reciben al mismo
tiempo una penicilina, con intervalos largos entre las dosis del aminoglucósido.

    Indicaciones

     A excepción de la estreptomicina, que tiene un espectro de actividad más limitado, todos los aminoglucósidos
poseen buena eficacia contra los bacilos aerobios gramnegativos, pero carecen de actividad contra los anaerobios.
La estreptomicina, la neomicina y la kanamicina no son eficaces contra P. aeruginosa, mientras que la gentamicina, la
tobramicina, la amikacina y la netilmicina tienen buena actividad contra ese germen. Los aminoglucósidos son
activos contra los estafilococos, pero no contra los estreptococos (incluyendo los neumococos). Siempre se debe
                                              -lactámico cuando se tratan infecciones graves por P. aeruginosa.
     La estreptomicina tiene utilidad limitada a causa de la resistencia bacteriana. Se emplea para la brucelosis, la
tularemia y la peste. Se combina con isoniazida y rifampina para tratar la tuberculosis y, aunque sustituida en gran
parte por la gentamicina, puede utilizarse en ocasiones con penicilina o vancomicina para el tratamiento o la


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profilaxis de la endocarditis estreptocócica o enterocócica. También se usa para tratar algunas infecciones por
micobacterias no tuberculosas.
     La neomicina y la kanamicina se deben limitar al uso oral o tópico (ojo, oído) debido a su toxicidad. Se
emplean por v.o. para la preparación intestinal antes de la cirugía o en el tratamiento del coma hepático para
reducir la población bacteriana gastrointestinal y por tanto la producción de amoniaco. Su uso tópico se debe
limitar a pequeñas cantidades en áreas no extensas, dada la posibilidad de absorción y toxicidad subsiguiente.
     La gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina sólo se deben emplear en el tratamiento de
infecciones graves por bacilos gramnegativos. La gentamicina se usa también como complemento para la penicilina
o la vancomicina en el tratamiento de la endocarditis estreptocócica, enterocócica o por Staphylococcus aureus y
para la profilaxis de la endocarditis. La gentamicina y la tobramicina son muy similares en cuanto a su actividad
antibiótica contra los bacilos gramnegativos, con sólo dos diferencias significativas: la tobramicina es más activa
contra P. aeruginosa y la gentamicina es más eficaz contra Serratia marcescens. En algunos hospitales ha aparecido
resistencia de los bacilos gramnegativos a la gentamicina y la tobramicina. Tal resistencia se debe la mayoría de las
veces a una alteración enzimática del aminoglucósido en la que interviene un plásmido.
     La amikacina posee el mismo espectro de actividad que la gentamicina y la tobramicina, pero se muestra
menos susceptible a la inactivación enzimática. Por tanto, la amikacina es de utilidad en el tratamiento de las
infecciones por bacilos gramnegativos resistentes a la gentamicina y la tobramicina, y probablemente se debe
reservar para uso en esos casos. La resistencia a la amikacina suele significar resistencia a todos los
aminoglucósidos disponibles en la actualidad.
     La netilmicina presenta el mismo espectro de actividad que la gentamicina y la tobramicina. Es menos
susceptible a la alteración enzimática que la gentamicina o la tobramicina, pero más susceptible que la amikacina. Al
parecer, ofrece pocas ventajas sobre los demás fármacos del grupo.

    Reacciones adversas

     Todos los aminoglucósidos son nefrotóxicos y ototóxicos. Pueden causar bloqueo neuromuscular, parestesias
y neuropatía periférica. También pueden producirse reacciones de hipersensibilidad. Las dosis orales grandes de
neomicina o kanamicina (p. ej., 12 g/d) pueden producir un síndrome de malabsorción.
     La neomicina y la kanamicina son más tóxicas que los demás aminoglucósidos y no se deben emplear por vía
parenteral. Aunque la absorción oral es escasa, puede resultar suficiente para producir toxicidad en caso de
administración prolongada, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. La estreptomicina es poco nefrotóxica.
La gentamicina puede ser más nefrotóxica que la tobramicina, la amikacina y la netilmicina. La nefrotoxicidad suele
tener carácter reversible y es más probable con dosis elevadas, niveles sanguíneos altos o duración prolongada del
tratamiento, así como en pacientes ancianos, en los que sufren enfermedad renal previa y en presencia de
deshidratación o tratamiento simultáneo con furosemida. Aunque no aprobada en Estados Unidos, la dosificación
una vez al día (en oposición a las dosis diarias fraccionarias) parece reducir la frecuencia de nefrotoxicidad.
     La estreptomicina y la gentamicina tienen más tendencia a producir daño vestibular que pérdida de audición,
mientras que la amikacina y la netilmicina tienden a provocar más pérdida de audición que daño vestibular. La
lesión vestibular por estreptomicina es común en caso de uso prolongado y en pacientes con función renal
alterada. Los síntomas y signos comprenden vértigo, náuseas, vómitos, nistagmo y pérdida de equilibrio. La
tobramicina afecta por igual a las funciones vestibular y auditiva. La toxicidad sobre el octavo par es con frecuencia
irreversible y resulta más probable con las dosis altas, los niveles sanguíneos elevados o la duración prolongada del
tratamiento, así como en pacientes ancianos, enfermos con insuficiencia renal, sujetos con problemas previos de
audición e individuos que reciben ácido etacrínico, furosemida o bumetanida. Los pacientes tratados con
aminoglucósidos durante más de 2 sem o los que presentan factores conocidos de riesgo de ototoxicidad, deben
ser seguidos mediante audiogramas seriados.
     Administración y dosis

    La estreptomicina se administra por vía i.m. a dosis de 0,5 a 1 g cada 12 h en los adultos y de 10 a 20 mg/kg
cada 12 h en los niños para infecciones distintas de la tuberculosis. Los adultos con tuberculosis suelen recibir 1 g
una vez al día en varios meses, y después 2 o 3 veces a la semana.
    La neomicina se encuentra disponible para usos tópico, oral y rectal y en forma de irrigación vesical. La dosis
oral o rectal es de 1 a 2 g cada 6 h.
    La kanamicina se administra por v.o. a dosis de 8 a 12 g/d en tomas fraccionarias.
    La gentamicina y la tobramicina se administran por vía i.m. o i.v. a dosis de 1 a 1,7 mg/kg cada 8 h en los
adultos y de 1 a 2,5 mg/kg cada 8 h en los niños. Para la meningitis, la gentamicina se administra por vía intratecal a
dosis de 4 a 8 mg una vez al día en adultos y de 1 a 2 mg una vez al día en niños pequeños. La gentamicina se
encuentra disponible también para uso tópico.
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    La amikacina se administra por vía i.m. o i.v. a dosis de 15 mg/kg/d en dos dosis fraccionarias para los adultos y
de 15 a 22,5 mg/kg/d en tres dosis fraccionarias para los niños.
    La netilmicina se administra de 3 a 6,5 mg/ kg/d por vía i.m. o i.v. en 2 o 3 dosis fraccionarias iguales para
adultos y a dosis de 3 a 7,5 mg/kg/d en 3 dosis fraccionarias iguales para niños.
    Pacientes con función renal normal. Los niveles máximos y mínimos se deben medir cada 3 a 4 d para
minimizar la posibilidad de reacciones ototóxicas y nefrotóxicas. La concentración máxima se obtiene 60 min
después de una inyección i.m. o 30 min después del final de una infusión i.v. Las dosis se deben ajustar para
obtener concentraciones séricas máximas de 5 a 10 g/ml (10,5 a 21 mol/l) de gentamicina, tobramicina o
netilmicina, y 15 a 30 g/ml (26 a 51 mol/l) de amikacina. Los niveles se deben medir dentro de los 30 min
previos a la dosis siguiente. Las concentraciones >2 g/ml (4,2 mol/l) de gentamicina, tobramicina y netilmicina y
>5 g/ml (8,6 mol/l) de amikacina indican retención del fármaco y mayor riesgo de toxicidad. El tratamiento debe
ir encaminado a obtener niveles máximos adecuados cada 8 h de gentamicina, tobramicina y netilmicina y cada 12
h de amikacina.
    Se ha evaluado la administración de una sola dosis completa al día (p. ej., 5 mg/kg de gentamicina) en
infecciones por bacilos gramnegativos. Esta pauta parece ser tan eficaz y quizá menos tóxica que la de dosis
fraccionarias.
    Pacientes con función renal alterada. Se deben disminuir las dosis para minimizar el riesgo de reacciones
ototóxicas y nefrotóxicas. Después de una dosis de carga normal (1,0 a 1,7 mg/kg de gentamicina o tobramicina o
5 a 7,5 mg/kg de amikacina), se pueden administrar dosis más pequeñas a intervalos habituales o dosis normales a
intervalos más largos. Existen nomogramas para calcular las dosis sobre la base de la creatinina sérica o del
aclaramiento de creatinina (v. tabla 153-2        ), pero no son exactos y se prefiere la medición de los niveles
sanguíneos. Si la función renal es variable, ningún nomograma proporcionará información útil. No existe sustituto
adecuado para la medición de los niveles sanguíneos.
     La mejor estrategia consiste en administrar la dosis de carga usual y después una segunda dosis estimada
mediante el uso de un nomograma. Se deben medir las concentraciones séricas inmediatamente antes (nivel
mínimo o "valle") y 60 min después (nivel máximo) de la segunda dosis y de las dosis i.m. subsiguientes, o
inmediatamente antes y 30 min después de la segunda dosis, y después periódicamente cada 30 min tras iniciar la
infusión i.v. del fármaco. El objetivo del tratamiento es obtener niveles máximos adecuados cada 8 h de
gentamicina, tobramicina o netilmicina y cada 12 h de amikacina. Una vez ajustada la dosis y estabilizados los
niveles séricos, las concentraciones séricas se pueden medir en días alternos o dos días por semana.
     Las inyecciones i.v. de aminoglucósidos se deben administrar siempre con lentitud (en general durante por lo
menos 30 min), y estos fármacos no se deben inyectar nunca en una cavidad corporal, dado el riesgo de bloqueo
muscular con parada respiratoria. Esa complicación es especialmente probable en pacientes con miastenia grave o
en los que reciben fármacos similares al curare. A veces se puede resolver con neostigmina o administración de
calcio i.v.

Macrólidos, lincomicina y clindamicina

     Los macrólidos son similares entre sí en cuanto a estructura y actividad. Todos los macrólidos, la lincomicina y
la clindamicina se absorben por v.o., y la eritromicina, la lincomicina, la azitromicina y la clindamicina se pueden
administrar también por vía parenteral. Todos estos fármacos son sobre todo bacteriostáticos y se unen a la
subunidad 50S del ribosoma, inhibiendo así la síntesis de proteínas bacterianas. Resultan eficaces contra los cocos
grampositivos aerobios y anaerobios, a excepción de los enterococos, y contra los anaerobios gramnegativos.

    Farmacología

    Tras la administración oral o parenteral, estos fármacos difunden bien en los líquidos corporales excepto el
LCR. Son excretados principalmente con la bilis y no requieren ajuste de la dosis en presencia de insuficiencia
renal.

    Indicaciones

    La eritromicina es activa contra los cocos grampositivos (incluyendo los anaerobios) a excepción de los
enterococos; pero muchas cepas de Staphylococcus aureus se muestran ahora resistentes y el fármaco no se debe
emplear en las infecciones graves por S. aureus. La eritromicina es activa también contra Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila y otras especies de Legionella, Corynebacterium
diphtheriae, Campylobacter, Treponema pallidum y Borrelia burgdorferi. La eritromicina ha sido considerada sustituto

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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

de elección para las infecciones por estreptococos del grupo A y neumococos cuando no se puede usar la
penicilina. Sin embargo, los neumococos resistentes a la penicilina lo suelen ser también a la eritromicina. El
fármaco no se debe emplear para tratar la meningitis. La eritromicina se considera fármaco de elección para las
infecciones por M. pneumoniae y Legionella, en los portadores de C. diphtheriae y para las infecciones por Bordetella
pertussis. Aunque es eficaz contra los bacilos gramnegativos anaerobios, su actividad resulta mucho menor que la
de la clindamicina. La eritromicina se ha usado por v.o. en combinación con un aminoglucósido oral para la
preparación intestinal antes de la cirugía. Debido a la intolerancia gastrointestinal a la eritromicina, la claritromicina
y la azitromicina se usan muchas veces como sustitutos aunque son bastante más caras.
     La claritromicina y la azitromicina tienen un espectro de actividad antibacteriana similar a la eritromicina.
Además, poseen actividad aumentada contra Haemophilus influenzae y son eficaces contra Mycobacterium avium-
intracellulare. La azitromicina se utiliza en una sola dosis para la cervicitis y la uretritis por C. trachomatis. La
claritromicina tiene una semivida en suero de 4,7 h (tres veces mayor que la eritromicina) y la semivida de la
azitromicina es mucho más larga.
     La clindamicina posee un espectro de actividad similar a la eritromicina, con la excepción de una escasa eficacia
contra Mycoplasma. La ventaja principal de la clindamicina comparada con la eritromicina es su actividad mucho
mayor contra las bacterias anaerobias, en particular las especies de Bacteroides (incluyendo B. fragilis). También es
activa contra Toxoplasma y Pneumocystis cuando se usa en combinación con otros fármacos. La clindamicina no se
puede emplear en las infecciones del SNC debido a que penetra poco en el cerebro y el LCR.
     La lincomicina tiene un espectro de actividad similar a la clindamicina, pero es menos eficaz y no se absorbe
bien por v.o. Por tanto, resulta preferible la clindamicina.

    Reacciones adversas

     La eritromicina causa con frecuencia trastornos gastrointestinales relacionados con la dosis, como náuseas,
vómitos y diarrea. Esos efectos adversos son menos comunes con la claritromicina y la azitromicina. La ictericia
colostásica representa un riesgo del estolato de eritromicina y, con menos frecuencia, del etilsuccinato de
eritromicina. La ictericia suele aparecer después de 10 d de tratamiento, sobre todo en adultos, aunque puede
comenzar antes si el fármaco se ha utilizado previamente. La eritromicina no se administra por vía i.m. debido al
dolor intenso de la inyección; puede causar flebitis en caso de administración i.v. Las reacciones de
hipersensibilidad son raras. Con escasa frecuencia se ha descrito afectación auditiva transitoria relacionada con el
empleo i.v. de eritromicina o con dosis orales altas de estolato. La eritromicina aumenta los niveles sanguíneos de
teofilina y potencia la producción de arritmias ventriculares por la terfenadina. Es posible que la claritromicina
tenga efectos similares. La clindamicina y la lincomicina pueden causar diarrea, en ocasiones grave. Puede aparecer
colitis seudomembranosa (por Clostridium difficile) y reacciones de hipersensibilidad.

    Administración y dosis

     La eritromicina en forma de base, estolato, etilsuccinato o estearato se puede administrar por v.o. a dosis de
250 mg a 1 g cada 6 h en los adultos. Para los niños se emplean 30 a 50 mg/kg/d fraccionados en tomas cada 6 a 8
h. Rara vez es necesario el tratamiento i.v., pero cuando se considera indicado (p. ej., en la enfermedad de los
legionarios) se prefiere la infusión continua; sin embargo, también es eficaz la infusión intermitente (en 20 a 60
min) a intervalos no mayores de 6 h. El lactobionato y el gluceptato de eritromicina se emplean por vía i.v. a dosis
de 15 a 20 mg/kg/d fraccionados en 4 dosis (20 a 40 mg/kg/d en los niños). Se han empleado hasta 4 g/d en adultos
con infecciones muy graves.
     La claritromicina se utiliza por v.o. a dosis de 250 a 500 mg cada 12 h en los adultos y de 7,5 mg/kg cada 12 h
en los niños.
     La azitromicina se emplea por v.o. en los adultos a dosis inicial de 500 mg seguida por dosis diarias únicas de
250 mg los días 2 a 5 (en los niños, 10 mg/kg seguidos por 5 mg/kg los días 2 a 5). Se emplea una sola dosis de 1 g
en los adultos con cervicitis o uretritis por clamidias. Existe un preparado i.v. que se emplea a dosis de 500 mg/d
como sustituto del tratamiento oral.
     La clindamicina se utiliza por v.o. a dosis de 150 a 450 mg cada 6 h en los adultos y de 10 a 30 mg/kg/d en 3 a
4 dosis fraccionarias para los niños. La dosificación i.m. o i.v. es de 600 a 2.700 mg/d en 3 a 4 dosis iguales para los
adultos y de 20 a 40 mg/kg/d fraccionados en 3 o 4 dosis iguales para los niños.
     La lincomicina se emplea por v.o. a dosis de 500 mg cada 6 a 8 h en los adultos y de 30 a 60 mg/kg/d en dosis
fraccionarias cada 8 h para los niños. La dosificación i.m. o i.v. es de 600 mg cada 8 h en los adultos y de 10 a 20
mg/kg/d fraccionados en dosis cada 8 h para los niños.



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Tetraciclinas

    Estos fármacos son antibióticos bacteriostáticos íntimamente relacionados entre sí y similares en cuanto a
espectro antibacteriano y toxicidad. Se unen a la subunidad 30S del ribosoma e inhiben así la síntesis de proteínas
bacterianas. Son eficaces contra muchos es                      -hemolíticos, estreptococos no hemolíticos, bacilos
gramnegativos, rickettsias, espiroquetas, Mycoplasma y Chlamydia. Alrededor del 5% de las cepas de neumococos
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deben tratar con tetraciclinas, debido a que hasta el 25% de las cepas presentan resistencia in vitro. La enfermedad
estafilocócica grave no se debe tratar con tetraciclinas. La resistencia bacteriana a una tetraciclina indica resistencia
probable a las demás.

    Farmacología

     La absorción de las tetraciclinas es variable después de la administración oral. Se absorben alrededor del 60 al
80% de las dosis de oxitetraciclina, demeclociclina y tetraciclina y del 90% o más de las dosis de doxiciclina y
minociclina. Los alimentos interfieren con la absorción de las tetraciclinas, excepto con la de la doxiciclina y la
minociclina. La absorción de las tetraciclinas se ve disminuida por los antiácidos que contienen aluminio, Ca y Mg,
y por los preparados de hierro. Las semividas plasmáticas oscilan alrededor de 8 h para la oxitetraciclina y la
tetraciclina, de 13 h para la demeclociclina y de 16 a 20 h para la doxiciclina y la minociclina.
     Las tetraciclinas penetran en la mayoría de los tejidos y líquidos corporales. Sin embargo, los niveles en LCR
no siempre son terapéuticos. La minociclina, gracias a su elevada solubilidad en los lípidos, es la única tetraciclina
que penetra en las lágrimas y la saliva a niveles suficientemente altos como para erradicar el estado de portador
meningocócico. Todas las tetraciclinas excepto la doxiciclina se excretan sobre todo con la orina por filtración
glomerular, y sus niveles sanguíneos aumentan en presencia de insuficiencia renal. La doxiciclina se excreta
principalmente con las heces. Todas las tetraciclinas son excretadas en parte con la bilis, lo que conduce a niveles
biliares altos, y después se reabsorben parcialmente.

    Indicaciones

      Las tetraciclinas se emplean sobre todo en el tratamiento de la infección del tracto urinario, las infecciones
por rickettsias, clamidias, Mycoplasma y Vibrio, las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, la enfermedad de
Lyme, la shigelosis, la brucelosis y el granuloma inguinal, y como fármacos alternativos a la penicilina contra la
sífilis. La doxiciclina se utiliza en la quimioprofilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum resistente a la
cloroquina, y la demeclociclina se emplea en el tratamiento del síndrome de secreción inadecuada de hormona
antidiurética. Los gonococos productores de penicilinasa son relativamente resistentes a la tetraciclina.

    Reacciones adversas

      Todas las tetraciclinas administradas por v.o. producen grados variables de reacciones adversas
gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea, y pueden causar colitis seudomembranosa (por Clostridium
difficile) y superinfecciones por Candida. La tromboflebitis es común en caso de administración i.v. Las tetraciclinas
pueden provocar tinción de los dientes, hipoplasia del esmalte dental y anomalías del crecimiento óseo en los
niños ¾8 años y en los fetos de embarazadas tratadas. Por tanto, las tetraciclinas se deben evitar después del primer
trimestre del embarazo y en niños <8 años. En los lactantes se ha descrito un cuadro de seudotumor cerebral con
aumento de la presión intracraneal y abombamiento de las fontanelas.
      Todas las tetraciclinas tienen un efecto antianabólico y aumentan el catabolismo de las proteínas, lo que puede
conducir a empeoramiento de la uremia en pacientes con insuficiencia renal. Los niveles sanguíneos excesivos
originados por dosis elevadas, uso i.v. o insuficiencia renal, pueden provocar degeneración grasa aguda fatal del
hígado, sobre todo durante el embarazo. Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) pueden causar
fotosensibilidad. La demeclociclina puede provocar también diabetes insípida nefrogénica. La minociclina causa
vértigos con frecuencia.
      La doxiciclina es la tetraciclina más usada debido a su precio bajo, a su dosificación dos veces al día y a su
mejor tolerancia. Las tetraciclinas pasadas de fecha pueden degenerar y causar síndrome de Fanconi.

    Administración y dosificación

   La oxitetraciclina y la tetraciclina son equivalentes desde el punto de vista terapéutico, pero la tetraciclina se
emplea mucho más. Ambos fármacos se administran por v.o. a dosis de 250 a 500 mg cada 6 h en los adultos y de
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

25 a 50 mg/ kg/d fraccionados en cuatro tomas para los niños >8 años. Las dosis se deben tomar 1 h antes o 2 h
después de las comidas. La inyección i.m. es muy dolorosa y se prefiere la vía i.v. para el tratamiento parenteral. La
tetraciclina se puede administrar i.v. a dosis de 250 a 500 mg (rara vez 1 g) cada 12 h en los adultos, y en los raros
casos en que es necesaria, 10 a 25 mg/kg/d en 2 a 3 dosis iguales para los niños >8 años. Estos fármacos se
encuentran disponibles en forma de pomadas para uso oftálmico y otras aplicaciones tópicas.
     La demeclociclina se administra por v.o. a dosis de 600 mg/d en adultos y de 8 a 12 mg/kg/d en 2 a 4 tomas
fraccionarias para niños >8 años.
     La doxiciclina se administra por v.o. o i.v. a los adultos a dosis de 200 mg en dos dosis fraccionarias el primer
día, y después 100 mg/d en una sola dosis diaria o en dos dosis fraccionarias; también se han usado 100 mg cada 12
h en todo el ciclo de tratamiento. En los niños >8 años se administran por v.o. o i.v. 4 mg/kg/d divididos en dos
dosis el primer día, y después 2 mg/kg/d en una sola dosis diaria o en dos dosis fraccionarias; también se han
empleado 4 mg/kg/d divididos en dos dosis durante todo el ciclo de tratamiento. Las dosis se deben tomar 1 h
antes o 2 h después de las comidas. La doxiciclina es la única tetraciclina que no requiere ajuste de la dosis en
presencia de insuficiencia renal.
     La minociclina se administra por v.o. o i.v. a dosis de 200 mg seguidos por 100 mg cada 12 h en los adultos.
Para los niños >8 años, la dosis oral o i.v. es de 4 mg/kg seguidos por 2 mg/kg cada 12 h. La rifampicina se
considera fármaco de elección para erradicar el estado de portador meningocócico, pero la minociclina (100 mg
v.o. cada 12 h durante 5 d) se ha usado con éxito en los adultos; sin embargo, es frecuente la disfunción vestibular,
sobre todo en las mujeres, por lo que esta forma de tratamiento se emplea rara vez.

Otros antibióticos

Cloranfenicol

    El cloranfenicol es sobre todo bacteriostático. Se une a la subunidad 50S del ribosoma e inhibe así la síntesis
de proteínas bacterianas. Tiene un amplio espectro de actividad contra cocos y bacilos grampositivos y
gramnegativos (incluyendo los anaerobios), Rickettsia, Mycoplasma y Chlamydia. El tratamiento con cloranfenicol se
debe limitar a infecciones graves en las que los demás fármacos son menos eficaces o más tóxicos, debido a que en
raras ocasiones causa anemia aplásica, una complicación en potencia mortal.

    Farmacología.

     El cloranfenicol se absorbe bien por v.o. pero no por vía i.m. Para el tratamiento parenteral se debe emplear la
vía i.v. El fármaco se distribuye ampliamente por los líquidos corporales y obtiene concentraciones terapéuticas en
LCR. El cloranfenicol es metabolizado en el hígado hasta glucorónido inactivo. Tanto el cloranfenicol como el
metabolito glucorónido son excretados por la orina. Debido al metabolismo hepático, el cloranfenicol activo no se
acumula en el plasma de pacientes con insuficiencia renal.

    Indicaciones.

    El cloranfenicol es uno de los fármacos de elección para 1) la fiebre tifoidea y otras infecciones graves por
Salmonella; 2) la meningitis por Haemophilus influenzae susceptible, meningococos o neumococos, cuando no se
puede usar un antibiótico -lactámico; 3) las infecciones graves por B. fragilis, y 4) la infección rickettsiósica que no
responde a la tetraciclina o cuando no se puede emplear la tetraciclina. El cloranfenicol es eficaz en la meningitis
por cepas susceptibles de H. influenzae, meningococos y neumococos, pero se muestra relativamente ineficaz en la
meningitis por Escherichia coli y otras enterobacteriáceas.

    Reacciones adversas.

    El cloranfenicol puede causar dos tipos de depresión de la médula ósea: una interferencia reversible
dependiente de la dosis con el metabolismo del hierro y una forma idiosincrásica irreversible de anemia aplásica.
Es probable que la forma reversible ocurra con dosis altas, en caso de tratamiento prolongado y en pacientes con
enfermedad hepática: se eleva el hierro sérico y la saturación de la capacidad de captación del hierro, disminuyen
los reticulocitos y aparece vacuolización de los precursores eritrocitarios, anemia, leucopenia y trombocitopenia.
La anemia aplásica idiosincrásica irreversible ocurre en <1:25.000 pacientes tratados con cloranfenicol. El
comienzo de los síntomas se puede retrasar hasta después de suspender el tratamiento.
    Las reacciones de hipersensibilidad son infrecuentes. El uso prolongado de cloranfenicol puede conducir a
neuritis óptica y periférica. Pueden aparecer náuseas, vómitos y diarrea.
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    El síndrome gris del recién nacido, con frecuencia mortal, guarda relación con niveles sanguíneos altos por
incapacidad del hígado inmaduro para metabolizar el cloranfenicol, y puede aparecer con dosis estándar.

    Administración y dosificación.

    La dosis de cloranfenicol para los adultos y los niños es de 50 mg/kg/d v.o. o i.v. en dosis fraccionarias cada 6
h. En la meningitis, y a veces en otras infecciones graves, se emplean de 75 a 100 mg/kg/d en dosis fraccionarias.
Para evitar el síndrome gris del recién nacido, los niños ¾1 mes no deben recibir >25 mg/kg/d inicialmente. La
dosificación se ajustará para obtener niveles séricos de 10 a 30 g/ml (31 a 93 
    mol/l) con el fin de evitar la toxicidad, sobre todo en recién nacidos, lactantes prematuros y pacientes con
enfermedad hepática. El cloranfenicol no se debe administrar a las mujeres durante el parto. Tampoco se debe
usar por vía tópica debido a la posibilidad de absorción de pequeñas cantidades que, en raras ocasiones, pueden
causar anemia aplásica.

Vancomicina

     La vancomicina es un antibiótico bactericida que inhibe la síntesis de la pared celular. En general se muestra
activo contra todos los bacilos y cocos grampositivos, incluyendo (con raras excepciones) Staphylococcus aureus y
cepas de estafilococos coagulasa-negativos resistentes a penicilinas y cefalosporinas. La vancomicina tiene actividad
bacteriostática contra los enterococos, pero muchas cepas de E. faecium son ahora resistentes. Todos los bacilos
gramnegativos se muestran resistentes a la vancomicina.

    Farmacología.

     La vancomicina no se absorbe en forma apreciable por v.o. Penetra en los líquidos corporales, incluyendo los
líquidos pleural, pericárdico, sinovial, ascítico y cefalorraquídeo. Obtiene niveles terapéuticos en bilis. Se excreta
sin cambios por filtrado glomerular.

    Indicaciones.

    La vancomicina es el fármaco de elección para las infecciones graves por gérmenes grampositivos resistentes a
las penicilinas y las cefalosporinas (p. ej., S. aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina), así como para la
infección estafilocócica grave y la endocarditis por estreptococos viridans o enterococos cuando no se pueden
emplear la penicilina ni las cefalosporinas a causa de alergia o de resistencia de los microorganismos. La
vancomicina se debe combinar con un aminoglucósido para tratar la endocarditis enterocócica.
    La vancomicina oral es el fármaco de elección para la colitis por Clostridium difficile (colitis seudomembranosa).

    Reacciones adversas.

    Durante la infusión i.v. se producen rara vez flebitis, escalofríos y fiebre. Es posible que aparezca exantema. En
ocasiones se observa nefrotoxicidad y los niveles sanguíneos muy altos pueden conducir a sordera, de modo
habitual en pacientes con insuficiencia renal. Cuando la vancomicina se emplea en pacientes con función renal
alterada, se deben vigilar los niveles sanguíneos para mantener concentraciones plasmáticas máximas por debajo
de 50 g/ml (35 mol/l).
    La infusión debe ser lenta para evitar el "síndrome de cuello rojo", caracterizado por enrojecimiento de la piel
del cuello y los hombros, malestar general y un estado similar al shock.
    Administración y dosificación. Para el tratamiento parenteral se emplea la vía i.v. La dosis es de 500 mg i.v.
cada 6 h o 1 g cada 12 h en los adultos y 40 mg/kg/d i.v. en dosis fraccionarias cada 6 a 12 h para los niños. Las
infusiones se deben administrar a lo largo de por lo menos 60 min. La dosis oral para la colitis por C. difficile
secundaria a antibióticos es de 125 mg cada 6 h en los adultos y 40 mg/kg/d en cuatro dosis fraccionarias iguales
para los niños.
    En pacientes con insuficiencia renal que necesitan diálisis, una dosis de 0,5 a 1 g (10 mg/kg para los niños) de
vancomicina i.v. administrada una vez a la semana proporciona niveles terapéuticos.

Quinupristín/Dalfopristín

     Quinupristín/dalfopristín combina dos estreptograminas que inhiben la síntesis de proteínas. El producto es
activo contra las bacterias grampositivas, pero sólo tiene efecto bacteriostático contra los enterococos. Se usa
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sobre todo para las infecciones por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina y por estafilococos
multirresistentes, y el fármaco se muestra efectivo contra Streptococcus pneumoniae, aunque sólo es
moderadamente activo contra E. faecalis. Se administra por vía i.v., habitualmente a dosis de 7,5 mg/kg cada 8 o 12
h. El dolor y el eritema en el punto de infusión son los principales efectos adversos; resulta útil la dilución del
fármaco. También se ha descrito cefalea, anomalías gastrointestinales, reacciones cutáneas y elevación reversible
de las enzimas hepáticas.

Metronidazol

    El metronidazol sólo es activo contra protozoos como Giardia lamblia, Entamoeba histolytica y Trichomonas
vaginalis y contra bacterias estrictamente anaerobias. No es eficaz contra las bacterias aerobias o microaerófilas.

    Farmacología.

   El metronidazol se absorbe bien por v.o. Se distribuye de forma amplia en los líquidos corporales y penetra a
concentraciones altas en LCR. El fármaco y sus metabolitos son excretados principalmente con la orina.

    Indicaciones.

    El metronidazol se usa sobre todo para tratar infecciones protozoarias y por anaerobios, en particular por
Bacteroides fragilis. Representa el fármaco de elección para la vaginosis bacteriana. También se ha usado con éxito
en la enfermedad de Crohn. En lo que respecta a las infecciones por anaerobios, la indicación principal
corresponde a las infecciones intraabdominales y pelvianas. El metronidazol tiene escasa actividad contra los cocos
grampositivos microaerófilos, y por tanto no es efectivo cuando se emplea solo en pacientes con abscesos
pulmonares. Se muestra eficaz en el tratamiento de la meningitis, abscesos cerebrales, endocarditis y septicemia
por anaerobios susceptibles. También se ha empleado para profilaxis de infecciones relacionadas con la cirugía
intestinal. Es un fármaco de elección en la colitis por Clostridium difficile.

    Reacciones adversas.

    Se pueden producir náuseas, vómitos, cefaleas, convulsiones, síncope, otras anomalías del SNC y neuropatía
periférica, y se ha descrito exantema, fiebre y neutropenia reversible. El metronidazol puede causar sabor metálico
y color oscuro de la orina, y ha provocado cáncer en ratones y ratas, aunque se desconoce el riesgo en los
humanos. Puede inducir una reacción tipo disulfiram tras la ingestión de alcohol.

    Administración y dosificación.

    La dosis oral para adultos con infección bacteriana anaerobia es de 7,5 mg/kg cada 6 h. La dosis i.v. (en general
sólo necesaria para pacientes que no toleran el tratamiento oral) en adultos con infección bacteriana anaerobia es
de 15 mg/kg seguidos por 7,5 mg/kg cada 6 h. En los adultos con colitis por C. difficile se emplea una dosis de 250 a
500 mg cada 8 o cada 6 h durante 7 a 10 d (30 mg/kg/d en 3 o 4 tomas fraccionarias para los niños). Para la
vaginosis bacteriana suelen administrarse 500 mg v.o. cada 12 h durante 7 d, aunque también se ha empleado con
éxito el metronidazol tópico. Los adultos con enfermedad de Crohn han sido tratados mediante una dosis diaria
oral de 800 mg en tomas fraccionarias. La dosis para los adultos con tricomoniasis es de 2 g (dosis oral única) o
500 mg cada 12 h durante 7 d; para la amebiasis se emplean 750 mg cada 8 h (35 a 50 mg/kg/d en tres tomas
fraccionarias para los niños) durante 10 d, y para la giardiasis se utilizan 250 mg cada 8 h (15 mg/kg/d divididos en
tres tomas al día para los niños) durante 7 d.

Rifampicina

    La rifampicina es un antibiótico que inhibe la ARN polimerasa dependiente del ADN y conduce así a supresión
de la síntesis de ARN. Tiene actividad bactericida y posee un espectro de eficacia muy amplio contra la mayoría de
los gérmenes grampositivos y gramnegativos (incluyendo Pseudomonas aeruginosa) y especies de Mycobacterium.
Debido a la rápida aparición de bacterias resistentes, el empleo del fármaco se limita al tratamiento de las
infecciones micobacterianas y a las demás indicaciones enumeradas más abajo.




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    Farmacología.

     La rifampicina se absorbe bien por v.o. y se distribuye de forma amplia en los tejidos y líquidos corporales,
incluyendo el LCR. Es metabolizada en el hígado y eliminada con la bilis; una proporción mucho menor se elimina
con la orina, pero no es necesario modificar la dosis en presencia de insuficiencia renal.

    Indicaciones.

     La rifampicina, la rifapentina (una rifampicina de segunda generación), la isoniazida, el etambutol y la
pirazinamida se usan en el tratamiento de la tuberculosis. La rifampicina se emplea también para tratar la infección
por micobacterias atípicas y la lepra. Es uno de los fármacos de elección para erradicar el estado de portador de
meningococos y de Haemophilus influenzae tipo B en la prevención de la meningitis por esos gérmenes. Puede ser
útil combinada con una penicilina, cefalosporina o vancomicina en el tratamiento de la endocarditis estafilocócica y
la osteomielitis estafilocócica. La adición de rifampicina a la eritromicina puede tener valor en el tratamiento de las
infecciones por Legionella. El fármaco se emplea también con vancomicina en el tratamiento de la meningitis
neumocócica.

    Reacciones adversas.

    El efecto secundario más importante es la hepatitis; esta complicación resulta mucho más común cuando la
rifampicina se combina con isoniazida que cuando se utiliza cualquiera de los dos fármacos por separado. Pueden
producirse náuseas, vómitos, pirosis y diarrea. Se han descrito anomalías del SNC como cefalea, somnolencia,
ataxia y confusión. En ocasiones se producen exantema, fiebre, trombocitopenia, leucopenia y anemia hemolítica,
probablemente relacionados con hipersensibilidad. Se han descrito casos de insuficiencia renal atribuida a
hipersensibilidad. La rifampicina tiñe la orina, la saliva, el sudor, el esputo y las lágrimas con un tono naranja rojizo;
causa muchas interacciones farmacológicas.

    Administración y dosificación.

     La dosis necesaria para eliminar el estado de portador meningocócico es de 600 mg v.o. cada 12 h durante 2 d
en los adultos y 10 mg/kg cada 12 h durante 2 d en los niños (5 mg/kg cada 12 h durante 2 d en los lactantes <1
mes). Para eliminar el estado de portador de H. influenzae tipo B se administran 600 mg/d v.o. durante 4 d en los
adultos y 20 mg/kg/d v.o. en una sola dosis diaria durante 4 d para los niños (10 mg/kg/d durante 4 d para los
lactantes <1 mes). En las infecciones estafilocócicas se han empleado 300 mg v.o. cada 12 h, junto con una
penicilina, una cefalosporina o vancomicina. También se dispone de un preparado i.v. que se utiliza a las mismas
dosis.

Espectinomicina

    La espectinomicina es un antibiótico bacteriostático que se une a la subunidad 30S del ribosoma e inhibe así la
síntesis bacteriana de proteínas. Sólo se emplea en el tratamiento de las infecciones gonocócicas y se debe
reservar para pacientes que no pueden ser tratados con ceftriaxona o una fluoroquinolona.
    Para la uretritis, la cervicitis y la proctitis gonocócicas se utiliza una sola dosis i.m. de 2 g (40 mg/kg en niños
prepuberales <45 kg). La espectinomicina no es eficaz contra la faringitis gonocócica. Los efectos secundarios son
raros, excepto las reacciones de hipersensibilidad y la fiebre. La espectinomicina se excreta por filtrado
glomerular.

Nitrofurantoína

     La nitrofurantoína se utiliza por v.o. en el tratamiento o la profilaxis de la infección del tracto urinario. Es
activa contra Escherichia coli, especies de Klebsiella-Enterobacter, estafilococos y enterococos, pero Pseudomonas y
muchas cepas de Proteus se muestran resistentes. El fármaco se absorbe bien por v.o., pero no obtiene niveles
sanguíneos antibacterianos. Sin embargo, las concentraciones urinarias son altas. La nitrofurantoína está
contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, debido al riesgo de toxicidad grave y al hecho de que en esos
casos no se obtienen concentraciones urinarias adecuadas.
     Las reacciones adversas comprenden náuseas y vómitos, menos probables con la forma macrocristalina. Se han
descrito fiebre, exantema y neumonitis por hipersensibilidad, así como fibrosis intersticial pulmonar progresiva. Se
pueden producir parestesias seguidas por una polineuropatía grave si se mantiene el tratamiento, sobre todo en
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pacientes con insuficiencia renal. También se han descrito leucopenia y hepatotoxicidad. Es posible la aparición de
anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD.
    La dosis oral es de 50 a 100 mg cada 6 h para los adultos y de 5 a 7 mg/kg/d en cuatro tomas fraccionarias
para los niños. En las mujeres con infección del tracto urinario recurrente, una sola dosis por la noche de 50 a 100
mg puede disminuir el número de episodios.

Quinolonas

Fluoroquinolonas

     Las quinolonas y fluoroquinolonas son bactericidas e inhiben la actividad de la ADN girasa. Las quinolonas más
antiguas, ácido nalidíxico y cinoxacino, sólo son activas contra las enterobacterias y no se muestran eficaces contra
gérmenes grampositivos, Pseudomonas aeruginosa ni anaerobios. Además, las bacterias tienden a desarrollar
resistencia con rapidez frente a esos fármacos más antiguos, que sólo se emplean para la infección del tracto
urinario.
     Las fluoroquinolonas son mucho más eficaces contra Enterobacteriaceae y también se muestran activas contra
estafilococos, P. aeruginosa, Mycoplasma, Chlamydia y algunos estreptococos, pero a excepción del trovafloxacino
no proporcionan actividad fiable contra los anaerobios. El ofloxacino, levofloxacino, grepafloxacino, trovafloxacino
y esparfloxacino poseen la mayor eficacia contra los cocos grampositivos. Se ha descrito resistencia, en particular
de P. aeruginosa y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. En general, la resistencia a una fluoroquinolona
significa resistencia a todas ellas. El norfloxacino se absorbe mal por v.o.; las demás fluoroquinolonas se absorben
mejor por esa vía y proporcionan niveles sanguíneos adecuados para el tratamiento de la infección sistémica.

    Farmacología.

     Excepto el ciprofloxacino, ofloxacino, trovafloxacino y levofloxacino, las quinolonas sólo se encuentran
disponibles para uso oral. Después de la administración, experimentan una amplia distribución en la mayoría de los
tejidos y líquidos corporales. Sin embargo, el norfloxacino no alcanza concentraciones adecuadas para tratar la
infección sistémica. Las quinolonas son metabolizadas en cuantía variable por el hígado y excretadas con la orina.

    Indicaciones.

    Todas las quinolonas y fluoroquinolonas son útiles en la infección del tracto urinario. Las fluoroquinolonas se
muestran efectivas contra la prostatitis bacteriana y la diarrea bacteriana, excepto la causada por C. difficile;
también son eficaces en el tratamiento de la gonorrea y el chancro blando. Excepto el norfloxacino, las
fluoroquinolonas son útiles contra la neumonía, las infecciones de piel y tejidos blandos y la osteomielitis causadas
por bacterias susceptibles. El ofloxacino está aprobado para el tratamiento de las infecciones por Chlamydia
trachomatis.

    Reacciones adversas.

     Las reacciones adversas importantes son infrecuentes. Alrededor del 5% de los pacientes experimentan
efectos secundarios gastrointestinales, por ejemplo náuseas, vómitos y anorexia. La diarrea, la leucopenia, la
anemia, el exantema y la fotosensibilidad son infrecuentes. Existe cierta preocupación por la posibilidad de
tendinitis, incluyendo rotura del tendón de Aquiles, relacionada con el uso de fluoroquinolonas. La nefrotoxicidad
es rara. Los efectos secundarios del SNC aparecen en <5% de los pacientes y se suelen manifestar por cefalea
ligera, trastornos del sueño, sensación de inestabilidad y cambios de humor. Las convulsiones son raras, pero estos
fármacos se deben evitar en pacientes con trastornos convulsivos u otras alteraciones del SNC. Las
fluoroquinolonas se consideran contraindicadas en la actualidad para uso en niños y mujeres embarazadas, pero se
están realizando nuevas investigaciones. El enoxacino, y en menor grado el ciprofloxacino y las demás
fluoroquinolonas, pueden aumentar los niveles de teofilina. El lomefloxacino es la fluoroquinolona con mayor
tendencia a causar fotosensibilidad. Los antiácidos que contienen magnesio o aluminio interfieren con la absorción
si se administran menos de 4 h antes o después que las quinolonas. El esparfloxacino y el grepafloxacino no se
deben combinar con fármacos que prolonguen el intervalo QT.




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    Administración y dosificación.

    El ácido nalidíxico se administra por v.o. a dosis de 1 g cada 6 h en los adultos y de 55 mg/kg/d en cuatro
tomas fraccionarias para los niños. El cinoxacino se administra por v.o. a dosis de 1 g/d en 2 o 4 tomas
fraccionarias para los adultos. El norfloxacino se administra por v.o. a dosis de 400 mg cada 12 h en los adultos. El
ciprofloxacino se administra en los adultos por v.o. a dosis de 250 a 750 mg cada 12 h y por vía i.v. a dosis de 200
a 400 mg cada 12 h. El ofloxacino se administra por v.o. o i.v. a dosis de 200 a 400 mg cada 12 h en los adultos. El
enoxacino se usa en adultos a dosis de 200 a 400 mg cada 12 h por v.o. El lomefloxacino se emplea a dosis diaria
única de 400 mg en los adultos. El levofloxacino se administra a dosis única de 250 a 500 mg al día v.o. o i.v. El
esparfloxacino se administra a dosis de 400 mg v.o. como dosis inicial única y después 200 mg/d durante 10 d. El
grepafloxacino se usa por v.o. a dosis diaria única de 400 a 600 mg. El trovafloxacino se administra por v.o. a dosis
diaria única de 100 a 200 mg o en forma de mesilato de alatrofloxacino i.v., 200 mg una vez al día después de una
dosis de 200 o 300 mg el primer día.

Polipéptidos

     La polimixina B y la colistina (polimixina E) son tóxicas y su empleo debe limitarse a la aplicación tópica. Estos
polipéptidos son antibióticos bactericidas activos contra bacilos aerobios gramnegativos, entre ellos Pseudomonas
aeruginosa. La polimixina B y la colistina no son eficaces contra especies de Proteus y la colistina no se muestra
activa frente a especies de Proteus ni contra los gérmenes grampositivos. Ambos fármacos actúan alterando la
membrana de la célula bacteriana.
     La polimixina B y la colistina no se absorben por v.o. Se utilizan por vía tópica (p. ej., oído, ojo, vejiga urinaria).
     La bacitracina es un antibiótico bactericida activo sólo contra bacterias grampositivas y unos pocos
microorganismos gramnegativos, como gonococos y meningococos. Inhibe la síntesis de la pared celular, es
nefrotóxica y no se debe emplear por vía parenteral. De modo habitual, se usa por vía tópica y se muestra eficaz
por v.o. en el tratamiento de la colitis por Clostridium difficile a dosis de 25.000 U cada 6 h durante 10 d.

Sulfamidas

    Las sulfamidas son antimicrobianos bacteriostáticos sintéticos con un amplio espectro de actividad contra la
mayoría de los microorganismos grampositivos y muchos gramnegativos. Sin embargo, muchas cepas de una
determinada especie pueden ser resistentes. Las sulfamidas inhiben la multiplicación de las bacterias al actuar como
inhibidores competitivos del ácido p-aminobenzoico en el metabolismo del ácido fólico. La sensibilidad de las
bacterias es la misma frente a las diversas sulfamidas, y la resistencia a una sulfamida indica resistencia a todas ellas.

    Farmacología

      La mayoría de las sulfamidas se absorben bien por v.o. Sin embargo, la administración parenteral resulta difícil
debido a que las sales solubles de sulfamidas son muy alcalinas e irritantes para los tejidos.
      Las sulfamidas se distribuyen de forma amplia por todos los tejidos. Obtienen elevados niveles en el líquido
pleural, peritoneal, sinovial y ocular. Aunque estos fármacos ya no se utilizan para tratar la meningitis, los niveles
en LCR son altos en las infecciones meníngeas. Su acción antibacteriana es inhibida por el pus.
      Las sulfamidas son metabolizadas sobre todo por el hígado hasta formas acetiladas y glucurónidos, ambos
inactivos desde el punto de vista terapéutico. La excreción tiene lugar sobre todo a través del riñón mediante
filtración glomerular, con reabsorción y secreción mínimas en los túbulos. Cuando estos fármacos se administran
durante el embarazo, se logran niveles elevados en el feto. Las sulfamidas se unen con poca intensidad, de modo
reversible y en grado variable, a la albúmina sérica. Puesto que la sulfamida unida es inactiva y no difusible, el grado
de unión puede modificar la efectividad antibacteriana, la distribución y la excreción.
      La insolubilidad relativa de la mayoría de las sulfamidas, y en particular la de sus metabolitos acetilados, puede
hacer que precipiten en los túbulos renales. En general se deben elegir los análogos más solubles, como el
sulfisoxazol y el sulfametoxazol, y el paciente debe permanecer bien hidratado. A fin de evitar la cristaluria y el
daño renal, la ingesta de líquido debe ser suficiente para producir una diuresis de 1.200 a 1.500 ml/d. Las
sulfamidas no se deben emplear en presencia de insuficiencia renal.

    Indicaciones

    Las sulfamidas se utilizan actualmente en la infección del tracto urinario, la nocardiosis y la toxoplasmosis
(junto con pirimetamina); también se emplean como sustitutos de la penicilina en la profilaxis de la fiebre
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reumática, la profilaxis contra cepas susceptibles de meningococos, la colitis ulcerosa (sulfasalacina), las
quemaduras (sulfadiacina argéntica o mafenida) y el paludismo por Plasmodium falciparum resistente, y en
combinación con la trimetoprima (v. más adelante).
    El sulfisoxazol y el sulfametoxazol son fármacos importantes en el tratamiento de la infección del tracto
urinario. La sulfadiacina se utiliza rara vez debido al riesgo de cristaluria.

    Reacciones adversas

     Las reacciones adversas comprenden anomalías gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea;
reacciones de hipersensibilidad, como exantemas, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis, enfermedad del suero,
anafilaxia y anuria; alteraciones hematológicas, como metahemoglobinemia, agranulocitosis, trombocitopenia,
ictericia nuclear en el recién nacido y anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD; fotosensibilidad, y
alteraciones neurológicas, como neuritis periférica, insomnio y cefalea. El síndrome de Stevens-Johnson es más
probable con las sulfamidas de acción prolongada que con las de acción corta. La ictericia nuclear puede estar
causada por administración de sulfamidas a la madre al final de la gestación o al recién nacido, puesto que las
sulfamidas desplazan a la bilirrubina de la albúmina en los niños recién nacidos. Por tanto, no se deben administrar
sulfamidas a las mujeres cerca del final del embarazo ni a los recién nacidos. Otros efectos adversos comprenden
hipotiroidismo, hepatitis, potenciación de las sulfonilureas con hipoglucemia consiguiente y potenciación de los
anticoagulantes cumarínicos. Se ha descrito activación del lupus eritematoso sistémico quiescente. La incidencia de
efectos adversos es variable con las distintas sulfamidas, pero es frecuente la sensibilidad cruzada.

    Administración y dosificación

    Se dispone de muchas sulfamidas, pero sólo comentaremos las dosis de algunas de las más usadas.

     Sulfamidas sistémicas. Muchas veces se recomienda una dosis de carga, pero es innecesaria y no se debe
emplear en el tratamiento de la infección del tracto urinario (la indicación principal de las sulfamidas). Rara vez se
necesita una dosis de carga en la mayoría de las demás indicaciones.
    El sulfisoxazol se emplea a dosis de 1 g cada 4 a 6 h v.o. en los adultos. (Si se administra una dosis de carga,
debe ser de 2 a 4 g.) En los niños se utilizan 150 mg/kg/d v.o. fraccionados en 6 tomas; la dosis de carga, si se usa,
es de 75 mg/kg.
    El sulfametoxazol se administra por v.o. a dosis de 1 g cada 12 h o cada 8 h en los adultos y de 25 a 30 mg/kg
cada 12 h en los niños. (La dosis de carga es de 2 g en los adultos y 50 a 60 mg/kg en los niños.)
    La sulfadiacina se utiliza a las mismas dosis que el sulfisoxazol. El sulfametizol se administra a dosis de 500 a
1.000 mg 3 o 4 veces al día en los adultos y de 30 a 45 mg/kg/d divididos en 4 tomas para los niños.
         Sulfamidas tópicas. La sulfadiacina argéntica y la mafenida se usan por vía tópica para prevenir la infección
de las quemaduras. La sulfacetamida tiene valor en el tratamiento de las infecciones oculares.

Trimetoprima-Sulfametoxazol

    La trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) es una combinación fija (1:5) de dos fármacos con acción
habitualmente bacteriostática. La dosificación se ajusta para obtener una relación de 20:1 entre SMX y TMP en la
sangre y los tejidos, lo que proporciona una máxima actividad antibacteriana. Ambos fármacos bloquean el
metabolismo del ácido fólico en las bacterias y son mucho más activos juntos que por separado. Las sulfamidas son
inhibidores competitivos de la incorporación del ácido p-aminobenzoico. El TMP previene la reducción del
dihidrofolato hasta tetrahidrofolato. El TMP-SMX es activo contra la mayoría de los microorganismos
grampositivos y gramnegativos, pero resulta ineficaz contra los anaerobios. Pseudomonas aeruginosa suele ser
resistente.

    Farmacología.

     Tanto el TMP como el SMX se absorben bien por v.o. y se excretan con la orina. Tienen semividas similares
en plasma, de unas 9 h, y penetran bien en los tejidos y los líquidos corporales, entre ellos el LCR.
     El TMP-SMX es efectivo en la infección del tracto urinario y en la profilaxis de esa infección en mujeres con
episodios repetidos; es eficaz en la prostatitis bacteriana crónica, pero sólo cura a una minoría de los pacientes,
incluso cuando se administra durante 12 sem. El TMP-SMX es el fármaco de elección para tratar la neumonía por
Pneumocystis carinii y como profilaxis contra esa infección en pacientes con SIDA, así como en niños y adultos con

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enfermedades malignas. Tiene utilidad en el tratamiento de la fiebre tifoidea, sobre todo cuando no se pueden
emplear la ampicilina ni el cloranfenicol. El TMP-SMX es eficaz en la shigelosis, la diarrea por Escherichia coli
enterotoxigénico, la infección por Nocardia, la otitis media y las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica.

    Reacciones adversas.

     Las reacciones adversas son las mismas enumeradas más arriba para las sulfamidas. El TMP causa reacciones
adversas idénticas a las del SMX, pero con menos frecuencia. Las más comunes son náuseas, vómitos, exantema y
deficiencia de folato (que puede provocar anemia macrocítica). Los pacientes con SIDA presentan una alta
incidencia de efectos adversos, en especial exantema y neutropenia.

    Administración y dosis.

     La dosis oral usual en los adultos es de dos tabletas de concentración normal (cada una contiene 80 mg de
TMP y 400 mg de SMX) o una tableta de doble concentración (160 mg de TMP y 800 mg de SMX) dos veces al
día. La dosis oral habitual para los niños es de 8 mg/kg de TMP y 40 mg/kg de SMX al día en dos tomas
fraccionarias. La dosis i.v. en niños y adultos es de 8-12 mg/kg de TMP y de 40-60 mg/kg de SMX, diariamene
dividida en 4 administraciones. El tratamiento con dosis única de 1 o 2 tabletas de doble concentración se ha
empleado con éxito para la infección de las vías urinarias inferiores en mujeres.
     En el tratamiento de la neumonía por P. carinii se emplean dosis mucho más altas (20 mg/kg/d de TMP y 100
mg/kg/d de SMX en 4 tomas fraccionarias). Para la profilaxis de la infección del tracto urinario se utilizan dosis
mucho menores: 40 mg de TMP y 200 mg de SMX en dosis nocturna. Para la profilaxis de la neumonía por P.
carinii se emplean 160 mg de TMP y 800 mg de SMX al día o tres días por semana (en los niños, 5 mg/kg/d en dos
tomas fraccionarias diarias o tres veces por semana).
     Trimetoprima. El TMP se ha empleado solo en pacientes alérgicos a las sulfamidas, sobre todo para tratar la
prostatitis bacteriana crónica y para la profilaxis y el tratamiento de la infección del tracto urinario. La
farmacología y los efectos adversos se enumeraron más arriba al hablar de la combinación TMP-SMX. La dosis
para tratar la infección del tracto urinario en pacientes adultos es de 100 mg v.o. cada 12 h o 200 mg una vez al
día.

Quimioprofilaxis antimicrobiana

    El término "quimioprofilaxis antimicrobiana" se refiere al uso juicioso y correcto de fármacos antimicrobianos
para prevenir la infección; es decir, la enfermedad sintomática causada por microorganismos. Aunque los fármacos
antimicrobianos interpretan un papel central en la quimioprofilaxis, las defensas inmunológicas contribuyen
también al proceso. El éxito de la quimioprofilaxis requiere patógenos diana con poca tendencia al desarrollo de
resistencia frente a los fármacos empleados, o situaciones clínicas en las que la duración del riesgo es de horas o
días, lo que permite el uso eficaz de fármacos antimicrobianos antes de que emerja la resistencia.

    Profilaxis contra patógenos exógenos

     La prevención de la infección por patógenos exógenos, organismos que no suelen formar parte de la flora
humana normal, puede conllevar la destrucción de los microbios antes de que se adhieran a las células del
huésped, modificación de los gérmenes para prevenir la adherencia o erradicación de la colonización antes de
comenzar la invasión tisular o la producción de toxinas. Las indicaciones para la profilaxis incluyen la prevención
de infecciones por Streptococcus pyogenes en pacientes con antecedentes de fiebre reumática o cardiopatía
reumática y en casos de celulitis recurrente. Los pacientes con mordeduras animales o humanas suelen recibir
tratamiento profiláctico. Se discute la elección del fármaco, pero la amoxicilina, 500 mg/ácido clavulánico, 125 mg,
v.o. tres veces al día durante 5 d se recomienda con frecuencia para las mordeduras por gatos, perros y humanos.
La amoxicilina, 500 mg 4 veces al día, o la doxiciclina, 100 mg 2 veces al día v.o., son eficaces para prevenir la
enfermedad de Lyme en pacientes que han sufrido picaduras de garrapatas; sin embargo, la profilaxis está indicada
rara vez en esos casos, dado que el riesgo de infección es generalmente bajo.
     Aunque Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae tipo b pueden colonizar en ocasiones el tracto
respiratorio alto de personas sanas, la exposición a enfermos con meningitis u otras enfermedades invasivas
causadas por esas bacterias justifica a veces la profilaxis. Los contactos domésticos, los niños atendidos en
guarderías y otros individuos expuestos a secreciones respiratorias de enfermos con enfermedad meningocócica
invasiva (p. ej., médicos que aplican la reanimación boca a boca) deben recibir rifampicina, 600 mg v.o. 2 veces al
día si tienen >12 años de edad. La dosis pediátrica es de 5 mg/kg cada 12 h v.o. si el paciente tiene <1 mes de edad
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y 10 mg/kg cada 12 h v.o. (máximo 600 mg) durante 2 d para pacientes con edades entre 1 mes y 12 años. Como
alternativa se puede utilizar la ceftriaxona, 125 mg i.m. para los niños <12 años y 250 mg i.m. para los adultos.
También se puede administrar una sola dosis de 500 mg de ciprofloxacino v.o. para los adultos mayores de 18
años. Si los contactos domésticos no vacunados de pacientes con enfermedad invasiva por H. influenzae tipo b son
niños <4 años de edad, todos los miembros del grupo familiar excepto las mujeres embarazadas deben recibir
tratamiento oral con rifampicina, 20 mg/kg (máximo 600 mg) diarios durante 4 d si tienen >1 mes de edad, y 10
mg/kg durante 4 d si son <1 mes. Este régimen se debe emplear también con la administración simultánea de
vacuna para los niños susceptibles atendidos en centros de cuidados diurnos, sobre todo cuando ocurren dos o
más casos en menos de 60 d y los contactos incluyen niños no vacunados <2 años de edad.
     Las personas que viajan a zonas con paludismo endémico deben recibir profilaxis. Aunque numerosos estudios
han demostrado que la profilaxis antimicrobiana puede reducir la frecuencia de diarrea de los viajeros cuando se
viaja a zonas de alto riesgo durante poco tiempo, esta forma de profilaxis ha sido objeto de controversias debido a
la aparición de resistencia. El éxito de la profilaxis para esta indicación requiere algún conocimiento de los
patrones de susceptibilidad locales de los patógenos diana, de modo habitual cepas de Escherichia coli toxigénicas.
La mayoría de los expertos prefieren reservar el tratamiento antimicrobiano para los pacientes que desarrollan
diarrea. Para los individuos que necesitan profilaxis son eficaces el ciprofloxacino, 500 mg/d v.o., el norfloxacino,
400 mg/d v.o., o dos tabletas de subsalicilato de bismuto v.o. 4 veces al día. En algunas áreas con porcentajes bajos
de resistencia a los antimicrobianos pueden ser eficaces la trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) oral, 160
mg/d (TMP) y 800 mg/d (SMX), o la doxiciclina, 100 mg/d.
     La profilaxis antimicrobiana se utiliza también para prevenir algunas infecciones víricas. La profilaxis con
amantadina o rimantadina es efectiva durante las epidemias de gripe A. De modo similar, los individuos que
experimentan exposición parenteral a sangre u otros líquidos corporales de pacientes con infección por VIH, o los
trabajadores de laboratorio que manipulan materiales contaminados, pueden requerir profilaxis con fármacos
antirretrovíricos.
     Se recomiendan otras formas de quimioprofilaxis, incluso aunque todavía no se han hecho ensayos clínicos con
ellas. Para prevenir la peste, en individuos expuestos y en personal de laboratorio, parecen ser efectivas la
tetraciclina, 30 mg/kg/d v.o. en 4 dosis fraccionarias durante 10 d, o la estreptomicina, 1 g i.m. diario durante 1
semana. La eritromicina a dosis oral de 12,5 mg/kg 4 veces al día (máximo 2 g/d) durante 14 d se utiliza para la
prevención de la tos ferina en contactos íntimos o personas colonizadas. La quimioprofilaxis es ampliamente
empleada para prevenir las enfermedades de transmisión sexual en los contactos de casos activos, así como en las
víctimas de violaciones. Las parejas sexuales de pacientes con gonorrea, chancro blando, linfogranuloma venéreo,
uretritis no gonocócica, sífilis, tricomoniasis, sarna, pediculosis del pubis e infección por Chlamydia trachomatis
reciben ciclos terapéuticos estándar de los fármacos empleados habitualmente para tratar esas enfermedades, con
independencia de que presenten o no síntomas. Las víctimas de violaciones son tratadas con dosis únicas de
ceftriaxona, 250 mg i.m., y metronidazol, 2 g v.o., o con doxiciclina, 100 mg v.o. 2 veces al día durante 7 d. Se
emplea una sola aplicación tópica de nitrato de plata al 1%, pomada oftálmica de eritromicina al 0,5% o solución
oftálmica al 1% de tetraciclina para prevenir las infecciones gonocócicas y por clamidias en los ojos de los recién
nacidos. La penicilina V, 20 mg/kg/d en 2 dosis fraccionarias para los niños <5 años y 250 mg v.o. 2 veces al día
para los >5 años, o amoxicilina, 125 mg v.o. 2 veces al día para niños <5 años se administra a los pacientes
pediátricos con enfermedad drepanocítica o hipogammaglobulinemia, o después de la esplenectomía, para prevenir
las infecciones neumocócicas sobreagudas. Aunque la profilaxis es objeto de controversia, algunos expertos la
recomiendan hasta los 5 años de edad o 5 años después de la extirpación quirúrgica del bazo (lo que suponga más
tiempo). Las dosis orales de 250 mg 2 veces al día de penicilina V y amoxicilina se han usado también en adultos
después de la esplenectomía, pero no está clara su eficacia. Con el fin de reducir los porcentajes de infección en
pacientes con enfermedad granulomatosa crónica se utiliza a menudo el TMP-SMX a dosis oral de 8 mg/kg (TMP)
y 40 mg/kg (SMX) 2 veces al día para los niños y 80 mg/kg (TMP) y 400 mg/kg (SMX) para los adultos. Existen guías
profilácticas específicas para pacientes con SIDA y otras enfermedades causantes de inmunodeficiencia.

    Profilaxis contra patógenos endógenos

    La prevención de la infección por patógenos endógenos, componentes transitorios o permanentes de la flora
humana normal, suele implicar un tratamiento prolongado de personas con colonización crónica para prevenir la
diseminación de bacterias desde el punto de la colonización hasta lugares más vulnerables. Por ejemplo, los adultos
con infecciones cutáneas recurrentes por S. aureus sufren menos infecciones mientras reciben clindamicina oral a
dosis de 150 mg una vez al día. Los pacientes en hemodiálisis, portadores nasales de S. aureus, con antecedentes de
infecciones recurrentes por ese microorganismo, presentan menor incidencia de infección si reciben rifampicina
oral a dosis de 600 mg 2 veces al día durante 5 d, más bacitracina tópica en los orificios nasales durante 7 d cada 3


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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

meses si los cultivos de muestras nasales son positivos para S. aureus. La mupirocina aplicada dos veces al día por
vía intranasal puede sustituir a la bacitracina en este régimen.
     Los niños con otitis media recurrente experimentan menos recidivas cuando reciben tratamiento profiláctico.
De modo similar, las mujeres con más de tres episodios anuales de infección del tracto urinario muestran menor
incidencia de infecciones cuando son tratadas profilácticamente. Los pacientes con alteraciones del tracto biliar y
episodios frecuentes de colangitis ascendente parecen sufrir menos recidivas mientras toman TMP-SMX o
ciprofloxacino, 500 mg 2 veces al día v.o.
     En otros casos sólo se requieren uno o dos días de tratamiento antimicrobiano para prevenir la infección. La
frecuencia de infecciones por Streptococcus agalactiae en embarazadas y recién nacidos se puede reducir por
administración durante el parto de penicilina G o ampicilina. En general sólo se recomiendan 1 o 2 dosis de
antibióticos para prevenir la endocarditis en pacientes con enfermedad cardíaca valvular o congénita. Cuando se
considera probable que las intervenciones odontológicas, quirúrgicas o de otro tipo puedan inducir una
bacteriemia.
     Los pacientes sometidos a quimioterapia intensiva por enfermedad maligna que presentan recuentos absolutos
de neutrófilos <500 células/l durante 1 sem, experimentan un riesgo elevado de infecciones bacterianas por la
flora residente del tracto gastrointestinal. Aunque discutido, el tratamiento antimicrobiano profiláctico se ha
utilizado para suprimir la flora endógena del intestino y reducir la frecuencia de infección durante la fase de
neutropenia. Las tendencias y los patrones de resistencia a los antimicrobianos en algunos centros médicos
argumentan contra esta forma de profilaxis. Cuando se emplea, el tratamiento profiláctico para pacientes
neutropénicos comprende nistatina oral (tableta para disolver en la boca de 200.000 U 4 veces/d o solución o
tableta de 500.000 U 4 veces/d) o clotrimazol (tableta para disolver en la boca de 10 mg 5 veces/d) para combatir
las especies de Candida y otras levaduras, más antimicrobianos orales. La penicilina V oral, 500 mg 2 veces al día, se
administra con SMX/TMP, 1.600/320 mg 2 veces al día o con una combinación fluoroquinolona-ciprofloxacino, 500
mg 2 veces al día; norfloxacino, 400 mg 2 veces/d, u ofloxacino, 400 mg 2 veces al día. La adición de fluconazol a
cualquiera de esos regímenes no aumenta el beneficio.
     En los pacientes con trasplante de médula ósea alogénica se usan pautas similares para prevenir la infección
durante la fase prolongada de neutropenia antes de que el injerto comience a funcionar.
     Los pacientes de UCI en situación crítica que requieren intubación y ventilación mecánica bastantes días,
experimentan un elevado riesgo de neumonía bacteriana. La descontaminación selectiva del tracto digestivo,
ampliamente utilizada en Europa, combate ese riesgo mediante tratamiento antimicrobiano tópico y sistémico. La
descontaminación está diseñada para prevenir la colonización orofaríngea y gastrointestinal por bacilos
gramnegativos aerobios y especies de Candida. En la mayoría de los estudios se ha utilizado una pasta con
polimixina B, tobramicina o gentamicina y anfotericina B o nistatina, aplicada a la mucosa oral 4 veces al día
mientras dura la intubación, y soluciones de los mismos fármacos administradas por v.o. o a través de sonda
nasogástrica varias veces al día. La cefotaxima, 1 a 2 g i.v. cada 8 h, se ha utilizado también durante los cinco
primeros días. Aunque tales pautas han reducido los porcentajes de infección en varios estudios, sobre todo en lo
que se refiere a la neumonía nosocomial, no existe consenso para recomendar su uso en Estados Unidos.

    Profilaxis en cirugía

    Los fármacos antimicrobianos se utilizan durante el perioperatorio para evitar que la flora endógena penetre
en áreas del cuerpo normalmente estériles. Como regla general, la profilaxis es beneficiosa en las llamadas
operaciones limpias sólo si se insertan materiales o dispositivos protésicos, y en las operaciones limpias-
contaminadas, definidas por la sección de mucosas respiratorias, gastrointestinales o del tracto genitourinario.
Todas esas superficies están pobladas por la flora normal del huésped, que inevitablemente contamina la herida y
causa una incidencia alta de infecciones si no se administran fármacos antimicrobianos profilácticos.
    La selección de los fármacos antimicrobianos se basa en las bacterias con mayor probabilidad de contaminar la
herida durante una intervención específica. Estas recomendaciones quizá se deban modificar para tener en cuenta
posibles alergias, los patrones de resistencia locales y la frecuencia de infecciones en el centro.
    Para prevenir con efectividad las infecciones de la zona quirúrgica, los fármacos antimicrobianos se suelen
administrar por vía i.v. durante la inducción de la anestesia, con el fin de asegurar concentraciones adecuadas en la
herida cuando se hace la primera incisión. Dependiendo de la duración de la intervención y de la farmacocinética
de los antimicrobianos usados, pueden ser necesarias dosis adicionales durante la operación. La necesidad de más
dosis después de cerrar la herida ha sido objeto de numerosas discusiones, pero muchos expertos las
recomiendan. La profilaxis no se debe prolongar >24 h, a menos que se haya descubierto una infección activa
durante la cirugía.



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   Profilaxis contra patógenos latentes

     La prevención de la infección por patógenos latentes, microorganismos que ya residen en el huésped humano
pero que en la actualidad no causan enfermedad, requiere eliminación de los microbios antes de que las defensas
inmunológicas se desvanezcan y permitan la proliferación de los gérmenes, o supresión continuada de los
microorganismo restantes para evitar su multiplicación y diseminación. Por ejemplo, la profilaxis con aciclovir
disminuye en forma dramática la frecuencia y la gravedad de las recidivas en personas con herpes genital que
experimentan episodios frecuentes personas con infección tuberculosa latente.
     El tratamiento antimicrobiano se utiliza rara vez para prevenir las infecciones por patógenos latentes en
huéspedes inmunocomprometidos. La profilaxis con TMP-SMX previene la neumonía por Pneumocystis carinii en
personas sometidas a quimioterapia intensiva por diversos tipos de enfermedad maligna o trasplantes. El TMP-
SMX, la pentamidina inhalada, la dapsona y otros fármacos se utilizan para prevenir la neumonía por P. carinii en
pacientes con SIDA. Dependiendo del recuento de leucocitos CD4+ y de las exposiciones, esos pacientes reciben
con frecuencia profilaxis para prevenir la enfermedad sintomática causada por infecciones oportunistas. De modo
similar, la profilaxis se puede emplear también en individuos sometidos a transfusiones y trasplantes de órganos
sólidos.




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TEMA VII.- FÁRMACOS ANTIVÍRICOS

    El desarrollo de fármacos contra el VIH ha conducido a una notable expansión de nuevos agentes
quimioterapéuticos antivíricos. Las aplicaciones de algunos de esos fármacos están siendo valoradas para otras
infecciones víricas, como la hepatitis B. Otros avances han supuesto el desarrollo de fármacos con mejor
biodisponibilidad para infecciones comunes como las del virus herpes simple (VHS) y el de la varicela-zóster
(VVZ).
    La actuación quimioterapéutica puede ocurrir antes o en el momento de la adherencia de la partícula vírica a
las membranas de las células huéspedes, durante la pérdida de la cubierta de los ácidos nucleicos víricos, mediante
inhibición de un factor o receptor celular necesario para la replicación de virus o por bloqueo de enzimas y
proteínas específicas codificadas por el virus en las células del huésped, esenciales para la replicación vírica pero no
para el metabolismo de la célula huésped normal.

Idoxuridina

     La idoxuridina (IDU) actúa mediante sustitución irreversible de la timidina en el ADN recién sintetizado, con
producción de una molécula de ADN anormal y en esencia no funcionante. El fármaco actúa sobre los ADN de la
célula huésped y del virus y es muy tóxico para las células del huésped. Debido a su alta toxicidad por vía
sistémica, el uso de la IDU se ha limitado al tratamiento tópico de la queratoconjuntivitis del herpes simple. Se
dispone de dos preparados oftálmicos tópicos. Se instila una gota de solución al 0,1% en la conjuntiva cada hora
durante el día y cada 2 h durante la noche. El tratamiento se debe mantener durante 5 a 7 d después de la
cicatrización completa para disminuir la probabilidad de recidiva. La IDU puede causar irritación, dolor, prurito e
inflamación o edema de los párpados; en raros casos se han descrito también reacciones alérgicas y fotofobia.

Vidarabina

    La vidarabina (arabinósido de adenina, ara-A) interfiere con la síntesis de ADN vírico y es efectiva en el
tratamiento de las infecciones por virus del herpes simple (VHS). Parece que el fármaco es menos susceptible al
desarrollo de cepas víricas resistentes que la IDU, y las infecciones resistentes a la IDU responden con frecuencia
a la vidarabina. Los preparados oftálmicos de vidarabina son efectivos para la queratoconjuntivitis aguda y la
queratitis superficial recurrente por VHS-1 y VHS-2. La pomada oftálmica al 3% se aplica a dosis de 1 cm dentro
del saco conjuntival inferior del ojo afecto cinco veces al día mientras el paciente está despierto (cada 3 h). El
tratamiento se debe mantener 5 a 7 d después de la cicatrización completa para prevenir las recidivas. Entre los
posibles efectos adversos se incluyen lagrimeo, irritación, dolor, fotofobia y queratitis puntiforme superficial.

Trifluridina

     La trifluridina (trifluorotimidina), un análogo de la timidina, interfiere con la síntesis de ADN y es efectiva en el
tratamiento de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis recurrente por VHS-1 y VHS-2. Resulta tan eficaz
como la vidarabina y puede ser útil en pacientes que no responden a la IDU o la vidarabina. Su efecto supresor
sobre la médula ósea impide su uso por vía sistémica. La trifluridina se ha utilizado con éxito variable para tratar el
herpes simple cutáneo resistente al aciclovir en pacientes inmunodeprimidos. Se instila una gota de solución
oftálmica en el ojo afecto cada 2 h durante el día. La dosis máxima recomendada es de 9 gotas/d hasta que la
úlcera corneal se ha reepitelizado, y después 5 gotas/d (1 gota cada 4 h durante el período de vigilia) durante 7 d.
Si la lesión no mejora a los 7 d se debe usar otro fármaco. Los efectos adversos comprenden sensación de ardor o
pinchazos en el ojo y edema del párpado; son menos frecuentes la queratopatía puntiforme y las reacciones de
hipersensibilidad.

Aciclovir

     El aciclovir es un análogo del nucleósido purina con actividad contra los virus del herpes (por orden de
eficacia: VHS-1, VHS-2, virus de la varicela-zóster [VVZ], virus de Epstein-Barr [VEB]). La timidina cinasa vírica
convierte el aciclovir en monofosfato de aciclovir, el cual es convertido a su vez por enzimas celulares en el
derivado trifosfato activo, que inhibe por mecanismo competitivo el trifosfato de oxiguanosina de la ADN
polimerasa vírica. Cuando la sustancia activa es incorporada al ADN del virus, termina la síntesis. Los pacientes
inmunodeprimidos que requieren tratamiento prolongado pueden desarrollar resistencia por una mutación en la
timidina cinasa vírica.


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      El aciclovir oral es efectivo contra la infección genital primaria y recurrente por VHS. A dosis de 400 mg v.o. 3
v/d o 200 mg v.o. cada 6 h en 10 d, el fármaco acorta la evolución clínica de la infección genital primaria por VHS,
reduce el dolor y la siembra de virus. Para las recidivas, el tratamiento se debe iniciar al primer síntoma de
infección con dosis de 200 mg cada 4 h. La supresión es más eficaz y se debe considerar si el paciente presenta
más de seis episodios de herpes genital al año, con dosis de 200 mg 2 a 5 v/d, 400 mg 2 v/d u 800 mg una vez al
día. Los efectos adversos son infrecuentes con la administración oral, pero se han descrito náuseas, vómitos,
diarrea, cefalea y exantemas. La dosis se debe ajustar en caso de insuficiencia renal. Pacientes inmunodeprimidos,
con episodios frecuentes, pueden requerir dosis más altas para superar las mutaciones parciales de la timidina
cinasa. Si un paciente se muestra resistente al aciclovir se pueden ensayar fármacos alternativos como foscarnet.
      El aciclovir i.v. está indicado cuando se necesitan niveles séricos más altos, por ejemplo en la encefalitis
herpética. En ensayos clínicos, el aciclovir a dosis de 10 mg/kg i.v. cada 8 h se ha mostrado más efectivo que la
vidarabina para la encefalitis herpética. El fármaco reduce la mortalidad y mejora la capacidad funcional de los
supervivientes. Al igual que con la vidarabina, la mejor respuesta se obtiene en pacientes más jóvenes que inician el
tratamiento antes de comenzar el coma. En las infecciones herpéticas neonatales, el aciclovir a dosis de 30 mg/kg/d
i.v. en dosis fraccionarias cada 8 h durante 10 a 14 d, es más eficaz que la vidarabina y requiere menos líquido para
su administración. Los efectos adversos comprenden flebitis, exantema y neurotoxicidad con letargia, confusión,
convulsiones o coma.
      Dependiendo de la extensión de la enfermedad y de la situación inmunitaria del huésped, el aciclovir i.v. o v.o.
es efectivo en la varicela primaria. Reduce las complicaciones de la varicela en pacientes inmunodeprimidos y
mujeres embarazadas. En los adultos inmunocompetentes, el aciclovir oral puede acortar la duración de la fiebre y
las vesículas. Para el herpes zóster, se ha demostrado que la dosis de 800 mg v.o. 5 v/d reduce el intervalo hasta la
curación de las lesiones y, sobre todo en pacientes ancianos, la frecuencia de neuralgia posherpética. El aciclovir
también es eficaz para reducir las complicaciones del herpes zóster oftálmico.

Famciclovir

    El famciclovir es un profármaco del antivírico activo penciclovir. Inhibe los VHS-1, VHS-2 y VVZ. Tiene una
modesta actividad contra el VEB y mínima contra los citomegalovirus (CMV). Además, reduce la carga vírica en
pacientes con hepatitis B crónica y está siendo estudiado más a fondo para esa aplicación. El famciclovir
proporciona una biodisponibilidad del 77% y es convertido con rapidez a penciclovir por el intestino y el hígado. El
penciclovir es fosforilado por la timidina cinasa vírica hasta una forma monofosfato; esa forma es convertida a su
vez en trifosfato de penciclovir por cinasas celulares, y el trifosfato de penciclovir inhibe la ADN polimerasa del
virus. El famciclovir es tan efectivo como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital y el herpes zóster, y
ofrece mayor biodisponibilidad. Las cepas resistentes al aciclovir lo son también al famciclovir.
    Para el herpes genital primario, la dosis es de 250 mg v.o. cada 8 h durante 5 d. Para los episodios de recidiva
se usan 125 mg v.o. cada 12 h durante 5 d. El tratamiento se debe iniciar inmediatamente. La dosis para obtener
supresión es de 250 mg v.o. al día. El famciclovir a dosis de 500 mg v.o. cada 8 h disminuye el intervalo hasta la
curación del herpes zóster y, en pacientes mayores, reduce la duración de la neuralgia posherpética comparado
con un placebo. El tratamiento se debe iniciar dentro de las primeras 72 h. Los efectos adversos son similares a los
del aciclovir oral.

Penciclovir

    El penciclovir es un análogo de la guanosina que experimenta fosforilación; inhibe por mecanismo competitivo
la ADN polimerasa del VHS-1 y el VHS-2. La crema al 1% se emplea para tratar el herpes simple orolabial
recurrente en adultos. Durante los ensayos clínicos, la duración del dolor disminuyó a 3,5 d con penciclovir (4,1 d
con placebo), si el fármaco se aplicó dentro de la hora siguiente a la aparición del herpes simple recurrente y
después cada 2 h durante las horas de vigilia. Las cepas resistentes al aciclovir lo son también al penciclovir. Los
efectos adversos no ocurrieron con más frecuencia en los grupos tratados que en los grupos con placebo.

Valaciclovir

     Valaciclovir es la sal clorhidrato del éster l-valil del aciclovir. Se muestra activo contra VHS-1, VHS-2 y VVZ. Su
actividad es modesta contra el VEB y mínima contra el CMV. El valaciclovir es convertido en aciclovir mediante
metabolismo de primer paso intestinal y hepático; la biodisponibilidad del aciclovir tras la conversión es del 54%,
tres a cinco veces mayor que la del aciclovir oral.
     El valaciclovir es efectivo en el tratamiento y la supresión del herpes genital. El valaciclovir y el aciclovir
reducen por igual el tiempo hasta la curación y la duración del episodio (en comparación con un placebo) cuando
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se utilizan dentro de las primeras 24 h tras comenzar los síntomas. La dosis para el herpes genital primario es de 1
g v.o. cada 12 h durante 10 d. Para el herpes genital recurrente se emplean 500 mg v.o. cada 12 h durante 5 d. El
tratamiento supresor es más eficaz y se debe considerar en pacientes con más de seis episodios al año; la dosis se
ajusta progresivamente hasta llegar a los 500 mg v.o. cada 12 h o una vez al día.
     El tratamiento precoz del herpes zóster con valaciclovir disminuye el intervalo hasta la curación y, en
pacientes mayores, la duración de la neuralgia posherpética. El valaciclovir a dosis de 1 g v.o. cada 8 h durante 7 d
se ha mostrado algo superior al aciclovir (800 mg 5 veces al día) para disminuir la incidencia de neuralgia
posherpética. Los efectos adversos son similares a los del aciclovir (v. más arriba). Las dosis muy altas de
valaciclovir administradas a pacientes con SIDA (8 g diarios) pueden causar púrpura trombocitopénica trombótica
y síndrome hemolítico urémico.

Ganciclovir

     El ganciclovir es un análogo del nucleósido 2'-deoxiguanosina, que se diferencia del aciclovir por tener un
grupo hidroximetilo adicional en la cadena lateral. Posee actividad in vitro frente a todos los herpesvirus,
incluyendo los CMV. Se utiliza sobre todo en pacientes con infección por VIH y retinitis por CMV. El ganciclovir
impide la síntesis de ADN vírico mediante inhibición competitiva de la ADN polimerasa del virus y es incorporado
al ADN vírico como grupo terminal de la cadena de ADN. Es fosforilado por la timidina cinasa del VHS o del VVZ
y por una cinasa exclusiva de los CMV. Las mutaciones de esas enzimas víricas provocan resistencia (el VHS
resistente al aciclovir lo es también al ganciclovir). Su principal efecto adverso es la supresión medular, en

estimulador de las colonias de granulocitos o factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos, o
interrupción del tratamiento. Otros efectos adversos menos frecuentes son anemia, exantema, fiebre, azoemia,
anomalías de la función hepática, náuseas y vómitos.
     La biodisponibilidad del ganciclovir oral es muy baja (alrededor del 6 al 9%). A la dosis habitual de 1 g v.o. cada
8 h prolonga el tiempo hasta la progresión de la retinitis por CMV después de un ciclo de inducción i.v. La fórmula
oral facilita su uso y disminuye los riesgos relacionados con los catéteres permanentes, pero los pacientes con
enfermedades que afectan a la visión justifican el tratamiento de mantenimiento por vía i.v. (v. más adelante). La
mayoría de los pacientes con retinitis por CMV recidivan bajo el tratamiento supresor y deben ser reinducidos
con la fórmula i.v.; si la reinducción fracasa es necesario emplear otro fármaco. La profilaxis primaria con
ganciclovir oral contra la enfermedad por CMV puede ser beneficiosa en pacientes seleccionados, aunque los
efectos adversos y la formulación, que requiere 12 cápsulas/d, limitan su utilidad. El ganciclovir oral se utiliza
también como profilaxis para prevenir la infección por CMV en algunos receptores de trasplantes durante el
período inicial de inmunosupresión intensa.
     Para la infección por CMV se administran inicialmente 10 mg/kg/d divididos en dos dosis durante 2 a 3 sem, y
el tratamiento supresor a dosis de 5 mg/kg/d es necesario para prolongar el intervalo hasta la recidiva. El
gangiclovir oral se puede emplear también para el tratamiento supresor.
     El ganciclovir i.v. con inmunoglobulina ha reducido la mortalidad de la neumonitis por CMV en receptores de
trasplantes de médula ósea; pero se sigue produciendo una mortalidad significativa.
                                                                                                     na) se utilizan en
pacientes con retinitis por CMV resistentes al gangiclovir i.v. o que no toleran la fórmula i.v. En comparación con
el ganciclovir i.v., un período de inducción de dos semanas seguido por inyecciones intravítreas semanales,
controla igualmente bien la retinitis. Las complicaciones potenciales comprenden hemorragia vítrea,
desprendimiento de retina, edema macular cistoide, endoftalmitis, formación de cataratas y posible toxicidad
retiniana.
     Como alternativa para la retinitis por CMV se puede implantar un dispositivo intraocular cada seis meses a
través de la pars plana en la cavidad vítrea, donde libera gangiclovir a una tasa constante. La estabilización de la
retinitis es similar a la proporcionada por el ganciclovir i.v. Además, este método retrasa de modo significativo la
progresión de la retinitis. Los implantes pueden tener valor en pacientes resistentes al gangiclovir i.v., dado que las
concentraciones locales elevadas pueden superar a menudo la resistencia. A pesar de todo, el tratamiento
sistémico es necesario para prevenir la retinitis en el ojo contralateral y disminuir el riesgo de enfermedad
extraocular por CMV. Las complicaciones a corto plazo de hemorragia, desprendimiento de retina y desarrollo de
enfermedad en el ojo contralateral se deben sopesar frente al beneficio de los implantes.

Foscarnet

     El foscarnet es un análogo orgánico del pirofosfato inorgánico. Inhibe de modo selectivo la ADN polimerasa y
la transcriptasa inversa específicas de los virus. No es fosforilado por la timidina cinasa vírica y por tanto resulta
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activo contra las cepas de VHS/VVZ resistentes al aciclovir. Además, los CMV resistentes al gangiclovir deben ser
sensibles al foscarnet. Este fármaco inhibe también los VHS-1, VHS-2, herpesvirus humano 6, VEB y VVZ. La
eficacia del foscarnet es similar a la del gangiclovir para tratar y retrasar la progresión de la retinitis por CMV, con
un perfil diferente de efectos adversos; además, posee alguna actividad contra el VIH.
     En el tratamiento de la retinitis por CMV de pacientes con enfermedad por VIH se usa un ciclo de inducción
con 60 mg/kg cada 8 h o 90 mg/kg i.v. cada 12 h durante 2 sem, seguido por dosis de mantenimiento con 90 a 120
mg/kg/d i.v. La dosis de mantenimiento más alta puede prolongar el intervalo hasta la recidiva. La combinación de
gangiclovir y foscarnet para la infección por CMV en pacientes con enfermedad por VIH prolonga el efecto
terapéutico y retrasa la progresión, aunque los efectos adversos combinados son graves y más frecuentes que con
la monoterapia. El foscarnet se ha usado también para la enfermedad por CMV en otros pacientes
inmunodeprimidos.
     El foscarnet intravítreo se ha utilizado en pacientes que presentaban contraindicaciones para los otros
regímenes. Se usaron dosis entre 1.20
por inyecciones semanales. Los efectos adversos potenciales comprenden toxicidad retiniana directa, hemorragia
intravítrea y endoftalmitis. Los efectos adversos del foscarnet i.v. son significativos e incluyen nefrotoxicidad,
hipocalcemia sintomática, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia y anomalías del SNC.

Ribavirina

     La ribavirina es un análogo de la guanosina que inhibe la replicación de muchos virus ARN y ADN. No se ha
definido con exactitud el mecanismo de acción, pero al parecer inhibe la formación de ARN mensajero. La
ribavirina muestra actividad inhibitoria in vitro contra los virus respiratorio sincitial (VRS), influenza A y B, VHS-1,
VHS-2 y otros muchos virus. Se plantea su uso en lactantes, niños pequeños y adultos inmunodeprimidos de alto
riesgo con infección grave del tracto respiratorio inferior debida al VRS. La administración del fármaco
aerosolizado debe comenzar dentro de los primeros días de la infección. La ribavirina en aerosol puede tener
alguna actividad contra los virus influenza A, influenza B y parainfluenza, aunque su papel en el tratamiento de las
infecciones por esos patógenos no ha sido definido. La ribavirina es mutagénica para los cultivos de células de
mamíferos; así pues, se necesitan medidas apropiadas para protección de los trabajadores sanitarios frente al
fármaco aerosolizado. Entre los efectos adversos de la ribavirina en aerosol se incluye un empeoramiento de la
situación respiratoria.
     La ribavirina i.v. disminuye la mortalidad de los pacientes con fiebre Lassa grave. Algunos datos experimentales
y los primeros estudios en humanos indican que la ribavirina es efectiva para reducir la morbilidad y la mortalidad
del síndrome pulmonar por hantavirus. La hemólisis representa un efecto adverso significativo de la formulación
i.v.

Amantadina y rimantadina

    Estos dos fármacos se utilizan sobre todo en la profilaxis y tratamiento de la gripe A. Inhiben la penetración o
la pérdida de la cubierta del virus, bloqueando así la fase inicial de la interacción virus-huésped. Se deben
administrar dentro de las primeras 24 h desde el comienzo de la enfermedad para disminuir la intensidad y la
duración de los síntomas. Ambos fármacos están indicados también en la profilaxis de pacientes no vacunados o
personal sanitario durante las epidemias, o cuando la vacuna está contraindicada o no es eficaz. Estos fármacos no
interfieren con la producción de inmunidad por la vacuna.
    La dosis profiláctica de amantadina para pacientes con 14 a 64 años de edad es de 100 mg cada 12 h mientras
dure la epidemia o hasta que aparezca la inmunidad inducida por la vacuna (en los casos típicos, dos semanas
desde la vacunación). Para los pacientes 65 años, la dosis es de 100 mg/d. Se emplean las mismas dosis para el
tratamiento de la gripe A; sin embargo, la resistencia a estos fármacos aparece con rapidez y, por tanto, el
tratamiento se debe suspender en cuanto se considere clínicamente justificado (3 a 5 d de tratamiento o 1 a 2 d
después de resolverse los síntomas). La amantadina se excreta por el riñón y la dosis se debe ajustar en los
ancianos y en los pacientes con insuficiencia renal. La rimantadina es metabolizada sobre todo en el hígado. La
dosis de rimantadina es de 100 mg v.o. cada 12 h para pacientes con 14 a 64 años de edad y 100 a 200 mg para
pacientes >64 años.
    Los efectos adversos, más frecuentes con la amantadina, se relacionan sobre todo con el SNC y comprenden
nerviosismo, balbuceo al hablar, insomnio, sensación de inestabilidad, vahídos, ataxia, dificultad para concentrarse,
alucinaciones y depresión, aunque también pueden aparecer anorexia, náuseas y estreñimiento. Los efectos
adversos se suelen manifestar dentro de las 48 h siguientes al comienzo del tratamiento y muchas veces se
resuelven al suspender el fármaco.

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Cidofovir

     El cidofovir (citosina, HPMPC) es un análogo de los nucleótidos y, en contraste con los análogos de los
nucleósidos, contiene un grupo fosfonato que no requiere fosforilación dependiente del virus. Las enzimas
celulares convierten el cidofovir en la forma difosfonato activa, que tiene una larga semivida intracelular. El
cidofovir posee actividad inhibitoria in vitro contra un amplio espectro de virus, entre ellos VHS-1, VHS-2, VVZ,
CMV, VEB, adenovirus, papilomavirus humanos (PVH) y poliomavirus humanos. Se usa para tratar la retinitis por
CMV en pacientes con VIH. El tratamiento de inducción para la retinitis por CMV en pacientes infectados por el
VIH consiste en administración i.v. de 5 mg/kg una vez a la semana durante 2 sem, y para el tratamiento de
mantenimiento se administra la misma dosis cada 15 d. La eficacia es similar a la del gangiclovir o el foscarnet. Los
efectos adversos significativos comprenden insuficiencia renal (anunciada por proteinuria) que se previene
mediante el uso de probenecid. Sin embargo, los efectos secundarios del probenecid, entre ellos exantema, cefalea
y fiebre, pueden ser suficientemente serios para impedir su administración.
     El cidofovir tópico se emplea para el herpes simple mucocutáneo que no responde al aciclovir oral o i.v. Se
han utilizado fórmulas intravítreas especiales de cidofovir (inyecciones de 20 g) para pacientes con retinitis por
CMV resistente como tratamiento de salvamento, aunque los efectos adversos potenciales comprenden iritis e
hipotonía a pesar del probenecid.

Oligonucleótidos

    Estas moléculas antisentido contienen estructuras de oligodesoxinucleótidos complementarias de las
secuencias de genes del virus diana. Los fosforotiotato oligonucleótidos, que son complementarios del ARN vírico,
han demostrado capacidad para inhibir la replicación de los virus en cultivos celulares. El ISIS 2922 es un
fosforotiotato oligonucleótido con potente actividad contra los CMV; es complementario del ARN de la región 2
de la unidad de transcripción precoz inmediata del CMV e inhibe la síntesis de proteínas. Está siendo estudiado
como fármaco intravítreo para la retinitis por CMV. Los efectos adversos comprenden vitreítis y punteado del
epitelio pigmentario retiniano.

Inmunoglobulinas

    La inmunoglobulina hiperinmune anti-CMV ha atenuado la enfermedad por CMV relacionada con el trasplante
de riñón, pero no se ha mostrado útil para prevenir la enfermedad por CMV en pacientes infectados por el VIH.
Un anticuerpo monoclonal humano contra los citomegalovirus puede tener utilidad como fármaco
complementario al foscarnet o al ganciclovir para el tratamiento de la retinitis por CMV.

Interferones

    Los interferones son productos naturales liberados por células huéspedes infectadas en respuesta a los ácidos
nucleicos víricos u otros ácidos nucleicos extraños. Se pueden detectar ya a las 2 h de la infección. Su complejo
mecanismo de acción no ha sido totalmente aclarado, pero el interferón bloquea de forma selectiva la traducción y
transcripción del ARN vírico, deteniendo así la replicación del virus sin alterar la función de la célula huésped
normal.
    Se está estudiando una forma recombinante del interferón-
tricoleucemia, sarcoma de Kaposi, papilomavirus humano y virus respiratorios. Se utiliza sobre todo para las
hepatitis B y C. Los pacientes con infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) o de la hepatitis C (VHC), con
carga vírica detectable y anomalías de las pruebas de función hepática, se pueden beneficiar con este tratamiento.
    En pacientes con VHB que cumplen criterios adecuados, la administración de 2,5 a 5 millones U s.c. o i.m.
durante 4 a 6 meses puede inducir desaparición del ADN del VHB y del antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) en el
suero, y mejora las anomalías de las pruebas de función hepática y la histología del hígado en el 25 al 40% de los
casos. La hepatitis delta crónica exige dosis más altas, en el rango de 3 a 6 millones de U 3 veces a la semana, y la
recidiva es muy común. Para el VHC, la administración de 3 a 6 millones U 3 veces por semanas durante 3 a 6
meses disminuye en los casos típicos el nivel de ARN del VHC y mejora las pruebas de función hepática y la
histología del hígado en el 10 al 25% de los pacientes. Los efectos adversos comprenden fiebre, escalofríos,
debilidad y mialgia, que en los casos típicos comienzan de 7 a 10 h después de la primera inyección y duran hasta
12 h. La dosis más baja usada contra el VHC conduce a menos efectos adversos graves, aunque se ha descrito
empeoramiento de la hepatitis. La adición de ribavirina al interferón se muestra prometedora para tratar la
infección por VHC.


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Fármacos antivíricos para la infección por VIH

     Las recomendaciones sobre el uso de fármacos antivíricos en la infección por VIH están cambiando. Se evalúan
constantemente algunos puntos como cuándo y con qué fármacos iniciar el tratamiento, cuándo cambiar las pautas
y cómo minimizar el desarrollo de resistencia directa y cruzada. Está claro que la monoterapia conduce a
resistencia y pérdida de eficacia como resultado de la enorme carga de virus, la breve semivida del virus y su
tendencia a mutar.
     La carga de virus tiene importancia crítica para determinar la eficacia de los distintos regímenes; el objetivo es
conseguir una carga de virus indetectable, dado que las cargas altas favorecen la pérdida de células CD4 y en
último término la supresión de la inmunidad. En la actualidad se recomienda iniciar una pauta con tres fármacos en
los pacientes con carga vírica detectable de >5.000 a 10.000, independientemente del recuento de células CD4.
Este régimen proporciona supresión vírica sostenida con más eficacia que las pautas de uno o dos fármacos.
     Las combinaciones triples que contienen un inhibidor de la proteasa se consideran más potentes. El
inconveniente del tratamiento con múltiples fármacos es que el paciente quizá no lo cumpla, debido al número de
comprimidos y a los efectos secundarios. Incluso el no cumplimiento mínimo provoca resistencia a los fármacos y
pérdida de eficacia. Al cambiar un régimen que ha fracasado, se deben introducir dos (y preferiblemente tres)
nuevos fármacos. Todos los regímenes se deben individualizar y en ocasiones, si el paciente es incapaz de cumplir
el tratamiento con tres fármacos, puede ser preferible el tratamiento doble que la ausencia de terapia. Las clases
de fármacos anti-VIH comprenden inhibidores de la transcriptasa inversa (nucleósidos y no nucleósidos) e
inhibidores de la proteasa.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos

    Estos fármacos son fosforilados hasta metabolitos activos que compiten por la incorporación en el ADN del
virus. Inhiben la enzima transcriptasa inversa del VIH por un mecanismo competitivo y actúan como grupos
terminales de cadena durante la síntesis de ADN.

    Zidovudina

    La zidovudina (ZDV, AZT) es un análogo de la timidina que inhibe la transcriptasa inversa vírica como un
grupo terminal de cadena. La dosis es de 200 mg v.o. cada 8 h o 300 mg v.o. cada 12 h. Para la demencia
relacionada con el VIH se recomiendan 1.000 a 1.200 mg/d. La zidovudina es uno de los pocos fármacos antivíricos
que obtienen niveles significativos en el SNC y parece proteger contra la demencia por VIH. Los efectos adversos
comprenden cefalea, alteración del color de las uñas, anemia, neutropenia, náuseas, molestias gastrointestinales,
hepatitis y miositis. Se ha demostrado que la ZDV disminuye tanto la transmisión vertical como el contagio laboral
después de una exposición percutánea. La administración conjunta de gangiclovir puede conducir a una intensa
supresión medular.

    Didanosina

     La didanosina (ddI) es un didesoxinucleósido de purina que, dentro de las células, experimenta fosforilación
hasta trifosfato de dideoxiadenosina y actúa como grupo terminal de cadena. Se trata de uno de los inhibidores de
la transcriptasa inversa más potentes. Se ha demostrado que el cambio a ddI retrasa el primer evento definidor de
SIDA o la muerte en pacientes que reciben ZDV, en comparación con la administración continuada de ZDV. La
dosis es de una tableta de 200 mg v.o. cada 12 h o 250 mg de polvo v.o. cada 12 h en pacientes con peso corporal
>60 kg, o una tableta de 125 mg v.o. cada 12 h o 167 mg de polvo v.o. cada 12 h si el peso es <60 kg. La ddI se
administra con un tampón para evitar su degradación por el ácido gástrico, y se debe tomar con el estómago
vacío. Las tabletas se mastican a conciencia o se machacan y disuelven en agua. Los efectos adversos comprenden
neuropatía periférica, pancreatitis y diarrea.

    Zalcitabina

     La zalcitabina (ddC) es un nucleósido de pirimidina sintético análogo de la 2'-desoxicitidina, en el que el grupo
3'-hidroxilo ha sido sustituido por un hidrógeno. El metabolito activo, el 5'-trifosfato de didesoxicitidina, actúa
como grupo terminal de la cadena de ADN vírico. Se administra a dosis de 0,75 mg v.o. cada 8 h; la combinación
de ZDV con ddC retrasó la muerte o el desarrollo de SIDA sólo en los pacientes no tratados antes con ZDV. Los
efectos adversos comprenden úlceras orales y neuropatía periférica en el 17 al 30% de los pacientes, exantema y
fiebre.
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    Estavudina

    La estavudina (d4T) es un análogo sintético del nucleósido de timidina, que experimenta fosforilación por las
cinasas celulares hasta trifosfato de estavudina, el fármaco activo. Compite con el trifosfato de desoxitimidina y
actúa como grupo terminal de la cadena de ADN. Se administra a dosis de 40 mg (30 mg si el paciente pesa <60
kg) v.o. cada 12 h. Es posible el antagonismo entre ZDV y d4T; así pues, se debe evitar la combinación de ambos
fármacos. Un gran estudio sobre pacientes que habían recibido ZDV (con recuentos de células CD4 entre 50 y
500) comparó el d4T con la monoterapia continuada a base de ZDV; se encontró que los pacientes asignados al
azar para recibir d4T mostraron un intervalo más largo hasta el desarrollo de SIDA o la muerte. Los efectos
adversos fueron mínimos y comprendieron elevación de las enzimas hepáticas y neuropatía periférica; en esos
casos puede estar indicada la reducción de la dosis.

    Lamivudina

     La lamivudina (3TC) es un análogo nucleósido sintético, que experimenta fosforilación hasta el metabolito
activo 5'-trifosfato, capaz de inhibir la transcriptasa inversa del VIH, lo que conduce a terminación de la cadena de
ADN vírico. El VIH desarrolla resistencia con rapidez mediante un cambio de codón en posición 184, pero esta
mutación retrasa la aparición de resistencia a otros inhibidores de la transcriptasa inversa como la ZDV. Tal
resistencia temprana puede conducir a resistencia cruzada parcial frente a otros inhibidores de la transcriptasa
inversa, como ddI y ddC; por tanto, el 3TC sólo debe usarse combinado con otros fármacos. En algunos pacientes
con resistencia a la ZDV, la adición de 3TC restaura la sensibilidad a la ZDV. La lamivudina se administra a dosis
de 150 mg v.o. cada 12 h. Los efectos adversos son raros y comprenden molestias gastrointestinales, cefalea,
astenia y exantema.
     Se ha demostrado que la 3TC también suprime el ADN del VHB en pacientes con hepatitis B crónica activa;
se están realizando nuevos estudios.

Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos

    Estos fármacos se unen directamente a la enzima transcriptasa inversa en lugares distintos del sitio de unión
de los nucleósidos. En general, los virus desarrollan resistencia a estos fármacos con rapidez, por lo que no se
deben usar como monoterapia salvo en casos específicos.

    Nevirapina

    La nevirapina se une directamente a la transcriptasa inversa vírica y bloquea la actividad ADN polimerasa
dependiente tanto del ARN como del ADN al alterar el sitio catalítico de la enzima. Se administra a dosis de 200
mg diarios v.o. durante 2 sem, y más adelante se aumenta la dosificación a 200 mg cada 12 h. La escalada de la
dosis reduce el desarrollo de exantema, que puede poner en peligro la vida del paciente. Si aparece exantema
durante el período inicial, la dosis no se debe aumentar hasta que se haya resuelto la erupción. La monoterapia
conduce a un rápido desarrollo de resistencia. En pacientes con enfermedad por VIH moderadamente avanzada
que no han recibido antes tratamiento antivírico, la combinación de nevirapina, ZDV y ddI es más eficaz que la
ZDV y la ddI para aumentar el recuento de células CD4 y reducir los niveles de ARN del VIH. La nevirapina
consigue niveles significativos en el SNC. Causa inducción del citocromo P-450, lo que puede disminuir las
concentraciones de otros fármacos administrados simultáneamente, por ejemplo rifamicina, inhibidores de la
proteasa y anticonceptivos orales.

    Delavirdina

    La delavirdina inhibe el VIH-1 mediante unión directa a la transcriptasa inversa y bloqueo de las actividades
ADN polimerasa dependientes del ARN y del ADN. La administración en forma de monoterapia conduce al
rápido desarrollo de resistencia, y es posible la resistencia cruzada frente a otros inhibidores no nucleósidos de la
transcriptasa inversa. La delavirdina es metabolizada sobre todo por el citocromo P-450. La dosis habitual es de
400 mg v.o. cada 8 h.
    La administración conjunta de delavirdina y ciertos antihistamínicos no sedantes, hipnóticos sedantes,
antiarrítmicos, bloqueantes del canal del calcio, ergotamínicos, anfetaminas y cisapride puede conducir a efectos
adversos en potencia graves o letales, lo que requiere el empleo de fármacos alternativos.


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    La delavirdina inhibe el metabolismo del indinavir por el citocromo P-450, y se debe considerar la reducción
de la dosis de indinavir hasta 600 mg cada 8 h. A diferencia de la nevirapina, la delavirdina no penetra en el SNC.
Se ha descrito exantema grave en el 3,5% de los pacientes de un estudio.

Inhibidores de la proteasa

     Los inhibidores de la proteasa son la clase de fármacos antivíricos más potentes; actúan sobre la enzima
proteinasa vírica. La inhibición de la proteasa vírica impide la división de la proteína gag-pol, lo que conduce a la
formación de partículas víricas sin capacidad infecciosa. Las mutaciones primarias y accesorias del gen que codifica
la proteinasa vírica conducen a resistencia cruzada entre los fármacos de esta clase. El único régimen doble de
inhibidores de la proteasa bien estudiado es el de ritonavir y saquinavir, que ha proporcionado una disminución
significativa y mantenida de la carga de virus y un aumento del recuento de células CD4. Algunos datos in vitro
sugieren que el saquinavir y el indinavir son antagonistas. Se están estudiando otras combinaciones de múltiples
inhibidores de la proteasa. Estos fármacos son metabolizados a través del citocromo P-450, lo que obliga a revisar
todos los fármacos administrados simultáneamente para posibles interacciones.

    Saquinavir

     El saquinavir se administra a dosis de 600 mg v.o. cada 8 h dentro de las 2 h siguientes a una comida completa;
la fórmula disponible proporciona una biodisponibilidad de sólo el 4%, lo que limita enormemente su efectividad.
Se están estudiando presentaciones alternativas, como cápsulas blandas de gel, que proporcionan niveles séricos
más altos. Las dosis más altas (7.200 mg/d) obtienen respuestas más duraderas, pero se toleran peor. La
combinación con ritonavir (400 mg cada 12 h de ambos fármacos) aumenta >20 veces los niveles de saquinavir en
situación estabilizada, con supresión duradera demostrada del virus. Los efectos adversos incluyen diarrea, náuseas
y cefalea. La rifampina y la rifabutina disminuyen de modo significativo las concentraciones de saquinavir y no se
deben administrar simultáneamente. Otros fármacos que inducen el citocromo P-450 pueden disminuir también
las concentraciones de saquinavir. Este fármaco es un inhibidor moderado del citocromo P-450 y se debe evitar (o
usar con estrecha vigilancia de los posibles efectos secundarios) la administración conjunta de terfenadina,
astemizol, cisapride y otros sustratos del citocromo. Los fármacos que inhiben el citocromo P-450, como
ketoconazol, itraconazol y fluconazol, aumentan los niveles de saquinavir.

    Ritonavir

     El ritonavir se administra a dosis de 600 mg v.o. cada 12 h, y el fármaco se puede tomar con alimentos. La
escalada de dosis desde 300 mg cada 12 h hasta 600 mg cada 12 h a lo largo de cinco días puede reducir la
incidencia de diarrea, que quizá constituya un efecto adverso grave. Las cápsulas se deben mantener refrigeradas;
la solución oral sólo requiere refrigeración si no se consume antes de 30 d. Es frecuente la resistencia cruzada con
el indinavir y a veces se observa resistencia cruzada parcial o completa con otros inhibidores de la proteasa. El
ritonavir es el inhibidor más potente del citocromo P-450, y la administración conjunta con ciertos
antihistamínicos no sedantes (p. ej., terfenadina), hipnóticos sedantes (p. ej., midazolam) o antiarrítmicos puede
conducir a niveles tóxicos y morbilidad significativa. Se deben revisar todos los fármacos administrados
simultáneamente, por su posible interacción con el ritonavir. Los fármacos inductores del citocromo P-450, como
la rifampicina, disminuyen los niveles séricos de ritonavir y pueden reducir su efectividad. Los efectos adversos
comprenden diarrea, parestesias periorales, alteración del gusto, náuseas, hepatitis y anomalías de los lípidos.

    Indinavir

    La dosis habitual de indinavir es de 800 mg cada 8 h y el fármaco se debe tomar con el estómago vacío (es
decir, 1 h antes o 2 h tras las comidas). Se recomienda la ingestión de al menos 1,5 litros de líquido al día para
prevenir la formación de cálculos renales. El indinavir no se debe administrar junto con terfenadina, astemizol,
cisapride, triazolam o midazolam debido a la competencia por el citocromo P-450, que podría inducir inhibición
del metabolismo de esos fármacos, con graves efectos adversos. El principal efecto secundario –la nefrolitiasis–
ocurre en el 4% de los pacientes y en general se puede evitar aumentando la ingesta de líquidos, aunque a veces es
necesario suspender el fármaco. En el 10% de los pacientes de un estudio se produjo hiperbilirrubinemia
asintomática. Como con otros inhibidores de la proteasa, se deben evitar los fármacos que actúan sobre el
citocromo P-450. La rifabutina disminuye los niveles séricos de indinavir, mientras que el ketoconazol los aumenta.
Es posible la resistencia cruzada con el ritonavir y, en grado variable, con los demás inhibidores de la proteasa del


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VIH. La didanosina no se puede administrar junto con indinavir, debido a que su tampón puede reducir la
absorción del indinavir.

    Nelfinavir

     La dosis estándar de nelfinavir es de 750 mg v.o. cada 8 h y el fármaco se administra con alimentos; el principal
efecto secundario es la diarrea. El nelfinavir inhibe el citocromo P-450 y su administración conjunta con fármacos
metabolizados primariamente por esa ruta puede aumentar los efectos adversos; entre los fármacos que no se
deben administrar al mismo tiempo que el nelfinavir se incluyen astemizol, terfenadina, rifampina, midazolam,
triazolam y cisapride.


TEMA VIII.- ABSCESOS

    Acúmulos de pus en tejidos, órganos o espacios confinados, habitualmente causados por infección bacteriana.
Los microorganismos capaces de formar abscesos son innumerables y muchos de ellos se estudian también en
otros lugares del texto.

    Patogenia

     Los gérmenes causantes de un absceso pueden entrar en el tejido por implantación directa (p. ej., traumatismo
penetrante con un objeto contaminado), extensión desde una infección contigua establecida, diseminación a través
de los vasos linfáticos o sanguíneos desde un lugar distante, o migración desde una zona donde forman parte de la
flora residente hasta un área vecina normalmente estéril, a causa de la alteración de las barreras naturales (p. ej.,
formación de un absceso intraabdominal por perforación de una víscera).
     Los factores predisponentes a la formación de abscesos se deben a trastornos de los mecanismos de defensa
del huésped (p. ej., anomalías de la función de los leucocitos), presencia de cuerpos extraños, obstrucción del
drenaje normal del tracto urinario, biliar o respiratorio, isquemia o necrosis tisular, hematoma o acumulación
excesiva de líquido en los tejidos y traumatismos.
     Los abscesos pueden comenzar como celulitis. La separación de los elementos celulares por líquido o el
espacio creado por necrosis celular debida a otra causa, proporcionan un área donde los leucocitos se pueden
acumular y formar un absceso. La disección progresiva por el pus o la necrosis de las células adyacentes expanden
el absceso. El tejido conectivo, altamente vascularizado, puede después invadir y rodear al tejido necrótico, los
leucocitos y los detritos, para aislar el absceso y limitar su extensión.

    Síntomas, signos y complicaciones

    Los síntomas y signos de los abscesos cutáneos y subcutáneos consisten en calor, hinchazón, hipersensibilidad
y enrojecimiento sobre la zona afecta. Puede existir fiebre, sobre todo en los casos con celulitis adyacente. En los
abscesos profundos son típicos el dolor y la hipersensibilidad locales junto con síntomas sistémicos, en particular
fiebre, así como anorexia, pérdida de peso y astenia. La manifestación predominante de algunos abscesos es una
anomalía de la función del órgano afecto, como la hemiplejía en caso de absceso encefálico.
    Las complicaciones de los abscesos comprenden bacteriemia con diseminación de la infección a lugares
distantes, rotura a los tejidos adyacentes, hemorragia a causa de erosión de los vasos por la inflamación,
trastornos de la función de un órgano vital e inanición por los efectos sistémicos de la anorexia y el estado
catabólico.

    Tratamiento

     La curación suele requerir drenaje quirúrgico del contenido. La rotura del absceso puede conducir a drenaje
espontáneo, a veces con formación de fístulas de drenaje crónicas. Sin drenaje espontáneo o quirúrgico, el absceso
se resuelve a veces lentamente tras la digestión proteolítica del pus, que produce un líquido fluido y estéril,
reabsorbido hacia el torrente sanguíneo. La reabsorción incompleta deja una loculación quística dentro de una
pared fibrosa, donde a veces se precipitan sales de calcio para formar una masa calcificada.
     Los fármacos antimicrobianos sistémicos activos contra los microorganismos responsables están indicados
para las infecciones profundas, pero muchas veces son ineficaces sin drenaje simultáneo. El drenaje apropiado
incluye eliminación concienzuda del pus, el tejido necrótico y los detritos. Para evitar que se forme de nuevo el
absceso, puede ser necesaria la eliminación del espacio muerto mediante su relleno con gasa o por la colocación
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de drenajes. Si es posible, se corregirán las anomalías predisponentes, por ejemplo la obstrucción o la presencia de
un cuerpo extraño. Las tinciones con Gram y los cultivos, seguidos por prueba de susceptibilidad de los aislados
obtenidos del absceso, proporcionan una guía para la elección del tratamiento antimicrobiano.

Abscesos intraabdominales

     Los abscesos intraabdominales pueden ser intraperitoneales, retroperitoneales o viscerales. Aunque las
manifestaciones clínicas varían, las mayoría de los abscesos intraabdominales causan fiebre y molestias en el
abdomen, variables desde mínimas hasta intensas, de modo habitual cerca del absceso. Es posible el íleo paralítico
generalizado o local. Resultan comunes la anorexia, las náuseas, los vómitos y la diarrea o el estreñimiento.
     Muchos abscesos intraabdominales se deben a perforación o inflamación del tracto gastrointestinal; los
gérmenes causales, una compleja mezcla de bacterias anaerobias y aerobias, reflejan la flora intestinal normal. Los
aislados más frecuentes en esos abscesos son bacilos gramnegativos aerobios, por ejemplo Escherichia coli y
Klebsiella, y anaerobios, en especial Bacteroides fragilis. El tratamiento antimicrobiano eficaz requiere fármacos
activos contra esos gérmenes, por ejemplo la combinación de un aminoglucósido (gentamicina, 1,5 mg/kg cada 8 h)
y clindamicina (600 mg cada 6 h i.v.). Como alternativa se pueden usar una cefalosporina de tercera generación
más metronidazol. También es razonable la monoterapia con cefoxitina, 2 g cada 6 h, o cefotetán, 1 g cada 12 h.
Los pacientes que han recibido previamente antibióticos o los que sufren infecciones adquiridas en el hospital
deben recibir fármacos activos contra los bacilos gramnegativos aerobios resistentes, como Pseudomonas, y contra
los anaerobios.
     Casi todos los abscesos intraabdominales requieren drenaje quirúrgico o a través de catéteres percutáneos. El
drenaje a través de catéteres permanentes colocados bajo guía de TC o ecografía puede ser apropiado cuando el
absceso es de pequeño tamaño; la vía de drenaje no debe atravesar el intestino ni órganos no contaminados, la
pleura ni el peritoneo; no debe existir una fuente de contaminación continuada, como una perforación visceral, y
el pus debe ser suficientemente fluido para salir a través del catéter.

Abscesos intraperitoneales

    Los abscesos subfrénicos, abdominales medios y pélvicos se deben a peritonitis generalizada como resultado
del traumatismo o la perforación de vísceras abdominales. En caso de peritonitis generalizada, los efectos de la
gravedad y la presión intraabdominal favorecen la localización en los espacios subfrénicos, la pelvis y los canales
paracólicos, a los lados del colon ascendente y descendente.

    Abscesos subfrénicos

    El espacio subfrénico se define de modo arbitrario como situado debajo del diafragma y por encima del colon
transverso. Alrededor del 55% de los abscesos subfrénicos asientan en el lado derecho, el 25% en el lado
izquierdo y el 20% son múltiples.

    Etiología y patogenia

    La mayoría de los abscesos subfrénicos se deben a contaminación directa relacionada con cirugía, enfermedad
local o traumatismo. Proceden de peritonitis secundaria a otra causa, como perforación visceral, extensión del
absceso de un órgano adyacente o, con más frecuencia, complicaciones postoperatorias de la cirugía abdominal, en
especial la del tracto biliar, el duodeno o el estómago. El peritoneo se puede contaminar durante o después de la
cirugía por eventos como las fugas a través de una anastomosis. Algunos abscesos se deben a diseminación de la
infección por la cavidad peritoneal desde un lugar de contaminación distante (p. ej., apendicitis). Los factores que
favorecen el movimiento del líquido hacia los espacios subfrénicos son la presión negativa generada durante el
movimiento del diafragma con la respiración y la mayor presión intraabdominal en el abdomen inferior.

    Síntomas y signos

    Las manifestaciones clínicas suelen comenzar de modo sutil de 3 a 6 sem después de la cirugía, pero en
ocasiones no lo hacen hasta transcurridos varios meses. La fiebre, casi siempre presente, puede ser el único
indicio, aunque resultan comunes la anorexia y la pérdida de peso. La tos seca, el dolor torácico, la disnea y el
dolor en el hombro pueden deberse a los efectos de la infección sobre el diafragma adyacente, y quizá se ausculten
estertores, roncus o un roce pleural. En los casos con atelectasia basal, neumonía o derrame pleural puede haber
matidez a la percusión y disminución de los sonidos respiratorios.
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     El síntoma abdominal más común, el dolor, se acompaña muchas veces de hipersensibilidad localizada. A veces
existe una masa, un punto de drenaje o tractos sinusales en la zona de la incisión abdominal previa. Son comunes
la distensión abdominal y la disminución de los sonidos intestinales por íleo paralítico.

    Diagnóstico

    La mayoría de los pacientes presentan leucocitosis y es común la anemia. Los hemocultivos son positivos en
ocasiones.
    La radiografía de tórax suele resultar normal. Las anomalías comunes comprenden derrame pleural ipsilateral,
elevación o inmovilización del hemidiafragma, infiltrados en el lóbulo inferior y atelectasia. Las radiografías simples
de abdomen pueden revelar gas extraintestinal en el absceso, desplazamiento de órganos adyacentes o una
densidad radiológica de tejido blando que representa el absceso.
    La ecografía es útil en los abscesos subfrénicos del lado derecho. El área subfrénica izquierda resulta más difícil
de examinar, debido a la presencia del estómago lleno de gas, el ángulo esplénico, el pulmón aireado y las costillas.
Además, puesto que el bazo varía en cuanto a forma y tamaño y puede ser hipoecogénico, recuerda a veces a un
absceso.
    Aunque casi todos los abscesos intraabdominales se pueden detectar mediante TC, quizá resulte difícil aclarar
si una anomalía está situada justo por encima o por debajo del diafragma. La TC es útil cuando el hipocondrio
izquierdo representa la zona más probable de infección o durante el período postoperatorio, en el que las heridas,
los apósitos y los drenajes pueden dificultar la ecografía.
    A veces, la gammagrafía isotópica, por ejemplo con leucocitos marcados con indio 111, puede ser útil para la
identificación de abscesos intraabdominales.

    Complicaciones, pronóstico y tratamiento

     Los abscesos subdiafragmáticos se pueden extender a la cavidad torácica, donde producen empiema, absceso
pulmonar o neumonía. Las complicaciones intraabdominales incluyen dehiscencia de la sutura y formación de
fístulas. A veces, un absceso comprime la vena cava inferior y causa edema de las extremidades inferiores.
     La mortalidad de los abscesos subfrénicos oscila entre el 25 y el 40%; la muerte se debe en general a infección
no controlada, desnutrición y complicaciones de la hospitalización prolongada, como embolismo pulmonar e
infecciones nosocomiales.
     El tratamiento se basa en el drenaje quirúrgico o con catéter percutáneo. Los antibióticos tienen un papel
complementario pero no sustituyen al drenaje. La nutrición adecuada tiene importancia crítica durante el curso
hospitalario muchas veces prolongado.

    Abscesos abdominales medios

     Los abscesos abdominales medios, situados entre el colon transverso y la pelvis, comprenden los abscesos de
las fosas ilíacas derecha e izquierda y los situados entre las asas intestinales.
     Los abscesos de la fosa ilíaca derecha aparecen la mayoría de las veces como complicaciones de la apendicitis
aguda, y con menos frecuencia se deben a diverticulitis del colon, enteritis regional o perforación de una úlcera
duodenal con drenaje hacia abajo a través del canal paracólico derecho. En los casos típicos, aparece fiebre,
hipersensibilidad en fosa ilíaca derecha y una masa tras los síntomas de apendicitis aguda. La masa puede causar
obstrucción completa o parcial del intestino delgado. Es habitual la existencia de leucocitosis. El tratamiento
comprende antibióticos más drenaje quirúrgico o con catéter percutáneo. Sin embargo, hasta las dos terceras
partes de los abscesos apendiculares se resuelven con sólo antibióticos.
     Los abscesos de la fosa ilíaca izquierda se deben sobre todo a perforación de un divertículo, del colon
descendente o del sigma, y con menos frecuencia tienen su origen en un carcinoma de colon perforado. Los
síntomas son los habituales de la diverticulitis aguda: dolor en fosa ilíaca izquierda, anorexia y náuseas leves,
seguidos de fiebre, leucocitosis y aparición de una masa palpable. El tratamiento suele consistir en antibióticos más
cirugía, aunque algunos abscesos diverticulares se resuelven con sólo antibióticos. Algunos cirujanos drenan el
absceso y realizan una colostomía de derivación. Después resecan el intestino enfermo en una segunda operación
y cierran la colostomía en una tercera. Otros especialistas resecan el intestino enfermo, abocan el colon proximal
como una colostomía terminal y el intestino distal como una fístula mucosa, y 2 o 3 meses más tarde realizan una
anastomosis término-terminal.
     Los abscesos entre las asas intestinales, loculaciones de pus situadas entre las superficies plegadas del intestino
delgado, el intestino grueso y sus mesenterios, representan complicaciones de la perforación intestinal, el fracaso
de una anastomosis o la enfermedad de Crohn. Las manifestaciones pueden ser muy sutiles. La fiebre y la
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leucocitosis constituyen con frecuencia los únicos indicios, aunque pueden existir hipersensibilidad abdominal,
signos de íleo paralítico o una masa palpable. Las radiografías simples de abdomen sugieren en ocasiones el
diagnóstico por la presencia de edema de la pared intestinal, separación de las asas, íleo localizado y niveles
hidroaéreos en las radiografías hechas en bipedestación. El tratamiento consiste en drenaje quirúrgico y
antibióticos adecuados.

    Abscesos pelvianos

    Los abscesos pelvianos suelen ser complicaciones de la apendicitis aguda, enfermedad inflamatoria pelviana o
diverticulitis del colon. Los principales síntomas consisten en fiebre y dolor abdominal bajo. Los abscesos en el
fondo de saco de Douglas, adyacentes al colon, pueden causar diarrea; la vecindad de la vejiga puede provocar
polaquiuria y micción imperiosa. Es frecuente la hipersensibilidad abdominal y el absceso se suele palpar en la
exploración vaginal o rectal. Resulta típica la presencia de leucocitosis.
    El tratamiento consiste en drenaje quirúrgico (a través de la vagina o el recto) y antibióticos –clindamicina más
un aminoglucósido, o una cefalosporina de tercera generación más metronidazol– a la espera de los resultados de
los cultivos. Los abscesos grandes se pueden drenar a través de catéteres percutáneos. Cuando los abscesos se
deben a enfermedad inflamatoria pelviana, algunos ginecólogos emplean el tratamiento con líquidos, reposo en
cama y antibióticos, y reservan la cirugía para las enfermas que no responden después de varios días y para los
casos con posible rotura del absceso, para los asequibles al drenaje mediante culdotomía u otra ruta
extraperitoneal o para los de diagnóstico incierto.

Abscesos retroperitoneales

    Abscesos retroperitoneales anteriores

     Estos abscesos son complicaciones de apendicitis agudas, perforación del colon por diverticulitis o tumor,
perforación gástrica o duodenal, enteritis regional o pancreatitis. Los síntomas principales son: fiebre, dolor
abdominal o en el flanco, náuseas y vómitos, pérdida de peso y dolor en la cadera, la pierna o la rodilla por
afectación del músculo psoas. Es frecuente el dolor tras la extensión de la cadera. La exploración revela una masa
palpable. Es habitual la leucocitosis. Las anomalías radiológicas comprenden gas extraintestinal en el absceso,
desplazamiento de órganos adyacentes (como el riñón o el colon) y pérdida de la sombra del psoas. Las
radiografías de tórax pueden mostrar elevación del hemidiafragma ipsilateral con o sin derrame pleural. La técnica
no invasiva más precisa y sensible para valorar el espacio retroperitoneal es la TC. Los estudios con bario del
tracto intestinal pueden mostrar desplazamiento de vísceras adyacentes.
     El tratamiento suele consistir en drenaje quirúrgico o con catéter percutáneo y antibióticos, aunque algunos
abscesos se resuelven con sólo antibióticos. Las complicaciones de la infección no tratada incluyen su extensión a
lo largo de los planos de las fascias hasta afectar a la pared abdominal anterior, el muslo, la cadera, el psoas, los
espacios subfrénicos, el mediastino y las cavidades pleurales. A veces el absceso se rompe y produce peritonitis
bacteriana aguda.

    Abscesos perirrenales

    Los abscesos perirrenales se deben casi siempre a rotura de un absceso del parénquima renal en el espacio
perirrenal, entre el riñón y la fascia adyacente (cápsula de Gerota). A veces, estos abscesos están causados por
estafilococos y tienen su origen en la diseminación hematógena de la infección desde otro lugar hasta el riñón.
Con más frecuencia, los abscesos perirrenales se deben a pielonefritis, muchas veces asociada con litiasis renal,
cirugía urológica reciente u obstrucción. Los microorganismos habituales son bacilos gramnegativos aerobios;
pocas infecciones son polimicrobianas.

    Síntomas y signos

    Los síntomas principales consisten en fiebre, escalofríos y dolor unilateral en el flanco o el abdomen, muchas
veces con disuria. La mayoría de los pacientes presentan fiebre e hipersensibilidad unilateral en el flanco o el
abdomen. A veces existen náuseas, vómitos y hematuria. La fiebre es la única manifestación en algunos pacientes.




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    Diagnóstico

    La leucocitosis y la piuria son frecuentes pero no constantes. Los cultivos de orina resultan positivos en la
mayoría de los pacientes, mientras que los hemocultivos son positivos en el 20 al 40% de los casos. Los abscesos
perirrenales suelen diferir clínicamente de la pielonefritis aguda, con duración más larga de los síntomas antes de la
hospitalización y fiebre prolongada después de comenzar el tratamiento antibiótico; los síntomas suelen durar >5
d en el absceso perirrenal y <5 d en la pielonefritis aguda.
    La ecografía suele revelar el absceso, pero la TC resulta más fiable; casi todos los abscesos perirrenales son
detectados por la TC. Las radiografías de tórax resultan normales en alrededor de la mitad de los pacientes, pero
pueden revelar neumonía ipsilateral, atelectasia, derrame pleural o un hemidiafragma elevado. En alrededor de la
mitad de los pacientes también son anormales las radiografías simples de abdomen, que muestran una masa,
cálculos, pérdida de la sombra del psoas o gas extraintestinal en el área perirrenal, cuando la infección se debe a
microorganismos formadores de gas.
    Las anomalías en la urografía de excreción pueden incluir visualización escasa o nula de un riñón, cálices
distorsionados, desplazamiento renal anterior y fijación renal unilateral, que se demuestra mejor mediante
fluoroscopia o con placas en inspiración-espiración.

    Pronóstico y tratamiento

    La mortalidad global oscila alrededor del 40%, pero el diagnóstico y el tratamiento precoces suelen
proporcionar una excelente evolución, sobre todo si no existe enfermedad subyacente grave. El tratamiento
comprende antibióticos, drenaje del pus mediante cirugía o catéter percutáneo, alivio de la obstrucción y a veces
nefrectomía (si el riñón presenta afectación extensa por la infección o por cálculos). Una cefalosporina de tercera
generación como la ceftazidima, con o sin un aminoglucósido, constituye una elección inicial razonable a la espera
de los resultados de los cultivos de sangre, de orina y de muestras del absceso.

Abscesos viscerales

    Abscesos esplénicos

     La mayoría de los abscesos esplénicos se deben a infección en otro lugar del cuerpo y son pequeños, múltiples
y silentes desde el punto de vista clínico, por lo que constituyen hallazgos incidentales en la autopsia. Los abscesos
esplénicos clínicamente evidentes suelen ser solitarios y se deben a: 1) bacteriemia sistémica originada en otro
lugar del cuerpo; 2) traumatismo penetrante o cerrado (con superinfección del hematoma), infarto blando (en
pacientes con hemoglobinopatías, en especial rasgo drepanocítico o enfermedad con hemoglobina S-C) u otras
enfermedades (paludismo, quiste hidatídico), o 3) extensión de una infección contigua (p. ej., un absceso
subfrénico). Los gérmenes causales más comunes son estafilococos, estreptococos, anaerobios y bacilos
gramnegativos aerobios, entre ellos Salmonella. Candida puede producir infección en huéspedes
inmunocomprometidos.

    Síntomas, signos y diagnóstico

    Los síntomas principales consisten en fiebre y dolor de comienzo subagudo, con frecuencia de carácter
pleurítico, en el lado izquierdo del abdomen, en el flanco, en el abdomen superior o en el tórax inferior, que se
puede irradiar al hombro izquierdo. El hipocondrio izquierdo aparece con frecuencia doloroso y es típica la
esplenomegalia. En raras ocasiones se ausculta un roce esplénico. La leucocitosis es habitual y los hemocultivos
revelan a veces los gérmenes causales.
    La TC es la prueba más fiable, pero las radiografías pueden mostrar una masa en hipocondrio izquierdo, gas
extraintestinal en el absceso si se debe a gérmenes formadores de gas, desplazamiento de otros órganos, entre
ellos riñón, colon y estómago, elevación del hemidiafragma izquierdo y derrame pleural izquierdo. La ecografía
puede mostrar defectos intraesplénicos en los abscesos >2 a 3 cm.

    Complicaciones y tratamiento

     Las complicaciones de los abscesos no tratados comprenden hemorragia en la cavidad del absceso o rotura al
peritoneo, al intestino, a los bronquios o al espacio pleural. El absceso esplénico es una causa rara de bacteriemia
mantenida en la endocarditis, a pesar de la quimioterapia adecuada. El tratamiento consiste en antibióticos
sistémicos y drenaje del pus mediante catéter percutáneo, esplenotomía o esplenectomía.
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    Abscesos pancreáticos

    Los abscesos pancreáticos se forman de modo típico en una zona de necrosis pancreática, incluyendo
seudoquistes, después de un episodio de pancreatitis aguda. Los gérmenes habituales forman parte de la flora
intestinal: bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios. No se conoce con certeza el mecanismo por el que esos
gérmenes llegan al páncreas. Staphylococcus aureus y Candida son también frecuentes.

    Síntomas y signos

     En la mayoría de los casos, la mejoría después de un episodio de pancreatitis va seguida, entre una y varias
semanas más tarde, de fiebre, dolor e hipersensibilidad abdominales, náuseas, vómitos y a veces íleo paralítico.
Con menos frecuencia, el absceso se desarrolla poco después de comenzar la pancreatitis. En esos casos la fiebre,
la leucocitosis y los signos abdominales, comunes en la pancreatitis aguda, no se resuelven con la rapidez habitual;
cuando tales signos persisten >7 d se debe sospechar la formación de un absceso. En alrededor de la mitad de los
casos se palpa una masa abdominal.

    Diagnóstico

     El nivel sérico de amilasa puede estar elevado, pero muchas veces es normal. Sin embargo, suele existir
leucocitosis. La fosfatasa alcalina sérica puede estar aumentada y la albúmina disminuida. Los hemocultivos
muestran a veces el germen responsable y en ocasiones resulta positivo el cultivo de líquido ascítico.
     Las radiografías de tórax demuestran con frecuencia anomalías en el lado izquierdo, como derrame pleural,
atelectasia basal, neumonía o elevación del hemidiafragma. Las radiografías simples de abdomen y los estudios con
bario del tracto gastrointestinal pueden revelar gas extraintestinal en el área pancreática o desplazamiento de las
estructuras adyacentes. La ecografía puede mostrar una masa pancreática llena de líquido, cuyo contenido puede
presentar múltiples ecos por detritos o loculaciones dentro del absceso. La TC probablemente sea la mejor
prueba diagnóstica y puede mostrar una masa de densidad baja dentro del páncreas, que quizá contenga gas y no
se intensifique después de la administración de contraste i.v. La diferenciación entre pancreatitis necrótica severa y
formación de seudoquistes y abscesos requiere con frecuencia aspiración bajo guía de TC y/o exploración
quirúrgica.

    Complicaciones, pronóstico y tratamiento

    Las complicaciones de los abscesos no drenados incluyen la perforación a estructuras contiguas, erosión de
vasos adyacentes como las arterias gástrica izquierda, esplénica y gastroduodenal, que provoca hemorragia o
trombosis, y formación de más abscesos, una posibilidad frecuente que exige reoperación. Incluso con tratamiento
quirúrgico y antimicrobiano adecuado, la mortalidad oscila alrededor del 40%.
    El tratamiento comprende drenaje quirúrgico o con catéter percutáneo (que debido a la imposibilidad de
eliminar los detritos necróticos espesos tiene éxito con mucha menos frecuencia en los abscesos pancreáticos que
en otros abscesos intraabdominales) y antibióticos sistémicos. La cefoxitina, el cefotetán y el imipenem-cilastatina
solos, o la combinación de clindamicina o metronidazol y un aminoglucósido, representan opciones razonables a la
espera de los resultados de los cultivos.

    Abscesos hepáticos

     Los abscesos hepáticos pueden ser amebianos o bacterianos (piogénicos). Los bacterianos se deben a: 1)
colangitis ascendente del tracto biliar con obstrucción parcial o completa por cálculo, tumor o estenosis; 2)
bacteriemia portal desde un foco intraabdominal, como diverticulitis o apendicitis; 3) bacteriemia sistémica
procedente de un lugar distante, en la que los gérmenes llegan al hígado a través de la arteria hepática; 4)
extensión directa desde una infección adyacente fuera del tracto biliar, y 5) traumatismo penetrante (con
implantación directa de bacterias en el hígado) o cerrado, que causa un hematoma con infección secundaria. La
causa suele ser obvia, pero a veces no se descubre el origen del absceso. Aunque la mayoría de los abscesos son
únicos, los múltiples (habitualmente microscópicos) son frecuentes en casos de bacteriemia sistémica u
obstrucción completa del tracto biliar.
     Los estreptococos y los estafilococos son las bacterias más comunes en las infecciones debidas a bacteriemia
sistémica. Los abscesos originados por infección del tracto biliar suelen contener bacilos gramnegativos aerobios,
por ejemplo Escherichia coli y Klebsiella, mientras que los secundarios a bacteriemia portal por una infección
intraabdominal contienen típicamente tanto bacterias gramnegativas aerobias como gérmenes anaerobios.
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    Síntomas y signos
    En los abscesos múltiples por bacteriemia sistémica o infección del tracto biliar, el comienzo suele ser agudo y
predominan las manifestaciones clínicas de la enfermedad predisponente. En los abscesos únicos, los síntomas
comienzan de modo gradual a lo largo de varias semanas. Es frecuente la fiebre, que a veces constituye el único
indicio, pero la mayoría de los pacientes presentan también anorexia, náuseas, pérdida de peso y debilidad. En
alrededor de la mitad de los casos existen dolor e hipersensibilidad del hipocondrio derecho y hepatomegalia; en
ocasiones se observa dolor torácico derecho de carácter pleurítico. La ictericia sólo suele existir en casos con
obstrucción del tracto biliar.

    Diagnóstico

     Los datos de laboratorio comunes comprenden anemia, leucocitosis, aumento de la VSG, elevación de la
fosfatasa alcalina, disminución de la albúmina y ligero aumento de la bilirrubina. Los hemocultivos son positivos en
pocos casos. En la radiografía de tórax, alrededor de la mitad de los pacientes muestran atelectasia basal derecha,
derrame pleural, neumonía o elevación del hemidiafragma.
     La TC es la técnica de diagnóstico por imagen más sensible. Sin embargo, un absceso >2 cm se puede detectar
generalmente por ecografía, que de modo habitual permite diferenciar entre una masa llena de líquido y una masa
sólida, y contribuye a distinguir los abscesos de las neoplasias hepáticas.
     Es necesario diferenciar entre absceso piogénico y amebiano. Los datos que sugieren una causa amebiana son
edad >50 años, sexo masculino, síntomas durante >2 sem, viaje a un área endémica, defectos únicos en vez de
múltiples, presencia de Entamoeba histolytica en las heces y falta de un proceso predisponente a los abscesos
bacterianos. Casi todos los pacientes con absceso hepático amebiano presentan positividad de las pruebas
serológicas para E. histolytica.

    Complicaciones, pronóstico y tratamiento

    Las complicaciones de los abscesos hepáticos incluyen la formación de abscesos subfrénicos, hemorragia en la
cavidad del absceso y rotura al pulmón, a la cavidad pleural o al peritoneo. Con diagnóstico correcto y tratamiento
adecuado, la tasa de mortalidad es del 10 al 30%; la mortalidad resulta más alta en los casos con abscesos múltiples
que cuando sólo existe un absceso.
    El tratamiento comprende antibióticos y eliminación del pus, preferiblemente mediante drenaje percutáneo
con aguja y aspiración con un catéter permanente. Algunos abscesos se resuelven sólo con antibióticos. La cirugía
está indicada en pacientes con enfermedad coexistente que requiere laparotomía y en los que no responden al
tratamiento no operatorio. Los abscesos amebianos responden bien a la quimioterapia sola –metronidazol,
cloroquina o emetina– y en general no requieren drenaje quirúrgico. Cuando se desconoce el germen causal, la
cefoxitina o el cefotetán solos, o una combinación de clindamicina y un aminoglucósido, proporcionan cobertura
adecuada hasta que se identifiquen los gérmenes causales. Para ayudar a prevenir la recidiva, el tratamiento
antibiótico se suele mantener durante varias semanas después del drenaje.

Abscesos prostáticos

    Los abscesos prostáticos se forman como complicaciones de prostatitis agudas, uretritis y epididimitis. Los
gérmenes causales suelen ser bacilos gramnegativos aerobios o, con menos frecuencia, Staphylococcus aureus. El
paciente suele tener 40 a 60 años de edad y presenta polaquiuria, disuria o retención urinaria. El dolor perineal,
los síntomas de epididimitis aguda, la hematuria y el exudado uretral purulento son menos comunes. En algunos
casos existe fiebre. La exploración rectal puede mostrar hipersensibilidad y fluctuación de la próstata, pero
muchas veces el agrandamiento de la glándula es la única anomalía y en ocasiones el tacto rectal resulta normal.
    Es común la leucocitosis. Aunque la piuria y la bacteriuria son frecuentes, la orina puede ser normal. Los
hemocultivos son positivos en pocos pacientes.
    La infección del tracto urinario continuada o recurrente a pesar del tratamiento antimicrobiano, y el dolor
perineal persistente, sugieren un absceso prostático. Muchos de esos abscesos, sin embargo, se descubren de
forma inesperada durante la cirugía prostática o la endoscopia; el abombamiento de un lóbulo lateral en la uretra
prostática o la rotura durante la instrumentación revelan el absceso. La ecografía de la próstata puede ser útil. El
tratamiento conlleva la necesidad de drenaje mediante evacuación transuretral o incisión perineal, más la
administración de antibióticos adecuados.




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Abscesos de cabeza y cuello

    Infección del espacio submandibular (Angina de Ludwig)

     Una celulitis indurada bilateral de extensión rápida, que ocurre en los espacios sublingual y submaxilar sin
formación de abscesos ni afectación linfática.
     Aunque no se trata de un absceso verdadero, la infección del espacio submandibular recuerda clínicamente a
los abscesos y se trata de modo similar. En general se debe a infección dental o periodontal, en especial de los
molares inferiores segundo y tercero. Puede aparecer en asociación con problemas debidos a mala higiene dental
(p. ej., gingivitis y sepsis dental), extracciones dentales o traumatismos (p. ej., fracturas del maxilar inferior,
laceraciones del suelo de la boca, absceso periamigdalino). En ausencia de tratamiento, puede ser fatal.
     Las manifestaciones principales son dolor en el área del diente afecto, induración dolorosa intensa de la región
submandibular, trismus, disfonía, salivación e imposibilidad de deglutir y disnea y estridor por edema laríngeo y
elevación de la lengua. Suele haber fiebre, escalofríos y taquicardia. La TC es la mejor técnica diagnóstica, pero las
radiografías de cabeza y cuello tienen utilidad para valorar el grado de tumefacción de los tejidos blandos y la
obstrucción de la vía aérea. Las complicaciones pueden incluir asfixia, aspiración, neumonía, absceso pulmonar y
sepsis metastásica.
     El tratamiento consiste en el establecimiento de una vía aérea adecuada, lo que puede requerir traqueotomía
(precaución: la obstrucción de la vía aérea puede progresar en cuestión de horas, por lo que es necesario valorar con
frecuencia la permeabilidad de la vía aérea); antibióticos para tratar los anaerobios y aerobios orales causantes de la
infección, e incisión para drenar el líquido presente y aliviar la presión de los tejidos infectados tumefactos. Se
dispone de varias opciones racionales para el tratamiento antimicrobiano, por ejemplo penicilina a dosis altas,
ampicilina-sulbactam o combinaciones de fármacos como cefotaxima más metronidazol o ciprofloxacino más
clindamicina.

    Abscesos faringomaxilares

    El espacio faringomaxilar (faríngeo lateral, parafaríngeo o pterigomaxilar) es un compartimiento con forma de
cono, lateral a la faringe, que se extiende desde el hueso esfenoides en la base del cráneo hasta el hueso hioides.
Los abscesos faringomaxilares suelen ser secundarios a infecciones de la faringe, incluyendo la nasofaringe, las
adenoides y las amígdalas. Son causas menos comunes las infecciones dentales, la parotiditis y la mastoiditis.
    Suelen existir fiebre, dolor faríngeo y malestar general. Las infecciones limitadas al compartimiento anterior se
caracterizan por trismus, induración a lo largo del ángulo mandibular y abombamiento medial de la amígdala y la
pared faríngea lateral. En la infección del compartimiento posterior aparece tumefacción de la pared faríngea
posterior y del espacio parotídeo. El trismus es mínimo o no existe. La afectación de la vena yugular interna
dentro de la vaina carotídea causa escalofríos intensos, fiebre alta y bacteriemia. La erosión de las arterias
carótidas interna, externa o común provoca hemorragia intensa. La diseminación inferior de la infección origina
tumefacción del cuello, lo que oblitera el espacio debajo del ángulo de la mandíbula.
    El tratamiento se basa en drenaje quirúrgico más fármacos antimicrobianos. Son apropiados los fármacos
sugeridos para las infecciones del espacio submandibular, puesto que la flora microbiana que causa ambos tipos de
infección tiende a ser similar.

    Parotiditis supurada

    Una infección ascendente desde la boca, debida habitualmente a Staphylococcus aureus, que puede afectar a la
abertura del conducto de Stensen.
    La infección aparece de forma típica en pacientes ancianos o con enfermedades crónicas, que presentan
sequedad oral por disminución de la ingesta de líquidos, fármacos con efectos anticolinérgicos o tras la anestesia
general. Aparece fiebre, escalofríos y dolor y tumefacción unilaterales. La glándula es firme y dolorosa, con eritema
y edema de la piel suprayacente. El pus franco, exprimido a través del conducto de Stensen mediante compresión
de la glándula, muestra en los casos típicos cocos grampositivos en grumos.
    El tratamiento para las infecciones por S. aureus conlleva una penicilina resistente a la penicilinasa o
vancomicina para las cepas resistentes a la meticilina; si la infección se debe a otros gérmenes, la elección de los
antibióticos se basa en los resultados de la tinción de Gram y el cultivo. La hidratación y la higiene oral son de gran
importancia. La cirugía puede ser necesaria si no se consigue establecer el drenaje y no se obtiene respuesta a los
antibióticos.



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    Piomiositis

     Formación de un absceso profundo dentro de grandes músculos estriados. Los abscesos musculoesqueléticos
son infrecuentes. Pueden deberse a extensión de una infección desde huesos o tejidos blandos contiguos, o a
diseminación hematógena. La piomiositis es rara en Estados Unidos pero se puede encontrar en pacientes
inmunocomprometidos, sobre todo en aquéllos con SIDA. Resulta común en muchas áreas tropicales y afecta
tanto a los niños como a los adultos, en especial a los desnutridos. Se cree que el mecanismo de producción es la
siembra hematógena. Presumiblemente, la bacteriemia conduce a infección localizada de un músculo dañado por
un traumatismo previo, muchas veces no reconocido. Las localizaciones más comunes corresponden al cuádriceps,
el glúteo y los músculos del hombro y la parte superior del brazo; en alrededor del 40% de los pacientes existen
múltiples focos.
     Los síntomas iniciales comprenden dolor de tipo calambre seguido de edema, empeoramiento de las molestias
y fiebre ligera. El músculo puede aparecer indurado en esta fase; más adelante aumentan el edema y la
hipersensibilidad, y en alrededor de la mitad de los pacientes se observa fluctuación franca. Es frecuente la
leucocitosis. La aspiración con aguja puede ser negativa en la fase precoz de induración; más tarde, se obtiene pus
amarillo espeso en el que casi siempre crece Staphylococcus aureus. Algunos casos se deben a Streptococcus
pyogenes o a Escherichia coli.
     El tratamiento se basa en la administración de una penicilina resistente a la penicilinasa. En la fase no supurada,
la piomiositis responde a los antibióticos solos; cuando se ha formado pus hay que proceder a incisión y drenaje.
La extensión de la afectación descubierta con la cirugía es a menudo mucho mayor de lo anticipado por la clínica.




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            Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

TEMA IX.- BACTERIEMIA Y SHOCK SÉPTICO

     La bacteriemia y el shock séptico son procesos íntimamente relacionados. El término bacteriemia indica la presencia de
bacterias en el torrente sanguíneo. El shock séptico es la sepsis acompañada de hipoperfusión e hipotensión refractarias al
tratamiento con líquidos. El término sepsis se refiere a una infección grave, localizada o bacteriémica, que cursa con
manifestaciones sistémicas de inflamación. La sepsis debida a bacteriemia es llamada muchas veces septicemia; este término,
usado con frecuencia de forma imprecisa, se desaconseja en la actualidad. La denominación más general "síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica" reconoce que varios trastornos graves (p. ej., infecciones, pancreatitis, quemaduras,
traumatismos) pueden desencadenar una reacción inflamatoria aguda, cuyas manifestaciones sistémicas se asocian con
liberación hacia el torrente sanguíneo de un gran número de mediadores endógenos de la inflamación.

Bacteriemia

    La bacteriemia transitoria se puede deber a manipulación quirúrgica de tejidos orales infectados o incluso a
manipulaciones odontológicas rutinarias; sondaje del tracto urinario bajo infectado; incisión y drenaje de un absceso, o
colonización de dispositivos implantados permanentemente, en especial catéteres i.v. e intracardíacos, sondas uretrales y
dispositivos y tubos de ostomías. La bacteriemia por gramnegativos es, en los casos típicos, intermitente y oportunista;
aunque quizá no tenga consecuencias serias en una persona sana, puede ser importante en pacientes inmunocomprometidos
con enfermedades subyacentes debilitantes, tras quimioterapia y en el contexto de la desnutrición. El sitio de la infección
primaria suele corresponder a los pulmones, el tracto genitourinario o gastrointestinal o los tejidos blandos, entre ellos la piel
de pacientes con úlceras por decúbito. También puede ser secundaria a una intervención dental en pacientes de alto riesgo,
especialmente en sujetos con enfermedad cardíaca valvular, válvulas cardíacas protésicas u otras prótesis intravasculares.
    La bacteriemia por gramnegativos es más común en pacientes inmunocomprometidos y con enfermedades crónicas.
Además, estas personas pueden desarrollar infección del torrente sanguíneo causada por bacilos aerobios, anaerobios y
hongos. Bacteroides puede complicar las infecciones abdominales y pelvianas, sobre todo las del tracto genital femenino.
    La infección metastásica de las meninges o de las cavidades serosas, como el pericardio o las articulaciones grandes, se
puede deber a bacteriemia mantenida o transitoria. Puede producirse endocarditis, sobre todo si la infección se debe a
enterococos, estafilococos u hongos, pero esta complicación resulta menos común en la bacteriemia por gramnegativos. La
bacteriemia estafilocócica es frecuente en usuarios de drogas i.v., y los estafilococos representan una causa importante de
endocarditis bacteriana por grampositivos, incluyendo la que afecta a la válvula tricúspide.

     Síntomas y signos

     La bacteriemia transitoria de baja intensidad es generalmente asintomática, excepto en pacientes de alto riesgo con
bacteriemia prolongada o más intensa. La presentación típica comprende signos sistémicos de infección, como taquipnea,
escalofríos intensos, fiebre en picos y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea). Al principio,
estos pacientes suelen presentar piel caliente y disminución de la alerta mental. A menos que se mida la presión arterial, la
hipotensión puede pasar desapercibida. En algunos pacientes la presión arterial no cae hasta fases más avanzadas.
     Algunos datos pueden contribuir a identificar la causa y los gérmenes responsables. Las infecciones por encima del
diafragma es más probable que se deban a microorganismos grampositivos. Las infecciones del abdomen, incluyendo las de los
tractos biliar y urinario, se deben con más frecuencia a bacterias gramnegativas. Sin embargo, no se dispone de métodos
seguros, excepto los basados en estudios de laboratorio, para diferenciar entre gérmenes grampositivos y gramnegativos
como causas de bacteriemia y shock séptico.
     Los abscesos metastásicos pueden aparecer en casi cualquier lugar del cuerpo y, cuando son extensos, producen
síntomas y signos característicos de infección en el órgano afecto. La formación de abscesos múltiples es especialmente
común en la bacteriemia estafilocócica. Entre el 25 y el 40% de los pacientes con bacteriemia persistente desarrollan
inestabilidad hemodinámica y, por tanto, constituyen casos de shock séptico.

    Diagnóstico

     Se debe realizar tinción de Gram y cultivo del pus o del líquido tomado de todos los lugares potenciales de infección,
entre ellos cavidades corporales infectadas, espacios articulares, tejidos blandos y lesiones cutáneas. Se harán hemocultivos
para gérmenes aerobios y anaerobios. Dos muestras tomadas con intervalo de una hora en dos puntos de flebotomía
diferentes son suficientes para el diagnóstico inicial de bacteriemia. Sin embargo, la negatividad de la tinción de Gram o del
cultivo no excluye la bacteriemia, sobre todo en pacientes que han recibido antes antibióticos. Las dos muestras para
hemocultivo se deben obtener tras preparar en forma adecuada los lugares de flebotomía. También se realizarán cultivos de
los esputos y del material tomado de heridas y de lugares de inserción de catéteres.
     Conocido antes como síndrome séptico, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se define por dos o más de las
siguientes anomalías objetivas: temperatura >38° C o <36° C; frecuencia cardíaca >90 latidos/min; frecuencia respiratoria >20
respiraciones/min o Paco2 <32 mm Hg, y leucocitos >12.000/ml, <4.000/ml o >10% de formas inmaduras. En los casos típicos,
el recuento de leucocitos está disminuido al principio a <4.000/ml y la cifra aumenta después hasta >15.000/ml, con elevación
marcada de las formas inmaduras tras un intervalo de 2 a 6 h.



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    Pronóstico y tratamiento

     La bacteriemia transitoria relacionada con procedimientos quirúrgicos, o con catéteres permanentes i.v. o urinarios, pasa
con frecuencia desapercibida y no requiere tratamiento excepto en pacientes con enfermedad cardíaca valvular, prótesis
intravasculares o inmunosupresión. En tales casos se aconseja un régimen antibiótico profiláctico, sobre todo para prevenir la
endocarditis.
     La evolución de la bacteriemia más grave depende de dos factores predominantes. El primero es la rapidez y la eficacia
con que pueda eliminarse la fuente de infección. El segundo se refiere al pronóstico de la enfermedad subyacente y de las
disfunciones sistémicas acompañantes. Se deben eliminar con rapidez los dispositivos invasivos, en especial catéteres i.v. y
sondas urinarias. El tratamiento antibiótico empírico se iniciará después de tomar muestras para tinción de Gram y cultivo. En
algunos casos (p. ej., rotura de una víscera, miometritis con abscesos, gangrena intestinal o de la vesícula biliar) es
imprescindible la cirugía. En los abscesos grandes se debe hacer incisión y drenaje y se eliminará el tejido necrótico. Cuando la
bacteriemia persistente se debe a infección de los pulmones, las vías biliares o el tracto urinario, en ausencia de obstrucción o
formación de abscesos, suele tener éxito el tratamiento antibiótico. Cuando se aíslan de forma repetida múltiples
microorganismos (bacteriemia polimicrobiana) y existe fracaso de múltiples órganos, la evolución suele ser desfavorable. El
retraso del tratamiento antibiótico o quirúrgico aumenta mucho la mortalidad.

Shock séptico

    El shock séptico aparece cuando la bacteriemia produce cambios de la circulación que conducen a reducción importante
de la perfusión tisular. El shock séptico es más frecuente en las infecciones por gérmenes gramnegativos, estafilococos o
meningococos. El cuadro clínico se caracteriza por insuficiencia circulatoria aguda, de modo habitual con hipotensión y fracaso
multiorgánico. La piel puede aparecer caliente al principio, incluso en presencia de hipotensión, disminuye el flujo de orina,
desciende el estado de alerta, aparece confusión y se produce insuficiencia aguda de múltiples órganos, entre ellos los
pulmones, los riñones y el hígado.

    Etiología y patogenia

     El shock séptico está causado la mayoría de las veces por bacilos gramnegativos adquiridos en el hospital, y suele afectar a
pacientes inmunocomprometidos o con enfermedades crónicas. Sin embargo, en alrededor de la tercera parte de los
pacientes se debe a cocos grampositivos o Candida. El shock causado por toxinas estafilocócicas se conoce como shock
tóxico, un proceso más frecuente en mujeres jóvenes.
     Entre los factores predisponentes al shock séptico se encuentran la diabetes mellitus, cirrosis, estados leucopénicos,
sobre todo los relacionados con neoplasias subyacentes o administración de fármacos citotóxicos, infección previa de los
tractos urinario, biliar o gastrointestinal, inserción de dispositivos como catéteres, tubos de drenaje y otros materiales
extraños, y tratamiento previo con antibióticos, corticosteroides o ventilación mecánica. El shock séptico es más frecuente en
recién nacidos, individuos >35 años, mujeres embarazadas y pacientes con inmunocompromiso grave a causa de
enfermedades subyacentes o complicaciones yatrogénicas del tratamiento.
     La patogenia del shock séptico no se conoce completamente. Las toxinas bacterianas generadas por los gérmenes
causales desencadenan reacciones inmunológicas complejas: han sido implicados un gran número de mediadores, entre ellos el
factor de necrosis tumoral, leucotrienos, lipooxigenasa, histamina, bradicinina, serotonina e interleucina-2, además de la
endotoxina (fracción lipídica de los lipopolisacáridos liberados desde la pared celular de los bacilos intestinales gramnegativos).
     Al principio se produce vasodilatación de arterias y arteriolas y disminución de la resistencia arterial periférica con gasto
cardíaco normal o aumentado, a pesar de que la fracción de eyección puede disminuir cuando aumenta la frecuencia cardíaca.
Más adelante puede caer el gasto cardíaco y aumentar la resistencia periférica. A pesar del gasto cardíaco aumentado, el flujo
sanguíneo hacia los vasos capilares de intercambio está alterado, y disminuyen el suministro de substratos vitales, en especial
O2, y la eliminación de CO2 y productos de desecho. Esta disminución de la perfusión de los órganos afecta en particular a los
riñones y el cerebro, y más adelante causa fracaso de uno o múltiples órganos. En último término desciende el gasto cardíaco
y aparecen las manifestaciones típicas del shock.

    Síntomas y signos

     Primero suelen aparecer las manifestaciones de la bacteriemia (v. más arriba). Cuando se desarrolla el shock séptico, el
signo principal es con frecuencia la alteración del estado de alerta mental. La presión arterial suele estar disminuida, pero la
piel se mantiene todavía caliente (extremidades paradójicamente calientes). Existen taquicardia, taquipnea y oliguria. Las
extremidades pálidas y frías con cianosis periférica y aspecto moteado de la piel son signos tardíos. Al progresar el cuadro, el
fracaso multiorgánico afecta a los riñones, los pulmones y el hígado, y puede aparecer coagulación intravascular diseminada
(CID) e insuficiencia cardíaca.

    Diagnóstico

     El shock séptico se debe diferenciar del shock hipovolémico, cardiogénico y obstructivo. Las mediciones de la densidad y
la osmolalidad urinarias son útiles, y el shock hipovolémico tiende a responder con rapidez a la reposición de volumen. El

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shock cardiogénico guarda relación en los casos típicos con el infarto de miocardio. El shock obstructivo es una complicación
de la obstrucción de la arteria pulmonar u otras arterias importantes, a causa de embolismo o aneurisma aórtico disecante.
     En el shock séptico se aprecia un defecto de distribución. El patrón hemodinámico inicial con estado hiperdinámico es
muy característico en la sepsis: gasto cardíaco normal o aumentado, resistencia arterial periférica disminuida y piel caliente y
seca. La disminución del gasto cardíaco con aumento de la resistencia periférica representa un estado hipodinámico, que suele
observarse en fases posteriores del shock séptico.
     Las mediciones hemodinámicas con un catéter arterial pulmonar suelen tener valor para excluir causas no sépticas de
shock. A diferencia del shock hipovolémico, el gasto cardíaco en el shock séptico suele ser normal o elevado, y la resistencia
periférica está disminuida. No suelen disminuir la presión venosa central (PVC) ni la presión de oclusión arterial pulmonar. El
ECG puede mostrar anomalías inespecíficas del espacio ST y de la onda T y arritmias supraventriculares y ventriculares,
relacionadas en parte con la hipotensión.
     Al principio del shock séptico, el recuento de leucocitos puede estar disminuido y los leucocitos polimorfonucleares
quizá representen sólo el 20% de la cifra total. Esto se asocia con una disminución brusca del recuento de plaquetas hasta
¾50.000/ml. Sin embargo, la situación se invierte con rapidez en 1 a 4 h y suele producirse aumento significativo de la cifra
total de leucocitos y del porcentaje de polimorfonucleares (hasta >80% con predominio de formas juveniles). El análisis de
orina puede revelar infección urinaria, sobre todo en pacientes con sondas permanentes.
     Al principio existe alcalosis respiratoria con Pco2 baja y pH arterial alto, para compensar la acidemia láctica. El
bicarbonato sérico suele ser bajo y está aumentado el lactato en suero y en sangre total. Conforme progresa el shock aparece
acidosis metabólica. La insuficiencia respiratoria precoz conduce a hipoxemia con Po 2 <70 mm Hg. El ECG puede mostrar
depresión del segmento ST con inversión de la onda T y, en ocasiones, arritmias auriculares y ventriculares. El nitrógeno
ureico sanguíneo y la creatinina suelen aumentar de modo progresivo a consecuencia de la insuficiencia renal, con disminución
del aclaramiento de creatinina.

    Pronóstico y tratamiento

     La mortalidad global de los pacientes con shock séptico oscila entre el 25 y el 90%. El retraso en la instauración del
tratamiento suele evolucionar desfavorablemente. Una vez establecida una intensa acidosis láctica con acidosis metabólica
descompensada, sobre todo en conjunción con fracaso de múltiples órganos, el shock séptico suele mostrarse irreversible a
pesar del tratamiento.
     Los pacientes con shock séptico deben ser tratados en la UCI. Se vigilarán con frecuencia los siguientes parámetros:
presión arterial sistémica, pH en sangre arterial y venosa, niveles de gases en sangre arterial, lactato sanguíneo, función renal,
concentraciones de electrólitos y quizás Pco2 tisular. El uso de un catéter arterial pulmonar permanente es objeto de
controversia, pero probablemente esté justificado cuando el diagnóstico diferencial del shock plantea dudas. La
vasoconstricción cutánea proporciona un indicio de la resistencia vascular periférica, pero no refleja con exactitud el flujo
sanguíneo en los riñones, el encéfalo o el intestino. Por tanto, se debe medir la diuresis, de modo habitual con una sonda
permanente, como indicador del flujo sanguíneo esplácnico y la perfusión visceral.
     Se debe medir la PVC o la presión arterial pulmonar, y se continuará la reposición de líquidos hasta que la PVC llegue a
10-12 cm H2O o la presión de enclavamiento pulmonar alcance cifras de 12 a 15 mm Hg. La oliguria con hipotensión no
representa una contraindicación para la reposición vigorosa de líquidos. La cantidad de líquido necesaria supera mucho con
frecuencia el volumen sanguíneo normal, y puede llegar a los 10 litros en cuestión de pocas horas. La presión de oclusión
arterial pulmonar puede ser el mejor parámetro disponible para anticipar las limitaciones de la función ventricular izquierda y
detectar el edema pulmonar incipiente por sobrecarga de líquido.
     La respiración debe ser asistida con O2 nasal, intubación traqueal o traqueostomía y ventilación mecánica si se considera
necesario.
     Se deben administrar antibióticos parenterales después de tomar muestras de sangre, líquidos corporales y exudado de
heridas para tinción de Gram y cultivo. El tratamiento empírico precoz resulta esencial; la elección de los antibióticos exige
conocer los resultados de cultivos previos del punto de la infección primaria y el contexto clínico en el que apareció la
infección primaria.
     La administración precoz de antibióticos puede salvar la vida del paciente; un régimen empírico para el shock séptico de causa
desconocida utiliza la gentamicina o la tobramicina más una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona, o,
si se sospecha la presencia de Pseudomonas, ceftazidima). Si se considera probable la participación de gérmenes grampositivos
(sepsis de una vía i.v.) se debe añadir vancomicina. Si la infección primaria es abdominal debe usarse un fármaco contra los
anaerobios (p. ej., metronidazol). La monoterapia con dosis terapéuticas máximas de ceftazidima (2 g i.v. cada 8 h) o imipenem
(500 mg i.v. cada 6 h) puede ser efectiva pero no se recomienda. Se debe administrar vancomicina si se sospecha la
participación de enterococos o estafilococos resistentes. Tan pronto como se disponga de los resultados de los cultivos y las
pruebas de sensibilidad, se introducirán los cambios apropiados en la pauta antibiótica. El tratamiento antibiótico se debe
mantener varios días después de resolverse el shock y obtener la erradicación del foco de infección primaria.
     Si el paciente con shock séptico permanece hipotenso después de que la presión de enclavamiento arterial pulmonar ha
aumentado hasta 15-18 mm Hg, se puede administrar dopamina para elevar la presión arterial media hasta por lo menos 60
mm Hg. Si la dosis de dopamina necesaria supera los 20 mg/kg/min, puede administrarse otro vasopresor, en los casos típicos
noradrenalina, con titulación de la dosis para mantener una presión arterial media de 60 mm Hg. Sin embargo, los
vasopresores, incluyendo las dosis altas de dopamina y noradrenalina, suponen ciertos riesgos debido a la vasoconstricción y
no se ha demostrado su valor real para mejorar la supervivencia. Se debe drenar el pus y se eliminarán los cuerpos extraños y
el tejido necrótico; el no hacerlo conduce con frecuencia a una evolución desfavorable, a pesar del tratamiento antibiótico.
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Muchas veces es necesaria la intervención quirúrgica urgente para drenar abscesos o eliminar tejidos infectados, como un
infarto intestinal, vesícula biliar inflamada, útero infectado o riñón con pionefrosis. La situación del paciente, ya grave, puede
seguir empeorando a menos que se extirpen o drenen los focos sépticos.
     Dependiendo de la situación clínica del paciente, se pueden emplear otras formas de tratamiento, entre ellas la
administración de manitol o furosemida para inducir diuresis en enfermos con oliguria, un preparado digitálico de acción
rápida en pacientes con insuficiencia cardíaca y, en ocasiones, heparina para los pacientes con CID. Sin embargo, no se ha
demostrado la eficacia de tales intervenciones.
     No ha tenido éxito la administración experimental de anticuerpos monoclonales contra la fracción lipídica A de la
endotoxina, contra los leucotrienos ni contra el factor de necrosis tumoral. Los glucocorticoides no proporcionan un
beneficio consistente, aunque pueden desempeñar un papel importante en determinados tipos de infección, como la
meningitis, y en pacientes con insuficiencia suprarrenal.




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TEMA X.- ENFERMEDADES BACTERIANAS.

Enfermedades bacterianas causadas por gram positivos:

Infecciones estafilococicas:

     Los estafilococos patógenos están ampliamente distribuidos en la naturaleza y se encuentran en los orificios
nasales de alrededor del 30% de los adultos sanos y en la piel de aproximadamente el 20%. Los pacientes y el
personal de los hospitales presentan porcentajes ligeramente más altos. Las cepas resistentes a los antibióticos son
comunes en los hospitales y en la comunidad.
     Los recién nacidos y las madres lactantes están predispuestos a infecciones estafilocócicas, y lo mismo sucede
en los pacientes con gripe, trastornos broncopulmonares crónicos (p. ej., fibrosis quística, enfisema pulmonar),
leucemia, neoplasias, trasplantes, prótesis u otros cuerpos extraños, quemaduras, enfermedades cutáneas crónicas,
heridas quirúrgicas, diabetes mellitus y catéteres intravasculares permanentes de plástico. Los enfermos que
reciben esteroides suprarrenales, irradiación, inmunosupresores o quimioterapia antineoplásica experimentan
también un mayor riesgo. Los individuos predispuestos pueden adquirir estafilococos resistentes a los antibióticos
a partir de otras áreas del cuerpo colonizadas o del personal hospitalario. La transmisión a través de las manos del
personal es el medio de diseminación más común, pero también se produce diseminación por vía aérea.
     Algunas enfermedades estafilocócicas se deben a toxinas en vez de infección en sí misma. La intoxicación
alimentaria estafilocócica está causada por la ingestión de una enterotoxina estafilocócica termoestable
preformada. El síndrome de shock tóxico (v. más adelante) causado por esa toxina puede guardar relación con el
uso de tampones vaginales o constituir una complicación de la infección postoperatoria (muchas veces menor). El
síndrome estafilocócico de la piel escaldada causado por la toxina exfoliatina es una dermatitis exfoliativa de la
niñez.
     Las enfermedades estafilocócicas enumeradas a continuación se discuten con más detalle en otros lugares del
libro.

    Síntomas y signos

     Las infecciones neonatales suelen aparecer durante las 6 sem siguientes al nacimiento. Resultan frecuentes las
lesiones cutáneas pustulosas o bullosas, generalmente localizadas en axilas, ingles o cuello, pero también se
producen abscesos subcutáneos múltiples (especialmente en las mamas), exfoliación, bacteriemia, meningitis o
neumonía. El examen microscópico de lesiones purulentas revela neutrófilos y grupos de estafilococos
grampositivos, muchas veces dentro de los neutrófilos.
     Las madres lactantes que desarrollan abscesos mamarios o mastitis de 1 a 4 sem tras el parto deben ser
consideradas como infectadas por estafilococos resistentes a los antibióticos, probablemente procedentes del nido
a través de los lactantes.
     Las infecciones postoperatorias, desde abscesos en los puntos de sutura hasta afectación extensa de la herida,
se deben con frecuencia a estafilococos. Tales infecciones pueden aparecer pocos días o varios meses después de
la cirugía; el comienzo suele ser más tardío si el paciente recibió antibióticos durante la intervención quirúrgica.
     La neumonía estafilocócica se debe sospechar en pacientes con gripe o que han recibido corticosteroides o
tratamiento inmunosupresor, que desarrollan disnea, cianosis y fiebre persistente o recurrente, y en sujetos
hospitalizados con enfermedad broncopulmonar crónica u otros procesos de alto riesgo, que presentan fiebre,
taquipnea, tos, cianosis y leucocitosis. En los recién nacidos, la neumonía estafilocócica se caracteriza por
formación de abscesos pulmonares, seguida de rápido desarrollo de neumatocele y empiema. El examen
microscópico del esputo revela racimos de cocos grampositivos dentro de los neutrófilos.
     La bacteriemia estafilocócica puede ocurrir en pacientes con abscesos estafilocócicos localizados o infecciones
relacionadas con catéteres intravasculares u otros cuerpos extraños; es una causa común de muerte en pacientes
con quemaduras graves. Resulta habitual la existencia de fiebre persistente que puede ir acompañada de shock.
Staphylococcus epidermidis y otros estafilococos coagulasa-negativos son una causa cada vez más frecuente de
bacteriemia nosocomial relacionada con catéteres y otros cuerpos extraños. Constituyen causas importantes de
morbilidad (sobre todo prolongación de la hospitalización) y mortalidad en pacientes debilitados.
     La endocarditis estafilocócica afecta sobre todo a usuarios de drogas i.v. y a pacientes con prótesis válvulares
cardíacas. El diagnóstico se sospecha por la súbita aparición de un soplo cardíaco, embolia séptica y otros signos
clásicos, y se confirma mediante ecocardiograma y hemocultivos.
     La osteomielitis estafilocócica afecta sobre todo a niños y produce escalofríos, fiebre y dolor sobre el hueso
afecto. Más adelante aparecen enrojecimiento y tumefacción. La infección periarticular conduce muchas veces a


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hemocultivos son a menudo positivos. Las anomalías radiográficas quizá no se aprecien durante 10 a 14 d y la
rarefacción ósea y la reacción perióstica pueden no detectarse durante todavía más tiempo. Las anomalías suelen
aparecer antes en la gammagrafía isotópica.
    La enterocolitis estafilocócica, ahora rara, se sospecha en pacientes hospitalizados que presentan fiebre, íleo,
dolor y distensión del abdomen, hipotensión o diarrea, sobre todo si han sido sometidos recientemente a cirugía
abdominal o recibían antibióticos. El diagnóstico es probable cuando el examen microscópico de las heces revela
grandes extensiones de neutrófilos y cocos grampositivos. Debe descartarse la infección por Clostridium difficile
toxigénico, la causa más común de colitis relacionada con antibióticos.

    Profilaxis y tratamiento:

     Las precauciones de asepsia (p. ej., lavado concienzudo de las manos entre exploraciones a enfermos y
esterilización del equipo compartido) son importantes. Los pacientes infectados deben ser aislados de otros
individuos susceptibles, y el personal hospitalario con infecciones estafilocócicas activas, incluso de naturaleza local
(p. ej., foliculitis), no debe establecer contacto con pacientes o equipo compartido hasta que se haya curado. Los
portadores nasales asintomáticos no tienen que ser excluidos del contacto con pacientes, a menos que la cepa
transportada sea peligrosa y constituya la fuente sospechada de un brote epidémico.
     El tratamiento comprende drenaje de los abscesos, antibióticos (por vía parenteral para la infección grave) y
medidas de soporte generales. Se tomarán muestras para cultivo antes de instituir o cambiar los antibióticos. La
elección y la dosis de los antibióticos se basan en la localización de la infección, el carácter más o menos grave de
la enfermedad y, eventualmente, la sensibilidad del microorganismo.
     Los estafilococos adquiridos en el hospital y la mayoría de las cepas adquiridas en la comunidad se muestran
resistentes a la penicilina G, la ampicilina y las penicilinas antiseudomonas. La mayor parte de las cepas son
susceptibles a las penicilinas resistentes a la penicilinasa (meticilina, oxacilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina);
cefalosporinas (cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefradina, cefamandol, cefoxitina y cefalosporinas de tercera
generación); carbapenemas (imipenem, meropenem); gentamicina; vancomicina; teicoplanina; lincomicina y
clindamicina.
     Aunque las cefalosporinas y la vancomicina son eficaces, se suele elegir una penicilina resistente a la
penicilinasa. Muchas cepas de estafilococos son susceptibles también a eritromicina, tetraciclina, aminoglucósidos,
bacitracina y cloranfenicol. Sin embargo, el cloranfenicol y la bacitracina rara vez están indicados, ya que se dispone
de fármacos más eficaces y seguros.
     Los aislados de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) se están encontrando con frecuencia
cada vez mayor en Estados Unidos, sobre todo en hospitales terciarios y centros de ciudades grandes. Estos
microorganismos se aíslan frecuentemente en adictos a las drogas i.v. y en pacientes de la UCI, aunque se pueden
encontrar también en pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad. Los aislados SARM suelen ser
resistentes a penicilinas resistentes a las -lactamasas, cefalosporinas y carbapenemas. Muchas veces, el informe de
laboratorio indica de forma errónea que esos gérmenes son susceptibles a las cefalosporinas, pero esos
antibióticos no se consideran fiables para tratar las infecciones por SARM. También es común la resistencia a los
aminoglucósidos y macrólidos (eritromicina, claritromicina, acitromicina, lincomicina y clindamicina). Aunque el
imipenem-cilastatina y las quinolonas pueden ser efectivos contra algunas infecciones por SARM, el fármaco de
elección es la vancomicina i.v. La dosis habitual para adultos con función renal normal es de 500 mg i.v. cada 6 h o
1.000 mg i.v. cada 12 h, administrada a lo largo de por lo menos 1 h. La dosis se debe ajustar de acuerdo con los
niveles séricos cuando la función renal está comprometida. La duración del tratamiento depende del sitio de
infección y la respuesta del paciente, pero de modo habitual el tratamiento se mantiene durante 2 a 4 sem.
Algunos pacientes con infecciones graves o complicadas pueden requerir tratamiento i.v. durante 6 a 8 sem,
seguido por tratamiento oral durante un mes o más. Recientemente se han detectado en Japón y en Estados
Unidos aislados de SARM con resistencia intermedia a la vancomicina.
     Los fármacos alternativos preferidos para tratar la infección por SARM son la trimetoprima-sulfametoxazol
(TMP-SMX), administrada por vía oral o parenteral a dosis de 10 mg/kg/d (TMP) y 50 mg/kg/d (SMX), o hasta 15
mg/kg/d (TMP) y 75 mg/kg/d (SMX), en dosis fraccionarias a intervalos de 8 a 12 h durante 2 a 4 sem (para los
adultos), la rifampicina (600 mg/d) oral o parenteral y el imipenem-cilastatina (500 mg cada 6 h) o el meropenem
(0,5 a 1 g cada 8 h) por vía parenteral. Sin embargo, la rifampicina no se debe usar sola, ya que los gérmenes
desarrollan pronto resistencia. La rifampicina y los aminoglucósidos son complementos útiles en el tratamiento de
las infecciones graves por SARM, relacionadas con cuerpos extraños o que afectan a cavidades serosas. La
cloxacilina, la dicloxacilina, la TMP-SMX, el ciprofloxacino y la mupirocina tópica se han mostrado útiles para
eliminar los gérmenes SARM en portadores, pero esos microorganismos pueden convertirse en resistentes a
todos los fármacos.

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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

    Las cepas de enterococos resistentes a la vancomicina (ERV), cada vez más frecuentes, pueden transferir los
genes responsables de resistencia frente a la vancomicina a cepas de S. aureus coagulasa-positivos en el laboratorio
y a cepas de estafilococos coagulasa-negativos aislados en pacientes con infección. Por desgracia, esos
estafilococos quizá sean ya resistentes a otros antibióticos usados en el tratamiento de tales infecciones. Si se
dispone de ella, se puede ensayar la bacitracina para tratar las infecciones por estafilococos resistentes a la
vancomicina. En estos pacientes se utilizarán procedimientos de aislamiento estricto para prevenir la diseminación
de los gérmenes.

Síndrome de shock séptico:

     Síndrome causado por una exotoxina estafilocócica y caracterizado por fiebre alta, vómitos, diarrea, confusión
y exantema cutáneo, que puede progresar con rapidez hasta el shock grave y refractario.
     El síndrome de shock tóxico se ha descrito sobre todo en mujeres que usaban tampones durante la
menstruación. Tras la amplia publicidad del papel de los tampones y diafragmas y la retirada de algunos tampones
del comercio, disminuyó mucho la incidencia en las mujeres. Los casos menos graves que cursan sin algunas de las
manifestaciones clásicas son bastante comunes. De acuerdo con series pequeñas, todavía se siguen produciendo
alrededor de 3 casos/100.000 mujeres con menstruación, y siguen observándose casos en mujeres que no emplean
tampones y en mujeres durante el postoperatorio y después del parto. Alrededor del 15% de los casos ocurren
después del parto o como infecciones estafilocócicas de la herida operatoria, que muchas veces parecen
insignificantes. También se han descrito casos relacionados con gripe, osteomielitis y celulitis.

    Etiología y patogenia

    Se desconoce la causa exacta del síndrome de shock tóxico, pero casi todos los casos han sido relacionados
con cepas productoras de exotoxinas de Staphylococcus aureus fagogrupo 1 que elaboran la toxina-1 del síndrome
de shock tóxico o exotoxinas relacionadas. Los gérmenes se han encontrado en las mucosas (nasofaringe, vagina,
tráquea) o en cavidades aisladas (empiema, absceso), así como en la vagina de mujeres con menstruación. Es
probable que las pacientes con riesgo más alto de síndrome de shock tóxico sean aquellas con colonización previa
de la vagina que emplean tampones. Cabe la posibilidad de que ciertos factores mecánicos o químicos relacionados
con el uso de tampones lleven a una mayor producción de exotoxinas bacterianas, que pasarían al torrente
sanguíneo por medio de fisuras en la mucosa o a través del útero.

    Síntomas, signos y diagnostico

     El comienzo es súbito, con fiebre persistente de 39 a 40,5 °C, cefalea, molestias faríngeas, conjuntivitis no
purulenta, letargia profunda, confusión intermitente sin signos neurológicos focales, vómitos, diarrea acuosa
profusa y una eritrodermia generalizada de aspecto similar al de las quemaduras solares. El síndrome puede
progresar en cuestión de 48 h hasta la hipotensión ortostática, el síncope, el shock y la muerte. Entre 3 y 7 d
después del comienzo, se observa descamación de la piel que conduce a desprendimiento epidérmico, sobre todo
en las palmas de las manos y las plantas de los pies.
     Es frecuente la afectación de otros órganos y sistemas, con anemia no hemolítica leve, leucocitosis moderada y
predominio de granulocitos inmaduros, y trombocitopenia precoz seguida de trombocitosis. Aunque son raros los
fenómenos hemorrágicos clínicamente importantes, tiende a prolongarse el tiempo de protrombina y el tiempo
parcial de tromboplastina. Los datos analíticos de disfunción hepatocelular (hepatitis) y miolisis esquelética son
comunes durante la primera semana de la enfermedad. Es posible la afectación cardiopulmonar que se manifiesta
con edema periférico y pulmonar (presión venosa central anormalmente baja que sugiere un síndrome de distrés
respiratorio del adulto). Sobre todo en los niños, puede aparecer hipotensión profunda y trastorno de la perfusión
de las extremidades, así como disfunción renal caracterizada por disminución de la diuresis y aumento de los
niveles sanguíneos de nitrógeno ureico y creatinina.
     El síndrome de shock tóxico recuerda al síndrome de Kawasaki (síndrome de ganglios linfáticos
mucocutáneos:, pero en general se puede diferenciar por la clínica. El síndrome de Kawasaki suele afectar a niños
<5 años de edad; no causa shock, azoemia ni trombocitopenia y el exantema cutáneo es maculopapular. El
diagnóstico diferencial incluye otros trastornos como escarlatina, síndrome de Reye, síndrome estafilocócico de la
piel escaldada, meningococemia, fiebre manchada de las Montañas Rocosas, leptospirosis y enfermedades víricas
exantematosas. Estos procesos se descartan por las diferencias clínicas específicas, los cultivos y las pruebas
serológicas.



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    Pronostico, profilaxis y tratamiento:

    La mortalidad oscila entre el 8 y el 15%, pero esas cifras se basan sólo en los casos graves. No está claro si los
antibióticos modifican el curso agudo de la enfermedad. Las recidivas son comunes en mujeres que siguen
empleando tampones durante los 4 primeros meses después de un episodio. El tratamiento con antibióticos
durante la enfermedad aguda puede erradicar los focos estafilocócicos y proteger contra las recidivas.
    Aparte de la erradicación de S. aureus, no existen recomendaciones precisas para la prevención (primaria o
secundaria). Sin embargo, parece prudente aconsejar a las mujeres que no utilicen tampones durante el período
menstrual y que empleen compresas u otras medidas higiénicas.
    Los pacientes sospechosos de síndrome de shock tóxico deben ser hospitalizados inmediatamente y tratados
en forma agresiva: se extraerán lo antes posible los tampones, los diafragmas y otros cuerpos extraños. Se
administrará sustitución de líquidos y electrólitos para prevenir o tratar la hipovolemia, la hipotensión y el shock.
Puesto que la pérdida de líquido hacia los tejidos puede ser amplia, el shock resulta a veces profundo y resistente y
en ocasiones se necesitan grandes cantidades de líquidos y electrólitos. Se deben tratar las infecciones obvias; se
tomarán muestras para tinción de Gram y cultivo de las mucosas y de sangre; puede iniciarse el tratamiento
empírico con una penicilina resistente a -lactamasas o una cefalosporina.

Infecciones estreptocococicas:

    Cuando crecen en agar sangre de carnero, los estreptococos -hemolíticos producen zonas de hemólisis clara
alrededor de cada colonia; los estreptococos -hemolíticos (llamados comúnmente Streptococcus viridans) están
rodeados por una coloración verdosa debida a hemólisis incompleta, y los estreptococos -hemolíticos no son
hemolíticos. Otra clasificación, basada en los carbohidratos de la pared celular, divide los estreptococos en grupos
de Lancefield A-H y K-T.
    Los estreptococos hemolíticos del grupo A (S. pyogenes) constituyen la especie más virulenta para los
humanos y causan faringitis, amigdalitis, infecciones cutáneas y de heridas, septicemia, escarlatina, neumonía, fiebre
reumática y glomerulonefritis.
    Los estreptococos hemolíticos del grupo B, conocidos también como S. agalactiae, provocan infecciones
graves, en particular sepsis neonatal, sepsis puerperal, endocarditis y artritis séptica.
    Los estreptococos -hemolíticos de los grupos C y G son gérmenes similares a S. pyogenes que se distinguen
mediante serotipia y por la resistencia a la bacitracina. Los animales son a menudo portadores de estos serotipos y
también colonizan la faringe, el tracto intestinal, la vagina y la piel de los humanos. Causan infecciones supuradas
graves, entre ellas faringitis, neumonía, celulitis, piodermia, erisipela, impétigo, infecciones de heridas, sepsis
puerperal, sepsis neonatal, endocarditis, artritis séptica y glomerulonefritis postestreptocócica. La penicilina, la
vancomicina, las cefalosporinas y la eritromicina son útiles para el tratamiento, pero las pruebas de susceptibilidad
pueden guiar la elección de antibióticos, sobre todo en huéspedes inmunocomprometidos, debilitados o muy
enfermos, y en pacientes que presentan cuerpos extraños en el foco de infección. La cirugía puede ser salvadora
como complemento del tratamiento antimicrobiano.
    El grupo D (habitual estreptococos  o hemolíticos) comprende los enterococos E. faecalis, E. durans y E.
faecium (antes S. faecalis, S. durans, S. faecium) y los estreptococos del grupo D no enterococos, entre los que S.
bovis y S. equinus son los más comunes. La mayoría de las infecciones humanas por estreptococos del grupo D se
deben a E. faecalis, E. faecium o S. bovis. De modo similar a los enterococos, S. bovis se encuentra con frecuencia en
el tracto gastrointestinal y es una causa importante de endocarditis bacteriana, sobre todo cuando existe una
neoplasia intestinal u otra lesión significativa. El germen se muestra relativamente susceptible a los antibióticos,
mientras que los enterococos son muy resistentes, a menos que se emplee la combinación de un fármaco activo
sobre la pared celular, como penicilina, ampicilina o vancomicina, y un aminoglucósido, como gentamicina o
estreptomicina. E. faecalis y E. faecium producen endocarditis, infección del tracto urinario, infecciones
intraabdominales, celulitis e infecciones de heridas, así como bacteriemia simultánea.
    Los estreptococos viridans comprenden cinco especies principales: S. mutans, S. sanguis, S. salivarius, S. mitior y
S. milleri; esta última se subdivide en S. constellatus, S. intermedius y S. anginosus. Todavía persiste el desacuerdo
sobre su clasificación e identificación. Aunque definidos como             -                                          -
hemolíticos y muchos de ellos no pueden incluirse en ningún grupo. La colonización de la cavidad oral y sus
componentes parece desempeñar un importante papel para prevenir la colonización por otros gérmenes más
patógenos, como Pseudomonas y microorganismos entéricos. La mayoría de los estreptococos viridans se
muestran susceptibles a la lisis por el suero y no producen exotoxinas ni factores de virulencia tradicionales; sin
embargo, representan importantes causas de endocarditis bacteriana, debido a que pueden adherirse a las válvulas
cardíacas, sobre todo en personas con enfermedad valvular subyacente. Los miembros del grupo S. milleri son

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variablemente hemolíticos, microaerófilos o anaerobios y tienden a producir infecciones invasivas graves o
abscesos localizados en casi cualquier parte del cuerpo.
    S. iniae, un patógeno de los peces, es capaz de causar brotes epidémicos de celulitis e infecciones invasivas en
pacientes con lesiones cutáneas que manipulan peces vivos o recién muertos, habitualmente tilapias o truchas.

    Síntomas y signos:

     Las infecciones estreptocócicas pueden ser divididas en tres grupos: 1) estado de portador, en el que el
individuo alberga estreptococos sin infección aparente; 2) infección aguda, con frecuencia supurada, debida a
invasión de los tejidos por los estreptococos, y 3) complicaciones tardías no supuradas, que suelen aparecer unas
2 sem después de una infección estreptocócica clínicamente franca, aunque la infección puede tener carácter
asintomático y el intervalo puede ser más largo de 2 sem.
     Las infecciones primarias y secundarias se pueden extender a través de los tejidos afectos y a lo largo de los
vasos linfáticos hasta los ganglios regionales; también pueden producir bacteriemia. El desarrollo de supuración
depende de la intensidad de la infección y de la susceptibilidad del tejido.
     En la infección aguda, los síntomas y signos dependen del tejido afecto, el microorganismo causal, la situación
del huésped y su respuesta.
     La faringitis estreptocócica, la enfermedad estreptocócica más común, es una infección faríngea primaria por
estreptococos -hemolíticos del grupo A. Alrededor del 20% de los pacientes con infecciones por estreptococos
del grupo A presentan dolor de garganta, fiebre, enrojecimiento de la faringe y exudado amigdalar purulento. El
resto permanecen asintomáticos, presentan sólo fiebre o faringitis leve (similar a la faringitis vírica) o desarrollan
síntomas inespecíficos como cefalea, malestar general, náuseas, vómitos o taquicardia. En los niños pueden
aparecer convulsiones. Los ganglios linfáticos cervicales y submaxilares pueden aumentar de tamaño y ser
dolorosos. En los niños <4 años, la rinorrea es común y a veces constituye el único síntoma. La tos, la laringitis y
el taponamiento nasal son datos no característicos de infección faríngea estreptocócica, y su presencia sugiere otra
causa (de modo habitual vírica o alérgica) o complicaciones. El diagnóstico definitivo se basa en las técnicas de
laboratorio descritas más adelante.
     La escarlatina es infrecuente hoy día, probablemente debido a que la administración de antibióticos impide que
la infección progrese o cause epidemias. La escarlatina se debe a estreptococos del grupo A (y en ocasiones a
estreptococos de otros grupos) que producen una toxina eritrogénica, lo que origina enrojecimiento cutáneo
difuso que se blanquea bajo la presión. El exantema se observa mejor en el abdomen, las regiones laterales del
tórax, como líneas de color rojo oscuro en los pliegues cutáneos (líneas de Pastia) o como palidez perioral.
También se observa lengua en fresa (con papilas inflamadas que sobresalen a través de un tapizado rojo brillante)
que debe diferenciarse de la existente en el shock tóxico (v. más arriba) y en el síndrome de Kawasaki. La capa
superior de la piel previamente enrojecida suele descamarse una vez que cede la fiebre. Los demás síntomas son
similares a los de la faringitis estreptocócica, y la evolución y el tratamiento de la escarlatina son los mismos que
los de otras infecciones por estreptococos del grupo A.
     La piodermia estreptocócica (impétigo) se discute en Infecciones bacterianas. El impétigo puede ser causado
también por S. aureus.
     El síndrome de shock tóxico estreptocócico, similar al causado por S. aureus, ha sido atribuido recientemente
a cepas de estreptococos -hemolíticos del grupo A capaces de producir exotoxinas pirogénicas. Los pacientes
suelen ser niños o adultos por lo demás sanos, con infecciones de la piel y los tejidos blandos.

    Datos de laboratorio:

    La VSG suele ser >50 mm/h en la infección aguda, con cifras de leucocitos entre 12.000 y 20.000/
90% de neutrófilos, muchos de ellos formas jóvenes. La orina no muestra en general anomalías específicas,
excepto las atribuibles a la fiebre (p. ej., proteinuria).
    La presencia de estreptococos en muestras tomadas de la zona infectada se puede demostrar mediante
incubación durante una noche en placa de agar sangre de carnero o, para los gérmenes del grupo A, por tinción
inmediata con anticuerpos fluorescentes. El método de anticuerpos fluorescentes evita la necesidad de pruebas
serológicas para diferenciar entre estreptococos del grupo A y otros estreptococos -hemolíticos, pero son
frecuentes las falsas reacciones positivas con otros estafilococos hemolíticos. Se dispone de otras muchas pruebas
baratas para la detección rápida de estreptococos grupo A en torundas faríngeas.
    Se pueden obtener pruebas indirectas de infección demostrando anticuerpos contra los estreptococos en el
suero durante la convalecencia. La confirmación requiere que las muestras secuenciales muestren cambios
recientes de los títulos, puesto que un valor aislado puede ser alto como consecuencia de una infección ocurrida
mucho tiempo antes. No es necesario obtener las muestras de suero con frecuencia superior a 2 sem, y pueden
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obtenerse cada 2 meses. Un aumento (o una disminución) significativo del título debe abarcar por lo menos dos
diluciones seriadas. El título de antiestreptolisina O (ASLO) sólo aumenta en el 75 al 80% de las infecciones; para
completar el estudio en los casos difíciles se pueden emplear otras pruebas (antihialuronidasa,
antideoxirribonucleasa B, antinicotinamida adenina dinucleotidasa o antiestreptocinasa). La administración de
penicilina durante los 5 primeros días de una faringitis estreptocócica sintomática puede retrasar la aparición y el
descenso de la magnitud de la respuesta de ASLO. Los pacientes con piodermia estreptocócica no suelen mostrar
una respuesta de ASLO significativa.

    Pronóstico y tratamiento:

     La septicemia, la sepsis puerperal, la endocarditis y la neumonía por estreptococos siguen siendo
complicaciones graves, especialmente si el germen es un enterococo resistente a múltiples fármacos. Aunque los
estreptococos del grupo A y las cepas S. viridans son casi siempre susceptibles a la penicilina, los enterococos se
muestran relativamente resistentes y exigen tratamiento con un aminoglucósido, además de la penicilina, ampicilina
o vancomicina. Los enterococos pueden ser resistentes incluso a concentraciones altas de vancomicina (ERV),
gentamicina y otros aminoglucósidos, y no muestran sinergismo con penicilina o vancomicina. En la actualidad no
existe tratamiento fiable para tales cepas, aunque se están estudiando varios fármacos nuevos.
     Las infecciones faríngeas primarias por estreptococos del grupo A, entre ellas la escarlatina, son en general
autolimitadas. Los antibióticos acortan la evolución en los niños pequeños, sobre todo en aquellos con escarlatina,
pero tienen poco efecto sobre los síntomas en los adolescentes y los adultos. Ayudan a prevenir las
complicaciones supuradas locales, como absceso periamigdalar, otitis media, sinusitis y mastoiditis; y lo que es más
importante, evitan las complicaciones no supuradas (p. ej., fiebre reumática) que pueden seguir a las infecciones no
tratadas.
     La penicilina es el fármaco de elección para la infección establecida por estreptococos del grupo A. Suele ser
suficiente una sola inyección de penicilina G benzatina, 600.000 U i.m. para los niños pequeños (<27 kg) (50.000
U/kg) o 1,2 millones U i.m. para los adolescentes y los adultos. El tratamiento oral con penicilina V se puede
emplear si el paciente cumple la pauta prescrita: por lo menos 125 a 250 mg de penicilina V 3 o 4 veces al día (para
los niños 25 a 50 mg/kg/d en 3 o 4 tomas fraccionarias). Como alternativa para los pacientes no considerados
fiables, o incapaces de tomar fármacos orales, se pueden emplear 3 inyecciones de penicilina procaína, 600.000 U
(para los niños 50.000 U/kg) i.m. los días 1, 4 y 7. Estas inyecciones no suelen ser tan dolorosas como las de
benzatina.
     Cuando está contraindicada la penicilina, pueden administrarse eritromicina, 250 mg cada 6 h, o clindamicina,
300 mg cada 8 h, por v.o. durante 10 d. Se ha detectado resistencia de los estreptococos del grupo A a los
macrólidos como eritromicina, clindamicina, claritromicina y azitromicina; la TMP-SMX, la mayoría de las
fluoroquinolonas y las tetraciclinas no son fiables. La clindamicina (20 mg/kg/d en 3 o 4 dosis fraccionarias) se
prefiere para los niños que presentan recidivas de amigdalitis crónica, posiblemente debido a su buena actividad
contra los anaerobios productores de penicilinasa que coexisten en las criptas amigdalares e inactivan la penicilina
G. La sulfadiacina, que es bacteriostática, no se debe usar para tratar una infección establecida, aunque tiene
utilidad en la prevención de las infecciones estreptocócicas.
     El tratamiento antiestreptocócico se puede retrasar con frecuencia 1 a 2 d hasta obtener la verificación
bacteriológica, sin aumento significativo del riesgo de complicaciones. Sin embargo, es frecuente comenzar la
administración de penicilina oral cuando se sospecha la infección, una vez que se han tomado muestras para el
laboratorio. El tratamiento se puede suspender si los resultados de laboratorio son negativos. En otro caso, el
fármaco oral se mantiene o se sustituye por otro inyectable.
     Los síntomas (p. ej., dolor de garganta, cefalea, fiebre) se pueden tratar con analgésicos o antipiréticos. El
reposo en cama y el aislamiento son innecesarios. Los contactos íntimos que presentan síntomas o tienen historia
de complicaciones postestreptocócicas deben ser examinados.
     Los enterococos resistentes a la vancomicina (ERV), a la gentamicina y a la estreptomicina se han hecho
comunes en muchos hospitales. Debido a su resistencia a niveles elevados de aminoglucósidos, a -lactámicos
activos sobre la pared celular, como la penicilina G y la ampicilina, y a glucopéptidos, como la vancomicina y la
teicoplanina, estos enterococos se han convertido en una causa importante de infecciones graves y refractarias,
especialmente en los hospitales. Muchas veces no se dispone de tratamiento eficaz para las infecciones graves
causadas por ERV, especialmente la endocarditis. Se deben emplear técnicas de aislamiento estrictas.
Recientemente se han descrito cepas de S. bovis resistentes a la vancomicina, pero por fortuna siguen siendo
susceptibles a la penicilina y a los aminoglucósidos. La mayoría de los estreptococos viridans son muy susceptibles
a la penicilina G, aunque la resistencia a los aminoglucósidos y a -lactámicos, debida con frecuencia a la
producción de proteínas de unión a la penicilina alteradas, está planteando problemas en muchos países. Así pues,
las pruebas de susceptibilidad son importantes para elegir el tratamiento.
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.



Infecciones neumococicas:

    Streptococcus pneumoniae (llamado antes Diplococcus pneumoniae) es un diplococo encapsulado grampositivo de
bordes adyacentes redondeados y extremos puntiagudos que le proporcionan una forma lanceolada. El germen
aparece a veces como cadenas cortas; en los cultivos viejos o en los exudados purulentos, algunos de estos
microorganismos pueden parecer gramnegativos. La cápsula, visible en extensiones teñidas con azul de metileno,
se compone de un polisacárido complejo que determina el tipo serológico y contribuye a la virulencia y a la
capacidad patógena. Existen >85 tipos.
    En la reacción de hinchazón de la cápsula de Neufeld, el mejor método para determinar el tipo, la cápsula se
hincha en presencia de antisuero de conejo específico de tipo. Existen para diagnóstico antisueros polivalentes
disponibles comercialmente en el CDC frente a algunos grupos de tipos específicos, y el Danish Serum Institute de
Copenhague dispone de sueros contra todos los tipos. La tipificación se puede realizar también mediante
aglutinación específica o por inmunoelectroforesis contra antisueros específicos. Los anticuerpos
antineumocócicos específicos de tipo se pueden identificar en el suero o en otros líquidos corporales mediante
contrainmunoelectroforesis.
    Los tipos más comunes de neumococos aislados en infecciones serias son los 1, 3, 4, 7, 8 y 12 en los adultos y
los 6, 14, 19 y 23 en los lactantes y los niños, pero esos patrones están cambiando poco a poco debido en parte al
amplio uso de la vacuna polivalente.
    Durante la convalecencia de la infección neumocócica suelen aparecer anticuerpos circulantes específicos de
tipo.

    Epidemiología

    Los neumococos habitan frecuentemente en el tracto respiratorio humano, sobre todo durante el invierno y
el principio de la primavera, épocas en las que pueden cultivarse en hasta la mitad de la población. Los gérmenes
se contagian de persona a persona por gotitas respiratorias. En general no es necesario aislar a los pacientes, pero
parece aconsejable hacerlo si el microorganismo es muy resistente a la penicilina. Las epidemias verdaderas de
neumonía o de otras infecciones neumocócicas son raras.
    Los pacientes más susceptibles a las infecciones neumocócicas graves e invasivas son aquellos con linfoma,
enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, esplenectomía, otras enfermedades debilitantes graves, deficiencias
inmunológicas y enfermedad drepanocítica. La lesión previa del epitelio respiratorio por bronquitis crónica o virus
respiratorios comunes, en especial el virus de la gripe, puede predisponer a la invasión neumocócica. La neumonía
neumocócica es muy frecuente entre los trabajadores de las minas de oro y de diamantes en Sudáfrica y Nueva
Guinea.

Enfermedades causadas por neumococos:

    La neumonía es la infección grave más frecuente producida por los neumococos. Suele tener carácter lobar,
pero muchas veces se presenta como bronconeumonía o traqueobronquitis sin afectación parenquimatosa
claramente definida (v. Neumonía neumocócica,. El empiema es una complicación en <3% de los casos de
neumonía neumocócica. El exudado se puede resolver de modo espontáneo o durante el tratamiento de la
neumonía; a la inversa, puede convertirse en espeso y fibrinopurulento, a veces tiene carácter loculado y puede
requerir drenaje quirúrgico (v. Tratamiento, más abajo; Neumonía neumocócica, y Derrame pleural.
    Los neumococos son responsables de alrededor del 50% de los casos de otitis media aguda en lactantes (tras
el período neonatal) y niños. Casi la tercera parte de los niños de la mayoría de las poblaciones sufren un episodio
de otitis media neumocócica aguda en los dos primeros años de vida, y es frecuente la otitis recurrente debida a
neumococos. La mastoiditis, la meningitis y la trombosis del seno lateral, complicaciones de la otitis media
bastante comunes en la era preantibiótica, son raras ahora (v. Otitis media aguda.
    Los neumococos pueden infectar los senos paranasales. La infección de los senos etmoidales o esfenoidales se
puede extender a las meninges para producir meningitis bacteriana. La sinusitis se puede convertir en crónica y
polimicrobiana.
    El neumococo es una de las causas más frecuentes de meningitis purulenta aguda en todos los grupos de edad.
La meningitis neumocócica puede ser secundaria a bacteriemia desde otros focos (sobre todo neumonía);
infección del oído, de la apófisis mastoides o de los senos paranasales (en particular los senos etmoidales y
esfenoidales), o fractura de la base del cráneo con afectación de una de esas estructuras o de la lámina cribosa (v.
Meningitis bacteriana aguda.


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    La bacteriemia puede acompañar a la fase aguda de la neumonía neumocócica, meningitis, endocarditis o
infección de los senos paranasales, del oído interno o de la mastoides. Puede ocurrir incluso en pacientes por lo
demás normales durante el curso de una infección respiratoria alta vírica simple (resfriado común). La bacteriemia
neumocócica puede constituir una infección primaria en pacientes susceptibles (v. Epidemiología, más arriba).
    La endocarditis neumocócica se puede deber a bacteriemia incluso en pacientes sin enfermedad cardíaca
valvular previa. Quizá aparezca un soplo nuevo y la endocarditis neumocócica puede causar una lesión valvular
corrosiva, con rotura súbita o fenestración que conducen a insuficiencia cardíaca rápidamente progresiva. En raras
ocasiones, la enfermedad provoca la muerte sin haber causado soplos cambiantes, petequias o fenómenos
embólicos. Las lesiones valvulares y las vegetaciones se pueden visualizar mediante ecocardiografía (v. también
Endocarditis infecciosa.
    La artritis neumocócica es una forma infrecuente de artritis purulenta aguda (séptica), y de modo habitual
representa una complicación de la bacteriemia desde otro foco. El cuadro clínico y el tratamiento son similares a
los de la artritis séptica causada por otros cocos grampositivos (v. Artritis infecciosa. Los neumococos se pueden
demostrar generalmente por extensión directa y por cultivo del líquido sinovial purulento aspirado.
    La peritonitis neumocócica es rara, afecta sobre todo a mujeres jóvenes, probablemente como una infección
ascendente desde la vagina a través de las trompas de Falopio, o a pacientes con síndrome nefrótico. Los síntomas
son similares a los de la peritonitis bacteriana aguda por otras causas; la infección responde con rapidez a la
penicilina (v. también Peritonitis aguda.

    Profilaxis:

    La vacuna polivalente de polisacáridos disponible comercialmente está dirigida contra los 23 serotipos
responsables de >80% de las infecciones neumocócicas serias. La vacunación conduce a la producción de
anticuerpos contra casi todos los 23 tipos en la mayoría de los niños >2 años de edad y en casi todos los adultos,
lo que reduce la incidencia de neumonía y otras infecciones bacteriémicas en alrededor del 80% y desciende la
mortalidad en un 40%. No se ha demostrado con claridad la capacidad inmunogénica ni los efectos protectores en
niños <2 años, pero se están estudiando nuevas fórmulas para resolver ese problema. A la dosis recomendada de
0,5 ml, la vacuna carece relativamente de efectos adversos. La protección dura en general muchos años, pero en
personas con susceptibilidad alta, sobre todo niños con enfermedad drepanocítica, puede estar indicada la
vacunación repetida al cabo de 5 o más años.
    La vacuna se considera indicada para personas con enfermedad cardíaca crónica, bronquitis crónica y
bronquiectasias, diabetes mellitus y trastornos metabólicos, todos los ancianos y las personas más jóvenes
debilitadas ingresadas en centros de atención a largo plazo. No se recomienda para las embarazadas, los niños <2
años, los pacientes previamente esplenectomizados, incluyendo aquellos con enfermedad de Hodgkin, ni para
ningún individuo con historia de hipersensibilidad a los componentes de la vacuna. La vacuna previene la neumonía
grave y la bacteriemia en la mayoría de los pacientes con anemia drepanocítica y en pacientes esplenectomizados
hace >2 años que la recibieron antes de la esplenectomía. Puede no ser efectiva para prevenir la meningitis
neumocócica como complicación de la fractura de la base del cráneo.
    Para los niños con asplenia funcional o anatómica se recomienda la penicilina V oral continua a dosis de 125
mg cada 12 h.

    Tratamiento.

    El tratamiento preferido para la mayoría de las infecciones neumocócicas ha sido la penicilina G o uno de sus
análogos, a menos que los aislados se mostrasen resistentes. Los adultos hospitalizados con gérmenes altamente
susceptibles reciben en general penicilina G i.v., 6 a 10 millones U/d, o penicilina V, 250 a 500 mg (para los niños
25 a 50 mg/kg/d en 3 o 4 dosis fraccionarias) por v.o. durante 5 a 7 d para la otitis media o la sinusitis
neumocócica aguda. El tratamiento parenteral se prefiere para la artritis y se debe mantener durante una semana
adicional. La meningitis y la endocarditis neumocócica requieren hasta 250.000 a 400.000 U/d (para niños 20.000 a
40.000 U/kg/d en dosis fraccionarias cada 4 a 6 h) de penicilina G acuosa, administradas mediante infusión i.v.
intermitente (cada 2 h) o continua, y mantenida durante 10 d a 2 sem después de ceder la fiebre y de esterilizarse
los cultivos de sangre y LCR.
    Las cepas altamente resistentes a penicilina, a ampicilina y a otros -lactámicos se han hecho frecuentes en
todo el mundo. El mecanismo de resistencia parece residir en la producción de nuevas proteínas de unión a la
penicilina en la pared de la célula en crecimiento, que no se unen a la penicilina. En muchos centros, entre el 10 y
el 15% de las cepas son moderadamente resistentes (resistencia intermedia) a la penicilina G (CMI 0,1 a 1,0 g/ml)
y otro 10 a 15% se muestran muy resistentes a la penicilina G (>1,0 g/ml). Los gérmenes de resistencia

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intermedia pueden ser tratados con dosis ordinarias o altas de penicilina G u otros -lactámicos, pero los casos de
enfermedad grave por gérmenes muy resistentes a la penicilina requieren vancomicina, ceftriaxona o cefotaxima,
solas o en combinación con rifampicina; también se han descrito buenas respuestas con dosis muy altas de
penicilina G parenteral (20.000 a 40.000 U/d i.v. para los adultos). Todos los aislados resistentes a la penicilina se
han mostrado susceptibles a la vancomicina hasta ahora, pero la vancomicina parenteral no siempre obtiene
concentraciones en LCR adecuadas para tratar la meningitis (sobre todo si se están administrando también
corticosteroides); por tanto, se añade de modo habitual ceftriaxona o cefotaxima y/o rifampicina al régimen de
vancomicina para los pacientes con meningitis. Se está haciendo cada vez más común la susceptibilidad reducida a
la ceftriaxona o a la cefotaxima. Algunas fluoroquinolonas más modernas, como ofloxacino y esparfloxacino, se
muestran prometedoras para el tratamiento de las infecciones por neumococos altamente resistentes a la
penicilina.

Infecciones causadas por cocos aerobios gramnegativos

Neisseria

     El género Neisseria comprende N. meningitidis, una causa importante de meningitis, bacteriemia y otras
infecciones graves tanto en niños como en adultos; N. gonorrhoeae, una causa importante de enfermedades de
transmisión sexual como uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis, salpingitis, epididimitis y bacteriemia/artritis, y
numerosas especies de Neisseria saprofitas que habitan con frecuencia la orofaringe, la vagina o el colon, pero que
rara vez causan enfermedad humana.
     Los microorganismos del género Neisseria se pueden identificar por la morfología característica de las colonias,
la tinción de Gram (cocos gramnegativos pequeños, muchas veces en cadenas o parejas) y la positividad de la
oxidasa. N. meningitidis y N. gonorrhoeae se distinguen entre sí y de las cepas saprofitas sobre la base de los
patrones de utilización de azúcares o por reacciones con anticuerpos específicos; muchos meningococos se
pueden tipar con anticuerpos específicos contra la cápsula, y casi todos los gonococos reaccionan con uno o más
de un conjunto de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína porina. Neisseria crece bien en medios
sólidos con sangre o suero, y prolifera en una atmósfera con O2 reducido y 5 a 10% de CO2, a temperatura de 35
a 37 °C. El agar chocolate incubado en una campana de vela proporciona una atmósfera adecuada, y si se
complementa con ciertos antibióticos permite el crecimiento de la mayoría de los meningococos y gonococos,
pero de pocas especies Neisseria no patógenas.
     Cada una de las especies de Neisseria importantes desde el punto de vista médico produce sobre todo
infecciones en un lugar particular. Las infecciones meningocócicas se discuten en Meningitis bacteriana aguda,.

Infecciones causadas por bacilos grampositivos:

Erisipelotricosis:

    Infección causada por Erysipelothrix rhusiopathiae que la mayoría de las veces adopta la forma de erisipeloide,
una enfermedad cutánea de comienzo agudo pero con evolución lenta.

    Etiología y epidemiología;

    Rhusiopathiae (llamado antes E. insidiosa), un bacilo grampositivo encapsulado, no esporulado, inmóvil y
microaerófilo con distribución mundial, es primariamente un germen saprofito. Puede infectar a diversos animales,
entre ellos insectos, crustáceos, peces, aves y mamíferos (en especial cerdos). En los humanos la infección es
principalmente laboral y habitualmente es secundaria a una herida penetrante en personas que manipulan
productos animales, comestibles o no comestibles (cadáveres infectados, productos derivados [grasa, fertilizantes],
huesos y conchas). La infección no dérmica es rara, aunque puede presentarse como artritis o endocarditis.

    Síntomas y signos:

     Alrededor de una semana después de la lesión, aparece un exantema característico elevado, rojo púrpura, no
vesiculado, indurado y maculopapular, acompañado de prurito y sensación urente. La tumefacción local, aunque
perfectamente delimitada, puede impedir el uso de la mano, la localización habitual de la infección. El borde de la
lesión se puede extender hacia afuera con lentitud, produciendo molestias e incapacidad que quizá persistan
durante 3 sem. La enfermedad suele tener carácter autolimitado en los casos típicos, sin afectación linfática
regional evidente; rara vez se extiende para convertirse en una enfermedad cutánea generalizada. La bacteriemia
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 es rara, pero puede conducir a artritis séptica o a endocarditis infecciosa, incluso en pacientes sin enfermedad
 cardíaca valvular previa conocida.

     Diagnostico

      El cultivo de una biopsia de grosor total de la piel es mejor que la aspiración con aguja del borde de avance de
 la lesión para aislar E. rhusiopathiae; el cultivo del exudado obtenido por abrasión de una pápula florida puede ser
 diagnóstico. El aislamiento en líquido sinovial o sangre es necesario para el diagnóstico de artritis o endocarditis
 erisipeloides. La amplificación de la secuencia del ADN de E. rhusiopathiae que codifica el ARNr 16S mediante
 reacción en cadena de la polimerasa puede ayudar al diagnóstico rápido.

     Tratamiento

     El erisipeloide se cura con penicilina G benzatina, 1,2 millones U i.m. (una sola dosis de 600.000 U en cada
 nalga), o eritromicina, 0,5 g cada 6 h v.o. durante 7 d. La endocarditis se trata con penicilina G, 25.000 a 30.000
 U/kg i.v. cada 4 h, o cefazolina, 15 a 20 mg/kg i.v. cada 6 h durante 4 sem. Aunque los mismos fármacos y dosis son
 apropiados para la artritis (administrados durante por lo menos una semana después de la defervescencia o la
 desaparición del derrame), resulta necesario el drenaje repetido de la articulación infectada mediante aspiración
 con aguja.

Listeriosis

     Infección causada por especies de Listeria.

     Etiología, incidencia y epidemiología

     Los componentes de la familia Listeriaceae son bacilos grampositivos no ácido alcohol-resistentes, no
 encapsulados, no esporulados, móviles y anaerobios facultativos, distribuidos por todo el mundo en el medio
 ambiente, y presentes en el intestino de mamíferos no humanos, aves, arácnidos y crustáceos. Sólo las especies
 hemolíticas de Listeria (principalmente L. monocytogenes, rara vez L. ivanovii y L. seeligeri) causan enfermedad en los
 humanos y en los animales domésticos y salvajes. La incidencia en Estados Unidos es 7 casos/1.000.000
 habitantes/año, con cifras más altas en recién nacidos y adultos 70 años; la incidencia de infección es máxima
 entre julio y agosto. La infección se suele producir por ingestión de productos lácteos y verduras crudas
 contaminados, y está favorecida por la capacidad de L. monocytogenes para sobrevivir y proliferar a temperaturas
 de refrigerador. La infección puede ocurrir también por contacto directo (antepartum e intrapartum desde la
 madre al hijo, especialmente en casos de aborto [que puede estar causado por infección listeriósica]), y en
 carniceros y trabajadores de mataderos durante el sacrificio de animales infectados. La infección se ve facilitada
 por depresión de la inmunidad en alrededor de las dos terceras partes de los pacientes.

     Síntomas, signos y diagnóstico

      La listeremia primaria es rara y consiste en bacteriemia con fiebre alta, pero sin síntomas ni signos de
 localización. La forma más común en los adultos es la meningitis; a diferencia de otras meningitis bacterianas, hasta
 el 20% de los pacientes desarrollan cerebritis (variable desde encefalitis difusa o, rara vez, romboencefalitis, hasta
 formación de abscesos). La listeriosis oculoglandular con oftalmitis y afectación de los ganglios linfáticos regionales
 puede seguir a la inoculación conjuntival y sin tratamiento puede progresar hasta la bacteriemia y la meningitis. La
 dermatitis listeriósica puede ser secundaria a contacto directo con tejidos infectados. La endocarditis es rara.
      Las infecciones listeriósicas se pueden sospechar por la clínica, pero es necesario aislar Listeria sp. para
 establecer el diagnóstico. Se debe informar al laboratorio cuando se envían muestras para cultivo de L.
 monocytogenes, dado que el germen se confunde fácilmente con los difteriodes. En todas las infecciones
 listeriósicas, los títulos de aglutininas IgG alcanzan un máximo 2 a 4 sem después del comienzo de la enfermedad
 clínica.

     Tratamiento

     El tratamiento más eficaz para la meningitis listeriósica es la penicilina G, 75.000 a 100.000 U/kg i.v. cada 4 h,
 mantenida durante 10 a 14 d después de la defervescencia. Las cefalosporinas son ineficaces. Se deben administrar
 penicilina G (75.000 a 100.000 U/kg i.v. cada 4 h) y tobramicina (1,7 mg/kg i.v. cada 8 h) para la endocarditis (6
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sem) y la listeremia primaria (2 sem después de la defervescencia). La listeriosis oculoglandular y la dermatitis
listeriósica suelen responder al estolato de eritromicina, 30 mg/kg/d v.o. en 4 dosis iguales cada 6 h; el tratamiento
se mantiene hasta una semana después de la defervescencia.

Carbunco

   Enfermedad altamente contagiosa de los animales, en especial los rumiantes, transmitida a los humanos por
contacto con los animales o sus productos.

    Etiología y epidemiología

    El microorganismo causal, Bacillus anthracis, es un bacilo grande, grampositivo, anaerobio facultativo y
capsulado. Las esporas son muy resistentes y permanecen viables durante décadas en el suelo y en productos
animales. La infección humana se suele producir a través de la piel, pero se han descrito casos tras la ingestión de
carne contaminada. La inhalación de esporas bajo condiciones adversas (p. ej., presencia de infección respiratoria
aguda) puede conducir a carbunco pulmonar (enfermedad de los cardadores de lana), con frecuencia fatal. El
carbunco pulmonar se debe a multiplicación rápida de las esporas en los ganglios linfáticos mediastínicos. En raras
ocasiones, el carbunco gastrointestinal (GI) puede ser consecuencia de la ingestión de carne contaminada, cuando
existe alguna fisura en la mucosa faríngea o intestinal, lo que facilita la invasión de la pared del intestino.
    Aunque el carbunco es una enfermedad importante en animales, resulta raro en humanos y tiene carácter
principalmente laboral en países donde no se evita la exposición industrial o agrícola a cabras, vacas, ovejas y
caballos infectados o a sus productos. El carbunco ocurre también en animales exóticos como hipopótamos,
elefantes y búfalos.

    Síntomas y signos

     El período de incubación varía entre 12 h y 5 d (en general es de 3 a 5 d).
     La forma cutánea comienza como una pápula indolora, pruriginosa, de color pardo rojizo; al aumentar de
tamaño aparece rodeada por una zona de eritema duro y edema similar a la gelatina. Existen eritema, vesiculación
e induración periféricas considerables. Se produce una ulceración central con exudado serosanguinolento y
formación de una escara negra. Puede haber adenopatías locales, en ocasiones con malestar general, mialgia,
cefalea, fiebre, náuseas y vómitos.
     Los síntomas iniciales del carbunco pulmonar son insidiosos y recuerdan a los de la gripe. Aumenta la fiebre y
al cabo de pocos días aparece intensa dificultad respiratoria, seguida de cianosis, shock y coma. Se produce
linfadenitis necrotizante hemorrágica grave que se extiende a las estructuras mediastínicas adyacentes. Se originan
trasudados serosanguinolentos, edema pulmonar y derrame pleural. Puede desarrollarse meningoencefalitis
hemorrágica y/o carbunco GI. La radiografía de tórax puede mostrar infiltrado focal difuso; el mediastino está
ensanchado debido al agrandamiento de los ganglios linfáticos hemorrágicos.
     En el carbunco GI, la toxina liberada induce necrosis hemorrágica que se extiende hasta los ganglios linfáticos
mesentéricos de drenaje. Aparece septicemia con toxicidad potencialmente letal.
     Diagnóstico
     La historia laboral y de exposición es importante. Se pueden emplear cultivos o tinciones de Gram de las
lesiones cutáneas para aislar B. anthracis, y en la forma pulmonar se pueden usar torundas faríngeas y muestras de
esputo. Si los cultivos primarios son negativos, el microorganismo se puede aislar mediante inoculación al ratón.
     El diagnóstico del carbunco GI se basa en el reconocimiento de los síntomas clínicos. A veces pueden verse
microorganismos en la tinción de Gram de los vómitos o las heces. Desde el punto de vista clínico, el carbunco GI
se presenta con náuseas, vómitos, anorexia y fiebre, que progresan hasta la necrosis intestinal con septicemia y
muerte. Una forma orofaríngea de carbunco se manifiesta por lesión mucocutánea en la cavidad oral, con dolor de
garganta, fiebre, adenopatías y disfagia. Este cuadro progresa hacia la necrosis y la muerte.

    Prevención y tratamiento

    Se dispone de una vacuna contra el carbunco, preparada con un filtrado de cultivos, para las personas de alto
riesgo (veterinarios, técnicos de laboratorio, trabajadores de telares que procesan pelo de cabra importado).
Puede ser necesaria la vacunación repetida para asegurar la protección. Pueden producirse reacciones locales. Para
uso veterinario se dispone de una vacuna de microorganismos vivos toxigénicos no capsulados avirulentos.
    El tratamiento de la forma cutánea con penicilina G procaína, 600.000 U i.m. cada 12 h en 7 d, previene la
diseminación sistémica y proporciona una resolución gradual de la pústula. La lesión progresa hasta la fase de
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escara a pesar del tratamiento antibiótico. También es efectiva la tetraciclina, 2 g/d en 4 tomas fraccionarias v.o.
(para niños, 25 mg/kg/d en 4 tomas fraccionarias). Como alternativa se pueden emplear la eritromicina, el
ciprofloxacino o el cloranfenicol. En niños pequeños se prefiere la penicilina o la eritromicina. La mayoría de las
cepas son resistentes a la cefuroxima.
    El carbunco pulmonar es casi siempre fatal, pero el tratamiento i.v. precoz y continuo con penicilina G, 20
millones U/d, puede salvar la vida del paciente. (La dosis usual de penicilina G es de 100.000 a 250.000 U/kg/d en 4
a 6 dosis fraccionarias.) La penicilina se emplea en combinación con estreptomicina, 500 mg/d cada 8 h i.m. para
los adultos, y 25 mg/kg/d para los niños. Los corticosteroides pueden ser útiles pero no han sido objeto de
evaluación adecuada. La muerte es probable si se retrasa el tratamiento (de modo habitual por no establecer a
tiempo el diagnóstico).
    No existe tratamiento específico para el carbunco gastrointestinal. Se debe evitar la carne contaminada. Si se
produce ingestión, se puede administrar profilaxis con penicilina G, 4 millones U cada 4 h i.v. durante 10 d.

Nocardiosis

    Enfermedad infecciosa, aguda o crónica, con frecuencia diseminada, y de carácter granulomatoso-supurado,
que suele estar causada por el bacilo grampositivo aerobio Nocardia asteroides, un saprofito del suelo.

    Epidemiología

     N. asteroides suele entrar en el organismo por los pulmones y rara vez por el tracto gastrointestinal o la piel.
La nocardiosis es infrecuente, pero ocurre en todo el mundo y afecta a todos los grupos de edad, aunque la
incidencia es mayor en varones y en adultos mayores. Las neoplasias malignas linforreticulares, el trasplante de
órganos, los corticosteroides a dosis altas u otras formas de tratamiento inmunosupresor y la enfermedad
pulmonar subyacente son factores predisponentes, pero en alrededor de la mitad de los pacientes no existe una
enfermedad previa significativa. La nocardiosis se ha descrito también como infección oportunista en pacientes con
infección avanzada por VIH. Otras especies de Nocardia causan a veces infecciones localizadas y en ocasiones
sistémicas.

    Síntomas y signos

    La nocardiosis diseminada suele comenzar como una infección pulmonar que puede recordar a la
actinomicosis, pero N. asteroides es más probable que se disemine por vía hematógena con formación de abscesos
en el cerebro o, más rara vez, en el riñón o en múltiples órganos. Son frecuentes los abscesos cutáneos o
subcutáneos que a veces constituyen la zona primaria de infección localizada. En los pacientes con lesiones
pulmonares, los síntomas más comunes –tos, fiebre, escalofríos, dolor torácico, debilidad, anorexia y pérdida de
peso– son inespecíficos y recuerdan a los de la tuberculosis o la neumonía supurada. Se puede producir derrame
pleural. Los abscesos cerebrales metastásicos aparecen hasta en la tercera parte de los casos y suelen provocar
cefalea intensa y síntomas neurológicos focales. La infección puede tener carácter agudo, subagudo o crónico.

    Diagnóstico

     El diagnóstico se basa en la identificación de N. asteroides en los tejidos o en el cultivo de lesiones locales
identificadas por la exploración física, radiografía u otros estudios de diagnóstico por imagen. Se observan con
frecuencia grumos de bacterias grampositivas arrosariadas, que forman filamentos ramificados y pueden mostrar
tinción ácido alcohol-resistente débil (es decir, las tinciones ácido alcohol-resistentes modificadas se pueden
decolorar utilizando ácido sulfúrico en vez de alcohol ácido como para Mycobacterium tuberculosis). N. asteroides no
adopta un aspecto en maza como Actinomyces israelii.

    Tratamiento

    En ausencia de tratamiento, la nocardiosis por N. asteroides suele ser fatal. Entre los pacientes tratados con
antibacterianos apropiados, la mortalidad es más alta (>50%) en los sujetos inmunocomprometidos con infección
diseminada, y más baja (15%) en las personas inmunocompetentes con lesiones limitadas a los pulmones.
    Puesto que la mayoría de los casos responden con lentitud, la sulfonamida a dosis que mantenga una
concentración sanguínea de 12 a 15 mg/dl (p. ej., 4 a 6 g/d v.o. de sulfadiacina) se debe mantener durante varios
meses. Se emplean la trimetoprima-sulfametoxazol o las dosis altas de una sulfamida sola (sulfadiacina o


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sulfisoxazol). En caso de hipersensibilidad a las sulfamidas o de infección refractaria pueden emplearse la amikacina,
una tetraciclina, el imipenem, la ceftriaxona, la cefotaxima o la cicloserina.

Enfermedades causadas por bacilos gramnegativos

Infecciones por enterobacteriáceas

    La familia de las Enterobacteriáceas comprende los géneros Salmonella, Shigella, Escherichia, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella, Providencia, Yersinia y otros géneros menos comunes. Estos
microorganismos oxidasa-negativos, gramnegativos y catalasa-positivos se cultivan con facilidad en medios
ordinarios, fermentan la glucosa y reducen los nitratos a nitritos. Aquí nos ocuparemos sólo de los gérmenes con
importancia clínica no estudiados en otros capítulos. Véase Peste, más adelante, para una descripción de Yersinia
pestis.
    Escherichia coli. E. coli habita normalmente el tracto gastrointestinal. Cuando este germen posee factores de
virulencia que le proporcionan propiedades de colonización enterotóxicas, citotóxicas o invasivas, se convierte en
causa importante de diarrea acuosa, inflamatoria o sanguinolenta, acompañada en ocasiones de síndrome
hemolítico urémico. Si las barreras anatómicas normales están alteradas, el microorganismo se puede extender
hacia las estructuras adyacentes o invadir el torrente sanguíneo.
    La localización extraintestinal más frecuente de la infección por E. coli corresponde al tracto urinario, que en
general experimenta colonización desde el exterior. También son posibles las infecciones hepatobiliares,
peritoneales, cutáneas y pulmonares. E. coli constituye una causa importante de bacteriemia, que muchas veces
aparece sin una puerta de entrada franca. El microorganismo es también un patógeno oportunista que produce
enfermedad en pacientes con defectos inmunitarios a causa de otras enfermedades (p. ej., cáncer, diabetes,
cirrosis), o que han recibido tratamiento con corticosteroides, radiación, fármacos antineoplásicos o antibióticos.
    La bacteriemia y la meningitis por E. coli son comunes en los recién nacidos, sobre todo en los prematuros (v.
Meningitis neonatal y Sepsis neonatal en Infecciones neonatales,. E. coli enterotoxigénico y enteropatogénico causa
diarreas en los lactantes y en los adultos (diarrea de los viajeros). Las cepas enterohemorrágicas de E. coli, como el
tipo O157:H7, producen diarrea sanguinolenta que puede complicarse con síndrome hemolítico urémico. Tales
cepas se contagian sobre todo a través de carne de vaca poco cocinada. Están apareciendo otras cepas de E. coli
enteroadherente, que representan causas importantes de diarrea persistente en niños de países tropicales y
pacientes con SIDA.
    Cuando se sospecha la infección por E. coli sobre la base del cuadro clínico, el diagnóstico se debe confirmar
mediante cultivo y pruebas apropiadas bioquímicas y de virulencia; la tinción de Gram no diferencia entre E. coli de
otras bacterias gramnegativas. Los rasgos de virulencia entérica específicos sólo se detectan con métodos de
investigación. El tratamiento se puede iniciar de forma empírica, para modificarlo después de acuerdo con los
resultados de las pruebas de sensibilidad a los antibióticos. Aunque muchas cepas siguen siendo sensibles a la
ampicilina y las tetraciclinas, cada vez se usan más otros fármacos como ticarcilina, piperacilina, cefalosporinas,
aminoglucósidos, trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) y quinolonas (en los adultos). La cirugía puede ser
necesaria para drenar el pus, eliminar lesiones necróticas o extraer cuerpos extraños.
          Infecciones por Klebsiella, Enterobacter y Serratia. Estas infecciones se suelen adquirir en el hospital y
afectan sobre todo a pacientes con resistencia disminuida. Como regla general, Klebsiella, Enterobacter y Serratia
causan infecciones en los mismos lugares que E. coli y son también causas importantes de bacteriemia. Suelen
responder a las penicilinas de amplio espectro (ticarcilina, piperacilina) y los aminoglucósidos; sin embargo, puesto
que muchos aislados son resistentes a múltiples antibióticos, resultan esenciales los estudios de sensibilidad. Las
cepas de Enterobacter tienen tendencia al desarrollo de resistencia frente a las cefalosporinas, aunque sean
inicialmente sensibles.
     La neumonía por Klebsiella, una infección pulmonar rara caracterizada por neumonía grave (a veces con
expectoración de color pardo oscuro o rojiza), formación de abscesos pulmonares y empiema, es más común en
pacientes diabéticos y alcohólicos. Si el tratamiento se inicia pronto, suele obtenerse respuesta a las cefalosporinas
y los aminoglucósidos.
          Proteeae. Los componentes de la familia Proteeae son microorganismos gramnegativos que no fermentan
la lactosa y desaminan con rapidez la fenilalanina. Existen por lo menos tres géneros: Proteus (P. mirabilis, P. vulgaris
y P. myxofaciens), Morganella (M. morganii) y Providencia (P. rettgeri, P. alcalifaciens y P. stuartii). P. mirabilis causa la
mayoría de las infecciones humanas, y se diferencia de los demás componentes del grupo porque no forma indol.
Estos gérmenes se encuentran habitualmente en el suelo, el agua y la flora de las heces normales. Muchas veces
existen en heridas superficiales, drenaje del oído y esputo, sobre todo en pacientes cuya flora normal ha sido
erradicada por el tratamiento antibiótico. Pueden causar infecciones profundas (sobre todo en el oído y los senos

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mastoides, las cavidades peritoneales y el tracto urinario de pacientes con infección urinaria crónica o cálculos
renales o vesicales) y bacteriemia.
    P. mirabilis es muchas veces, pero no siempre, sensible a la ampicilina, la carbenicilina, la ticarcilina, la
piperacilina, las cefalosporinas y los aminoglucósidos. Las demás especies tienden a ser más resistentes, pero en
general se muestran sensibles a las tres últimas penicilinas (no a la ampicilina) y a la gentamicina, la tobramicina y la
amikacina.

Infecciones por Salmonella (Salmonelosis)

    Los 2.200 serotipos conocidos de Salmonella se pueden agrupar en 1) adaptados al huésped humano, 2)
adaptados a huéspedes no humanos o 3) no adaptados a huéspedes específicos. El primer grupo comprende S.
typhi y S. paratyphi A, B (S. schottmuelleri) y C (S. hirschfeldii), que sólo son patógenos para los humanos y causan de
modo habitual fiebre entérica. El segundo grupo produce enfermedad casi exclusivamente en animales, aunque dos
de las cepas, S. dublin y S. choleraesuis, también causan enfermedad en los humanos. El tercer grupo, llamado S.
enteritidis, comprende >2.000 serotipos que producen gastroenteritis y son responsables del 85% de todas las
infecciones por Salmonella en Estados Unidos.

Fiebre tifoidea

    Enfermedad sistémica causada por S. typhi y caracterizada por fiebre, postración, dolor abdominal y exantema
de color rosado.

    Epidemiología y anatomía patológica

     En Estados Unidos se declaran anualmente alrededor de 400 a 500 casos de fiebre tifoidea. Los bacilos
tifoideos son eliminados con las heces de portadores asintomáticos, o con las heces y la orina de pacientes con
enfermedad activa. La higiene inadecuada después de la defecación puede diseminar S. typhi hasta los suministros
comunitarios de agua y alimentos. En áreas endémicas donde las medidas sanitarias son en general inadecuadas, S.
typhi es transmitido con más frecuencia por el agua que por los alimentos. En los países subdesarrollados, la
transmisión se debe principalmente a alimentos contaminados por portadores sanos, durante su preparación. Las
moscas pueden transmitir el microorganismo desde las heces hasta los alimentos. Es posible la transmisión
ocasional por contacto directo (vía anal-oral) en niños durante el juego y en adultos durante las relaciones
sexuales. En raras ocasiones, el personal hospitalario que no ha tomado precauciones intestinales adecuadas,
adquiere la enfermedad al cambiar la ropa de cama sucia.
     El microorganismo penetra en el cuerpo a través del tracto gastrointestinal y llega al torrente sanguíneo por
medio de los canales linfáticos. Se produce inflamación monocítica en el íleon y el colon dentro de la lámina propia
y las placas de Peyer, donde es común la necrosis tisular local. En los casos graves se pueden producir ulceración,
hemorragia y perforación intestinal.
     Alrededor del 3% de los pacientes no tratados siguen eliminando microorganismos con las heces durante más
de un año, y son conocidos como portadores intestinales crónicos. Algunos portadores no presentan
antecedentes de enfermedad clínica, y al parecer sufrieron una infección asintomática. La uropatía obstructiva
relacionada con esquistosomiasis puede predisponer a que ciertos pacientes con fiebre tifoidea se conviertan en
portadores urinarios. La mayoría de los 2.000 portadores existentes en Estados Unidos son mujeres ancianas con
enfermedad biliar crónica. Los datos epidemiológicos indican que los portadores tifoideos muestran mayor
tendencia que la población general al desarrollo de cáncer hepatobiliar.

    Síntomas y signos

    La duración del período de incubación (generalmente 8 a 14 d) guarda relación inversa con el número de
microorganismos ingeridos. El comienzo suele ser gradual, con fiebre, cefalea, artralgias, faringitis, estreñimiento,
anorexia y dolor e hipersensibilidad abdominales. Los síntomas menos comunes comprenden disuria, tos seca y
epistaxis.
    Si no se inicia el tratamiento, la temperatura sube por pasos durante 2 o 3 d, permanece elevada
(habitualmente entre 39,5 y 40 °C) durante otros 10 o 14 d, comienza a disminuir de forma gradual al final de la
tercera semana y se normaliza durante la cuarta semana. La fiebre prolongada se acompaña con frecuencia de
bradicardia relativa y postración, y en los casos graves aparecen síntomas del SNC como delirio, estupor o coma.
Alrededor del 10% de los pacientes desarrollan lesiones discretas de color rosado que se blanquean a la presión
(manchas rosadas) y aparecen por tandas en el tórax y el abdomen durante la segunda semana; estas lesiones
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desaparecen en 2 a 5 d. La perforación intestinal, de modo habitual en el íleon distal, se produce en el 1 al 2% de
los pacientes. El cuadro de abdomen agudo con leucocitosis durante la tercera semana de enfermedad puede
sugerir perforación. Son frecuentes la esplenomegalia, la leucopenia, la anemia, las anomalías de las pruebas de
función hepática, la proteinuria y una leve coagulopatía de consumo. A veces se producen colecistitis aguda y
hepatitis. En fases tardías de la enfermedad, cuando las lesiones intestinales son más prominentes, puede aparecer
diarrea copiosa y las heces pueden contener sangre (oculta en el 20% de los casos y franca en el 10%). Alrededor
del 2% de los pacientes presentan hemorragia intensa durante la tercera semana, con una mortalidad de
aproximadamente el 25%. Es posible el desarrollo de neumonía durante la segunda o la tercera semanas, que suele
deberse a infección neumocócica, aunque S. typhi puede causar también infiltrados. Las presentaciones atípicas
como neumonitis, sólo fiebre o síntomas sugestivos de infección del tracto urinario pueden retrasar el diagnóstico.
La convalecencia puede prolongarse durante varios meses. Además, la bacteriemia conduce en ocasiones a
infecciones locales, como osteomielitis, endocarditis, meningitis, abscesos de tejidos blandos, glomerulitis o
afectación del tracto genitourinario.
    En el 8 al 10% de los pacientes no tratados, los síntomas y signos similares a los del síndrome clínico inicial
pueden recidivar unas 2 sem después de la defervescencia. Por razones no claras, el tratamiento antibiótico
durante la fase inicial aumenta la incidencia de recidiva febril hasta el 15 al 20%. Si el tratamiento antibiótico vuelve
a instituirse en el momento de la recidiva, la fiebre cede con rapidez, a diferencia de la defervescencia lenta
observada durante la enfermedad primaria. En ocasiones se produce una segunda recidiva.

    Diagnóstico

     El diagnóstico se basa en último término en el aislamiento de bacilos tifoideos mediante cultivo, aunque el
cuadro clínico y las anomalías hematológicas pueden sugerir el diagnóstico de fiebre tifoidea. Los bacilos tifoideos
se suelen aislar en los cultivos de sangre o médula ósea sólo durante las dos primeras semanas de enfermedad,
mientras que los cultivos de heces son en general positivos durante las semanas tercera a quinta. También son
positivos con frecuencia los cultivos de orina. El germen se puede encontrar además en los cultivos de biopsias
hepáticas o del exantema.
     Los bacilos tifoideos contienen antígenos (O y H) que estimulan la formación de anticuerpos
correspondientes. El aumento de cuatro veces de los títulos de anticuerpos contra los antígenos O y H en parejas
de muestras de sueros obtenidas con un intervalo de 2 sem sugiere infección por S. typhi. Sin embargo, esta
prueba (reacción de aglutinación de Widal) tiene sólo sensibilidad moderada (es negativa en el 30% de los casos
demostrados mediante cultivo) y carece de especificidad (muchas cepas de Salmonella no tifoideas tienen antígenos
H y O con reacción cruzada; en la cirrosis se observa producción inespecífica de anticuerpos, con falsa reacción
positiva de la prueba de Widal). Se están estudiando otras pruebas, como un inmunoanálisis enzimático, para
detectar antígenos de S. typhi en el suero o la orina al principio de la enfermedad.
     El diagnóstico diferencial comprende otras infecciones por Salmonella causantes de fiebre intestinal,
rickettsiosis, leptospirosis, tuberculosis diseminada, paludismo, brucelosis, tularemia, hepatitis infecciosa, psitacosis,
infección por Yersinia enterocolitica y linfoma. Al principio de la evolución clínica, la fiebre tifoidea puede recordar a
la infección vírica del tracto respiratorio alto o del tracto urinario.
     Pronóstico
     La mortalidad oscila alrededor del 12% sin antibióticos; con tratamiento precoz disminuye hasta <1%. La
mayoría de los fallecimientos ocurren en pacientes desnutridos, lactantes y ancianos. La presencia de estupor,
coma o shock refleja enfermedad grave e indica mal pronóstico. Las complicaciones ocurren sobre todo en
pacientes no tratados o con retraso del tratamiento.

    Profilaxis

    La prevención exige purificación del agua potable, eliminación eficaz de las excretas, pasteurización de la leche,
evitación de la manipulación de alimentos por portadores crónicos y precauciones de aislamiento adecuadas para
los pacientes. Se debe prestar atención especial a las medidas higiénicas intestinales. Las personas que viajan a
zonas endémicas deben evitar el consumo de verduras crudas, alimentos almacenados y servidos a temperatura
ambiente y agua no embotellada. A menos que se sepa que el agua no está contaminada, se debe hervir o clorar
antes de ingerirla.
    Se dispone de una vacuna oral de gérmenes vivos atenuados (cepa Ty21a), que proporciona una efectividad de
aproximadamente el 70%. Se administra en días alternos durante un total de 4 dosis. Puesto que la vacuna
contiene gérmenes S. typhi vivos, está contraindicada en pacientes inmunosuprimidos. En Estados Unidos, la vacuna
Ty21a no está aprobada para niños <6 años. Como alternativa se puede emplear una sola dosis de vacuna


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parenteral de polisacáridos Vi, que proporciona efectividad del 64 al 72% y se tolera bien. Esta vacuna se
administra en forma de una sola inyección i.m.

    Tratamiento

    Los antibióticos disminuyen mucho la gravedad y la duración de la enfermedad, y reducen también las
complicaciones y la mortalidad. La ceftriaxona y la cefoperazona son fármacos de primera elección. La ceftriaxona
se administra a dosis de 30 mg/kg/d i.m. o i.v. en dos dosis fraccionarias durante 2 sem (p. ej., 1 g i.v. cada 12 h
para los adultos) y la cefoperazona se emplea a dosis de 60 mg/kg/d i.v. en dos dosis fraccionarias durante 2 sem.
El cloranfenicol se sigue utilizando mucho a nivel mundial, pero está aumentando la resistencia. Las quinolonas
pueden ser útiles. Se pueden emplear como tratamiento oral de mantenimiento (p. ej., ciprofloxacino, 500 mg v.o.
cada 12 h), después del tratamiento parenteral inicial con una cefalosporina de tercera generación. Las quinolonas
no se recomiendan para los niños prepuberales. Un fármaco alternativo, dependiendo de las pruebas de
sensibilidad in vitro, es la ampicilina a dosis de 100 mg/kg/d i.v. o i.m. en 4 dosis fraccionarias durante 14 d.
    Los glucocorticoides se pueden emplear para tratar la toxicidad intensa, además de los antibióticos. En general
proporcionan defervescencia y mejoría clínica. Suele ser suficiente la prednisona a dosis de 20 a 40 mg/d v.o. (o
equivalente) durante los 3 primeros días de tratamiento. Las dosis más altas de glucocorticoides (dexametasona, 3
mg/kg i.v. inicialmente, seguidos por 1 mg/kg cada 6 h durante 48 h en total) se emplean en pacientes con delirio
marcado, coma o shock.
    Como medidas de apoyo, la nutrición se debe mantener con comidas frecuentes. Los pacientes permanecerán
en cama mientras dure la fiebre. Se deben evitar los salicilatos (que pueden causar hipotermia e hipotensión), así
como los laxantes y los enemas. La diarrea se puede mejorar con dieta líquida suave y, si es necesario, nutrición
parenteral. Quizá sea necesaria la administración de líquidos y electrólitos y de sangre.
    La perforación intestinal con peritonitis asociada requiere cobertura antibiótica más amplia contra
gramnegativos y anaerobios. Para tratar la perforación se emplea la intervención quirúrgica más antibióticos,
aunque el tratamiento médico por sí solo ha proporcionado un éxito moderado.
    Las recidivas se tratan igual que la enfermedad inicial, aunque el tratamiento antibiótico rara vez debe
mantenerse durante más de 5 d.
    Los portadores deben ser declarados al departamento de sanidad local, y se les prohibirá la manipulación de
alimentos. Los bacilos tifoideos se pueden aislar durante hasta 3 a 6 meses después de la enfermedad aguda en
personas que no se convierten en portadores; más adelante se deben obtener tres cultivos de heces negativos a
intervalos semanales para excluir el estado de portador. En portadores con tracto biliar normal, el porcentaje de
curación es de alrededor del 60% con antibióticos como ampicilina, 1,5 g v.o. o i.v. cada 6 h durante 6 sem, o
amoxicilina, 2 g v.o. cada 8 h durante 4 sem. Se puede administrar probenecid, 0,5 g v.o. cada 6 h, junto con la
ampicilina. En algunos portadores con enfermedad de la vesícula biliar se ha obtenido la erradicación con TMP-
SMX y rifampicina. En otros casos, la colecistectomía con administración de antibióticos 1 a 2 d antes de la
intervención y 2 a 3 sem después de ella (ampicilina, 6 g/d i.v. en 4 dosis fraccionarias) suele eliminar el estado de
portador.

Infecciones por salmonella no tifoideas

     La epidemiología de las demás salmonelosis es similar pero más complicada que la de la fiebre tifoidea, puesto
que la enfermedad también puede deberse en los humanos a contacto directo o indirecto con numerosas especies
de animales infectados, alimentos procedentes de esos animales y sus excretas. La carne de animales infectados,
los pollos, la leche cruda, los huevos y los productos elaborados con huevos son fuentes comunes de Salmonella.
Entre las demás fuentes descritas se incluyen tortugas infectadas, colorante rojo carmín y marihuana contaminada.
     La gastrectomía subtotal, la aclorhidria (o la ingestión de antiácidos), la anemia drepanocítica, la esplenectomía,
la fiebre recurrente transmitida por piojos, el paludismo, la bartonelosis, la cirrosis, la leucemia, el linfoma y la
infección por VIH predisponen a la infección por Salmonella. Aparte de la fiebre tifoidea, las infecciones por
Salmonella enteritidis siguen siendo un problema de salud pública significativo en Estados Unidos. Muchos serotipos
de S. enteritidis han recibido nombres específicos y son denominados informalmente como si se tratase de especies
separadas, aunque en realidad no lo son. Los serotipos de Salmonella más comunes en Estados Unidos
comprenden S. typhimurium, S. heidelberg, S. newport, S. infantis, S. agona, S. montevideo y S. saint-paul.

    Síntomas y signos

    La infección por Salmonella se puede presentar en clínica como gastroenteritis, fiebre intestinal, síndrome
bacteriémico o enfermedad focal. Cada serotipo de Salmonella puede producir cualquiera de los síndromes clínicos
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descritos a continuación, aunque unos serotipos determinados se asocian con más frecuencia con un síndrome
específico. También es posible el estado de portador asintomático.
     La gastroenteritis suele comenzar 12 a 48 h después de la ingestión del microorganismo, con náuseas y
retortijones abdominales, seguidos por diarrea, fiebre y a veces vómitos. De modo habitual, la diarrea es acuosa,
pero las heces pueden ser semisólidas con consistencia pastosa. En raras ocasiones contienen moco o sangre. La
enfermedad suele ser leve y dura de 1 a 4 d. En ocasiones se observa un cuadro más grave y prolongado. En las
muestras de heces teñidas con azul de metileno suelen observarse leucocitos, lo que indica colitis inflamatoria. El
diagnóstico se confirma por el cultivo de Salmonella en muestras de heces o torundas rectales.
     La fiebre entérica es un síndrome sistémico caracterizado por fiebre, postración y septicemia. El prototipo, la
fiebre tifoidea, se ha descrito más arriba. Un cuadro idéntico, aunque con frecuencia menos grave, puede deberse
a S. paratyphi A, B o C.
     Las manifestaciones focales de la infección por Salmonella pueden aparecer con o sin bacteriemia mantenida.
En los pacientes con bacteriemia se puede producir infección localizada que afecta al tracto gastrointestinal
(hígado, vesícula biliar y apéndice), las superficies endoteliales (placas ateroscleróticas, aneurismas ileofemorales o
aórticos, válvulas cardíacas), el pericardio, las meninges, los pulmones, las articulaciones, los huesos, el tracto
genitourinario o los tejidos blandos. Los tumores sólidos preexistentes pueden infectarse a veces y desarrollar
abscesos que se convierten a su vez en fuentes de bacteriemia por Salmonella. S. choleraesuis y S. typhimurium son
las causas más comunes de infección local.
     La bacteriemia es relativamente rara en pacientes con gastroenteritis. Sin embargo, S. choleraesuis, S.
typhimurium y S. heidelberg, entre otras especies, pueden causar un síndrome de bacteriemia persistente con
duración  sem. Aunque los hemocultivos son positivos, los cultivos de heces resultan en general negativos. Los
pacientes con SIDA o infección por VIH pueden sufrir episodios recurrentes de bacteriemia u otras infecciones
invasivas (p. ej., artritis séptica) debidas a Salmonella. Las infecciones múltiples por Salmonella en un paciente sin
otros factores de riesgo conocidos deben plantear la sospecha de infección por VIH.
     Los portadores no parecen representar un papel importante en las grandes epidemias de gastroenteritis no
tifoidea. La eliminación persistente de microorganismos por las heces durante 1 año se observa sólo en el 0,2 al
0,6% de los pacientes con infecciones no tifoideas por Salmonella.
     El diagnóstico se establece mediante aislamiento del microorganismo en las heces o en otras muestras
infectadas. El pronóstico suele ser bueno a menos que exista alguna enfermedad subyacente grave.

    Profilaxis y tratamiento

     Tiene importancia fundamental el impedir la contaminación de los productos alimentarios por animales y
humanos infectados. El pollo, la carne, los huevos y otros alimentos se deben cocinar, almacenar, manipular y
refrigerar en forma correcta. Los animales infectados (p. ej., reptiles usados como animales de compañía) y las
sustancias potencialmente contaminadas (p. ej., colorante rojo carmín) se deben identificar y controlar. Las
medidas preventivas para los viajeros descritas en Fiebre tifoidea se aplican también a la mayoría de las demás
infecciones intestinales. Es esencial declarar los casos.
     La gastroenteritis se trata sintomáticamente con líquidos y dieta blanda (v. Shigelosis, más adelante, y
Principios generales de tratamiento. Los antibióticos prolongan la excreción de los microorganismos y no están
justificados en los casos no complicados. Debido a la mayor mortalidad, los ancianos residentes en asilos, los
lactantes y los pacientes con infección por VIH o con SIDA deben recibir antibióticos. La resistencia a los
antibióticos es aún más común en las cepas de Salmonella no tifoideas que en S. typhi. La combinación TMP-SMX, 5
mg/kg de TMP v.o. cada 12 h para los niños, o el ciprofloxacino, 500 mg v.o. cada 12 h para los adultos, son
fármacos aceptables. Los pacientes no inmunocomprometidos deben ser tratados durante 3 a 5 d, pero los que
sufren SIDA pueden requerir supresión prolongada para prevenir las recidivas. La enfermedad sistémica o focal se
debe tratar con los antibióticos y las dosis descritos más arriba para la fiebre tifoidea. La bacteriemia mantenida se
trata en general durante 4 a 6 sem. Los abscesos requieren drenaje quirúrgico; después de la cirugía se debe
administrar tratamiento antibiótico durante por lo menos 4 sem. Los aneurismas infectados, las válvulas cardíacas y
las infecciones de huesos y articulaciones suelen requerir intervención quirúrgica y ciclos prolongados de
antibióticos.
     El estado de portador asintomático suele ser autolimitado y rara vez requiere tratamiento antibiótico. Los
antibióticos pueden prolongar la eliminación de microorganismos con las heces después de suspender el fármaco.
En casos raros (p. ej., en manipuladores de alimentos o trabajadores sanitarios), se puede intentar la erradicación
con ciprofloxacino, 500 mg v.o. cada 12 h durante 1 mes, pero se deben hacer cultivos de heces de seguimiento
durante la semana después de administrar el fármaco para documentar la eliminación de Salmonella.



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Shigelosis

    Infección aguda del intestino causada por gérmenes del género Shigella.

    Etiología, epidemiología y anatomía patológica

     El género Shigella se divide en cuatro subgrupos principales: A, B, C y D, los cuales se subdividen a su vez en
tipos serológicos. El género se encuentra en todo el mundo y constituye la causa típica de disentería inflamatoria,
responsable del 5 al 10% de las enfermedades diarreicas en muchas zonas. S. flexneri y S. sonnei son más frecuentes
que S. boydii y que la especie más virulenta, S. dysenteriae. S. sonnei es el aislado más común en Estados Unidos.
     La infección procede de las excretas de individuos infectados o de portadores convalecientes. La diseminación
directa se hace por vía fecal-oral; es posible la diseminación indirecta a través de alimentos y objetos inanimados
contaminados. Las moscas actúan como vectores mecánicos. La enfermedad transmitida por el agua es inusual. Las
epidemias son más frecuentes en poblaciones hacinadas con condiciones sanitarias inadecuadas. La shigelosis
resulta común sobre todo en niños pequeños que viven en áreas endémicas; los adultos suelen sufrir enfermedad
menos grave.
     Los convalecientes y los portadores subclínicos pueden constituir fuentes significativas de infección, pero los
verdaderos portadores a largo plazo son raros. La infección proporciona inmunidad escasa o nula; es posible la
reinfección por la misma cepa.
     Shigella penetra en la mucosa del intestino inferior, y provoca secreción de moco, hiperemia, infiltración
leucocítica, edema y muchas veces ulceraciones mucosas superficiales. La diarrea acuosa de la infección por Shigella
puede estar mediada por una enterotoxina que aumenta la secreción intestinal.
     Síntomas y signos
     El período de incubación oscila entre 1 y 4 d. En los niños pequeños el comienzo es súbito, con fiebre,
irritabilidad o somnolencia, anorexia, náuseas y vómitos, diarrea, dolor y distensión abdominal y tenesmo. Al cabo
de 3 d aparecen en las heces sangre, pus y moco. El número de deposiciones puede aumentar hasta
pérdida de peso y la deshidratación se convierten en graves. En ausencia de tratamiento, el niño puede fallecer
durante los 12 primeros días; si sobrevive, los síntomas agudos ceden a las 2 sem.
     Los adultos pueden presentar un cuadro sin fiebre, diarrea sin sangre ni moco y tenesmo escaso o nulo; sin
embargo, los primeros síntomas pueden consistir en episodios de dolor abdominal intenso, defecación urgente y
emisión de heces al principio formadas, que alivian temporalmente el dolor. Estos episodios recidivan cada vez con
más intensidad y frecuencia. La diarrea se hace mucho más importante, con heces blandas o líquidas que contienen
moco, pus y muchas veces sangre. El tenesmo intenso puede conducir a prolapso rectal con incontinencia fecal
consiguiente. La enfermedad se suele resolver de modo espontáneo en los adultos: los casos leves ceden en 4 a 8
d y los más graves en 3 a 6 sem. La deshidratación significativa y la pérdida de electrólitos con colapso circulatorio
y muerte se observan sobre todo en lactantes <2 años y en adultos debilitados.
     Rara vez, la shigelosis comienza de forma súbita con heces serosas o en agua de arroz (a veces
sanguinolentas). Pueden aparecer vómitos y deshidratación rápida. La infección se puede presentar con delirio,
convulsiones y coma, y diarrea escasa o nula; es posible la muerte al cabo de 12 a 24 h.
     En ocasiones se producen infecciones bacterianas secundarias, sobre todo en pacientes debilitados y
deshidratados. Las intensas ulceraciones mucosas pueden causar hemorragia aguda significativa. Las demás
complicaciones son infrecuentes, pero puede observarse neuritis tóxica, artritis, miocarditis y rara vez,
perforación intestinal. El síndrome hemolítico urémico puede complicar la shigelosis en los niños. La infección no
tiende a convertirse en crónica y no constituye un factor etiológico de la colitis ulcerosa. Sin embargo, los
pacientes con genotipo HLA-B27 desarrollan más frecuentemente artritis o incluso síndrome de Reiter completo
después de la shigelosis.

    Datos de laboratorio y diagnóstico

     Shigella se encuentra en las heces, pero la bacilemia y la baciluria son raras. Aunque el recuento de leucocitos
está reducido con frecuencia al principio, después aumenta hasta una media de 13.000/
hemoconcentración, así como la acidosis metabólica inducida por la diarrea.
     El diagnóstico se facilita con un índice alto de sospecha durante las epidemias y en áreas endémicas. La forma
más común, la diarrea acuosa, es indistinguible de otras infecciones bacterianas, víricas y protozoarias que inducen
actividad secretora de las células epiteliales intestinales. La superficie mucosa observada a través del proctoscopio
muestra eritema difuso con numerosas úlceras pequeñas. Las muestras tomadas con torunda del material de las
úlceras deben ser estudiadas mediante extensión y cultivo. Esas torundas, así como las muestras de heces frescas,
se deben cultivar inmediatamente. Las preparaciones en fresco o las extensiones teñidas con azul de metileno o
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con tinción de Wright revelan grandes cantidades de leucocitos que distinguen a la disentería bacilar de la
amebiana (puesto que las amebas destruyen los leucocitos). Las bacterias observadas en las extensiones no
muestran características que permitan un diagnóstico específico; en los pacientes con la forma aguda de disentería
bacilar (es decir, heces de pequeño volumen que contienen sangre y moco), el diagnóstico diferencial debe incluir
las infecciones por Escherichia coli invasivo, Salmonella, Yersinia, Campylobacter, amebas y virus.


    Profilaxis

    La prevención exige lavado concienzudo de las manos antes de manipular alimentos, y las prendas
contaminadas y ropa de cama se introducirán en cubos con tapadera, junto con agua y jabón, hasta que puedan ser
hervidas; se deben emplear mosquiteras en las casas. Se utilizarán técnicas de aislamiento apropiadas
(especialmente aislamiento de heces) en los pacientes y los portadores. Se está estudiando una vacuna oral de
gérmenes vivos y los ensayos de campo en áreas endémicas resultan prometedores. La inmunidad es en general
específica de tipo.

    Tratamiento

           Tratamiento con líquidos. La diarrea suele causar deshidratación isotónica (pérdida equivalente de sal y
agua) con acidosis metabólica y pérdida significativa de potasio. La sed por deshidratación puede conducir a ingesta
de agua relativamente excesiva, con hipotonicidad consiguiente. La disentería sin diarrea no causa tanta pérdida de
líquido.
     En los lactantes, sobre todo en climas cálidos, la pérdida de líquido por el sudor y la respiración, añadida a la
diarrea severa, favorece la aparición de deshidratación hipertónica. La administración prematura de fluidos con
gran cantidad de solutos (leche, alimentación por sonda, mezclas "caseras" de electrólitos) puede provocar
hipertonicidad peligrosa, incluso con convulsiones. Para la alimentación del lactante, ver Tratamiento en
Gastroenteritis infecciosa aguda, en Infecciones bacterianas.
     Antibióticos. La decisión de emplear antibióticos requiere considerar diversos factores, incluyendo la gravedad
de la enfermedad, la edad del paciente (para niños, v. Tratamiento en Gastroenteritis infecciosa aguda, en
Infecciones bacterianas, la disponibilidad de medidas sanitarias adecuadas, la probabilidad de transmisión a otras
personas y la posibilidad de inducir la aparición de microorganismos resistentes a los antibióticos. Como en
cualquier enfermedad diarreica, el aspecto principal del tratamiento en la shigelosis es la reposición apropiada de
líquidos. Además, los síntomas y la eliminación de Shigella pueden también reducirse de forma notable mediante el
tratamiento precoz con un antibiótico absorbible adecuado.
     El fármaco de elección para los niños es la TMP-SMX a dosis de 4 mg/kg v.o. del componente TMP cada 12 h.
La dosis para los adultos es de una tableta de doble concentración cada 12 h (320 mg de TMP). El norfloxacino,
400 mg v.o. cada 12 h, o el ciprofloxacino, 500 mg v.o. cada 12 h, proporcionan alternativas para los adultos. Es
probable que muchas cepas de Shigella se muestren resistentes a la ampicilina y a la tetraciclina.
     Otras formas de tratamiento. Una bolsa de agua caliente ayuda a mejorar las molestias abdominales. Los
preparados absorbentes y demulcentes de metilcelulosa ejercen poco efecto sobre la diarrea y el tenesmo. Se
deben evitar los anticolinérgicos y los espasmolíticos en los pacientes con shigelosis. Esos fármacos inducen estasia
intestinal, prolongan el estado febril y permiten la excreción continuada del microorganismo con las heces.

Infecciones por haemophilus

     Los bacilos o cocobacilos inmóviles, pequeños y gramnegativos pertenecientes al género Haemophilus
requieren unos factores específicos X (hemina) y V (nicotinamida adenina dinucleótido) para crecer. Normalmente
se encuentran muchos Haemophilus en las vías respiratorias altas, tanto de niños como de adultos, y rara vez
provocan enfermedad.
     Haemophilus influenzae es la causa más frecuente de meningitis, bacteriemia, artritis séptica, neumonía,
traqueobronquitis, otitis media, conjuntivitis, sinusitis y epiglotitis aguda en los niños pequeños. Estas infecciones,
así como la endocarditis, también pueden aparecer en adultos, pero con mucha menos frecuencia. La mayoría de
las cepas de H. influenzae que provocan infecciones graves en niños y adultos son cepas capsuladas del tipo b.
     Otras cepas de Haemophilus pueden causar infecciones respiratorias o, con menor frecuencia, endocarditis. H.
parainfluenzae y H. aphrophilus rara vez causan bacteriemia, endocarditis y absceso cerebral. H. influenzae serotipo
aegyptius puede producir conjuntivitis mucopurulenta y es reconocido actualmente como causa de la fiebre
purpúrica bacteriémica brasileña. H. ducreyi es el agente etiológico del chancro blando, una enfermedad venérea.

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   La elección de los antibióticos depende mucho de la localización de la infección, por ejemplo en casos de
meningitis y epiglotitis. Se dispone de vacunas conjugadas contra H. influenzae tipo b para los niños
edad, que son eficaces para prevenir las infecciones invasivas, como meningitis, epiglotitis y bacteriemia.


Brucelosis

     Enfermedad infecciosa causada por Brucella y caracterizada por una fase febril aguda con pocos signos de
localización o sin ellos, y una fase crónica con episodios recurrentes de fiebre, debilidad, sudación y dolores vagos.
Se llama también Fiebre de Malta; fiebre ondulante; fiebre mediterránea; fiebre de Gibraltar.


    Etiología y epidemiología

    Los microorganismos causantes de la brucelosis humana son Brucella abortus (de las vacas), B. melitensis (de
ovejas y cabras) y B. suis (de los cerdos B. suis biotipo 4, conocido antes como B. rangiferi, en caribús de Alaska y
Siberia). B. canis (de los perros) ha provocado infecciones esporádicas. También se han descrito infecciones por
Brucella en ciervos, caballos, alces, liebres, gallinas y ratas del desierto.
    La brucelosis se adquiere por contacto directo con secreciones y excreciones de animales infectados, o bien al
ingerir leche o productos lácteos que contienen microorganismos viables. Raras veces se transmite de persona a
persona. Más prevalente en áreas rurales, la brucelosis es una enfermedad profesional de carniceros, cazadores,
veterinarios, granjeros y ganaderos; los niños se pueden contagiar al ingerir leche cruda o quesos no
pasteurizados. La enfermedad es muy rara en Estados Unidos, Europa y Canadá, pero se siguen comunicando
casos en Oriente Medio, regiones mediterráneas, México y América Central.

    Síntomas y signos

     El período de incubación oscila entre 5 d y varios meses, con una media de 2 sem. El inicio puede ser agudo y
repentino, con escalofríos y fiebre, cefalea intensa, dolores, malestar y, en ocasiones, diarrea; también puede ser
insidioso, con malestar, dolores musculares, cefalea y dolor en la nuca, seguidos de una elevación vespertina de la
temperatura. El recuento de leucocitos suele ser normal o reducido, con linfocitosis absoluta o relativa. Cuando la
enfermedad progresa, la fiebre se eleva a 40-41 °C, y luego disminuye gradualmente hasta aproximarse a la
normalidad por la mañana, cuando el enfermo experimenta sudación profusa.
     En los casos típicos, la fiebre intermitente persiste entre 1 y 5 sem, seguida por remisión durante 2-14 d, en la
que los síntomas disminuyen notablemente o ceden; más adelante reaparece la fiebre. En algunos pacientes este
patrón ocurre una sola vez; sin embargo, en ocasiones, la enfermedad evoluciona como brucelosis subaguda o
crónica, con ondas febriles repetidas (ondulaciones) y remisiones que se repiten durante meses o años. En algunos
enfermos, la fiebre puede aparecer sólo de forma transitoria.
     Tras la fase inicial, se produce estreñimiento acusado; aparecen anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal,
dolor articular, cefalea, lumbalgia, debilidad, irritabilidad, insomnio, depresión mental e inestabilidad emocional. Se
aprecia esplenomegalia y los ganglios linfáticos pueden estar ligera o moderadamente agrandados; hasta el 50% de
los pacientes presentan hepatomegalia.
     Los enfermos con brucelosis aguda no complicada suelen recuperarse en 2-3 sem. Las complicaciones son
raras, pero incluyen endocarditis bacteriana subaguda, meningitis, encefalitis, neuritis, orquitis, colecistitis, absceso
hepático y lesiones óseas.

    Diagnóstico

    La cifra total de leucocitos suele ser normal o baja, con linfocitosis relativa o absoluta durante la fase aguda. El
diagnóstico definitivo suele basarse en el aislamiento de microorganismos, habitualmente en sangre y con menos
frecuencia en LCR, orina o tejidos. Sin embargo, el estudio serológico posee gran valor, y la prueba de aglutinación
tiene utilidad particular cuando el título es 1:160. La prueba de aglutinación para Brucella debe identificar los títulos
de IgG e IgM, puesto que los anticuerpos IgM indican enfermedad activa. Por tanto, cuando la prueba de
aglutinación es positiva, incluso en ausencia de evidencia bacteriológica, el diagnóstico resulta probable si existe
historia de exposición a animales o a productos derivados de animales infectados, antecedentes epidemiológicos y
síntomas y curso clínico característicos. Las pruebas intradérmicas con antígenos de Brucella tienen escaso valor
para diagnosticar la enfermedad activa.


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    Profilaxis

    La pasteurización de la leche ayuda a prevenir la infección humana por Brucella; los quesos frescos pueden
estar contaminados. Las personas que manipulan animales o reses muertas posiblemente infectados deben emplear
gafas y guantes de goma, así como evitar la contaminación de heridas cutáneas. Actualmente se aplican en Estados
Unidos y en otros varios países programas para detectar la infección en los animales, sacrificar a los infectados y
vacunar a las crías seronegativas de vacas y cerdos.

    Tratamiento

     Dado que el tratamiento con un solo antibiótico se ha asociado con una elevada incidencia de recaídas,
siempre que es posible se utiliza la terapia combinada. La administración de doxiciclina, 100 mg v.o. 2/d (o
tetraciclina, 500 mg v.o. 4/d) durante 3-6 sem, más estreptomicina, 1 g i.m. cada 12-24 h durante 14 d, consigue
reducir la frecuencia de recaídas. En niños <8 años se han utilizado TMP-SMX y estreptomicina i.m. o rifampicina
v.o. durante 4 a 6 sem. Los dolores musculoesqueléticos intensos, sobre todo en la columna, requieren a veces
analgésicos.
     En los casos agudos es necesario limitar la actividad del paciente, con reposo en cama durante los períodos
febriles.

Tularemia

    Enfermedad infecciosa aguda, habitualmente caracterizada por una lesión ulcerada local primaria, adenopatía
regional, síntomas sistémicos graves, estado seudotífico, bacteriemia o, en ocasiones, neumonía atípica. Se llama
también Fiebre del conejo o de la mosca del ciervo.


    Etiología, epidemiología y anatomía patológica

     El germen causal, Francisella tularensis, es un pequeño bacilo aerobiopleomórfico, inmóvil y no esporulado, que
entra en el cuerpo por ingestión, inoculación, inhalación o contaminación. Al parecer puede penetrar a través de la
piel intacta, aunque en realidad quizá lo haga a través de microlesiones. El tipo A, el serotipo más virulento para
los humanos, se encuentra en conejos y otros roedores. El tipo B suele producir una infección ulceroglandular
leve y se encuentra en el agua y los animales acuáticos. La transmisión entre animales se produce a través de
artrópodos hematófagos y por canibalismo.
     Entre las personas afectadas con más frecuencia se incluyen cazadores, carniceros, granjeros, manipuladores
de pieles y trabajadores de laboratorio. Durante los meses de invierno, la mayoría de los casos se deben a
contacto con conejos salvajes infectados (sobre todo al despellejarlos); en los meses de verano, la infección suele
seguir a la manipulación de aves y otros animales infectados, o al contacto con garrapatas y otros artrópodos
infectados. Rara vez se producen casos por ingestión de carne poco cocinada o aguda contaminadas. En la zona
occidental de Estados Unidos, las garrapatas, las moscas de los ciervos, las moscas de los caballos y el contacto
directo con animales constituyen fuentes adicionales de infección. No se ha descrito contagio de persona a
persona.
     En los casos de enfermedad diseminada se encuentran lesiones necróticas focales características en diversas
fases de evolución, distribuidas por todo el cuerpo. Miden entre 1 mm y 8 cm, son de color blanco amarillento, se
observan sobre todo en los dedos de las manos, los ojos o la boca, y muchas veces existen también en ganglios
linfáticos, bazo, hígado, riñones y pulmones. La neumonía se caracteriza por focos de necrosis en los pulmones.
Desde el punto de vista microscópico, la necrosis focal está rodeada por monocitos y fibroblastos jóvenes,
rodeados a su vez por grandes acúmulos de linfocitos. Aunque puede aparecer la toxicidad sistémica grave, no se
han demostrado toxinas.

    Síntomas y signos

    La enfermedad comienza de forma súbita de 1 a 10 d (habitualmente 2 a 4 d) tras el contagio, con cefalea,
escalofríos, náuseas, vómitos, fiebre de 39,5 a 40 °C y prostración intensa. Aparece debilidad extrema, escalofríos
recurrentes y sudación profusa. Al cabo de 24 a 48 h se observa una pápula inflamada en el punto de infección
(dedo de la mano, brazo, ojo o paladar), excepto en la tularemia glandular y en la tifoidea. La pápula se convierte
con rapidez en pústula y se ulcera para originar un cráter ulceroso limpio con escaso exudado fluido e incoloro.
Las úlceras suelen ser únicas en las extremidades, pero múltiples en la boca o el ojo. Habitualmente sólo se afecta
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

un ojo. Los ganglios linfáticos regionales aumentan de tamaño y pueden supurar y originar drenaje profuso. Hacia
el quinto día es frecuente un estado seudotífico y pueden aparecer signos de neumonía atípica, con
manifestaciones similares a las de otras neumonías. La neumonía tularémica puede cursar con delirio. Aunque los
signos de consolidación son frecuentes, la disminución del murmullo vesicular y algunos estertores pueden
constituir los únicos signos en esta forma de neumonía. La tos seca, sin expectoración, se asocia con sensación de
ardor retroesternal. Es posible la aparición de un exantema inespecífico en forma de roséola en cualquier fase de
la enfermedad. La leucocitosis resulta común, pero el recuento de leucocitos puede ser normal, con sólo un
aumento del porcentaje de polimorfonucleares. En ausencia de tratamiento, la temperatura permanece elevada
durante 3 o 4 sem y después cede de modo gradual. La mediastinitis, los abscesos pulmonares y la meningitis son
complicaciones raras.

    Diagnóstico

     El antecedente de contacto con conejos u otros roedores salvajes, o de exposición a artrópodos vectores, el
comienzo súbito de los síntomas y la lesión primaria característica suelen ser diagnósticos. Las infecciones
adquiridas en el laboratorio son con frecuencia de tipo tifoideo o neumónico, sin lesión primaria demostrable, y
resultan difíciles de diagnosticar. El aislamiento del microorganismo en la lesión primaria, los ganglios linfáticos o el
esputo establece el diagnóstico, pero puede ser peligroso para el personal de laboratorio. Puesto que este
microorganismo es muy contagioso, no se debe intentar su aislamiento en el laboratorio sin medidas especiales de
protección. Se necesita precaución extrema para la manipulación de tejidos infectados y medios de cultivo. Las pruebas de
aglutinación se suelen hacer positivas hacia el décimo día, y casi nunca lo hacen antes del octavo. El aumento de los
títulos apoya el diagnóstico. El suero de los pacientes con brucelosis puede dar reacción positiva para antígenos de
F. tularensis, pero habitualmente a títulos mucho menores.

    Profilaxis, pronóstico y tratamiento

     Cuando se entra en zonas endémicas deben usarse prendas de vestir protectoras y repelentes contra las
garrapatas, y se buscarán diariamente posibles garrapatas adheridas. Al manipular conejos y otros roedores, sobre
todo en áreas endémicas, también conviene utilizar prendas protectoras, como guantes de goma y mascarillas
faciales. Cualquier garrapata presente debe ser eliminada con rapidez; pueden existir microorganismos en el
roedor y en las heces de garrapata sobre el pelo del roedor. Las aves salvajes y otros animales cazados se deben
cocinar a conciencia antes de comerlos; es necesario desinfectar el agua posiblemente contaminada antes de
usarla.
     La mortalidad es casi nula entre los pacientes tratados y oscila alrededor del 6% en ausencia de tratamiento.
La muerte se suele deber a infección sobreaguda, neumonía, meningitis o peritonitis. Las recidivas son raras, pero
ocurren en los casos sin tratamiento correcto. La enfermedad confiere inmunidad.
     El fármaco de elección es la estreptomicina (0,5 g i.m. cada 12 h hasta que se normaliza la temperatura);
después se administran 0,5 g/d durante 5 d. También es eficaz la gentamicina, 3 a 5 mg/ kg/d i.m. o i.v. en 3 dosis
fraccionarias. Se puede administrar cloranfenicol o tetraciclina, 500 mg v.o. cada 6 h hasta que se normaliza la
temperatura, y después 250 mg cada 6 h durante 5 a 7 d; sin embargo, a veces se producen recidivas con esos dos
fármacos, que pueden no evitar la supuración de los ganglios. F. tularensis es susceptible in vitro a las cefalosporinas
de tercera generación. Cuando el diagnóstico no está claro inicialmente y se sospecha tularemia, la cefotaxima, 1 a
2 g i.v. cada 8 h, o la ceftriaxona, 1 g i.v. cada 12 h, más estreptomicina o gentamicina a las dosis indicadas más
arriba, proporcionan un tratamiento inicial útil. Para la neumonía se emplean las mismas medidas de apoyo
descritas al hablar de la neumonía neumocócica.
     La aplicación continua de apósitos humedecidos con solución salina es beneficiosa para las lesiones primarias
cutáneas y puede disminuir la intensidad de la linfangitis y la linfadenitis. Se pueden drenar los abscesos grandes,
pero rara vez es necesario hacerlo a menos que se retrase el tratamiento. En la tularemia ocular, la aplicación de
compresas con solución salina templada y el uso de gafas oscuras proporcionan algún alivio. En los casos graves se
puede utilizar un colirio de homatropina al 2%, 1 a 2 gotas cada 4 h. La cefalea intensa suele ceder a la codeína, 15
a 60 mg v.o. cada 3 o 4 h.

Cólera

    Infección aguda producida por Vibrio cholerae que afecta a todo el intestino delgado, caracterizada por diarrea
acuosa profusa, vómitos, calambres musculares, deshidratación, oliguria y colapso.
     Etiología, epidemiología y fisiopatología


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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

     El agente causal es Vibrio cholerae serogrupos 01 y 0139, un bacilo corto, curvo, móvil y aerobio. Ambos
biotipos, El Tor y clásico, de V. cholerae pueden causar enfermedad grave; sin embargo, la infección leve o
asintomática es mucho más común con el biotipo El Tor.
     El cólera se transmite por ingestión de agua, pescado y otros alimentos contaminados por los excrementos de
personas con infección sintomática o asintomática. El cólera es endémico en algunas zonas de Asia, Oriente
Medio, África y la Costa del Golfo de Estados Unidos. Algunos casos importados han causado epidemias
localizadas en Europa, Japón y Australia. En las áreas endémicas, los brotes suelen aparecer durante los meses
calurosos y la incidencia es más elevada en los niños; en las zonas sin endemia previa, las epidemias pueden
aparecer en cualquier época del año y afectan por igual a individuos de todas las edades. En este mismo capítulo se
describe una forma leve similar de gastroenteritis, provocada por vibriones distintos de V. cholerae.
     La susceptibilidad varía entre los individuos y es mayor en las personas del grupo sanguíneo 0. Puesto que V.
cholerae se muestra sensible a los ácidos gástricos, la hipoclorhidria y la aclorhidria son factores predisponentes.
Las personas que viven en zonas endémicas adquieren gradualmente una inmunidad natural. V. cholerae 01 y 0139
producen una enterotoxina proteínica que induce hipersecreción de solución isotónica de electrólitos por la
mucosa intacta del intestino delgado. La mucinasa puede ser importante al reducir el efecto protector de la
mucina intestinal, mientras que la neuraminidasa puede alterar la estructura de los gangliósidos de la membrana de
las células de la mucosa, aumentando así el contenido del gangliósido específico (GM 1) que actúa como receptor
de la enterotoxina. Es posible que una hemaglutinina relacionada con las células favorezca el proceso de
colonización de la mucosa, aunque al parecer es más importante la acción de los pili.

    Síntomas y signos

    El período de incubación es de 1 a 3 d. El cólera puede ser subclínico, manifestarse como un episodio no
complicado de diarrea moderada o constituir una enfermedad fulminante, en potencia fatal. Por lo general, la
manifestación inicial consiste en diarrea acuosa, abrupta y sin dolor, con vómitos; la cantidad de heces puede ser
>1 l/h, aunque suele ser mucho menor. La depleción de agua y electrólitos resultante causa sed intensa, oliguria,
calambres musculares, debilidad y pérdida notable de turgencia de los tejidos, con ojos hundidos y piel arrugada en
los dedos de las manos. Las manifestaciones del cólera se deben a pérdida de heces acuosas isotónicas, ricas en
sodio, cloro, bicarbonato y potasio. Aparecen hipovolemia, hemoconcentración, oliguria, anuria y acidosis
metabólica grave con depleción de potasio (pero con una concentración plasmática de sodio normal); en ausencia
de tratamiento se produce colapso circulatorio con cianosis y estupor. La hipovolemia prolongada puede causar
necrosis tubular renal.
    El cólera no complicado es una enfermedad autolimitada y evoluciona hacia la recuperación en 3-6 d. La
mortalidad supera el 50% en los casos graves no tratados, pero se reduce a <1% con tratamiento rápido y
apropiado mediante líquidos y electrólitos. V. cholerae desaparece en la mayoría de los casos antes de 2 sem, pero
algunos pacientes se convierten en portadores biliares crónicos.

    Diagnóstico

    El diagnóstico se confirma por aislamiento de V. cholerae en cultivos de muestras rectales directas o heces
recientes y la subsiguiente identificación del serogrupo 01 o 0139 mediante aglutinación con antisueros específicos.
El cólera se debe diferenciar de enfermedades clínicamente similares causadas por cepas de Escherichia coli
productoras de enterotoxinas y, en ocasiones, por microorganismos de los géneros Salmonella y Shigella.

    Profilaxis

    Para controlar el cólera es esencial la eliminación correcta de los excrementos humanos, así como la
purificación del agua. El agua se debe hervir o clorar antes de beberla, y las verduras y el pescado se deben cocinar
bien antes de comerlos.
    Una vacuna oral de células completas muertas y subunidad B (no autorizada en Estados Unidos) proporciona
protección del 85% contra el serotipo 01 durante 4 a 6 meses. La protección dura hasta 3 años en los adultos,
pero se desvanece con rapidez en los niños, y es mayor contra el biotipo clásico que contra El Tor. No existe
protección cruzada entre los serogrupos 01 y 0139, por lo que la obtención de vacunas eficaces contra ambos
serogrupos representa un futuro objetivo. La vacuna parenteral contra el cólera sólo proporciona protección
parcial y de corta duración, y no se recomienda. La profilaxis precoz con tetraciclina, 500 mg v.o. cada 6 h en los
adultos (50 mg/kg/d repartidos en 4 dosis para los niños), puede disminuir el número de casos secundarios entre
los contactos familiares de los pacientes con la enfermedad, pero no está indicada la profilaxis masiva y algunas


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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

cepas no son sensibles. La combinación trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) se puede usar también como
profilaxis en niños <9 años.

    Tratamiento

     Tienen importancia la corrección rápida de la hipovolemia y la acidosis metabólica y la prevención de la
hipopotasemia. En los pacientes con deshidratación grave, sobre todo en los que no toleran los líquidos orales, se
debe iniciar pronto, si es posible, la infusión i.v. de 1) 100 ml/kg de solución de Ringer lactato, 2) mezcla 2:1 de
cloruro sódico al 0,9% y lactato sódico 0,17 molar (1/6 molar) o 3) cloruro sódico al 0,9%. La infusión se debe
administrar con rapidez (1-2 ml/ kg/min) hasta que se normalice la presión arterial y el pulso sea fuerte. El resto se
administra en un período de 3 h. También se permitirá la ingesta libre de agua. Para sustituir las pérdidas de
potasio se puede añadir cloruro potásico, 10 a 15 mEq/l, a la solución i.v., o administrar bicarbonato potásico, 1
ml/kg de solución con 100 g/l v.o. cada 6 h. Esto tiene especial importancia en los niños, que toleran mal la pérdida
de potasio.
     La cantidad de líquido administrada para sustituir las pérdidas continuas debe ser igual al volumen de heces
medido. La hidratación adecuada se confirma por una frecuente evaluación clínica (frecuencia y fuerza del pulso,
turgencia cutánea y diuresis). El plasma, los expansores del plasma y los vasopresores no se deben emplear como
sustitutos de la administración de agua y electrólitos.
     La administración oral de una solución con agua y electrólitos es eficaz para sustituir las pérdidas fecales y se
puede emplear después de la rehidratación i.v. inicial. También es útil –a veces como único medio de
rehidratación– en áreas epidémicas donde está limitado el suministro de líquidos parenterales. Los pacientes con
deshidratación leve o moderada, capaces de beber, pueden ser rehidratados con sólo la solución oral (alrededor
de 75 ml/kg en 4 h). Aquellos con deshidratación más grave necesitan cantidades mayores y pueden recibir el
líquido por sonda nasogástrica. La solución oral recomendada por la OMS contiene 20 g de glucosa, 3,5 g de
cloruro sódico, 2,9 g de citrato trisódico dihidratado (o 2,5 g de bicarbonato sódico) y 1,5 g de cloruro potásico
por litro de agua. Esta solución se sigue administrando ad libitum después de la rehidratación inicial, en cantidades
por lo menos iguales a las pérdidas continuadas con las heces y los vómitos. Una vez que ceden los vómitos y
reaparece el apetito, deben administrarse alimentos sólidos.
     El tratamiento precoz con un antimicrobiano oral efectivo erradica los vibriones, reduce en un 50% el
volumen de heces y detiene la diarrea antes de 48 h. La elección del antimicrobiano se debe basar en la
susceptibilidad de la cepa de V. cholerae aislada en la comunidad. Los fármacos efectivos contra las cepas
susceptibles comprenden tetraciclina (500 mg v.o. 4/d durante 72 h en los adultos; 50 mg/kg/d en 4 dosis
fraccionarias durante 72 h [dosis diaria máxima 2 g] en los niños); doxiciclina (en los adultos es casi tan eficaz una
sola dosis de 300 mg v.o.); furazolidona (100 mg v.o. 4/d durante 72 h en los adultos; 5 mg/kg/d en 4 dosis
fraccionarias durante 72 h para los niños); eritromicina (100 mg 4/d durante 72 h en adultos; 50 mg/kg/d
fraccionados en 4 dosis durante 72 h en niños); TMP-SMX (160 mg 2/d [TMP] y 800 mg 2/d [SMX] durante 72 h
en los adultos; 5 mg/kg 2/d [TMP] y 25 mg/kg 2/d [SMX] durante 72 h en los niños), o norfloxacino (400 mg v.o.
2/d en los adultos). Si no se utiliza la tetraciclina, se eliminará el pequeño riesgo de alteración del color de los
dientes por ese fármaco en niños <8 años.

Peste

    Infección aguda grave, que aparece en forma bubónica o neumónica, causada por el bacilo Yersinia pestis. Se
llama también Peste bubónica, peste negra.

    Etiología y epidemiología

      El agente causal, Yersinia pestis (conocido antes como Pasteurella pestis), es un bacilo corto que muestra a
menudo tinción bipolar, especialmente con la tinción de Giemsa, y puede tener un aspecto similar al de los
alfileres "imperdibles".
      La peste ocurre sobre todo en roedores salvajes (ratas, ratones, ardillas, perros de las praderas); puede ser
aguda, subaguda o crónica y urbana (principalmente murina) o salvaje. Se han producido epidemias humanas
masivas (p. ej., "peste negra" de la Edad Media); más recientemente, la infección ha aparecido de forma esporádica
o en forma de epidemias limitadas. En Estados Unidos, >90% de las infecciones humanas ocurren en los estados
sudoccidentales, sobre todo en Nuevo México, Arizona, California y Colorado. La peste bubónica es la forma más
frecuente.
      La peste se transmite de un roedor al hombre a través de la picadura de una pulga infectada. La transmisión
entre personas ocurre por inhalación de las gotitas diseminadas con la tos de los enfermos con peste bubónica o
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septicémica que han desarrollado lesiones pulmonares (peste neumónica primaria). Recientemente, en las áreas
endémicas de Estados Unidos, algunos casos se han relacionado con animales domésticos, sobre todo gatos. La
transmisión puede producirse por mordedura o, si el gato tiene peste neumónica, por inhalación de gotitas
infectadas.

    Síntomas y signos

     En la peste bubónica, el período de incubación varía desde algunas horas hasta 12 d, pero suele ser de 2-5 d. El
inicio es brusco, muchas veces con escalofríos; la fiebre puede llegar a 39,5-41 °C. El pulso es rápido y filiforme;
puede haber hipotensión. Junto con la fiebre, o poco después de ella, aparecen las adenomegalias (bubones). Los
ganglios linfáticos femorales o inguinales son los que se afectan con mayor frecuencia (50%), seguidos de los
axilares (22%), los cervicales (10%) o la afección múltiple (13%). En los casos típicos, los nódulos son
extremadamente dolorosos y firmes, rodeados por edema considerable; pueden supurar en la segunda semana. La
piel que los recubre aparece lisa y roja, pero no caliente. En el lugar de la picadura aparece, en ocasiones, una
lesión cutánea primaria que varía desde una pequeña vesícula con ligera linfangitis local hasta una escara. Suele
observarse intranquilidad, delirio, confusión e incoordinación. El hígado y el bazo pueden ser palpables. Los
leucocitos oscilan entre 10.000 y 20.000/l, con predominio de neutrófilos maduros e inmaduros. Los ganglios
pueden supurar en la segunda semana.
     La peste neumónica primaria tiene un período de incubación de 2-3 d, tras el cual aparece súbitamente fiebre
alta, escalofríos, taquicardia y cefalea, a menudo intensa. A las 20-24 h aparece tos, al principio no intensa; el
esputo es inicialmente mucoso, pero en seguida muestra un moteado hemorrágico y más adelante adquiere
coloración rosada uniforme o rojo brillante (parecido al jarabe de frambuesa) y se hace espumoso. Existe
taquipnea y disnea, pero no pleuritis. Los signos de consolidación son raros y quizá no se ausculten estertores. Las
radiografías de tórax muestran una neumonía rápidamente progresiva.
     La peste septicémica suele ocurrir en la forma bubónica como una enfermedad aguda y fulminante. El 40% de
los pacientes presenta dolor abdominal, presumiblemente debido a linfadenopatía mesentérica. La peste faríngea y
la meníngea son formas menos comunes. La peste minor, una forma benigna de la peste bubónica, sólo suele
encontrarse en zonas endémicas. La linfadenitis, la fiebre, la cefalea y la postración ceden antes de una semana.

    Diagnóstico y pronóstico

     El diagnóstico se basa en el aislamiento del microorganismo, cultivado a partir de la sangre, el esputo o el
aspirado de los ganglios linfáticos. Es preferible la aspiración de un bubón con aguja, puesto que el drenaje
quirúrgico puede diseminar los bacilos. Y. pestis puede crecer en medios de cultivo ordinarios o aislarse mediante
inoculación en animales (sobre todo en el cobaya). Las pruebas serológicas incluyen fijación del complemento,
hemaglutinación pasiva y tinción inmunofluorescente de ganglios, secreciones o tejidos. El antecedente de
vacunación no excluye la posibilidad de peste en el diagnóstico diferencial, puesto que la enfermedad clínica puede
aparecer en personas vacunadas.
     La mortalidad oscila alrededor del 60% en los pacientes con peste bubónica no tratados, y la mayoría de los
fallecimientos se producen por sepsis a los 3-5 d de enfermedad. La mayor parte de los pacientes con peste
neumónica no tratados fallecen antes de 48 h desde el comienzo de los síntomas. La peste septicémica puede
conducir a la muerte antes de que aparezcan las manifestaciones bubónicas o pulmonares.

    Profilaxis y tratamiento

     Es necesario controlar los roedores y usar repelentes para reducir las picaduras de pulgas. Aunque la
inmunización con la vacuna estándar de bacilos muertos aporta protección, la vacunación no está indicada para la
mayoría de los viajeros que se trasladan a países donde se han comunicado casos de la enfermedad. Los viajeros
deben considerar la profilaxis con tetraciclina, 500 mg v.o. cada 6 h, durante los períodos de exposición.
     El tratamiento inmediato reduce la mortalidad a menos del 5%. En la peste septicémica o neumónica, el
tratamiento debe empezar en las primeras 24 h con estreptomicina, 30 mg/kg/d i.m. fraccionados en 4 dosis iguales
a intervalos de 6 h durante 7-10 d. Muchos médicos administran dosis iniciales más altas, hasta 0,5 g i.m. cada 3 h
durante 48 h. Un total de 30 mg/kg de tetraciclina administrados en 4 dosis i.v. o v.o. es una alternativa. Aunque
no se han realizado estudios clínicos controlados, probablemente también sea eficaz la gentamicina. Para la peste
meníngea se debe administrar cloranfenicol a dosis de carga de 25 mg/kg i.v., seguidos por 50 mg/kg/d en 4 dosis
fraccionarias i.v. o v.o. En Madagascar se ha descrito una cepa del germen resistente a múltiples fármacos.
     En los enfermos con peste bubónica son adecuadas las precauciones asépticas de rutina. La peste neumónica
primaria o secundaria requiere aislamiento estricto del paciente (germen transmitido por el aire). Todos sus
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

contactos deben permanecer bajo control médico; se les medirá la temperatura cada 4 h durante 6 d. Si esto no
es posible, como alternativa se puede administrar quimioprofilaxis con tetraciclina (1 g/d v.o. durante 6 d); sin
embargo, tal forma de quimioprofilaxis puede conducir a la aparición de cepas resistentes a múltiples fármacos.

Melioidosis

    Infección humana y de los animales causada por Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

    El microorganismo se puede aislar en el suelo y el agua y es endémico en Australia, sudeste asiático, África
Central, Occidental y Oriental, India y China. Los humanos pueden contraer la melioidosis por contaminación de
abrasiones cutáneas o quemaduras, por ingestión o por inhalación, pero no directamente desde animales
infectados ni desde otras personas. En las áreas endémicas, la melioidosis afecta frecuentemente a pacientes con
SIDA.

    Síntomas, signos y diagnóstico

    La infección puede permanecer latente durante años, ser asintomática o presentarse de diversas formas.
    La infección pulmonar aguda es la forma más común. Varía desde una enfermedad leve hasta la neumonía
necrotizante sobreaguda. El comienzo puede ser súbito o gradual, con cefalea, anorexia, dolor torácico pleurítico
o sordo y mialgia generalizada. La fiebre suele superar los 39 °C. La tos, la taquipnea y los estertores son
característicos; el esputo puede estar manchado de sangre. La radiografía de tórax suele mostrar consolidación del
lóbulo superior, muchas veces cavitada, que recuerda a la tuberculosis. También puede manifestarse con lesiones
nodulares, quistes de paredes finas y derrame pleural. La cifra de leucocitos oscila entre normal y 20.000/l.
    La infección septicémica diseminada comienza bruscamente con shock séptico y afectación de múltiples
órganos, que se manifiesta por desorientación, disnea extrema, cefalea intensa, faringitis, dolor en el abdomen
superior, diarrea y lesiones cutáneas pustulosas. Existe fiebre alta, hipotensión, taquipnea, enrojecimiento
eritematoso brillante y cianosis. La hipersensibilidad muscular puede ser notable. A veces se observan signos de
artritis o meningitis. Los signos pulmonares pueden faltar o incluir estertores, roncus y roces pleurales. Las
radiografías de tórax suelen mostrar densidades nodulares irregulares (4 a 10 mm). Quizá se palpen el hígado y el
bazo. Con frecuencia son anormales las pruebas de función hepática y las cifras de AST y de bilirrubina. El
recuento de leucocitos permanece normal o aumenta ligeramente.
    La infección septicémica no diseminada sucede cuando la bacteriemia afecta a un solo órgano. No suele cursar
con shock.
    La infección localizada (supurada crónica) causa abscesos secundarios en piel, ganglios linfáticos o cualquier
otro órgano. La osteomielitis es relativamente común. Estos pacientes pueden permanecer afebriles. La forma
supurada aguda es infrecuente.
    El cultivo de B. pseudomallei (que crece en la mayoría de los medios de laboratorio a las 48-72 h), y las pruebas
de hemaglutinación, aglutinación y fijación del complemento en parejas de sueros ayudan a establecer el
diagnóstico.

    Pronóstico y tratamiento

     La mortalidad es inferior al 10%, excepto en la melioidosis septicémica aguda. La infección asintomática no
requiere tratamiento. Los pacientes con enfermedad leve pueden ser tratados mediante trimetoprima-
sulfametoxazol (TMP-SMC), 8 mg/kg/d de TMP y 40 mg/kg/d de SMX (p. ej., 2 tabletas con 80 mg de TMP y 400
mg SMX v.o. 4/d para un adulto de 70 kg), durante un mínimo de 30 d. La enfermedad moderada se puede tratar
con ceftazidima, 30 mg/kg cada 6 h i.v. durante 14 d, y después TMP-SMX durante 30 a 120 d. Es eficaz la
amoxicilina/ácido clavulánico, 160 mg/kg/d i.v. en 6 dosis fraccionadas administradas cada 4 h (en Estados Unidos
no se dispone de la forma i.v.), pero los porcentajes de fracasos resultan más altos que con la ceftazidima. La
infección septicémica diseminada se trata con ceftazidima a la dosis indicada más arriba, que se va disminuyendo
conforme mejora la situación clínica, seguida por TMP-SMX como para los pacientes leves durante 30 a 120 d.

Infecciones por pseudomonas

    Pseudomonas aeruginosa, un bacilo gramnegativo móvil, es un patógeno oportunista que causa con frecuencia
infecciones adquiridas en el hospital.
     Epidemiología

                                                                        129
           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

      Pseudomonas es ubicuo y prefiere ambientes húmedos. P. aeruginosa es la especie más común. Entre las demás
especies capaces de causar infección humana se incluyen P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens y P. acidovorans. P.
aeruginosa se puede encontrar a veces en las axilas y el área anogenital de personas con piel normal, pero no se
suele aislar en las heces a menos que se estén administrando antibióticos. El microorganismo es un contaminante
frecuente de lesiones que contienen gérmenes más virulentos, pero a veces causa infección en tejidos expuesto al
medio ambiente externo. Las infecciones por Pseudomonas suelen ocurrir en hospitales, donde el microorganismo
se encuentra con frecuencia en desagües, soluciones antisépticas y receptáculos de orina. Es posible la transmisión
a los pacientes por el personal sanitario, sobre todo en las salas de quemados y la UCI neonatal. Otras especies
clasificadas antes como Pseudomonas son patógenos nosocomiales importantes, entre ellas Burkholderia cepacia y
Stenotrophomonas maltophilia.
      La mayoría de las infecciones causadas por P. aeruginosa ocurren en pacientes hospitalizados con debilidad
general o depresión de la inmunidad. P. aeruginosa es la segunda causa más común de infecciones en la UCI y es
una causa frecuente de neumonía relacionada con la ventilación mecánica. Además de las infecciones adquiridas en
el hospital, los pacientes con infección por VIH experimentan riesgo de infecciones por P. aeruginosa adquiridas en
la comunidad y exhiben con frecuencia signos de enfermedad avanzada por VIH cuando sufren la infección por P.
aeruginosa.
      Las infecciones por Pseudomonas pueden aparecer en muchos lugares anatómicos, incluyendo piel, tejido
subcutáneo, hueso, oído, ojo, tracto urinario y válvulas cardíacas. La localización varía con la puerta de entrada y la
vulnerabilidad del paciente. En las quemaduras, la región por debajo de la escara puede experimentar infiltración
intensa por microorganismos y actuar como foco para bacteriemia subsiguiente, una complicación con frecuencia
letal. La bacteriemia sin un foco urinario detectable, sobre todo si se debe a especies de Pseudomonas distintas de
aeruginosa, sugiere contaminación de líquidos i.v., fármacos o antisépticos usados durante la inserción del catéter
i.v. En pacientes con infección por VIH, Pseudomonas produce a menudo neumonía y sinusitis.

    Síntomas y signos

    El cuadro clínico depende del lugar afecto. En los pacientes hospitalizados, la infección pulmonar puede
guardar relación con intubación traqueal, traqueostomía o respiración con presión positiva intermitente, cuando
Pseudomonas coloniza la orofaringe junto con otros bacilos gramnegativos. La bronquitis por Pseudomonas es
común en fases avanzadas de la fibrosis quística; las colonias aisladas en estos pacientes tienen una característica
morfología mucoide.
    La positividad de los hemocultivos para Pseudomonas es común en pacientes con quemaduras o enfermedad
maligna subyacente. El cuadro clínico es el de la sepsis por gramnegativos, a veces con ectima gangrenoso,
caracterizado por áreas de color negro-púrpura con alrededor de 1 cm de diámetro, centro ulcerado y eritema
adyacente; estas lesiones son más frecuentes en las axilas y el área anogenital.
    Pseudomonas es una causa común de infección del tracto urinario, sobre todo en pacientes sometidos a
manipulación urológica, con uropatía obstructiva o que han recibido antibióticos de amplio espectro. La otitis
externa con drenaje purulento, frecuente en climas tropicales, es la forma más frecuente de infección ótica por
Pseudomonas. Los pacientes diabéticos pueden sufrir una forma más grave, conocida como otitis externa maligna;
se manifiesta por dolor auricular intenso, muchas veces con parálisis unilateral de pares craneales, y requiere
tratamiento parenteral. La infección ocular por Pseudomonas se presenta en general como una úlcera corneal, la
mayoría de las veces después de un traumatismo, aunque algunos casos han sido atribuidos a contaminación de las
lentes de contacto o del líquido empleado para limpiarlas. El microorganismo se puede encontrar en fístulas, sobre
todo después de traumatismos o punciones profundas en el pie. El drenaje tiene con frecuencia un olor dulzón a
frutas. Muchas de esas heridas por punción conducen a celulitis y osteomielitis por P. aeruginosa, lo que puede
requerir desbridamiento quirúrgico precoz, además de antibióticos. Pseudomonas rara vez causa endocarditis,
generalmente en válvulas protésicas de pacientes sometidos a cirugía de corazón abierto o válvulas naturales de
adictos a las drogas i.v. La endocarditis del lado derecho del corazón se puede tratar con fármacos, pero de modo
habitual es necesario eliminar la válvula infectada para obtener la curación de la infección que afecta a la válvula
mitral, a la aórtica o a válvulas protésicas.

    Tratamiento

    Cuando la infección es localizada y externa suele resultar eficaz el tratamiento con irrigaciones de ácido
acético al 1% o con fármacos tópicos como la polimixina B o la colistina. Se deben desbridar el tejido necrótico y
drenar los abscesos. Cuando es necesario el tratamiento parenteral, la tobramicina o la gentamicina, 5 mg/kg/d en
dosis fraccionarias, curan la mayoría de las infecciones del tracto urinario por Pseudomonas. Una vez que se
obtiene respuesta clínica, la dosis se puede disminuir a 3 mg/kg/d para minimizar los efectos adversos. Se deben
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

usar dosis más bajas en pacientes con insuficiencia renal. Para tratar las infecciones por Pseudomonas con
resistencia mediada por enzimas a la tobramicina y la gentamicina, se utiliza la amikacina. Muchos expertos
recomiendan tratar las infecciones graves por Pseudomonas con un aminoglucósido más un                         -lactámico
antipseudomonas. Varias penicilinas, entre ellas ticarcilina, piperacilina, mezlocilina y azlocilina, son eficaces contra
Pseudomonas. Entre los demás fármacos con excelente actividad se incluyen ceftazidima, cefepima, aztreonam,
imipenem, meropenem y ciprofloxacino. La ticarcilina se suele administrar a dosis de 16 a 20 g/d i.v. La
piperacilina, la azlocilina, la cefepima, la ceftazidima, el meropenem y el imipenem son activos in vitro contra algunas
cepas resistentes a la ticarcilina.
     Para las infecciones sistémicas o en los pacientes granulocitopénicos se debe combinar un aminoglucósido
activo contra Pseudomonas con una penicilina antipseudomonas. En pacientes neutropénicos con insuficiencia renal
se pueden utilizar combinaciones sin aminoglucósidos, por ejemplo dos betalactámicos o un betalactámico más una
fluoroquinolona. Las infecciones del tracto urinario se pueden tratar muchas veces con indanil carbenicilina oral,
con ciprofloxacino o con otra fluoroquinolona. Sin embargo, las fluoroquinolonas no se deben emplear en los
niños, debido a los efectos adversos potenciales sobre el cartílago. Cuando se utilizan dos fármacos
antipseudomonas, disminuye el riesgo de aparición de cepas resistentes en el tratamiento.

Infecciones por campylobacter

    Los microorganismos del género Campylobacter son bacilos gramnegativos móviles, curvos, microaerófilos, que
pueden causar tromboflebitis séptica, bacteriemia, endocarditis, osteomielitis, infección de articulaciones
protésicas y diarrea.

    Epidemiología

     Se cree que existen tres especies patógenas para los humanos. C. fetus subespecie fetus causa típicamente
bacteriemia en personas adultas, muchas veces cuando existen enfermedades subyacentes predisponentes, como
diabetes, cirrosis o neoplasias malignas. Estos gérmenes pueden producir también infecciones recurrentes, difíciles
de tratar, en pacientes con deficiencias de inmunoglobulinas. C. jejuni puede provocar meningitis en lactantes, y C.
jejuni y C. coli causan diarrea en pacientes de cualquier edad. Las especies de Campylobacter son patógenos
bacterianos aislados con frecuencia de las que C. jejuni representa más del 90% de los aislados en pacientes con
diarrea infecciosa. El contacto con animales infectados, salvajes o domésticos, y la ingestión de alimentos (sobre
todo pollo poco cocinado) o agua contaminados, han sido implicados como causas de epidemias; sin embargo, la
fuente de infección no se aclara muchas veces en los casos esporádicos. Existe una relación entre epidemias
veraniegas de diarrea por C. jejuni y el desarrollo subsiguiente (en hasta el 30% de los casos) de síndrome de
Guillain-Barré.

    Síntomas, signos y diagnóstico

    El cuadro más común es el de enteritis. Esta forma de enteritis recuerda a la salmonelosis o la shigelosis y
afecta a todas las edades, pero la incidencia parece ser máxima en individuos entre 1 y 15 años. La diarrea es
acuosa y a veces sanguinolenta; se observan leucocitos en las extensiones teñidas de heces. La fiebre de 38 a 40
°C, que tiene un curso recurrente o intermitente, es la única manifestación constante de la infección sistémica por
Campylobacter, aunque resultan frecuentes el dolor abdominal y la hepatoesplenomegalia. La infección se puede
presentar también como endocarditis bacteriana subaguda, artritis séptica, meningitis o FOD indolente.
    El diagnóstico, en particular para distinguir entre infección por Campylobacter y colitis ulcerosa, requiere
estudio microbiológico. Campylobacter se puede recuperar a partir de la sangre y de varios líquidos corporales
usando medios de cultivo estándar, pero el aislamiento en las heces requiere medios selectivos: medio de Skirrow,
que utiliza agar sangre de caballo lisada al 7% añadiendo vancomicina, polimixina B y trimetoprima.

    Tratamiento

     El ciprofloxacino, 500 mg v.o. 3/d durante 5 d, o la azitromicina, 500 mg/d durante 3 d, erradican los
microorganismos en la mayoría de los casos. La eritromicina, 1 a 2 g/d v.o. en 4 tomas fraccionarias, es también
eficaz en el tratamiento de la diarrea por Campylobacter. En los pacientes con infecciones extraintestinales, el
tratamiento debe ser prolongado (2 a 4 sem) para prevenir las recidivas.




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Infecciones por vibrio no productores de cólera

    Estos vibriones son distintos bioquímica o serológicamente de Vibrio cholerae y producen infecciones de
heridas, sepsis intestinal o diarrea, dependiendo de la especie participante.

    Etiología y epidemiología

     Los vibriones no productores de cólera son V. parahaemolyticus, V. mimicus, V. alginolyticus, V. hollisae, V.
vulnificus y los llamados vibriones no aglutinables. V. parahaemolyticus es un organismo halofílico causante de diarrea
epidémica transmitida por alimentos (alimentos marinos no bien cocinados, en general gambas) en Japón y las
zonas costeras de Estados Unidos. El microorganismo no produce enterotoxina ni invade el torrente sanguíneo,
pero daña la mucosa intestinal. Las infecciones graves por vibriones no aglutinables se han descrito habitualmente
en pacientes con enfermedad hepática y otras inmunodeficiencias, aunque personas por lo demás sanas pueden
desarrollar infección grave. V. alginolyticus y V. vulnificus no producen enteritis, pero pueden causar infección de
heridas contaminadas por agua de mar.

    Síntomas, signos y diagnóstico

     Tras un período de incubación de 15 a 24 h, la enfermedad comienza de forma aguda con retortijones
abdominales, diarrea acuosa (las heces pueden ser sanguinolentas y contener leucocitos polimorfonucleares),
tenesmo, debilidad y a veces fiebre poco intensa. Los síntomas ceden de modo espontáneo en 24 a 48 h. Los
vibriones no aglutinables pueden producir una enfermedad similar al cólera, y se han aislado de la sangre y de
heridas. Las heridas infectadas por agua de mar de zonas cálidas pueden desarrollar celulitis que progresa con
rapidez y en algunos casos conduce a fascitis necrotizante con típicas lesiones bullosas hemorrágicas. Cuando es
ingerido por un huésped comprometido (enfermedad hepática crónica o inmunodeficiencia), V. vulnificus cruza la
mucosa intestinal sin causar enteritis y produce septicemia con mortalidad alta.
     Las infecciones de heridas y del torrente sanguíneo se diagnostican fácilmente con los cultivos rutinarios.
Cuando se sospecha infección intestinal, los microorganismos de género Vibrio se pueden cultivar en las heces
utilizando un medio con tiosulfato, citrato, sales biliares y sucrosa. Los alimentos marinos contaminados también
proporcionan cultivos positivos.

    Prevención y tratamiento

    Los pacientes con riesgo alto de heridas cutáneas deben evitar la manipulación de alimentos marinos crudos y
el contacto con agua de mar. Las infecciones por vibriones no productores de cólera se pueden tratar con una
sola dosis de ciprofloxacino, 1 g v.o., o de doxiciclina, 300 mg v.o. La enfermedad diarreica exige atención
cuidadosa para sustituir las pérdidas de volumen y de electrólitos. Los pacientes con fascitis necrotizante
requieren desbridamiento quirúrgico, además de antibióticos.

Infecciones causadas por bacilos anaerobios

Infecciones por clostridios

     Los clostridios son bacilos grampositivos anaerobios esporulados, abundantes en el polvo, el suelo, la
vegetación y el tracto gastrointestinal de los humanos y los animales. Aunque se han identificado casi 100 especies
de Clostridium, sólo 25 a 30 son causas frecuentes de enfermedad humana o animal.
     Las manifestaciones más frecuentes de la colonización por clostridios en humanos consisten en intoxicación
alimentaria autolimitada leve, son relativamente raras pero pueden producir la muerte. Aparecen después de
traumatismos, inyección de drogas o ingestión de alimentos enlatados en el hogar.
     Las especies patógenas, en sus formas vegetativas, producen varias exotoxinas neurales y con capacidad de
destrucción tisular, que han sido caracterizadas bioquímica y serológicamente. Las especies de Clostridium forman
parte de la flora normal, sobre todo en el colon. Los clostridios se pueden convertir en patógenos cuando los
tejidos experimentan disminución del potencial de oxidación-reducción, aumento de la concentración de lactato y
descenso del pH. Tal medio ambiente anaerobio anormal se puede deber a insuficiencia arterial primaria o a
traumatismos graves con lesiones penetrantes y aplastamiento. Cuanto más grave y profunda es la herida, mayor
es la tendencia al desarrollo de infección anaerobia, sobre todo si se ha producido contaminación por partículas
extrañas, aunque sea mínima.


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    La infección por clostridios es un problema nosocomial cada vez mayor, sobre todo durante el postoperatorio
y en pacientes inmunocomprometidos. La sepsis clostridiana grave puede complicar la obstrucción y la perforación
de intestino. La tabla 157-2          enumera alguno de los procesos relacionados con infecciones por clostridios.

Tétanos

    Enfermedad infecciosa aguda causada por Clostridium tetani y caracterizada por espasmos tónicos
intermitentes de los músculos voluntarios; el espasmo de los maseteros es responsable del trismus.

    Epidemiología y patogenia

    El tétanos causa 50.000 fallecimientos anuales en todo el mundo. En Estados Unidos, los pacientes ancianos
están especialmente predispuestos al desarrollo de tétanos, y lo mismo sucede en pacientes con quemaduras,
heridas quirúrgicas o historia de abuso de drogas inyectables. La infección puede aparecer también después del
parto en el útero (tétanos materno) y en el ombligo del recién nacido (tétanos neonatal). La enfermedad clínica no
confiere inmunidad. El tétanos es una enfermedad prevenible importante, sobre todo la forma neonatal en países
subdesarrollados.
    Las manifestaciones del tétanos están causadas por una exotoxina (tetanospasmina) elaborada por C. tetani, un
bacilo fino, móvil, grampositivo, anaerobio y esporulado. Las esporas permanecen viables durante años y se
pueden encontrar en el suelo y en los excrementos de los animales. El tétanos puede ser secundario a heridas
banales o incluso inaparentes, si el contenido de oxígeno de los tejidos lesionados es bajo.
    La toxina puede llegar al SNC a lo largo de los nervios motores periféricos o ser transportada por el torrente
sanguíneo hasta el tejido nervioso. La tetanospasmina se une a las membranas con gangliósidos de las sinapsis
nerviosas, donde bloquea la liberación del transmisor inhibidor desde los terminales nerviosos, causando así
espasticidad tónica generalizada, habitualmente superpuesta a convulsiones tónicas generalizadas. Una vez fijada, la
toxina no puede ser neutralizada.

    Síntomas y signos

     El período de incubación oscila entre 2 y 50 d (media 5 a 10 d). El síntoma inicial más frecuente es la rigidez
mandibular. Entre los demás síntomas se incluyen dificultad para deglutir, inquietud, irritabilidad, rigidez del cuello,
los brazos o las piernas, cefalea, fiebre, molestias faríngeas, escalofríos y espasmos tónicos. Más adelante aparece
dificultad para abrir la boca (trismus) y espasmo de los músculos faciales, que origina una expresión característica
con sonrisa fija y cejas elevadas (risa sardónica). Es posible la rigidez o el espasmo de los músculos abdominales,
cervicales y de la espalda, incluso con opistótonos. El espasmo de los esfínteres causa retención urinaria o
estreñimiento. La disfagia puede interferir con la alimentación. Los característicos espasmos tónicos generalizados
dolorosos, con sudación profusa, son precipitados por estímulos menores, como una corriente de aire, un ruido o
leves movimientos de la cama. El estado mental permanece alerta al principio, pero tras los repetidos espasmos
puede llegarse al coma. Durante los espasmos generalizados, el paciente es incapaz de hablar o gritar debido a
rigidez de la pared torácica o el espasmo de la glotis. Esta última anomalía interfiere con la respiración y puede
causar cianosis o asfixia mortal. La causa inmediata de la muerte puede no ser aparente.
     La temperatura del paciente aumenta poco, excepto cuando existe una complicación infecciosa, como la
neumonía. Aumentan la frecuencia del pulso y la de la respiración. Los reflejos están con frecuencia exaltados. Es
habitual una moderada leucocitosis.
     Puede producirse tétanos localizado, con espasticidad de un grupo de músculos cerca de la herida, sin trismus.
La espasticidad puede persistir durante semanas. El tétanos cefálico, más común en niños, se asocia con otitis
media crónica; la incidencia resulta mayor en África y en India. Se pueden afectar todos los pares craneales, en
especial el VII. El tétanos cefálico se puede convertir en generalizado. Se ha descrito sordera perceptual bilateral
después del tétanos en el recién nacido.

    Diagnóstico

    El antecedente de una herida en un paciente con rigidez o espasmo muscular proporciona un indicio
diagnóstico. El tétanos se puede confundir con la meningoencefalitis bacteriana o vírica, pero la combinación de
sensorio intacto, LCR normal y espasmo muscular sugiere tétanos. El tétanos se debe distinguir del absceso
periamigdalino o retrofaríngeo y de otras causas locales. Las fenotiacinas pueden inducir una rigidez similar a la
tetánica.

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    C. tetani se puede cultivar a veces en muestras de la herida, pero su ausencia no excluye el diagnóstico.
    Pronóstico
    La mortalidad del tétanos a nivel mundial es del 50%, y resulta más alta en pacientes muy jóvenes o ancianos y
en los adictos a las drogas. El pronóstico es peor en los casos con período de incubación corto, cuando los
síntomas progresan con rapidez o si se retrasa el tratamiento. La evolución tiende a ser menos grave cuando no
existe un foco de infección demostrable.

    Profilaxis

    La vacunación antitetánica primaria con toxoide líquido o adsorbido es superior a la administración de
antitoxina al producirse la lesión. Las recomendaciones sobre vacunación rutinaria contra la difteria, el tétanos y la
tosferina (DTP), y sobre las dosis de refuerzo, se discuten en Vacunaciones infantiles. La vacunación de una mujer
embarazada proporciona al feto inmunidad tanto activa como pasiva, y se debe administrar a los 5-6 meses de
gestación, con una dosis de refuerzo a los 8 meses. La administración de toxoide a la madre a los 6 meses de
embarazo proporciona inmunidad pasiva al feto.
    Los pacientes que han recibido toxoide tetánico en los últimos 5 años no necesitan una dosis adicional en el
momento de la lesión. Cuando la última inmunización se administró hace más de 5 años, se debe inyectar una
dosis de refuerzo de 0,5 ml de toxoide tetánico. Los pacientes no vacunados previamente deben recibir 250 a 500
U de inmunoglobulina antitetánica. (Se necesita una dosis mayor para las heridas más graves.) Al mismo tiempo se
administra la primera de tres dosis de 0,5 ml de vacuna s.c. o i.m. en otro lugar. La segunda y tercera dosis de
toxoide se administran a intervalos mensuales. La antitoxina tetánica, 3.000 a 5.000 U i.m., sólo se debe usar si no
se dispone de inmunoglobulina antitetánica. (Advertencia: la antitoxina tetánica se prepara con suero de caballo o de
oveja, v. Hipersensibilidad a los fármacos, para precauciones necesarias.)

    Tratamiento

    El tratamiento conlleva el mantenimiento de una vía aérea permeable; administración precoz y correcta de
inmunoglobulina sérica humana; neutralización de la toxina todavía no fijada; evitar la producción de más toxina;
dar sedación; controlar los espasmos musculares, la hipertonía, el equilibrio de líquidos y la infección
intercurrente, y suministrar cuidados continuados de enfermería.
    Principios generales. El paciente debe permanecer en una habitación tranquila. En casos moderados o graves
será intubado. Se realizará una traqueotomía si se espera que la intubación sea prolongada (más de 7 d). Puede ser
necesaria la ventilación mecánica, que es esencial en los casos con necesidad de bloqueo neuromuscular para
controlar los espasmos musculares, que impidan la respiración. La hiperalimentación i.v. previene el peligro de
aspiración secundaria a la alimentación por sonda nasogástrica. Puesto que el estreñimiento es habitual, las heces
se mantendrán blandas; una sonda rectal puede ayudar a controlar la distensión abdominal. El sondaje vesical es
necesario si se produce retención urinaria. La fisioterapia torácica, los cambios de postura frecuentes y la tos
forzada son esenciales para prevenir la neumonía. Muchas veces es necesaria la analgesia con narcóticos. Los
pacientes con tétanos prolongado pueden mostrar labilidad e hiperactividad marcadas del sistema nervioso
simpático, incluyendo períodos de hipertensión, taquicardia e irritabilidad miocárdica. Está indicada la
monitorización electrocardiográfica continua y pueden ser necesarios -              -bloqueantes (p. ej., propranolol,
labetalol) o la betanidina. El paciente recibirá un ciclo completo de vacunación con toxoide tras la recuperación.
    Antitoxina. El beneficio del antisuero depende de la cantidad de tetanospasmina ya fijada a las membranas
sinápticas. Para los adultos, se recomienda en general una sola inyección de 3.000 U de inmunoglobulina
antitetánica, con límites entre 1.500 y 10.000 U, dependiendo de la gravedad de la herida. Puesto que el nivel de
antitoxina en el suero del paciente no se mantiene bien y existe riesgo considerable de enfermedad del suero, la
antitoxina de origen animal es mucho menos recomendable. Si fuese necesario utilizar suero de caballo, la dosis
usual es de 50.000 U i.m. o i.v. (Advertencia: v. Hipersensibilidad a los fármacos. Cuando se considera necesario, la
inmunoglobulina o la antitoxina se pueden inyectar directamente en la herida, pero esto no es tan importante
como el cuidado directo de ésta.
    Tratamiento de la herida. Puesto que la suciedad y el tejido muerto favorecen la multiplicación de C. tetani, es
esencial el desbridamiento completo precoz, sobre todo en las heridas punzantes profundas. La penicilina y las
tetraciclinas resultan eficaces contra C. tetani, pero no pueden sustituir al desbridamiento correcto ni a la
inmunización.
    Tratamiento de los espasmos musculares. Las benzodiacepinas, la clorpromacina y los barbitúricos de acción
corta ayudan a reducir la excesiva neuroexcitabilidad y el espasmo muscular. El diazepam puede controlar las
convulsiones, disminuir la rigidez muscular e inducir sedación. La dosificación es variable y requiere titulación
meticulosa y observación intensiva. Los casos más graves pueden necesitar 10 a 20 mg i.v. cada 3 h. Los menos
                                                                        134
           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

graves se pueden controlar con 5 a 10 mg v.o. cada 2 a 4 h. La dosis para los lactantes >30 d es de 1 a 2 mg i.m. o
i.v., repetidos lentamente cada 3 o 4 h si es necesario. En los niños >5 años se administran 5 a 10 mg i.m. o i.v.
cada 2 a 4 h. El diazepam quizá no impida los espasmos reflejos, y la respiración eficaz puede exigir bloqueo
neuromuscular con un fármaco tipo curare, como el bromuro de pancuronio o el bromuro de vecuronio (la d-
tubocurarina, en contraste con el bromuro de pancuronio, puede inducir liberación de histamina con hipotensión
indeseable). El uso de piridoxina para reducir los espasmos e incluso la mortalidad en el tétanos neonatal ha sido
muy limitado pero esperanzador.
      Antibióticos. Aunque el papel del tratamiento antibiótico es pequeño comparado con el desbridamiento de la
herida y las medidas generales, se deben administrar penicilina G, 2 millones U i.v. cada 6 h, o tetraciclina, 500 mg
i.v. cada 6 h, durante 10 d. Los niños deben recibir penicilina G, 100.000 U/kg/d en 4 a 6 dosis, o tetraciclina, 30 a
40 mg/kg/d en 4 dosis fraccionarias (niños mayores de 7 años; la tetraciclina se debe evitar en niños <7 años).
También es eficaz el metronidazol, 30 mg/kg/d en 4 dosis fraccionarias. Una cantidad mayor de tejido isquémico
justifica una dosis más alta en todos los pacientes. No es probable que ningún antibiótico prevenga las infecciones
secundarias (p. ej., neumonía); si aparecen, se deben tomar muestras para cultivos y pruebas de sensibilidad, y si es
necesario se administrará un antibiótico apropiado.

    Infección uterina por clostridios

     Las infecciones por clostridios pueden causar abscesos tubo-ováricos y uterinos sin signos de toxicidad
general. La infección uterina seria puede ser una complicación del aborto séptico; en raras ocasiones es secundaria
al parto o a la cirugía pélvica relativamente no complicada. En los casos típicos, la enferma presenta fiebre y estado
tóxico, los loquios tienen un olor fétido y el útero aparece hipersensible. A veces se escapa gas a través del cérvix.
Es posible la aparición de anemia hemolítica a consecuencia de la septicemia y por el efecto de la exotoxina
lecitinasa sobre la membrana de los hematíes. La hemólisis intensa y la toxicidad coexistente pueden conducir a
insuficiencia renal aguda. La mortalidad oscila en estos casos alrededor del 50%.
     El diagnóstico precoz requiere un alto índice de sospecha. Están indicadas las tinciones de Gram y los cultivos
precoces y repetidos de los loquios y la sangre, aunque C. perfringens se puede aislar a veces en la vagina y los
loquios de mujeres sanas. Las radiografías quizá demuestren producción local de gas.
     El tratamiento comprende desbridamiento mediante legrado y administración de penicilina G, 20 millones U/d
por lo menos durante una semana. Puede ser necesaria la histerectomía, que a veces tiene un efecto salvador si el
desbridamiento resulta insuficiente. En los casos con necrosis tubular aguda es necesaria la diálisis renal. No se ha
demostrado la utilidad del oxígeno hiperbárico (v. más adelante).
     Infecciones de heridas por clostridios
     Las infecciones de heridas por clostridios se pueden manifestar por celulitis local contenida, miositis local o
diseminada o, en los casos más graves, mionecrosis progresiva (gangrena gaseosa). La infección aparece horas o
días después del traumatismo, de modo habitual en una extremidad con tejidos desvitalizados por aplastamiento
intenso o traumatismo penetrante. Se puede producir una mionecrosis o miositis diseminada similar en heridas
operatorias, sobre todo en pacientes con enfermedad vascular oclusiva subyacente.
     Las infecciones de heridas por anaerobios, en particular las debidas a especies de Clostridium, pueden progresar
desde la lesión inicial, a través de las fases de celulitis, miositis y mionecrosis con shock, delirio tóxico y por último
muerte al cabo de uno o varios días.
     La celulitis por clostridios (celulitis anaerobia) aparece como una infección localizada en una herida superficial,
de modo habitual 3 d tras el traumatismo inicial. La infección se puede diseminar en forma extensa a lo largo de
los planos de las fascias, muchas veces con crepitación evidente y abundantes burbujas de gas, pero la toxicidad es
mucho menos grave que en la mionecrosis extensa. Con frecuencia se observan bullas con exudado pardo, seroso
y maloliente. La alteración del color y el edema marcado de la extremidad son raros. Las infecciones por
clostridios relacionadas con oclusión vascular primaria de una extremidad, rara vez se extienden más allá de la
línea de demarcación o progresan hasta la mionecrosis tóxica grave.
     La miositis por clostridios profunda, inicialmente localizada, se disemina con rapidez. Las toxinas producen un
medio ambiente anaerobio, con edema, dolor, formación de gas y mionecrosis subsiguiente, muchas veces con una
espectacular progresión en cuestión de horas. En la mionecrosis (gangrena gaseosa), el exudado es seroso y pardo
pero no siempre maloliente. En alrededor del 80% de los casos se palpa crepitación gaseosa en fases avanzadas de
la evolución.
     La zona de la herida puede aparecer pálida al principio, pero se convierte en roja o bronceada y por último
adquiere un tono verde negruzco. El estado tóxico aumenta cada vez más y aparecen shock e insuficiencia renal,
aunque es frecuente que el paciente permanezca alerta hasta la fase terminal. A diferencia de la infección uterina
por clostridios, la septicemia y la hemólisis franca son raras en la gangrena gaseosa de las extremidades, incluso en

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pacientes con enfermedad terminal. Siempre que aparece hemólisis masiva se puede esperar una mortalidad del 70
al 100% en los casos con insuficiencia renal aguda y septicemia.
    La sospecha y la intervención precoces son esenciales. La celulitis por anaerobios responde siempre al


    Diagnóstico

     Aunque los cuadros clínicos de la celulitis localizada, la miositis y la mionecrosis diseminada pueden ser
suficientemente específicos para permitir el diagnóstico y el tratamiento, el diagnóstico cierto requiere con
frecuencia exploración quirúrgica concienzuda y valoración visual de los tejidos. Por ejemplo, el tejido muscular
aparece necrótico en la mionecrosis. El músculo afecto pierde su brillo y muestra coloración primero rosa,
después roja intensa y por último gris verdosa o púrpura moteada. Las radiografías pueden demostrar formación
local de gas, y la TC y la RM pueden ayudar a delinear la extensión de la necrosis y la formación de gas.
     Se deben hacer cultivos del exudado de la herida para gérmenes aerobios y anaerobios; los clostridios se
pueden aislar en cultivo puro o asociados con otros anaerobios y/o con aerobios. Las extensiones muestran
clostridios grampositivos. En los casos típicos se observan pocos leucocitos polimorfonucleares en el exudado y es
posible demostrar glóbulos de grasa libres con la tinción de rojo Sudán. Muchas heridas, en particular las abiertas,
experimentan contaminación por clostridios tanto patógenos como no patógenos, sin evidencia de enfermedad
invasiva. El significado de tal hallazgo se debe determinar por la clínica.

    Diagnóstico diferencial

    Otras bacterias anaerobias y aerobias, entre ellas las componentes de la familia Enterobacteriaceae y especies
de Bacteroides, Streptococcus y Staphylococcus, aisladas o en diversas combinaciones, causan con frecuencia celulitis
grave similar a la producida por clostridios, fascitis extensa o gangrena gaseosa en heridas traumáticas o
quirúrgicas. Si abundan los polimorfonucleares y las extensiones muestran muchas cadenas de cocos, se debe
sospechar infección por estafilococos o por estreptococos anaerobios. Los bacilos gramnegativos abundantes
pueden indicar infección por alguna de las enterobacteriáceas o una especie de Bacteroides La detección de toxinas
antigénicas específicas en la herida o en la sangre sólo tiene utilidad en los raros casos de botulismo de heridas.
También pueden existir clostridios sin que necesariamente sean patógenos.

    Tratamiento

     El tratamiento depende de la gravedad y la localización de la infección. El hallazgo incidental de clostridios en
los cultivos, sin evidencia clínica de infección anaerobia, no requiere tratamiento. Sin embargo, cuando hay
infección clínica se debe iniciar sin retraso el tratamiento antibiótico empírico.
     El drenaje y el desbridamiento concienzudos son con frecuencia más importantes que los antibióticos. La
penicilina G sigue siendo el fármaco de elección contra los clostridios; para la celulitis grave y para la mionecrosis
se administrarán inmediatamente 10 a 20 millones U/d i.v. Aunque la resistencia es rara, se ha observado
resistencia relativa en algunas cepas de C. ramosum. El metronidazol proporciona efectividad equivalente en el
tratamiento de la infección por clostridios. Aunque el cloranfenicol y el metronidazol son activos contra la mayoría
de las bacterias anaerobias, entre ellas los clostridios, algunas cepas de clostridios se muestran resistentes a la
eritromicina, la tetraciclina y la clindamicina. El uso precoz de antibióticos de amplio espectro (p. ej., ticarcilina con
clavulanato potásico o ampicilina con sulbactam) está justificado cuando coexisten otros anaerobios y aerobios.
Una cefalosporina de tercera generación o la combinación de clindamicina y un aminoglucósido son eficaces en
algunas infecciones mixtas por clostridios, pero esos antibióticos poseen actividad relativamente menor, y los
clostridios pueden ser resistentes a los aminoglucósidos.
     El tratamiento con O2 hiperbárico puede ser útil en la mionecrosis extensa, sobre todo de las extremidades,
como complemento a los antibióticos y la cirugía. Al parecer, el O2 hiperbárico puede salvar tejido y disminuir
tanto la mortalidad como la morbilidad si se administra pronto.

Enteritis necrotizante

    Inflamación del intestino delgado y grueso, causada por C. perfringens. Además de la intoxicación alimentaria
por C. perfringens, los clostridios producen en ocasiones enfermedad inflamatoria aguda, a veces necrotizante, del
intestino delgado y grueso. Tales entoroxemias clostridianas pueden aparecer como casos aislados o en forma de
epidemias, y al parecer pueden deberse, al menos en parte, a la ingestión de carne contaminada. Se ha descrito un
proceso similar en pacientes tratados por leucemia. Una enfermedad conocida en Nueva Guinea como "pigbel" se
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

debe probablemente a la carne de cerdo contaminada por C. perfringens tipo C; el cuadro clínico varía desde la
diarrea leve hasta la toxemia fulminante con deshidratación, shock y a veces muerte. Los recién nacidos y los niños
pequeños parecen experimentar mayor riesgo que los adultos. Se ha descrito relación con la anorexia nerviosa en
niños mayores. Se dispone de una vacuna experimental de toxoide, todavía no comercializada. La enteritis
necrotizante ocurre en poblaciones con deficiencia de proteínas, mala higiene alimentaria, episodios de comilonas
de carne y dietas que contienen inhibidores de la tripsina, por ejemplo en Nueva Guinea, ciertas zonas de África,
América Central, América del Sur y Asia.
    La enterocolitis necrotizante (ECN) neonatal, que ocurre en unidades de cuidados intensivos neonatales,
puede estar causada por C. perfringens, C. butyricum o C. difficile, aunque se necesitan más estudios para aclarar el
papel de esos microorganismos.

    Diarrea inducida por C. difficile

     C. difficile, la causa inmediata de la colitis relacionada con antibióticos, es también una causa cada vez más
frecuente de diarrea nosocomial. La diarrea inducida por C. difficile aparece en casos aislados y en forma de brotes
epidémicos, y se contagia de persona a persona. Afecta hasta al 8% de los pacientes hospitalizados y es
responsable del 20 al 30% de las diarreas nosocomiales. La edad extrema, la enfermedad subyacente grave, la
estancia hospitalaria prolongada y la residencia en asilos son factores de riesgo.
     El germen produce una citotoxina y una enterotoxina. Los cambios de la flora gastrointestinal inducidos por
antibióticos son el principal factor predisponente del huésped. La historia natural varía desde un estado de
portador asintomático, sobre todo en lactantes y ancianos, hasta una grave colitis necrotizante. Rara vez se
produce diseminación tisular limitada, así como sepsis y abdomen agudo. Son típicas las heces poco formadas (no
líquidas), la presencia de leucocitos fecales y el tratamiento previo con cefalosporinas. Los pacientes asintomáticos
con colonización de las heces por C. difficile superan en proporción de 3:1 a los pacientes con síntomas. Se ha
descrito artritis reactiva después de la diarrea inducida por C. difficile.
     El diagnóstico se establece en general por detección de la toxina de C. difficile en las heces. Suele ser suficiente
con una sola muestra, pero se deben enviar muestras repetidas cuando la sospecha es alta y la primera muestra
resulta negativa. Las medidas de control de la infección son vitales para reducir la diseminación de C. difficile desde
los trabajadores sanitarios a los pacientes y el contagio entre pacientes. Los tipos epidemiológicos moleculares de
patrones de ADN pueden ayudar en la determinación de la diseminación clonal. La disminución del uso de la
clindamicina en los hospitales ha reducido la incidencia. Entre el 15 y el 20% de los pacientes experimentan
recidivas.
     El metronidazol oral, 250 a 500 mg cada 6 h, es el fármaco de elección. Si no se obtiene respuesta o la
enfermedad recidiva, se puede repetir el metronidazol oral a la misma dosis durante 21 d, o se puede administrar
vancomicina oral, 125 a 500 mg cada 6 h durante 10 d. Algunos pacientes requieren bacitracina, 500 mg v.o. cada 6
h durante 10 d, resina de colestiramina o levadura Saccharomyces boullardii. Cuando fracasan todos los
tratamientos, algunas publicaciones aisladas apoyan el empleo de enemas fecales (un enema con heces de un
donante no infectado para reponer la flora normal del colon) para erradicar la colitis por C. difficile. En unos pocos
pacientes ha sido necesaria la colectomía total para obtener la curación.

Actinomicosis

     Enfermedad infecciosa crónica causada por Actinomyces israelii y caracterizada por formación de múltiples
fístulas de drenaje.

    Etiología

     Los microorganismos grampositivos anaerobios causales, especies de Actinomyces o de Propionobacterium
(sobre todo A. israelii), son comensales frecuentes en las encías, las amígdalas y los dientes. Sin embargo, muchas
de estas infecciones, quizá la mayoría, son polimicrobianas, y resulta frecuente cultivar otras bacterias (anaerobios
orales, estafilococos, estreptococos, enterobacteriáceas) en las muestras de las lesiones. La actinomicosis es más
frecuente en varones adultos. La puerta de entrada más común en la forma cervicofacial es un diente con caries;
en la forma torácica, la enfermedad pulmonar se debe a la aspiración de secreciones orales; en la forma abdominal
se considera probable que la enfermedad se deba a fisuras en la mucosa de un divertículo o del apéndice, o a
traumatismo; en la forma pelviana localizada, la actinomicosis representa una complicación de ciertos tipos de
dispositivos intrauterinos (DIU). Rara vez se produce diseminación desde los focos primarios, probablemente por
vía hematógena.


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            Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

    Síntomas y signos

     La lesión característica es un área indurada con múltiples abscesos pequeños comunicantes, rodeados por
tejido de granulación. Las lesiones tisulares tienden a formar tractos fistulosos que comunican con la piel y drenan
un exudado purulento con gránulos amarillos, como de azufre. La infección se extiende al tejido contiguo, pero
rara vez se disemina por vía hematógena. También suelen existir otras bacterias anaerobias.
     La forma cervicofacial suele comenzar como una pequeña tumefacción dura y plana, acompañada o no de
dolor, bajo la mucosa oral o la piel del cuello, o como una tumefacción subperióstica de la mandíbula. Más adelante
aparecen áreas blandas que se transforman en senos y fístulas; el exudado contiene los característicos granos de
azufres (redondeados o esféricos, en general de color amarillo y con diámetro de hasta 1 mm). Se pueden afectar
las mejillas, la lengua, la faringe, las glándulas salivares, los huesos craneales, las meninges o el encéfalo, de modo
habitual por extensión directa.
     En la forma abdominal se afectan el intestino (en general el ciego y el apéndice) y el peritoneo. Son datos
característicos la fiebre, el dolor, los vómitos, la diarrea o el estreñimiento y la emaciación. Aparecen una o varias
masas abdominales con signos de obstrucción intestinal parcial. Se pueden formar senos de drenaje y fístulas
intestinales, que quizá se extiendan hasta la pared abdominal.
     En la forma torácica, la afectación pulmonar recuerda a la tuberculosis. Se puede producir afectación extensa
antes de que aparezcan dolor torácico, fiebre y tos con expectoración. Es posible la perforación de la pared
torácica con senos de drenaje crónicos.
     En la forma generalizada, la infección se extiende por vía hematógena a la piel, los cuerpos vertebrales, el
encéfalo, el hígado, el riñón, el uréter y (en las mujeres) los órganos pelvianos. Pueden aparecer numerosos y
diversos síntomas de infección, como dolor de espalda, cefalea, molestias abdominales y dolor en la región inferior
del abdomen, relacionados con cualquiera de esas localizaciones.
     Existe una forma pelviana común, sobre todo en las mujeres. Los síntomas comprenden exudado vaginal y
dolor pelviano o en el abdomen inferior.

    Diagnóstico

     El diagnóstico se basa en los síntomas, las anomalías radiográficas y la identificación de A. israelii en el esputo, el
pus o la muestra de biopsia. En el pus o en los tejidos, el microorganismo aparece como masas enmarañadas de
filamentos ondulados, ramificados o no ramificados, o como gránulos de azufre característicos. Estos gránulos
consisten en una masa central de filamentos bacterianos entrelazados, piocitos y detritos, y una zona media de
filamentos entrelazados, rodeada por una zona externa de filamentos radiales, con forma de mazas, hialinos y
refráctiles, que captan el colorante eosina en los tejidos, pero que aparecen positivos en la tinción de Gram.
     Los nódulos pueden simular tumores malignos en cualquier localización. Las lesiones pulmonares se deben
diferenciar de las tuberculosas y de las neoplasias. La mayoría de las lesiones abdominales ocurren en la región
ileocecal y son difíciles de diagnosticar, excepto durante la laparotomía o cuando aparecen fístulas de drenaje en la
pared abdominal. Se debe evitar la biopsia hepática por aspiración, ya que puede originar una fístula persistente.
Una masa palpable dolorosa sugiere la presencia de un absceso apendicular o de enteritis regional.

    Pronóstico y tratamiento

    La enfermedad tiene un curso lentamente progresivo. El pronóstico guarda relación directa con el diagnóstico
precoz; es más favorable en la forma cervicofacial y progresivamente más grave en las formas torácica, abdominal y
generalizada, sobre todo cuando se afecta el SNC. La evolución depende de la extensión de la infección pelviana y
del tiempo transcurrido hasta que se establece el diagnóstico.
    La mayoría de los pacientes responden a ciclos prolongados de tratamiento antibacteriano, pero en general
lentamente debido a la extensa induración tisular y a la fibrosis relativamente avascular. Por tanto, el tratamiento
se debe mantener durante al menos 8 sem y en ocasiones durante 1 año o más después de resolverse los signos y
síntomas. Pueden ser necesarias intervenciones quirúrgicas extensas y repetidas. A veces es necesario aspirar
abscesos pequeños, drenar abscesos grandes o extirpar fístulas. El tratamiento suele comenzar con dosis altas de
penicilina, habitualmente 12 a 18 millones U/d i.v., que en general obtienen la curación. Tras 2 a 6 sem de
tratamiento se puede cambiar a penicilina V oral (1 g 4/d). En lugar de penicilina se puede administrar tetraciclina,
500 mg v.o. cada 6 h. La minociclina, la clindamicina o la eritromicina también han proporcionado éxitos en
algunos casos. El tratamiento se debe mantener durante varias semanas después de la curación aparente. El
régimen terapéutico se puede ampliar para cubrir otros patógenos aislados en las lesiones. Comunicaciones
anecdóticas han sugerido que el oxígeno hiperbárico puede tener utilidad en casos seleccionados.


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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

Infecciones anaerobias mixtas

    Cientos de especies de anaerobios no esporulados forman parte de la flora normal de la piel, la boca, el tracto
intestinal y la vagina. Si se altera esa relación de comensalismo (p. ej., a causa de cirugía o traumatismo, insuficiente
suministro de sangre o necrosis tisular), algunas de esas especies pueden causar infecciones con morbilidad y
mortalidad elevadas. Tras la entrada por esta vía, los microorganismos se pueden diseminar por vía hematógena
hasta lugares distantes. Puesto que es frecuente encontrar bacterias aerobias y anaerobias en la misma zona
infectada, las infecciones pueden tener carácter mixto y los anaerobios pueden pasar desapercibidos a menos que
se empleen procedimientos adecuados para su aislamiento y cultivo. Los anaerobios pueden constituir la causa
principal de infección en el espacio pleural y los pulmones, en enfermedades intraabdominales, ginecológicas, del
SNC, de las vías respiratorias superiores y de la piel y en la bacteriemia.

    Etiología y patogenia

     Una clasificación útil se basa en los resultados de la tinción de Gram. Los principales cocos grampositivos
anaerobios productores de enfermedad son los peptococos y los peptostreptococos, que forman parte de la flora
normal de la boca, el tracto respiratorio superior y el intestino grueso. Los principales bacilos gramnegativos
anaerobios comprenden Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica y el género Fusobacterium. El grupo B. fragilis
forma parte de la flora intestinal normal y comprende los patógenos anaerobios aislados con más frecuencia en las
infecciones intraabdominales. Las especies constituyentes de este grupo (B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. distasonis,
B. vulgatus, B. ovatus, B. caccae y B. merdae) se clasifican juntas debido a que antes se consideraban subespecies de B.
fragilis. Los microorganismos del grupo Prevotella y las especies de Fusobacterium forman parte de la flora indígena
oral.
     Las infecciones anaerobias se pueden caracterizar habitualmente por los datos siguientes: 1) tienden a formar
colecciones localizadas de pus o abscesos, 2) la tensión de Po2 disminuida y el bajo potencial de oxidación-
reducción que prevalecen en los tejidos necróticos avasculares son fundamentales para la supervivencia de los
anaerobios y 3) cuando se produce bacteriemia, sólo rara vez cursa con coagulación intravascular diseminada
(CID) y púrpura.
     Algunas bacterias anaerobias poseen factores de virulencia peculiares; es probable que los de B. fragilis sean
responsables de su frecuente aislamiento en especímenes clínicos, a pesar de su relativa rareza en la flora normal.
Este microorganismo posee una cápsula polisacárida que al parecer estimula la formación de abscesos. Un modelo
experimental de sepsis intraabdominal ha demostrado que B. fragilis puede causar abscesos por sí solo, mientras
que otras especies de Bacteroides requieren la acción sinérgica de un microorganismo facultativo. Otro factor de
virulencia, la potente endotoxina de Fusobacterium, está implicado en el shock séptico que puede aparecer en la
faringitis grave por ese germen.

    Síntomas y signos

    Las infecciones causadas por microorganismos anaerobios se discuten en otro lugar del libro. La tabla 157-4
    ofrece una lista de estos procesos. Los anaerobios son raros en la infección del tracto urinario, la artritis
séptica y la endocarditis infecciosa.
     Los datos siguientes proporcionan indicios clínicos sobre la presencia de microorganismos anaerobios:
infección adyacente a mucosas colonizadas por flora anaerobia; isquemia, neoplasia, traumatismo penetrante,
cuerpo extraño o perforación visceral; gangrena progresiva con afectación de la piel, el tejido subcutáneo, la fascia
y el músculo; olor feculento del pus o los tejidos infectados; formación de abscesos; gas en los tejidos;
tromboflebitis séptica, y falta de respuesta a los antibióticos sin actividad antianaerobia significativa.
     La bacteriemia que complica las infecciones anaerobias mixtas puede cursar con fiebre, escalofríos y un cuadro
crítico. Es posible el desarrollo de shock y, aunque extremadamente rara en la sepsis pura por Bacteroides, puede
aparecer CID en la sepsis por Fusobacterium.

    Diagnóstico

    El aislamiento y la identificación de anaerobios patógenos requiere técnicas especiales de recogida, transporte
y cultivo de los especímenes. Puesto que los contaminantes se pueden confundir fácilmente con patógenos, los
especímenes no deben estar contaminados por la flora normal. La sangre, el líquido pleural, los aspirados
transtraqueales, el pus obtenido mediante aspiración directa, los aspirados de culdocentesis y suprapúbicos y las
biopsias de lugares normalmente estériles carecen de contaminantes y pueden ser cultivados. Cuando se obtienen

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muestras líquidas mediante aguja y jeringuilla, se debe expulsar el aire de la jeringuilla, y la aguja se debe insertar en
un tapón de goma estéril.
    La exposición breve al aire puede matar algunos anaerobios delicados, como los presentes en las infecciones
pulmonares, pero las especies anaerobias más virulentas toleran algo el O2. B. fragilis no crece en aerobiosis, pero
sobrevive algunas horas en presencia de O2. El transporte hasta el laboratorio debe ser rápido; el retraso puede
conducir a proliferación de bacterias aerobias y falta de identificación de los anaerobios.
    Se deben hacer tinciones de Gram y cultivos anaerobios en todos los especímenes. Los cultivos anaerobios se
deben colocar en placas con medios especiales y se incubarán durante 48 a 72 h antes de su examen. Los datos de
susceptibilidad quizá no estén disponibles hasta 1 sem o más después del cultivo inicial, y las pruebas de
sensibilidad de los anaerobios son muy laboriosas y deben cumplir las normas del National Committee for Clinical
Laboratory Standards. Sin embargo, si se conoce la especie de la bacteria, en general es posible predecir su patrón
de susceptibilidad; por tanto, muchos laboratorios no hacen rutinariamente pruebas de susceptibilidad para los
anaerobios.
    La posibilidad de infección anaerobia se debe considerar cuando la tinción de Gram del pus de infectado
muestra flora microbiana pleomorfa mixta. Puesto que las especies Bacteroides se ven mal con la tinción de Gram,
se necesita una inspección cuidadosa para observar los característicos bacilos pleomórficos y filamentosos.
Cuando el cultivo de un foco de infección con necrosis obvia sólo muestra estreptococos -hemolíticos, una única
especie aerobia como Escherichia coli o ausencia de crecimiento, se debe sospechar que los microorganismos
anaerobios no han crecido debido a fallos en el transporte o las técnicas bacteriológicas.

    Pronóstico y prevención

     La morbilidad y la mortalidad son tan altas en las sepsis bacterianas anaerobias y mixtas como en las causadas
por un solo microorganismo aerobio. Las infecciones anaerobias se complican muchas veces con necrosis de
tejidos profundos. La mortalidad global tiende a ser elevada en la sepsis intraabdominal grave y la neumonía
anaerobia mixta; la bacteriemia por B. fragilis se asocia con mortalidad significativa, sobre todo en los ancianos y en
pacientes con enfermedad maligna.
     Las medidas preventivas incluyen el tratamiento precoz de la infección localizada para prevenir la bacteriemia y
la enfermedad metastásica: desbridamiento del tejido necrótico, eliminación de cuerpos extraños, restablecimiento
de la circulación y tratamiento antimicrobiano precoz para las heridas traumáticas. Resulta fundamental la
inmediata exploración quirúrgica, el drenaje, el cierre de la perforación intestinal y el tratamiento antimicrobiano
de las heridas abdominales penetrantes. En pacientes sometidos a cirugía del colon electiva se debe realizar
preparación del intestino (p. ej., con neomicina y eritromicina). Los antibióticos parenterales se pueden emplear
también profilácticamente durante el postoperatorio inmediato. Son adecuadas la cefoxitina o una combinación de
metronidazol o clindamicina con gentamicina o tobramicina. En la cirugía limpia-contaminada, los antibióticos
profilácticos administrados en forma de una sola dosis antes de la cirugía y mantenidos durante 24 h después de la
operación, reducen el porcentaje de infecciones postoperatorias desde el 20-30% hasta el 4-8%.

    Tratamiento

    En caso de infección anaerobia profunda se deben drenar el pus y eliminar quirúrgicamente los tejidos
desvitalizados. Los antibióticos administrados en conjunción con la cirugía ayudan a controlar la bacteriemia,
reducir las complicaciones supuradas secundarias o metastásicas y prevenir la diseminación local de la infección
alrededor de la herida quirúrgica.
    Puesto que los resultados de los cultivos anaerobios pueden no estar disponibles hasta después de 3 a 5 d, se
debe iniciar el tratamiento antibiótico de modo habitual antes de conocer los resultados de laboratorio. Los
antibióticos resultan eficaces en ocasiones a pesar de que alguna de las especies bacterianas causantes de una
infección mixta sea resistente, sobre todo si se ha realizado un drenaje correcto. El tratamiento contra los
anaerobios presentes en las infecciones mixtas reduce el número de microorganismos y la cantidad de abscesos
formados. Los abscesos y los focos primarios de infección, como las perforaciones de órganos, se deben drenar o
cerrar. Se eliminarán los tejidos desvitalizados o necróticos y los cuerpos extraños. Se drenarán las infecciones de
espacios cerrados, como el empiema, y si es posible se debe restablecer el suministro de sangre. La tromboflebitis
séptica puede requerir ligadura venosa, además de tratamiento antimicrobiano.
    Las infecciones anaerobias orofaríngeas se deben tratar con penicilina G. En raras ocasiones, esas infecciones
no responden y requieren un fármaco eficaz contra los anaerobios resistentes a la penicilina (v. más abajo). Los
abscesos pulmonares se deben tratar con clindamicina o la combinación de un betalactámico y un fármaco
antibetalactamasa. En los pacientes alérgicos a la penicilina son útiles la clindamicina o el metronidazol (junto a un
agente activo contra los aerobios).
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     Las infecciones anaerobias del tracto gastrointestinal o de los órganos pelvianos femeninos, en las que muchas
veces participa B. fragilis, pueden ser resistentes a la penicilina. También se ha descrito resistencia a las
cefalosporinas de segunda generación y a la clindamicina. Ningún régimen único se ha mostrado uniformemente
superior. Los siguientes fármacos poseen actividad in vitro excelente y son eficaces: metronidazol,
imipenem/cilastatina, piperacilina/tazobactam, ampicilina/sulbactam, meropenem y ticarcilina/ácido clavulánico.
Entre los fármacos algo menos activos in vitro pero habitualmente eficaces se incluyen clindamicina, cefoxitina y
cefotetán. El metronidazol, 500 a 750 mg i.v. cada 8 h (para los niños, 30 mg/kg/d en 3 dosis), administrado junto
con un aminoglucósido (p. ej., gentamicina, 5 mg/ kg/d en 3 dosis fraccionarias), se puede emplear para la infección
intraabdominal o para cualquier infección originada a partir de un foco en el colon, con el fin de cubrir la flora
gramnegativa intestinal. Se deben vigilar los niveles séricos de gentamicina, dado el riesgo de nefrotoxicidad y
ototoxicidad. La clindamicina, 900 mg i.v. cada 8 h (para los niños, 30 mg/kg/d en 3 dosis fraccionarias),
proporciona una alternativa al metronidazol en este régimen. El metronidazol es activo contra B. fragilis resistente
a la clindamicina, y suele prevenir la colitis seudomembranosa relacionada a veces con la clindamicina. Al parecer,
la mutagenicidad potencial carece de consecuencias clínicas. La cefoxitina y el cefotetán proporcionan buena
cobertura contra los anaerobios. La mejor actividad in vitro se obtiene con metronidazol, imipenem, meropenem y
las combinación -lactámico/anti--lactamasa. A excepción del metronidazol, todos estos fármacos se pueden
emplear como monoterapia puesto que poseen también buena actividad contra los aerobios.

Causadas por espiroquetas

Treponematosis endémicas

    Infecciones espiroquetósicas crónicas no venéreas, que se contagian por contacto corporal.

    Epidemiología

     La sífilis endémica se encuentra sobre todo en zonas áridas de la región mediterránea oriental y África
Occidental; la transmisión se produce por contacto boca a boca o al compartir utensilios de comida y bebida. El
pian se halla en países ecuatoriales húmedos, y la transmisión está favorecida por la vestimenta escasa, la mala
higiene y los traumatismos cutáneos. La pinta ocurre en poblaciones nativas de México, América Central y
Sudamérica, y no es muy contagiosa; no se conoce bien el mecanismo de transmisión.
     Los agentes causales, Treponema pallidum subespecie endemicum (sífilis endémica [sífilis no venérea, bejel]), T.
pallidum subespecie pertenue (pian [frambesía]) y T. carateum (pinta), son morfológica y serológicamente
indistinguibles de T. pallidum subespecie pallidum (sífilis).

    Síntomas y signos

     La sífilis endémica comienza en la niñez como una placa en las mucosas, de modo habitual en la mucosa oral,
seguida por lesiones papuloescamosas y papulares erosivas en el tronco y las extremidades. Es común la periostitis
de los huesos de las piernas. En fases más avanzadas aparecen gomas en la nariz y el paladar blando.
     El pian comienza como una lesión granulomatosa o macular en el punto de inoculación, generalmente en las
piernas, tras un período de incubación de varias semanas. La lesión cicatriza, pero da paso a una erupción
generalizada de granulomas blandos en cara, extremidades y nalgas, muchas veces en las uniones mucocutáneas.
Estos granulomas cicatrizan con lentitud y pueden recidivar. Es posible el desarrollo de lesiones queratósicas en las
plantas de los pies, que causan úlceras dolorosas. Más adelante pueden aparecer lesiones destructivas, entre ellas
periostitis (sobre todo en la tibia), exostosis proliferativas de la porción nasal del maxilar (goundou), nódulos
yuxtaarticulares, gomas cutáneas y, en último término, úlceras faciales mutilantes, sobre todo junto a la nariz
(gangosa).
     Las lesiones de la pinta se limitan a la dermis. Comienzan en el punto de inoculación como pápulas pequeñas y
progresan hasta placas eritematosas al cabo de varios meses. Más adelante aparecen placas escamosas
eritematosas, sobre todo en extremidades, cara y cuello. Después de varios meses se observan manchas
simétricas de color azul pizarra, generalmente en la cara, las extremidades y sobre las prominencias óseas; con el
transcurso del tiempo se convierten en despigmentadas y recuerdan al vitíligo. Puede aparecer hiperqueratosis de
las plantas de los pies y las palmas de las manos. Las lesiones destructivas dejan cicatrices.




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    Diagnóstico, profilaxis y tratamiento

    El diagnóstico se establece por la aparición de lesiones típicas en personas de áreas endémicas. El VDRL y la
prueba de absorción de anticuerpos treponémicos fluorescentes son positivos, pero no distinguen entre estas
enfermedades y la sífilis venérea. La microscopia de campo oscuro de muestras de las lesiones precoces es con
frecuencia positiva para espiroquetas, indistinguibles de T. pallidum subespecie pallidum. La International Task Force
for Disease Eradication ha considerado que la eliminación de la transmisión de estas enfermedades, no su
erradicación, es un objetivo alcanzable.
    El control sanitario comprende la detección de los casos activos y el tratamiento con penicilina benzatina de
los niños y los familiares expuestos. En todas estas enfermedades, una inyección i.m. de 1,2 millones U de
penicilina G benzatina proporciona curación con desaparición rápida de las espiroquetas. Los niños <45 kg deben
recibir 600.000 U.

Fiebre recurrente

    Enfermedad aguda causada por varias especies de espiroquetas del género Borrelia, transmitida por piojos o
garrapatas y caracterizada por episodios febriles recurrentes que duran de 3 a 5 d, separados por intervalos de
recuperación aparente. También se llama Fiebre por garrapatas, fiebre del hambre.

    Epidemiología y patogenia

     "Fiebre recurrente" es el término aplicado a fiebres recidivantes, clínicamente similares pero etiológicamente
distinto. Los insectos vectores pueden ser garrapatas blandas del género Ornithodoros o el piojo del cuerpo,
dependiendo de la localización geográfica. Las fiebres recurrentes transmitidas por piojos sólo son endémicas en
ciertas partes de África y América del Sur, mientras que las transmitidas por garrapatas se encuentran en toda
América, África, Asia y Europa. Por lo que respecta a Estados Unidos, la enfermedad se limita en general a la zona
occidental, donde la incidencia es más alta entre mayo y septiembre.
     Las borrelias son microorganismos delicados, filiformes, de 8 a 30 m de longitud, con extremos puntiagudos y
4 a 10 espirales irregulares grandes. Aparecen en la sangre durante el período febril y se pueden encontrar en
órganos internos, sobre todo en bazo y encéfalo.
     El piojo se infecta al alimentarse en un paciente en la fase febril. Las espiroquetas no son transmitidas
directamente al hombre; cuando el piojo es aplastado, libera espiroquetas que penetran por abrasiones o
picaduras cutáneas. Las garrapatas adquieren las espiroquetas desde roedores que actúan como reservorios; los
humanos son infectados cuando las espiroquetas presentes en la saliva o el liquido coxal (excrementos) de la
garrapata entran en la piel por medio de las picaduras. También se ha descrito una forma de borreliosis congénita.

    Síntomas, signos y complicaciones

     El período de incubación oscila entre 3 y 11 d (media 6 d). Los escalofríos súbitos marcan el comienzo,
seguidos por fiebre alta, taquicardia, cefalea intensa, vómitos, dolores musculares y articulares y con frecuencia
delirio. Puede aparecer un exantema eritematoso, macular o purpúrico en el tronco o las extremidades; son
posibles las hemorragias conjuntivales, subcutáneas o submucosas. Puede existir una ligera leucocitosis
polimorfonuclear. En fases más tardías se puede encontrar ictericia, hepatomegalia, esplenomegalia, miocarditis e
insuficiencia cardíaca, sobre todo en la enfermedad transmitida por piojos. La fiebre permanece alta durante 3 a 5
d y después cede en forma brusca, indicando el final de un ciclo en la enfermedad. La duración del proceso oscila
entre 1 y 54 d (media 18 d).
     El paciente suele permanecer asintomático durante varios días o más de una semana. La recidiva, relacionada
con el desarrollo cíclico del parásito, se caracteriza por reaparición súbita de la fiebre y muchas veces artralgias y
todos los demás síntomas y signos anteriores. La ictericia es más frecuente durante la recidiva. La enfermedad
cede como antes, pero pueden seguir 2 a 10 episodios febriles similares con intervalos de 1 a 2 sem. Los episodios
se hacen cada vez menos intensos, y acaba por obtenerse la recuperación conforme el paciente desarrolla
inmunidad.
     Las posibles complicaciones comprenden aborto, oftalmitis, exacerbación del asma y eritema multiforme.
Pueden aparecer iritis o iridociclitis y afectación del SNC.




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    Diagnóstico y pronóstico

     El diagnóstico es sugerido por la fiebre recurrente y se confirma por la aparición de espiroquetas en la sangre
durante un episodio febril. Las espiroquetas se pueden observar en el examen con campo oscuro y en las
extensiones sanguíneas finas y en gotas gruesas teñidas con tinciones de Wright o Giemsa. (La tinción con naranja
de acridina para examinar la sangre o los tejidos es más sensible que las tinciones de Wright o Giemsa aplicadas a
las extensiones de sangre periférica.) Puesto que la garrapata se alimenta de forma transitoria e indolora durante la
noche, la mayoría de los pacientes no recuerdan el antecedente de picadura, aunque quizá cuenten que han pasado
una noche en cuevas o viviendas rústicas. En la infección transmitida por garrapatas, la inyección intraperitoneal de
sangre del paciente a un ratón o una rata conduce a la aparición de gran número de espiroquetas en la sangre
obtenida de la cola del animal al cabo de 3 a 5 d. El diagnóstico diferencial incluye artritis de Lyme, paludismo,
dengue, fiebre amarilla, leptospirosis, tifus, gripe y fiebres entéricas.
     La mortalidad varía de modo habitual entre el 0 y el 5%, pero puede ser considerablemente mayor en niños
muy pequeños, embarazadas, ancianos, pacientes desnutridos o debilitados y durante las epidemias de fiebre
transmitida por piojos.

    Profilaxis y tratamiento

     Las infecciones transmitidas por garrapatas resultan difíciles de prevenir, puesto que las medidas para control
de las garrapatas son imperfectas, aunque pueden tener utilidad los repelentes con dietiltoluamida (deet) para la
piel y los de permetrina para las prendas de vestir (v. Fiebre manchada de las Montañas Rocosas. El piojo del
cuerpo es ahora infrecuente y la fiebre recurrente transmitida por piojos resulta rara en Estados Unidos.
     Para la fiebre transmitida por garrapatas se administran tetraciclina o eritromicina, 500 mg v.o. cada 6 h
durante 5 a 10 d; una sola dosis oral de 500 mg de cualquiera de esos fármacos cura la fiebre transmitida por
piojos. También es eficaz la doxiciclina, 100 mg v.o. 2/d durante 5 a 10 d. El estolato de eritromicina, 40 mg/kg/d
v.o. en 2 o 3 dosis fraccionarias, se usa en los niños <8 años. Cuando los vómitos o la enfermedad intensa impiden
la administración oral se puede utilizar la tetraciclina, 500 mg en 100 a 500 ml de solución salina i.v. una o dos
veces al día (para los niños >8 años, 25 a 50 mg/kg/d en 4 dosis fraccionarias).
     El tratamiento se debe administrar al principio de la fiebre o durante la fase afebril, pero no cerca del final del
episodio, dado el riesgo de reacción de Jarisch-Herxheimer, a veces mortal en la infección transmitida por piojos.
Se debe disponer de personal y equipo adecuados por si se produce la reacción. La gravedad de la reacción de
Jarisch-Herxheimer se puede disminuir en la fiebre recurrente transmitida por garrapatas con la administración de
paracetamol, 650 mg v.o. 2 h antes y 2 h después de la primera dosis de tetraciclina o eritromicina.
     La deshidratación y el desequilibrio de electrólitos se corregirán con líquidos parenterales. Se puede
administrar codeína, 30 a 60 mg v.o. cada 4 a 6 h, para aliviar la cefalea intensa. La náusea y los vómitos se
controlan con dimenhidrinato, 50 a 100 mg v.o. (o 50 mg i.m.) cada 4 h, o con proclorperacina, 5 a 10 mg v.o. o
i.m. 1 a 4 veces al día. Si se produce insuficiencia cardíaca, está indicado el tratamiento específico.

Leptospirosis

    Término amplio que incluye todas las infecciones causadas por microorganismos del género Leptospira, con
independencia del serotipo. Se llama también Ictericia infecciosa [espiroquetósica]

    Epidemiología

     La leptospirosis, una zoonosis que afecta a muchos animales domésticos y salvajes, varía desde la infección
inaparente hasta la enfermedad fatal. Existe un estado de portador, en el que los animales eliminan leptospiras con
la orina durante meses. Las infecciones humanas se adquieren por contacto directo con la orina o los tejidos de un
animal infectado, o de forma indirecta por contacto con agua o tierra contaminadas. La piel con abrasiones y las
mucosas expuestas (conjuntival, nasal, oral) son las puertas de entrada habituales en los humanos. La infección
afecta a personas de cualquier edad y ³75% de los pacientes son varones. La leptospirosis puede ser una
enfermedad laboral (p. ej., granjeros, poceros, trabajadores de mataderos), pero en Estados Unidos casi todos los
pacientes se contagian de modo accidental durante actividades recreativas (p. ej., al nadar en aguas contaminadas).
Los perros y las ratas son otras fuentes comunes. Los 40 a 100 casos declarados anualmente en Estados Unidos se
producen sobre todo al final del verano y el comienzo del otoño. Debido a la ausencia de manifestaciones clínicas
distintivas, se considera probable que muchos más casos no sean diagnosticados ni declarados.



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    Síntomas y signos

     El período de incubación oscila entre 2 y 20 (en general 7 a 13) d. La enfermedad es característicamente
bifásica. La fase septicémica comienza de modo brusco, con cefalea, dolores musculares intensos, escalofríos y
fiebre. Es típico el exudado conjuntival, que en general aparece a los 3 o 4 d. Resultan comunes la esplenomegalia y
la hepatomegalia. Esta fase dura 4 a 9 d, con escalofríos recurrentes y picos febriles de hasta 39 °C. La fiebre cede
después; al cabo de entre 6 y 12 d de enfermedad aparece la fase segunda o de inmunidad, relacionada con la
aparición de anticuerpos en el suero. Recidivan la fiebre y los síntomas anteriores y pueden aparecer signos de
meningitis. El examen del LCR después del séptimo día revela pleocitosis en al menos el 50% de los pacientes.
Rara vez se encuentran iridociclitis, neuritis óptica y neuropatía periférica. Si el contagio se produce durante el
embarazo, la leptospirosis puede causar aborto, incluso durante el período de convalecencia.
     La enfermedad de Weil (leptospirosis ictérica) es una forma grave de leptospirosis que cursa con ictericia y de
modo habitual con azoemia, hemorragias, anemia, trastornos de la conciencia y fiebre continuada. El comienzo es
similar al de las formas menos graves; los signos de disfunción hepatocelular y renal aparecen entre los días
tercero y sexto. Las anomalías renales comprenden proteinuria, piuria, hematuria y uremia. Las manifestaciones
hemorrágicas se deben a lesión capilar. Puede existir trombocitopenia. El daño hepático es mínimo y evoluciona
hacia la recuperación completa.
     La infección por cualquier serotipo puede cursar con meningitis aséptica. El número de células en LCR oscila
entre 10 y 1.000/ml (habitualmente <500/ml), con predominio de mononucleares. La glucosa en LCR es normal; la
cifra de proteínas es <100 mg/dl. La mayoría de los pacientes con meningitis aséptica no presentan signos de
enfermedad significativa hepática o renal.
     La fiebre canícola es una de las muchas variantes geográficas de la leptospirosis, sin diferencias clínicas ni
epidemiológicas importantes con otras infecciones por leptospiras.

    Datos de laboratorio

     El recuento de leucocitos es normal o ligeramente alto en la mayoría de los casos, aunque puede alcanzar
cifras de 50.000/ml en pacientes graves con ictericia. Un recuento >15.000/ml sugiere afectación hepática; la
presencia de >70% de neutrófilos ayuda a diferenciar entre leptospirosis y enfermedad vírica. La hemólisis
intravascular puede causar anemia marcada en los pacientes ictéricos. Los niveles séricos de bilirrubina, de modo
habitual <20 mg/dl (342 mmol/l), pueden llegar a 40 mg/dl (684 mmol/l) en la infección grave; el nitrógeno ureico
en sangre es habitualmente <100 mg/dl (36 mmol de urea/l). Estas anomalías indican afectación hepática y renal.

    Diagnóstico y pronóstico

     El diagnóstico se confirma mediante demostración del microorganismo o por positividad de las pruebas
serológicas. Se debe extraer sangre al principio de la enfermedad y obtener una muestra de suero de la fase aguda
para estudios serológicos. Las leptospiras se pueden aislar en sangre, orina o LCR durante la primera fase del
cuadro mediante inoculación en medio de Fletcher, medio de Ellinghausen, McCullough, Johnson y Harris (EMJH)
o medio con polisorbato (Tween 80) y albúmina. Después de la primera semana, las leptospiras se pueden
demostrar en orina mediante cultivo o microscopia de campo oscuro. Un método radiométrico que utiliza el
sistema BACTEC 460, permite la detección de leptospiras en sangre humana tras sólo 2 a 5 d de incubación. La
muestra de suero de la fase de convalecencia se debe obtener durante la tercera o la cuarta semanas de
enfermedad, para pruebas serológicas como aglutinación en placa y microscópica, anticuerpos fluorescentes
indirectos y las técnicas altamente sensibles y específicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA) y dot-ELISA.
     El diagnóstico diferencial comprende meningitis y meningoencefalitis, gripe, hepatitis, colecistitis aguda e
insuficiencia renal. En la infección por enterovirus, que causa con frecuencia meningitis aséptica, no suele existir
historia de enfermedad bifásica. Tal dato sugiere leptospirosis o infección por citomegalovirus. El diagnóstico de
leptospirosis se debe considerar en cualquier enfermo con FOD y antecedentes de posible exposición a
leptospiras.
     La mortalidad es nula en los pacientes anictéricos. En presencia de ictericia, la mortalidad oscila entre el 5 y el
10%, y el porcentaje resulta más alto entre los pacientes >60 años de edad.

    Profilaxis y tratamiento

    La administración de doxiciclina, 200 mg v.o. una vez a la semana durante el período de exposición, previene la
enfermedad. No es necesario el aislamiento del paciente, pero la orina se debe desechar con cuidado. En las
infecciones agudas, el tratamiento antibiótico es eficaz aunque se inicie en una fase relativamente avanzada de la
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enfermedad. Para los cuadros graves se recomiendan la penicilina G, 6 a 12 millones U/d i.v., o la ampicilina, 500 a
1.000 mg cada 6 h i.v. Para la enfermedad menos seria se pueden administrar doxiciclina, 100 mg 2/d; ampicilina,
500 a 750 mg cada 6 h, o amoxicilina, 500 mg cada 6 h v.o. durante 5 a 7 d. Las medidas de apoyo, incluyendo la
administración de líquidos y electrólitos, también son importantes en los casos graves.

Enfermedad de Lyme

    Infección espiroquetósica transmitida por garrapatas y caracterizada por un exantema (eritema crónico
migratorio), que puede ir seguida, semanas o meses más tarde, de anomalías neurológicas, cardíacas o articulares.

    Epidemiología y anatomía patológica

     La enfermedad de Lyme fue reconocida en 1975 debido al intenso agrupamiento de casos en Lyme,
Connecticut. Desde entonces se ha descrito en 49 estados, pero >90% de los casos ocurren desde Massachusetts
hasta Maryland, en Wisconsin y Minnesota y en California y Oregón. Durante varios años, la enfermedad de Lyme
ha sido la infección transmitida por garrapatas descrita con más frecuencia en Estados Unidos. La enfermedad
ocurre también en Europa, en la antigua Unión Soviética y en China y Japón. El cuadro suele comenzar en verano
o al principio del otoño. La mayoría de los pacientes son niños o adultos jóvenes que habitan en áreas boscosas.
     La enfermedad de Lyme está producida por una espiroqueta, Borrelia burgdorferi, transmitida sobre todo por
pequeñas garrapatas del grupo Ixodes ricinus. En Estados Unidos, el ratón de patas blancas es el animal reservorio
de B. burgdorferi y el huésped preferido de las ninfas y las larvas de I. scapularis (dammini), la garrapata del ciervo.
Los ciervos son los huéspedes preferidos por las garrapatas adultas en Estados Unidos, mientras que ese papel
corresponde a las ovejas en Europa. Otros mamíferos (p. ej., los perros) pueden ser huéspedes incidentales y
desarrollar la enfermedad de Lyme.
     Las garrapatas del ciervo en fase de ninfa, que atacan a los humanos, son muy pequeñas y difíciles de ver. Una
vez adheridas a la piel, continúan ingiriendo sangre durante días. La transmisión de B. burgdorferi no suele ocurrir
hasta que la garrapata infectada ha permanecido adherida durante al menos 36 a 48 h; así pues, la búsqueda y la
eliminación de garrapatas después de la exposición potencial pueden contribuir a prevenir la infección.
     B. burgdorferi penetra la piel en el punto de la picadura de la garrapata. Se puede diseminar por vía linfática para
producir adenopatías regionales, o difundirse por la sangre hasta los órganos internos o a otros lugares de la piel.
La escasez relativa de microorganismos en el tejido afecto sugiere que la mayoría de las manifestaciones de la
infección se deben a la respuesta inmune del huésped, más que a las propiedades destructoras del germen.

    Síntomas y signos

     El eritema migratorio, la lesión característica y el mejor indicador clínico de enfermedad de Lyme, aparece en
al menos el 75% de los pacientes. Comienza como una pápula o mácula roja, de modo habitual en la porción
proximal de una extremidad o en el tronco (sobre todo en los muslos, las nalgas o las axilas) entre 3 y 32 d
después de la picadura de la garrapata. La lesión aumenta de tamaño, muchas veces con aclaramiento central, hasta
alcanzar un diámetro que puede llegar a los 50 cm. Poco después del comienzo, casi hasta la mitad de los pacientes
norteamericanos no tratados desarrollan múltiples lesiones, usualmente menores, sin centro indurado. Los
cultivos de biopsias de esas lesiones secundarias han sido positivos, lo que indica diseminación de la infección. El
eritema migratorio dura en general pocas semanas; durante la resolución pueden aparecer lesiones evanescentes,
y las lesiones cutáneas resueltas pueden reaparecer en parte, a veces antes de los episodios recurrentes de artritis.
No se producen lesiones en las mucosas.
     Un síndrome gripal musculoesquelético (malestar general, astenia, escalofríos, fiebre, cefalea, rigidez del cuello,
mialgias y artralgias) acompaña con frecuencia al eritema migratorio (o lo precede en unos pocos días). La artritis
franca es rara en esta fase. Resultan menos comunes el dolor de espalda, las náuseas, los vómitos, las molestias
faríngeas, las adenopatías y la esplenomegalia. Los síntomas son característicamente intermitentes y cambiantes,
pero el malestar general y la astenia se pueden prolongar durante semanas. Algunos pacientes desarrollan síntomas
de fibromialgia.
     Alrededor del 15% de los pacientes presentan anomalías neurológicas semanas o meses después de comenzar
el eritema migratorio (en general antes de la artritis), que de modo habitual duran meses pero acaban por
resolverse por completo. Las más comunes de esas anomalías son la meningitis linfocitaria (pleocitosis en LCR de
unas 100 células/l) o la meningoencefalitis, la neuritis de pares craneales (en especial parálisis similar a la de Bell,
que puede ser bilateral) y las radiculoneuropatías sensoriales o motoras; estos trastornos pueden aparecer
aislados o en combinación.

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    Alrededor del 8% de los pacientes presentan anomalías miocárdicas semanas después de aparecer el eritema
migratorio. Entre ellas se incluyen grados fluctuantes de bloqueo auriculoventricular (de primer grado, de
Wenckebach o de tercer grado) y, rara vez, miopericarditis con disminución de la fracción de eyección y
cardiomegalia.
    La artritis aparece en alrededor del 60% de los pacientes al cabo de semanas o meses (a veces hasta 2 años)
después del comienzo de la enfermedad (definido por el eritema migratorio). La tumefacción intermitente y el
dolor en unas pocas articulaciones grandes, sobre todo en las rodillas, recidivan en los casos típicos durante varios
años. Las rodillas afectadas muestran de modo habitual mucha más hinchazón que dolor, en muchas ocasiones con
calor y rara vez con enrojecimiento. El malestar general, la astenia y la febrícula pueden preceder o acompañar a
los episodios de artritis. Alrededor del 10% de los pacientes sufren afectación crónica de las rodillas (sin
remisiones durante 6 meses o más). Entre las demás anomalías tardías (años después del comienzo) relacionadas
con la enfermedad de Lyme, se incluyen lesiones cutáneas sensibles a los antibióticos (acrodermatitis crónica
atrófica) y alteraciones crónicas del SNC.

    Datos de laboratorio y radiográficos

     El diagnóstico de enfermedad de Lyme precoz no requiere confirmación de laboratorio en pacientes con
eritema migratorio típico que habitan en áreas endémicas. Por otra parte, aunque el ELISA tiene una sensibilidad
del 89% y una especificidad del 72%, si la sospecha clínica es baja (probabilidad de enfermedad antes de la prueba
<20%), un resultado positivo es con más frecuencia falso que verdadero. Así pues, se considera preferible reservar
las pruebas para pacientes en los que la sospecha es alta. En el estudio de la biopsia cutánea, el eritema migratorio
recuerda a una picadura de insecto: afectación epidérmica y dérmica en el centro (con frecuencia indurado) y
dérmica en la periferia. Todas las capas de la dermis aparecen intensamente infiltradas por células mononucleares
alrededor de los vasos sanguíneos y los apéndices cutáneos. En el centro, la dermis papilar está edematosa y la
epidermis muestra engrosamiento de la capa de queratina con edema intracelular y extracelular.
     El aislamiento de B. burgdorferi en la mayoría de los tejidos y líquidos corporales mediante cultivo es difícil y
requiere semanas. La prueba para ADN de la espiroqueta mediante reacción en cadena de la polimerasa, aunque
no disponible en general, puede tener utilidad diagnóstica, sobre todo cuando se realiza con líquido articular de
pacientes no tratados. Los títulos de anticuerpos específicos contra las espiroquetas (primero IgM, después IgG) se
determinan preferiblemente mediante ELISA o por inmunofluorescencia indirecta, pero tienen menos utilidad
cuando el paciente todavía no ha comenzado a producir anticuerpos; es necesaria la confirmación de los títulos
positivos mediante Westernblot. Los títulos más altos en LCR que en sangre pueden ser útiles cuando se sospecha
enfermedad neurológica.
     Muchas veces aparecen en seguida crioprecipitinas y complejos inmunes circulantes y la VSG puede estar
elevada. El hematócrito, el recuento de leucocitos y la fórmula leucocitaria suelen ser normales. Rara vez existen
factor reumatoide y anticuerpos antinucleares, y la infección no provoca falsa positividad del VDRL. Los
componentes del complemento en suero pueden ser normales o altos durante la enfermedad activa. El análisis de
orina y los niveles séricos de creatinina suelen permanecer normales; los niveles de AST y LDH pueden aumentar
algo en los pacientes con eritema migratorio.
     La actividad C1q suele estar aumentada en el suero de la mayoría de los pacientes con eritema migratorio, y el
aumento tiende a persistir en los enfermos que desarrollan anomalías neurológicas o cardíacas. Cuando aparece la
artritis ya no suelen existir complejos inmunes en el suero, pero sí se encuentran en el líquido sinovial.
     Los pacientes que desarrollan artritis crónica presentan una frecuencia aumentada del aloantígeno HLA-DR4
de las células B, pero no del HLA-B27 (frecuente en los pacientes con espondiloartropatías).
     Los hallazgos en el líquido sinovial son variables, pero en los casos típicos se encuentran alrededor de 25.000
leucocitos/l (límites, 500 a
C4 suelen ser más de un tercio superiores a los séricos.
     La membrana sinovial de las articulaciones afectas suele ser indistinguible de la de los pacientes con artritis
reumatoide. Los datos inespecíficos comprenden hipertrofia vellosa, congestión vascular e infiltración por
linfocitos y células plasmáticas, que pueden recordar a folículos linfoides precoces y que, como en la artritis
reumatoide, probablemente son capaces de producir anticuerpos localmente. Además puede existir una
endarteritis obliterante y en raras ocasiones se demuestran espiroquetas. La formación de pannus y la erosión del
cartílago y el hueso son poco frecuentes.
     Los hallazgos radiográficos se suelen limitar a tumefacción de los tejidos blandos, aunque algunos pacientes
muestran erosión del cartílago y del hueso.




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    Diagnóstico diferencial

     En los niños, la enfermedad de Lyme se debe distinguir de la artritis reumatoide juvenil; en los adultos debe
diferenciarse del síndrome de Reiter y de la artritis reumatoide atípica. Algunos datos negativos importantes son la
ausencia (habitualmente) de rigidez matinal, nódulos subcutáneos, iridociclitis, lesiones en las mucosas, factor
reumatoide y anticuerpos antinucleares. Cuando la enfermedad de Lyme se presenta con un síndrome gripal
musculoesquelético en verano, puede recordar a la ehrlichiosis, una infección cada vez más frecuente transmitida
por la misma garrapata; la falta de leucopenia, de trombocitopenia, de aumento de transaminasas y de cuerpos de
inclusión en los neutrófilos ayuda a distinguir la enfermedad de Lyme. La posibilidad de fiebre reumática aguda se
debe tener en cuenta en el paciente ocasional con poliartralgias migratorias y aumento del intervalo PR o con
corea (como una manifestación de meningoencefalitis). Sin embargo, los pacientes con enfermedad de Lyme rara
vez presentan soplos o antecedente de una infección estreptocócica precipitante. La ausencia de afectación axial
distingue esta enfermedad de las espondiloartropatías con afectación articular periférica. La enfermedad de Lyme
puede imitar a la parálisis de Bell idiopática, así como a otros procesos que cursan con meningitis linfocítica,
neuropatías periféricas, astenia crónica y otros síndromes del SNC.

    Tratamiento

   Casi todas las manifestaciones de la enfermedad de Lyme responden a los antibióticos, pero la recuperación
completa quizá no se obtenga hasta bastante tiempo después de terminar el tratamiento, y suele tener más éxito
el tratamiento de la enfermedad precoz. La tabla 157-5         muestra las pautas recomendadas para los adultos con
diversas formas de enfermedad de Lyme, sobre la base de los estudios publicados, ciertas consideraciones
prácticas y el buen juicio clínico. Todavía se está buscando el tratamiento óptimo para muchas anomalías, entre
ellas la artritis y la afectación del SNC; sin embargo, los regímenes indicados proporcionan la curación en la
mayoría de los pacientes.
     En los niños <8 años se emplea la amoxicilina, 250 mg 3/d o 30 a 50 mg/kg/d en 3 dosis fraccionarias (máximo
2 a 3 g/d) durante 10 a 21 d. La doxiciclina, 4 mg/kg/d v.o. (máximo 200 mg/d en 2 dosis fraccionarias),
proporciona la alternativa de elección para los niños >8 años. En los niños alérgicos a la penicilina son casi tan
eficaces la cefuroxima axetilo, 30 mg/kg/d en 2 dosis fraccionarias (máximo 1 a 2 g/d), o la eritromicina, 250 mg
4/d o 30 a 50 mg/kg/d v.o. en 3 o 4 dosis fraccionarias (máximo 2 g/d) durante 10 a 21 d. Para la enfermedad
neurológica precoz o tardía, los niños reciben ceftriaxona i.v. (la inyección i.m. es dolorosa), 75 a 100 mg/kg/d
(máximo 2 g), o penicilina G i.v., 300.000 U/kg/d en 6 dosis fraccionarias (máximo 20 millones U/d) durante 14 a
21 d.
     Para las mujeres embarazadas se emplea la amoxicilina, 500 mg cada 8 h durante 21 d, si la enfermedad es
precoz y localizada. Cualquier manifestación de enfermedad diseminada requiere administración de penicilina G, 20
millones U/d i.v. durante 14 a 28 d. Las embarazadas seropositivas pero asintomáticas no requieren tratamiento.
     Como tratamiento sintomático se pueden emplear la aspirina (90 mg/kg/d en los niños) u otros AINE. El
bloqueo cardíaco completo puede requerir un marcapaso temporal. La aspiración de líquido sinovial y el uso de
muletas están indicados en pacientes con rodillas a tensión a causa del derrame articular. Cuando la artritis de
rodilla persiste a pesar del tratamiento antibiótico, quizá se obtenga respuesta con la sinovectomía artroscópica.
     Las vacunas basadas en una proteína de superficie específica recombinante de B. burgdorferi parecen ser
seguras y eficaces; una de ellas está disponible habitualmente.

Fiebre por mordedura de rata

    La fiebre por mordedura de rata es transmitida hasta al 10% de las personas que sufren mordeduras por esos
animales. Sin embargo, el antecedente de mordedura puede faltar en casos demostrados microbiológicamente.
Tanto la forma estreptobacilar como la espirilar afectan sobre todo a los habitantes de grandes ciudades y a
trabajadores de laboratorio. La forma estreptobacilar es más frecuente.

    Fiebre estreptobacilar por mordedura de rata

    La fiebre por mordedura de rata se debe al bacilo gramnegativo pleomórfico Streptobacillus moniliformis.
    S. moniliformis está presente en la orofaringe de las ratas sanas. Las epidemias se han relacionado con la
ingestión de leche no pasteurizada contaminada por S. moniliformis (fiebre de Haverhill), pero la infección suele ser
consecuencia de la mordedura de una rata o un ratón salvajes; también han sido implicadas las comadrejas y otros
roedores.

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     La herida primaria suele cicatrizar pronto, pero después de un período de incubación de 1 a 22 d (en general
<10 d) aparece bruscamente un síndrome de tipo vírico con escalofríos, fiebre, vómitos, cefalea y dolores de
espalda y en las articulaciones. Al cabo de unos 3 d aparece un exantema petequial en las manos y los pies de la
mayoría de los pacientes. Muchos pacientes presentan poliartralgia o artritis, que de modo habitual afecta en
forma simétrica a las articulaciones grandes al cabo de una semana y que puede persistir durante días o meses si
no se trata. La endocarditis bacteriana y los abscesos encefálicos o en otros tejidos son raros pero graves. Algunos
pacientes exhiben derrame pericárdico infectado e infección del líquido amniótico.
     El diagnóstico se confirma mediante cultivo del microorganismo en sangre o en líquido articular. Las aglutininas
medibles aparecen durante la segunda o la tercera semanas, y tienen importancia diagnóstica si aumentan los
títulos. El recuento de leucocitos oscila entre 6.000 y 30.000/l. Aunque en general es posible diferenciar por la
clínica entre la forma estreptobacilar y la espirilar, ésta se puede confundir con la fiebre manchada de las Montañas
Rocosas, la infección por coxsackievirus B y la meningococemia.
     El tratamiento se basa en la administración de penicilina G, 1,2 millones U/d i.m., o penicilina V, 2 g/d v.o.
durante 7 a 10 d. La eritromicina, 2 g/d v.o., se puede emplear para los pacientes con alergia a la penicilina.

    Fiebre espirilar por mordedura de rata (Sodoku)

     Fiebre por mordedura de rata debida a Spirillum minus. La infección por S. minus se contagia a través de la
mordedura de una rata o, en ocasiones, un ratón. La herida suele cicatrizar pronto, pero la inflamación local
recidiva tras un período de incubación de 4 a 28 (habitualmente >10) d, acompañada de fiebre recurrente y
linfadenitis regional. A veces aparece un exantema roseolar-urticarial, pero es menos prominente que el exantema
estreptobacilar. La fiebre se acompaña en general de síntomas sistémicos, pero la artritis es rara.
     El diagnóstico se establece mediante demostración de espirilos en las extensiones sanguíneas o el tejido de las
lesiones o los ganglios linfáticos, o por tinción de Gram o examen con campo oscuro de la sangre de ratones
inoculados.
positivos en la mitad de los pacientes. La enfermedad se presta a confusión con el paludismo, la meningococemia o
la infección por Borrelia recurrentis, caracterizados por fiebre recidivante. En ausencia de tratamiento se suelen
producir ciclos de 2 a 4 d de fiebre durante 4 a 8 sem, pero es raro que los episodios se repitan durante >1 año.
     Para el tratamiento se emplean la penicilina G procaína, 1,2 millones U/d i.m., o la penicilina V, 500 mg v.o. 4/d.
En los pacientes alérgicos a la penicilina se puede utilizar la tetraciclina, 500 mg v.o. 4/d. El tratamiento se debe
mantener durante 14 d; los casos con endocarditis requieren un ciclo más largo y comienzo del tratamiento por
vía parenteral.

Enfermedades causadas por micobacterias

Tuberculosis

   Infección crónica recurrente, más común en los pulmones. Una vez establecida la infección, la tuberculosis
(TB) clínica puede aparecer en cuestión de meses o no hacerlo durante años o incluso décadas

    Etiología, epidemiología e incidencia

     El término "tuberculosis" se refiere sólo a la enfermedad causada por Mycobacterium tuberculosis, M. bovis o M.
africanum. Otras micobacterias provocan enfermedades similares a la TB (v. más abajo), pero que en general
responden poco a los fármacos efectivos contra la TB.
     En los países desarrollados, la TB humana se produce casi exclusivamente por inhalación de microorganismos
dispersados como núcleos guticulares desde una persona con TB pulmonar, cuyas extensiones de esputos son
positivas para M. tuberculosis. El microorganismo puede flotar en el aire durante varias horas, aumentando así la
probabilidad de contagio. La diseminación se puede producir en laboratorios de micobacteriología y salas de
autopsia, debido en parte a la naturaleza hidrófoba del microorganismo, que facilita su aerosolización. Los fómites
no parecen tener papel en la diseminación.
     Los porcentajes de casos varían con el país, la edad, la raza, el sexo y el nivel socioeconómico. En Estados
Unidos se declararon 21.337 casos durante 1996, lo que significa una incidencia de 8/100.000. Aunque la TB ha
sido casi eliminada en algunos segmentos de la población, sigue siendo prevalente en otros, por ejemplo entre las
personas >70 años, en las que la enfermedad ocurre en ambos sexos y en todas las razas con una incidencia de
hasta 200/100.000. La TB es dos veces más frecuente en los negros que en los blancos, en todos los grupos de
edad (v. más adelante).

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    Aunque la defensa inmunológica específica contra la TB aparece sólo después de la infección, puede existir
defensa innata considerable contra la invasión inicial. En consecuencia, muchos trabajadores sanitarios pueden
mantener contacto íntimo con pacientes tuberculosos durante años sin que muestren conversión de la prueba
cutánea con tuberculina. Los individuos de raza negra son menos resistentes a la invasión inicial que los de raza
blanca, lo que explica en parte la mayor prevalencia de infección entre los negros. Puesto que la incidencia es
siempre paralela a la prevalencia, los negros sufren también una incidencia más alta de TB.
    La incidencia de TB ha aumentado de forma alarmante entre las personas con infección por VIH, sobre todo
entre los usuarios de drogas i.v. negros e hispanoamericanos, especialmente en los varones de 25 a 44 años que
habitan en grandes ciudades. La incidencia es más baja entre los varones homosexuales blancos de clase media con
SIDA. La TB activa se debe tanto a reactivación de la infección tuberculosa latente como a infección adquirida
recientemente, puesto que la infección por VIH produce inmunodeficiencia intensa.
    Han aparecido signos de una epidemia de TB en potencia muy peligrosa. La infección por VIH ha creado
circunstancias favorables no sólo para una incidencia aumentada de TB (hasta el 30% en el estado de Nueva York
durante 1992 y 1993), sino también para la emergencia de microorganismos resistentes a todos los fármacos de
primera línea. La incidencia de TB aumentó desde 1989 hasta 1992, pero a partir de entonces han resultado
efectivas las medidas de control más estrictas. Sin embargo, permanece la amenaza de microorganismos
resistentes a los fármacos.

    Patogenia

     La TB pasa por distintas fases: infección primaria o inicial, infección latente y TB reactivada o del adulto. Entre
el 90 y el 95% de las infecciones tuberculosas primarias no son detectadas y sólo producen positividad de la
prueba cutánea con tuberculina y una infección latente. La TB primaria se puede convertir en activa a cualquier
edad, para producir tuberculosis clínica de cualquier órgano, con más frecuencia del área apical de los pulmones,
pero también de los riñones, los huesos largos, las vértebras, los ganglios linfáticos y otros lugares. Muchas veces,
la activación ocurre entre 1 y 2 años después de la infección inicial, pero se puede retrasar años o décadas para
aparecer cuando el paciente desarrolla diabetes mellitus, durante períodos de estrés, después del tratamiento con
corticosteroides u otros inmunosupresores, en la adolescencia o en épocas avanzadas de la vida (>70 años de
edad), y en especial después de la infección por VIH. La infección inicial deja cicatrices nodulares en el vértice de
uno o ambos pulmones, conocidas como nódulos de Simon, que constituyen la fuente más común de TB activa
posterior. La frecuencia de activación no parece verse afectada por las cicatrices calcificadas de la infección
primaria (nódulos de Ghon) ni por las adenopatías hiliares calcificadas residuales. La gastrectomía subtotal y la
silicosis predisponen también al desarrollo de TB activa.

    Profilaxis

     La quimioprofilaxis está indicada sobre todo para personas en las que la prueba cutánea con tuberculina se ha
convertido de negativa en positiva durante los 2 años previos. Así pues, el tratamiento está siempre indicado en
niños pequeños, en los que la infección tiene que ser reciente, y en niños mayores y adultos <25 años, en los que
la infección será probablemente reciente y existe riesgo alto de evolución hacia la TB clínica. En los ancianos, la
profilaxis sólo está indicada cuando la conversión de la prueba cutánea con tuberculina es definida (aumento 15
mm desde un resultado previamente negativo; la progresión desde una sola prueba negativa hasta un resultado
positivo al repetir la prueba 1 a 6 sem más tarde se debe considerar una reacción positiva por refuerzo, y no una
conversión).
     La profilaxis está fuertemente indicada en cualquier persona con infección por VIH si la reacción a la
tuberculina es 10 mm, dada la pérdida del efecto protector de la inmunidad mediada por células T. También está
indicada si la prueba es positiva (induración 10 mm) y existen cicatrices apicales de TB antigua (nódulos de
Simon) o diabetes mellitus dependiente de la insulina, si el paciente está recibiendo o es probable que reciba
tratamiento prolongado con corticosteroides, si padece enfermedad renal terminal o si ha sido sometido a
gastrectomía o grapado gástrico.
     La profilaxis está fuertemente indicada en cualquier niño <4 años (con prueba de tuberculina positiva o
negativa) perteneciente a la familia o en contacto íntimo con un paciente cuyas extensiones de esputos son
positivas para bacilos ácido alcohol-resistentes que probablemente corresponden a M. tuberculosis. En este grupo
de edad, la infección puede progresar con tanta rapidez que quizá se convierta en grave antes de que la prueba
cutánea con tuberculina se haga positiva.
     La quimioprofilaxis se hace en general con isoniazida, a menos que se sospeche resistencia. La dosis es de 300
mg/d durante 6 a 9 meses para los adultos. En los niños se emplea una dosis de 10 mg/kg/d, hasta 300 mg, en una

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sola toma por la mañana. El tratamiento con isoniazida ha proporcionado efectividad del 98,5% para prevenir el
desarrollo de TB clínica en niños con infección y en ancianos con conversión reciente de la prueba tuberculínica.
     La vacuna BCG, preparada con una cepa atenuada de M. bovis, se ha usado en países subdesarrollados con
elevada prevalencia e incidencia de TB entre las personas jóvenes. Se emplea poco en Estados Unidos, a menos
que no se pueda administrar tratamiento satisfactorio al caso índice. La vacunación previa causa con frecuencia
positividad de la prueba cutánea. Múltiples ensayos de campo no han podido demostrar en forma concluyente la
eficacia protectora de la BCG contra la TB no complicada, aunque algunos datos sugieren cierto grado de
protección contra la meningitis tuberculosa en los lactantes.
     Ahora no es necesario hospitalizar a los pacientes con TB clínica para proteger a los contactos íntimos.
Cualquier riesgo se habrá producido ya cuando se establece el diagnóstico y se inicia el tratamiento. Los pacientes
dejan de ser contagiosos en general a los 10-14 d después de comenzar el tratamiento eficaz. Sin embargo, se
debe usar el buen juicio; por ejemplo, no se debe permitir que una persona infectada trabaje en una unidad de
cuidados a recién nacidos hasta que los cultivos y/o la reacción en cadena de la polimerasa sean repetidamente
negativas. En ocasiones es necesario retener a los pacientes recalcitrantes con TB infecciosa para tratamiento
supervisado. Puesto que los pacientes con SIDA pueden contagiar M. tuberculosis a huéspedes normales, se debe
tener gran cuidado para identificar la TB con rapidez, proporcionar tratamiento con múltiples fármacos y
mantener la esterilización del aire con luz ultravioleta en las habitaciones de pacientes con posible TB, hasta que se
descarte esa posibilidad. Los microorganismos M. avium-intracellulare no son transmitidos de persona a persona. La
esterilización del aire es útil también para proteger a los pacientes con SIDA frente a varias infecciones
transmitidas por vía aérea.

    Tratamiento

    La quimioterapia es muy eficaz y de modo habitual consigue la curación si se administra un ciclo completo.
Entre los fármacos antituberculosos se incluyen cinco bactericidas y tres bacteriostáticos a las dosis usuales. Incluso
las cepas de bacilos tuberculosos consideradas susceptibles a un fármaco incluyen invariablemente un pequeño
número de microorganismos (p. ej., 1/1.000.000) resistentes. Por tanto, la enfermedad puede mejorar al principio
en respuesta a un solo fármaco y empeorar después conforme se multiplican los mutantes resistentes. Los
mutantes resistentes a cualquier fármaco bactericida aparecen en las cepas susceptibles con una frecuencia
alrededor de 1/1.000.000 de multiplicaciones. Así pues, para prevenir el desarrollo de resistencia, la TB clínica se
debe tratar siempre con al menos dos fármacos que actúen a través de mecanismos diferentes. Se deben añadir
otros fármacos para los pacientes de las grandes ciudades, donde es frecuente la tuberculosis resistente a la
isoniazida que no se puede curar con los dos fármacos más efectivos.
    Se emplea un solo fármaco cuando no existe enfermedad clínica y la población de microorganismos es
pequeña (<10.000 a 100.000, comparada con 1  109 en la TB cavitaria). Los ejemplos incluyen cualquier infección
identificada por conversión de la prueba con tuberculina, pero en la que todavía no existen lesiones radiográficas
ni manifestaciones clínicas, o una lesión antigua que ha permanecido curada durante años, pero que no ha recibido
nunca tratamiento suficiente para matar los gérmenes residuales. La toxicidad del tratamiento puede ser mayor en
personas ancianas: los pacientes >60 años con infección reactivada y sin historia de tratamiento previo, de modo
habitual pueden ser tratadas con rifampicina e isoniazida, puesto que el contagio se produjo décadas antes, cuando
no se disponía de los fármacos modernos.
    La tuberculosis de los pacientes con infección por VIH responde bien en general a los regímenes habituales
cuando el estudio in vitro demuestra susceptibilidad de los bacilos. Se deben emplear los fármacos más nuevos
contra las cepas multirresistentes, pero siempre junto con otros medicamentos eficaces. El tratamiento se debe
mantener durante 6 a 9 meses después de conseguir la negatividad de los cultivos de esputo.
    En pacientes con tuberculosis pulmonar y baciloscopia positiva, o con TB extrapulmonar, el tratamiento con al
menos dos fármacos (isoniazida y rifampicina) se debe mantener durante 9 meses. La duración puede ser menor si
se administra pirazinamida durante los 2 primeros meses, y sobre todo si durante esos meses se administran
también estreptomicina o etambutol. El tratamiento de la TB pulmonar se puede acortar a 6 meses si son
negativas tres extensiones de esputos iniciales, lo que indica que el número de microorganismos es relativamente
pequeño.
    Si el esputo no se ha convertido en negativo a los 5 meses, no se debe añadir un solo fármaco, cualquiera que
sea su potencia, para obtener la curación. El fracaso del tratamiento se debe probablemente al desarrollo de
resistencia frente a uno y posiblemente los dos fármacos utilizados al principio; la adición de un tercer fármaco
simplemente asegura que también se producirá pronto resistencia a este medicamento. Se deben añadir dos o más
fármacos a los que el microorganismo sea sensible, y la duración total del tratamiento se debe ampliar hasta por lo
menos 6 meses después de negativizarse por completo los cultivos de esputos.

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     En los niños, cuando existen adenopatías hiliares suele ser aconsejable el tratamiento con tres fármacos, por
ejemplo isoniazida, rifampicina y pirazinamida, durante 6 meses. Cuando no se detectan anomalías en las
radiografías posteroanteriores ni laterales de tórax y el niño se encuentra clínicamente bien, es adecuado el
tratamiento con isoniazida sola (10 a 20 mg/kg en una sola dosis diaria durante 6 meses), a menos que el caso
índice sufra TB resistente a los fármacos.
     La isoniazida es el fármaco con mayor probabilidad de perder eficacia, puesto que su gran efectividad puede
dejar tras de sí algunos mutantes resistentes que se multiplicarán y se convertirán en dominantes. La
estreptomicina i.m. suele ser efectiva a menos que el paciente la haya recibido antes, en cuyo caso se puede
sustituir por capreomicina a la misma dosis. La pirazinamida oral es también bactericida y muy eficaz. La resistencia
al etambutol resulta inhabitual, dado que no es suficientemente activo a la dosis usada habitualmente (15 mg/kg/d),
y por tanto no favorece la supervivencia preferente de mutantes resistentes. Se necesita una dosis de 25 mg/kg/d
durante los dos primeros meses para obtener un efecto bactericida. La dosificación se debe reducir después a 15
mg/kg para prevenir la neuritis óptica.
     Los especímenes de esputos se deben estudiar semanalmente al principio y después cada 15 d durante los 2
primeros meses de tratamiento, para llevar un registro de la respuesta a los fármacos empleados. El tratamiento
efectivo disminuye con rapidez el número de microorganismos en el esputo, de modo que las extensiones y los
cultivos se suelen negativizar antes de 2 meses. Cuando la extensión del esputo es muy positiva al principio, puede
permanecer positiva (debido en parte a excreción de microorganismos muertos) durante 2 o 3 meses después de
convertirse en negativos los cultivos. El retraso en la conversión de los esputos sugiere ineficacia del régimen
terapéutico (es decir, resistencia de los gérmenes) o falta de cumplimiento. El cumplimiento estricto de la pauta
con múltiples fármacos es tan importante que los fármacos se suelen administrar bajo observación directa de una
persona responsable. El tratamiento se debe mantener hasta que resultan negativos al menos seis cultivos
mensuales consecutivos.
           Antibióticos. La isoniazida (INH) se administra v.o., es bactericida, penetra con facilidad en las células
corporales y el LCR y resulta muy efectiva contra grandes poblaciones de bacilos extracelulares. Es el fármaco más
útil y menos caro para tratar la TB. Cuando la INH se administra en combinación con rifampicina (RMP), un
microorganismo susceptible tiene una probabilidad de 1 1012 de sobrevivir y multiplicarse.
     La INH se puede utilizar sin peligro durante el embarazo. Las reacciones alérgicas al fármaco comprenden
exantema, fiebre medicamentosa y, rara vez, anemia y agranulocitosis. Se puede producir lesión grave (pero
reversible) del hígado en el 1 al 2% de las personas tratadas <65 años. El riesgo puede llegar al 4-5% en los
pacientes >65 años, y también aumenta en los alcohólicos. Los posibles efectos secundarios incluyen anorexia,
náuseas, vómitos e ictericia, que indica toxicidad hepática y requiere pruebas de función hepática. Si el paciente
refiere vómitos, la INH se debe suspender inmediatamente hasta que se reciban los resultados de las pruebas de
función hepática. Si las cifras de transaminasas son muy altas (500 U/l), no se debe reiniciar la INH. Si el aumento
es más ligero y los síntomas desaparecen, se puede hacer una prueba con la mitad de la dosis durante 2 o 3 d; si se
tolera el medicamento, puede administrarse otra vez a dosis completa con estrecha vigilancia de los posibles
síntomas. Alrededor de la mitad de los pacientes que han experimentado reacciones tóxicas toleran el fármaco si
se reintroduce de ese modo. Si el paciente está recibiendo tanto INH como RMP, la prueba se debe realizar con
ambos fármacos por separado. Esto permite identificar el fármaco responsable de la toxicidad y sustituirlo por
otro. No se recomienda hacer rutinariamente pruebas de función hepática mensuales, puesto que las elevaciones
transitorias inocuas de las transaminasas séricas son frecuentes y pueden originar confusión.
     La neuropatía periférica debida a deficiencia de piridoxina (vitamina B6) inducida por la INH es más probable
en mujeres embarazadas, en pacientes con desnutrición, alcoholismo, cáncer o uremia y en ancianos. Una dosis
diaria de 25 a 50 mg de piridoxina puede prevenir esta complicación, aunque quizá no sea necesaria en los niños ni
en los adultos jóvenes por lo demás sanos.
     La INH retrasa la excreción de fenitoína, lo que obliga a disminuir la dosis de este fármaco.
     La rifampicina (RMP) administrada v.o. es bactericida, se absorbe bien, penetra en las células y en el LCR y
actúa rápidamente contra la gran población extracelular de bacilos tuberculosos. También tiene valor para eliminar
los microorganismos latentes dentro de los macrófagos o de las lesiones caseosas, que pueden ser origen de
recidivas. Así pues, la RMP se debe utilizar a lo largo de todo el ciclo de tratamiento. La dosis para los adultos es
de 600 mg en una sola toma diaria; en los niños se emplea una sola dosis diaria de 10 a 20 mg/kg (máximo, 600
mg). Los efectos tóxicos comprenden ictericia colostásica (rara), fiebre, trombocitopenia e insuficiencia renal. La
RMP aumenta poco la hepatotoxicidad de la INH. Con la dosis de 600 mg dos veces por semana son infrecuentes
las reacciones alérgicas de tipo gripal. La RMP se puede utilizar sin peligro durante el embarazo. Acelera el
metabolismo de los anticoagulantes, los anticonceptivos orales, los corticosteroides, los digitálicos, los
hipoglucemiantes orales y la metadona. También tiende a reducir los niveles séricos de vitamina D, lo que puede
resultar peligroso en pacientes graves con fiebre alta, sobre todo en los negros, que de modo habitual presentan

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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

cifras de vitamina D menores que los individuos de raza blanca. (La vitamina D es esencial para la función de los
macrófagos, que proporcionan protección contra M. tuberculosis.) El suplemento de vitamina D se aconseja para
los negros de edad avanzada con tuberculosis, que han permanecido dentro de casa durante una enfermedad
prolongada y reciben poca o ninguna luz solar directa. La rifapentina, un derivado de la rifampicina, tiene una
semivida mucho más larga que el fármaco original y se puede administrar una vez a la semana.
     La estreptomicina (ET) es muy efectiva y todavía resulta infrecuente la resistencia a ella. Se administra por
inyección i.m. 5 d/sem, a dosis de aproximadamente 15 mg/kg (en general 1 g para los adultos, que se reduce a 0,5
g en aquellos con >60 años de edad, <45 kg de peso o algún grado de insuficiencia renal). La dosis pediátrica se
debe ajustar en función del peso corporal. La dosis se debe reducir a 0,25 g en pacientes >60 años con
compromiso de la función renal. La penetración en LCR es escasa y no se debe utilizar la vía intratecal si se
dispone de otros fármacos efectivos.
     Los posibles efectos tóxicos comprenden daño tubular renal, lesión vestibular y ototoxicidad. Puesto que esos
efectos guardan relación con la dosis, no se debe administrar más de 1 g/d y las inyecciones no deben ser diarias,
sino 5 d/sem, si el tratamiento dura más de 2 meses. Si es necesario, la estreptomicina se puede administrar
durante otros 2 meses con dos inyecciones por semana. Se realizarán pruebas de equilibrio y audición y se vigilará
la creatinina sérica. Las reacciones alérgicas incluyen exantema cutáneo, fiebre medicamentosa, agranulocitosis y
enfermedad del suero. El enrojecimiento y la sensación de hormigueo alrededor de la boca son comunes después
de cada inyección, pero ceden con rapidez. La ET está contraindicada durante el embarazo, debido al riesgo de
daño del VIII par craneal del feto.
     La pirazinamida (PZA), un fármaco oral bactericida útil, sólo se utilizaba antes para la repetición del
tratamiento y para los casos resistentes, pero ahora se emplea muchas veces con INH y RMP, con etambutol o
con ET para prevenir el fracaso del tratamiento debido a resistencia a la INH y para acortar la duración del
tratamiento a 6 meses. No es aconsejable su empleo habitual en pacientes >60 años no tratados antes. El principal
efecto tóxico es la hiperuricemia, en general ligera y que sólo rara vez causa gota. La dosis habitual de 25 a 30
mg/kg en una sola toma diaria evita la hepatotoxicidad, frecuente cuando se empleaban dosis fraccionarias más
altas. La dosis pediátrica se debe ajustar en función del peso corporal.
     El etambutol (EMB) es un fármaco bacteriostático oral que retrasa la resistencia frente a los fármacos
bactericidas usados para tratar la TB. Se debe emplear una sola dosis diaria de 25 mg/kg/d durante los dos
primeros meses de tratamiento, seguidos por una dosis menos tóxica, de 15 mg/kg/d, una vez que ha disminuido el
tamaño de la población bacteriana. Como alternativa se pueden emplear 50 mg/kg dos veces por semana para
conseguir una concentración sanguínea bactericida con cada dosis. La toxicidad puede afectar al nervio óptico,
produciendo incapacidad para distinguir entre el color azul y el verde; más adelante disminuye la agudeza visual.
Puesto que ambas anomalías son reversibles si se detectan pronto, se debe instruir al paciente para que vigile su
visión, observando un mismo objeto azul y leyendo un periódico cada día con las gafas habituales. Si nota cualquier
cambio, debe notificarlo; en ese caso se procederá a examen oftalmológico, y el EMB se sustituirá por otro
fármaco si se demuestra neuritis óptica. La toxicidad es rara con la dosis usada durante la fase de continuación (15
mg/kg/d). El EMB no se suele emplear en los niños pequeños incapaces de leer las gráficas oftalmológicas, y se
utiliza a las dosis habituales para los que ya son capaces de leer esas gráficas. En los pacientes con insuficiencia
renal, la dosis de EMB se debe reducir a 8-10 mg/kg/d. El fármaco se puede utilizar sin peligro durante el
embarazo. En los pacientes sometidos a diálisis renal, las dosis se deben administrar después de cada sesión de
diálisis.
     La capreomicina es un excelente fármaco bactericida parenteral, cuyas dosis, efectividad y acciones adversas
son prácticamente idénticas a las de la estreptomicina. La etionamida y la cicloserina son eficaces, pero se usan
rara vez debido a los efectos secundarios indeseables (náuseas y depresión y psicosis, respectivamente). El
levofloxacino, el ciprofloxacino y la amikacina parecen ser eficaces, aunque no están aprobados para uso en la
tuberculosis. A pesar de todo, pueden tener valor cuando los microorganismos son resistentes a numerosos
fármacos.

    Pautas de tratamiento.

    Inicialmente se pueden administrar RMP e INH una vez al día durante 9 meses, o cada día durante 1 mes y
después dos veces a la semana durante 8 meses (régimen de Arkansas). Para el tratamiento dos veces por semana
se emplean dosis de 600 mg de RMP (como para tratamiento diario) y 900 mg de INH. Esta pauta es más fácil de
usar con las cápsulas combinadas, que contienen la mitad de la dosis tanto de RMP como de INH (300 mg y 150
mg, respectivamente); se administran 2 cápsulas diarias durante un mes y después 2 cápsulas más 2 tabletas de 300
mg de INH 2 veces a la semana durante el resto del tratamiento. Así se elimina también la posibilidad de confundir
los dos medicamentos: 3 cápsulas de RMP y 2 tabletas de INH. Y lo que es más importante, se evita el desarrollo
de resistencia a los fármacos como consecuencia de tomar sólo uno de los medicamentos.
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     Un régimen alternativo consiste en RMP, INH, EMB y PZA, administrados diariamente durante 2 sem bajo
supervisión directa, y después 10 mg/ kg de RMP, 15 mg/kg de INH, 50 mg/kg de EMB y 50 mg/kg de PZA dos
veces a la semana bajo supervisión (régimen de Denver). Esta pauta se puede completar en 6 meses con muy poco
riesgo de fracaso o recidiva. Las dosis más altas administradas dos veces a la semana convierten al EMB en
bactericida. El régimen es útil en pacientes que probablemente no cumplirían el tratamiento sin supervisión.
     La American Thoracic Society y los Centers for Disease Control and Prevention recomiendan una pauta con
RMP e INH diarias durante 6 meses, y PZA, 30 mg/kg/d durante los 2 primeros meses. Los regímenes más
intensivos son preferibles en zonas donde es alta la incidencia de resistencia a la INH. En general, puesto que en
los ancianos la TB está causada por microorganismos sensibles a la RMP y la INH, esos dos fármacos son
suficientes y suelen resultar bien tolerados. Además, los efectos tóxicos son menos comunes y más fáciles de
controlar con dos fármacos que con tres.
     Otras formas de tratamiento. En ocasiones es necesaria la resección quirúrgica de una caverna tuberculosa
persistente, pero sólo debe ser realizada por un cirujano experto, con el fin de eliminar una gran población de
bacterias que han comenzado a mostrar resistencia a los fármacos.
     Los corticosteroides rara vez están indicados. Sin embargo, en pacientes con síndrome de distrés respiratorio
del adulto, fiebre muy alta o dificultad para respirar, la administración de corticosteroides en 2 o 3 sem puede ser
salvadora. Tal tratamiento está indicado también cuando el edema cerebral acompaña a la meningitis tuberculosa,
aunque no se ha demostrado su beneficio en la pleuresía ni la pericarditis tuberculosas. Las dosis fisiológicas de un
mineralocorticoide son adecuadas para tratar la insuficiencia suprarrenal que acompaña a la enfermedad de
Addison. Los corticosteroides necesarios para otras indicaciones no suponen un peligro en el paciente con TB
activa que está recibiendo tratamiento antituberculoso eficaz.

Tuberculosis pulmonar

     De forma típica, la enfermedad reactivada sucede a partir de los nódulos cicatriciales de uno o ambos vértices
pulmonares (nódulos de Simon), y se puede extender por los bronquios hasta otras partes. La reactivación puede
aparecer mientras un foco primario de TB está todavía curándose, pero con más frecuencia se retrasa hasta que
otra enfermedad facilita la reactivación de una infección latente. En el individuo inmunocompetente con prueba de
tuberculina positiva (
mediada por linfocitos T controla los inóculos exógenos pequeños en forma rápida y completa.
     En el paciente inmunocompetente, incluso las cavidades grandes suelen curar con quimioterapia apropiada,
aunque el tratamiento farmacológico debe ser intensivo y prolongado. La enfermedad se muestra mucho más
agresiva en las personas inmunocomprometidas, y en ausencia de tratamiento correcto e intensivo puede conducir
a la muerte tras un intervalo tan corto como 2 meses tras la aparición de los primeros síntomas.

    Síntomas y signos

    La tuberculosis pulmonar cursa con frecuencia con tan pocos síntomas, que el paciente quizá sólo se queje de
que no se siente bien, incluso cuando la radiografía de tórax muestra ya anomalías claras.
    La tos es el síntoma más común, pero quizá no se le dé importancia y sea atribuida al tabaco, a un resfriado o
a un episodio reciente de gripe. Al principio se acompaña de poca expectoración, con algunos esputos
amarillentos o verdosos, de modo habitual al levantarse por la mañana, pero la expectoración se hace más
abundante conforme progresa la enfermedad. La disnea se puede deber a neumotórax espontáneo o al derrame
pleural causado por reacción inflamatoria intensa frente a pequeñas cantidades de material caseoso procedente de
un foco superficial. Aunque la pleuresía puede ocurrir en cualquier fase de la enfermedad, es más común en las
infecciones recientes (TB primaria progresiva) de adultos jóvenes. La hemoptisis no suele aparecer hasta fases
avanzadas de la TB.
    Las adenopatías hiliares representan el hallazgo más común en los niños y se deben al drenaje linfático desde
una lesión pequeña, localizada de modo habitual en las porciones mejor ventiladas del pulmón (lóbulos inferiores y
medio), a las que son transportados la mayoría de los microorganismos inhalados. La TB suele causar pocos
síntomas en los niños, excepto tos ronca, pero puede cursar con atelectasia segmentaria. Es frecuente que las
adenopatías aumenten de tamaño, incluso después de iniciar el tratamiento, lo que puede producir atelectasia
lobar, que en general cede sin complicaciones conforme el tratamiento ejerce su efecto. La infección no tratada
puede progresar hasta la TB miliar o la meningitis tuberculosa, y si se descuida durante mucho tiempo, en raras
ocasiones puede conducir a cavitación pulmonar.
    La evolución de la TB es muy variable y depende de muchos factores, como tamaño del inóculo (número de
microorganismos infecciosos inhalados), virulencia del germen, capacidad defensiva del huésped y presencia de
otras enfermedades (p. ej., diabetes, infección por VIH) o de tratamiento inmunosupresor. La evolución suele ser
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más rápida en los negros y los nativos norteamericanos que en la raza blanca. Los blancos desarrollan con más
frecuencia enfermedad fibrosa crónica sin síntomas obvios, y por tanto pueden permanecer sin diagnóstico
durante meses hasta que se descartan todas las demás posibilidades. Los negros y los nativos norteamericanos son
más contagiosos, pero suelen serlo durante menos tiempo antes de que se establezca el diagnóstico y se inicie el
tratamiento. Los pacientes de raza blanca pueden seguir siendo contagiosos durante muchos meses, hasta que por
último son diagnosticados. Muchas veces son necesarios el cultivo o la biopsia para establecer el diagnóstico en los
pacientes blancos, mientras que el hallazgo de bacilos ácido alcohol-resistentes (BAAR) es más frecuente en el
esputo de los negros y los nativos norteamericanos.
     La TB en los ancianos plantea problemas especiales. La infección latente durante mucho tiempo se puede
reactivar, sobre todo en el pulmón, pero a veces en el encéfalo, el riñón, los huesos largos, las vértebras, los
ganglios linfáticos o en cualquier lugar afectado por los bacilos durante la infección primera ocurrida en épocas
anteriores de la vida. La infección reactivada es con frecuencia crónica y provoca pocos cambios de la situación
clínica. Tal reactivación puede no detectarse durante semanas o meses y quizá se retrasen los estudios apropiados.
La TB puede aparecer cuando la infección de un antiguo ganglio calcificado se reactiva y provoca fuga de material
caseoso hacia un bronquio lobar o segmentario, para causar una neumonía persistente a pesar del tratamiento con
antibióticos de amplio espectro. Cuando la TB pulmonar ocurre en un anciano ingresado en un asilo, la infección
se puede diseminar ampliamente. Así, entre estos pacientes se puede encontrar una mezcla de TB del adulto en
los vértices pulmonares de individuos con prueba de tuberculina positiva desde mucho antes, junto con derrames
pleurales e infiltrados neumónicos en las porciones medias e inferiores de los pulmones, debidos a TB primaria
progresiva en sujetos hasta entonces con reacción negativa a la tuberculina. En Estados Unidos, la TB miliar y la
meningitis tuberculosa, que de modo habitual se consideraban propias de niños pequeños, son ahora más comunes
en los ancianos.
     En los pacientes con infección por VIH, la progresión hasta la TB clínica es mucho más frecuente y rápida. En
lugar de un porcentaje de enfermedad clínica del 5 al 10% después de 1 a 2 años, la cifra aumenta hasta el 50% en
60 d. Si la cepa causal se muestra resistente a los fármacos disponibles, el resultado es una mortalidad del 50% al
cabo de una media de 60 d.
     El VIH reduce también la respuesta inflamatoria y la cavitación de las lesiones pulmonares. En consecuencia, la
radiografía de tórax puede ser normal aunque existan BAAR en número suficiente para aparecer en el esputo. Se
puede sospechar TB reactivada cuando tal infección aparece mientras el recuento de linfocitos T CD4+ es 200/l.
Por el contrario, la infección se suele deber a M. avium-intracellulare si el recuento de células CD4+ es <50. Esta
última forma no es contagiosa para otras personas.
     La TB pleural se debe a rotura de una pequeña lesión subpleural, que libera material caseoso en el espacio
pleural. El tipo de líquido más común, el exudado seroso, se debe a rotura de una lesión muy pequeña de TB
primaria y contiene muy pocos microorganismos. En general no se produce fuga de aire y el derrame puede ceder
de forma espontánea al cabo de pocas semanas. Sin embargo, también puede progresar hacia la TB pulmonar e
incluso producir siembra en otros órganos. El exudado pleural linfocitario en un individuo joven, incluso con
prueba de tuberculina negativa, es con tanta frecuencia tuberculoso, que constituye una fuerte indicación para el
tratamiento específico aunque no se haya probado el diagnóstico de tuberculosis. Se necesita un ciclo completo de
quimioterapia para detener la infección en esta fase precoz.
     El empiema tuberculoso con o sin fístula broncopleural está causado por una contaminación más masiva del
espacio pleural, debida a rotura de una lesión tuberculosa grande. Tal rotura permite que el aire escape y colapse
el pulmón. Ambos tipos requieren drenaje inmediato del pus e iniciación del tratamiento con múltiples fármacos.

    Diagnóstico

     La TB se sospecha muchas veces por las radiografías de tórax hechas para valorar síntomas inespecíficos o
como parte del estudio de un cuadro inexplicado o de FOD. En los adultos, un infiltrado multinodular por encima
o por debajo de la clavícula (localización más característica) sugiere reactivación de infección TB antigua. En las
infecciones recientes (más comunes en personas jóvenes), el infiltrado se suele localizar en las regiones media e
inferior del pulmón, mejor ventiladas, y puede acompañarse de un derrame pleural exudativo.
     El hallazgo de BAAR en la extensión del esputo constituye una fuerte evidencia presuntiva de TB, pero el
diagnóstico definitivo exige identificación de M. tuberculosis mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o
cultivo del esputo, cuyos resultados pueden tardar en recibirse 3 sem o más. La PCR requiere mucho menos
tiempo. La fibrobroncoscopia tiene utilidad en pacientes que no expectoran; los lavados bronquiales se deben
enviar para extensión y cultivo. El esputo tomado después de la broncoscopia es especialmente probable que
proporcione resultados positivos. La biopsia transbronquial se debe realizar en lesiones infiltrativas, y el espécimen
se enviará para cultivo, valoración histológica y PCR. Los lavados gástricos han sido sustituidos en gran parte por
la biopsia y los lavados bronquiales, y sobre todo por el esputo tomado después de la broncoscopia.
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     Cuando se sospecha TB pleural se deben realizar toracocentesis y biopsia pleural, con determinación de
proteínas totales, glucosa, recuento y fórmula leucocitaria y pH del líquido, así como valoración histológica y
cultivo. El diagnóstico se pasa por alto muchas veces debido a los resultados negativos de los cultivos y la prueba
cutánea. Sin embargo, puesto que la probabilidad de desarrollo posterior de TB activa es de al menos el 50%,
resulta imprescindible el tratamiento antituberculoso. Todos los casos deben ser declarados a los departamentos
de sanidad estatal y local, de forma que se puedan identificar los contactos y el origen de las infecciones nuevas.
     La prueba cutánea con tuberculina, aunque ni mucho menos definitiva, es un complemento esencial para el
diagnóstico. La dosis estándar de 5 U de derivado proteínico purificado (purified protein derivative o PPD) de
tuberculina en 0,1 ml de solución se inyecta por vía intradérmica, de modo habitual en la superficie volar del
antebrazo. Una induración                                   M. tuberculosis, pero no indica actividad de tal infección.
Los pacientes con mal estado general pueden mostrar negatividad de la prueba cutánea, a causa de anticuerpos
neutralizantes o debido a que se movilizan tantas células T hacia la lesión, que quedan demasiado pocas para
producir una reacción cutánea significativa. La prueba también puede ser negativa en pacientes con infección por
VIH, sobre todo si el recuento de células CD4+ es <200/l o existen manifestaciones de SIDA. Los dispositivos de
punción múltiple no se recomiendan ya para uso general.
     Todas las personas expuestas probablemente a la TB (p. ej., las que habitan o trabajan en un asilo u hospital,
los vagabundos y los presos) deben ser valoradas inicialmente con la prueba de Mantoux en dos pasos. Entre el 3 y
el 10% de los individuos sin reacción en la primera prueba presentan reacción significativa cuando se repite la
prueba 1 a 3 sem más tarde (demasiado pronto para que la conversión se deba a una infección nueva). Esto se
conoce como reacción positiva de refuerzo y tiene aproximadamente el mismo significado que la positividad de la
primera prueba. El no usar la prueba en dos pasos puede hacer que la reacción positiva de refuerzo detectada un
año después se atribuya erróneamente a conversión, lo que conducirá a la administración innecesaria de
quimioterapia profiláctica.
     Los resultados basales de la prueba cutánea son útiles cuando las personas ingresadas en asilos, previamente
negativas, establecen contacto con un
comparada con la última prueba negativa, proporciona evidencia de infección nueva. Si no existen indicios clínicos
o radiológicos de enfermedad activa, el paciente debe recibir tratamiento preventivo (v. Profilaxis y tratamiento,
más arriba).

Tuberculosis extrapulmonar

     Las lesiones tuberculosas distantes se pueden considerar metástasis procedentes del foco primario en el
pulmón, comparables a las metástasis de una neoplasia primaria. La TB de amígdalas, ganglios linfáticos, órganos
abdominales y articulaciones se debía antes con frecuencia a ingestión de leche infectada por M. bovis. Tal infección
ha sido erradicada en gran parte en los países desarrollados mediante sacrificio de las vacas con prueba cutánea
positiva y pasteurización de la leche y los derivados lácteos. Hoy día, los órganos distintos del pulmón pueden
infectarse durante un período de bacilemia silente de una infección tuberculosa reciente. El hecho de que los
microorganismos lleguen a establecerse en un lugar remoto depende de muchos factores; unos pocos
microorganismos lo consiguen, pero la mayoría de ellos no lo logran. Entre los gérmenes que lo consiguen,
muchos no pueden iniciar una lesión progresiva y permanecen latentes. Así pues, la "siembra" quizá no produzca
lesiones activas hasta más adelante, cuando el individuo sufre otras enfermedades o experimenta compromiso
inmune (debido, p. ej., a infección por VIH o vejez). La infección por VIH aumenta mucho el riesgo de bacilemia en
lo que de otra forma sería una infección tuberculosa primaria autolimitada. En consecuencia, la proporción de
lesiones tuberculosas extrapulmonares es mayor en los pacientes con infección por VIH.
     La TB puede afectar a cualquier órgano. En raras ocasiones puede producirse TB de la piel sobre abrasiones
en un paciente que sufre tuberculosis pulmonar cavitaria. La TB puede afectar a la pared de un vaso sanguíneo y se
han producido incluso roturas de la aorta. La TB renal se puede extender a los epidídimos o la próstata. La
afectación suprarrenal, que conduce a enfermedad de Addison, era antes común pero ahora resulta rara. El
traumatismo de una vaina tendinosa puede causar tenosinovitis tuberculosa en un paciente con tuberculosis de
cualquier órgano.
     La reactivación de la infección antigua en cualquier lugar es frecuente en personas con diabetes dependiente
de insulina, tratadas con corticosteroides o por enfermedad maligna, o inmunosuprimidas, sobre todo en la
infección por VIH.

Tuberculosis genitourinaria

    El riñón es una de las localizaciones más comunes de la TB extrapulmonar (metastásica). Muchas veces,
después de décadas de latencia, un pequeño foco cortical puede aumentar de tamaño y destruir gran parte del
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parénquima renal. La pelvis renal puede desarrollar pielonefritis "estéril" (cultivos rutinarios negativos) crónica. La
infección se extiende de modo habitual a la vejiga y, en los varones, a la próstata, las vesículas seminales y los
epidídimos, con formación de una masa escrotal cada vez más grande. La infección se puede extender al espacio
perirrenal, para causar disección de la infección hacia abajo del músculo psoas, y presentarse como un absceso en
la región anterior del muslo. El diagnóstico se puede establecer de modo habitual por el cultivo de orina, sobre
todo si la muestra se toma después del masaje prostático. La cavitación y la deformidad de la arquitectura renal
son manifestaciones típicas en la pielografía. La técnica de la PCR ayuda a identificar el pequeño número de
microorganismos existentes en tales lesiones.
     La salpingo-ooforitis puede ser una complicación de la tuberculosis primaria después de la menarquia, cuando
aumenta la vascularización de las trompas de Falopio. Puede aparecer pronto o después de una considerable
latencia, y presentarse como un proceso inflamatorio pelviano crónico, o como esterilidad o embarazo ectópico
por fibrosis tubárica. En las mujeres no se puede establecer el diagnóstico mediante cultivo de orina. En general es
necesaria la laparotomía, pero el diagnóstico se obtiene en ocasiones mediante legrado uterino o laparoscopia.

Meningitis tuberculosa

     La siembra tuberculosa del espacio subaracnoideo puede ocurrir como parte de la diseminación generalizada a
través del torrente sanguíneo o desde un tubérculo superficial en el encéfalo, comparable a la contaminación
pleural desde una lesión pulmonar. La meningitis suele aparecer sin diseminación tuberculosa a otros lugares del
cuerpo. La meningitis es actualmente más común en Estados Unidos entre los ancianos, como una manifestación
de la reactivación de la infección adquirida muchos años antes. En las zonas donde es frecuente la TB infantil, la
meningitis tuberculosa suele ocurrir entre el nacimiento y 5 años después de la exposición a uno de los padres,
una niñera, un abuelo u otra persona infectada.
     Los síntomas comprenden fiebre (aumento de la temperatura hasta 38,3 °C), cefalea persistente, náuseas y
somnolencia, que puede progresar hasta el estupor y el coma. La rigidez del cuello (signo de Brudzinski) y el dolor
con la elevación de la pierna recta son signos inconstantes pero útiles cuando existen. Las fases de la meningitis
tuberculosa incluyen: 1) sensorio conservado con LCR anormal, 2) somnolencia o estupor con signos neurológicos
focales y 3) coma. La probabilidad de defectos neurológicos permanentes aumenta con la fase. Los síntomas
pueden progresar de modo súbito si la lesión causa trombosis de un vaso cerebral grande.
     El diagnóstico se establece mediante examen del LCR. Sin embargo, los microorganismos son en general
demasiado escasos para verlos en la extensión teñida, y muchas veces no se encuentran ni incluso en el cultivo del
líquido. Las anomalías del LCR más útiles son una cifra de glucosa <1/2 de la glucemia, aumento de la
concentración de proteínas y pleocitosis con predominio de linfocitos. La PCR en el LCR proporciona una prueba
más fiable, rápida y muy específica.
     En ocasiones, los bacilos tuberculosos establecidos dentro del encéfalo se manifiestan como una lesión de
masa o un absceso. La curación puede conducir a formación de una masa conocida como tuberculoma. El
tratamiento se debe administrar lo antes posible, en cuanto se sospecha el diagnóstico, para prevenir el daño
encefálico grave y permanente. Es necesaria la consulta con neurocirugía para decidir si la lesión debe ser
eliminada bajo protección con quimioterapia. Tales lesiones son más frecuentes y agresivas en pacientes con
infección por VIH.

Tuberculosis miliar

    Tuberculosis hematógena o linfohematógena diseminada. Cuando una lesión tuberculosa se abre en un vaso
puede producirse diseminación masiva de microorganismos, que causa millones de lesiones metastásicas con 1 a 3
mm de tamaño. Tal diseminación, conocida como miliar debido a que las lesiones recuerdan a granos de mijo, es
más común en niños <4 años y en ancianos. La afectación de la médula ósea puede originar diversos patrones de
anomalías en sangre periférica: anemia refractaria, trombocitopenia, reacción leucemoide y otras. La gravedad
depende de la magnitud del inóculo. En caso de diseminación masiva, la radiografía de tórax muestra miles de
nódulos intersticiales con 2 a 3 mm de tamaño, distribuidos de modo uniforme por los pulmones, lo que facilita el
diagnóstico. Los síntomas comprenden fiebre (muchas veces con escalofríos), debilidad, malestar general y con
frecuencia disnea progresiva. Sin embargo, la TB diseminada puede cursar sin un patrón miliar en la radiografía de
tórax, lo que dificulta el diagnóstico. Cuando se sospecha TB diseminada en tales casos, la radiografía de tórax se
debe repetir al cabo de pocos días, puesto que quizá se encuentren entonces los tubérculos miliares.
    La diseminación intermitente de bacilos tuberculosos puede conducir a una enfermedad crónica confusa, que
se manifiesta como FOD prolongada. La TB hematógena produce en pacientes con infección por VIH un cuadro
grave, muchas veces desconcertante, con síntomas de ambas infecciones. La médula ósea o la biopsia hepática
pueden mostrar granulomas poco formados con abundantes bacilos tuberculosos, cuya identidad se confirma más
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tarde mediante cultivo o PCR. Incluso es posible la positividad de los hemocultivos para bacilos tuberculosos. El
tratamiento antituberculoso vigoroso suele mejorar los síntomas con rapidez. La infección por M.
aviumintracellulare (MAIC) produce frecuentemente bacteriemia en pacientes con SIDA, lo que constituye un
evento preterminal sin respuesta a ninguno de los fármacos disponibles.
     El diagnóstico se puede establecer mediante lavados bronquiales, raspados con cepillo protegido o biopsia
transbronquial. Si estas técnicas fracasan, se tomarán biopsias, primero de médula ósea y después de hígado.
Aunque la prueba cutánea con tuberculina suele ser positiva, puede existir anergia, sobre todo en los pacientes
con fiebre y en los ancianos. El diagnóstico se debe confirmar mediante PCR, pero la demostración de granulomas
es suficiente para iniciar la quimioterapia mientras se esperan los resultados de otras pruebas. El diagnóstico
diferencial incluye infección micótica diseminada y diseminación carcinomatosa linfangítica, procesos ambos que se
distinguen con facilidad en los especímenes de biopsia con tinciones apropiadas.

Peritonitis tuberculosa

     La TB se puede extender al peritoneo a partir de ganglios linfáticos abdominales afectos o desde una salpingo-
ooforitis tuberculosa. La afectación peritoneal es particularmente común en alcohólicos con cirrosis. Los síntomas
pueden ser leves, con astenia, dolor e hipersensibilidad abdominales, o suficientemente graves para imitar una
peritonitis bacteriana aguda. El "abdomen con consistencia de masa", mencionado en textos antiguos, se encuentra
rara vez. Los procedimientos diagnósticos más fiables son la paracentesis y la biopsia peritoneal con aguja. Tienen
utilidad el examen del líquido o la histología de la biopsia y la identificación de M. tuberculosis mediante PCR. El
hallazgo de granulomas en la biopsia, junto con una prueba cutánea positiva, establece el diagnóstico con casi tanta
seguridad como la identificación de M. tuberculosis en los cultivos. Sin embargo, la prueba tuberculínica puede ser
negativa cuando existe líquido abundante.

Pericarditis tuberculosa

     En ocasiones, la infección se extiende hasta el saco pericárdico por reactivación de la infección latente en un
ganglio linfático mediastínico o desde una pleuritis tuberculosa. Se pueden encontrar signos de insuficiencia
cardíaca o distensión de las venas del cuello, junto con fiebre y tonos cardíacos distantes, así como taponamiento
cardíaco. Quizá existan pulso paradójico y roce pericárdico. La radiografía de tórax puede mostrar agrandamiento
de la sombra cardíaca con forma de botella. El diagnóstico suele requerir obtención de una muestra de líquido
pericárdico o biopsia quirúrgica del pericardio. Los diagnósticos diferenciales más habituales son los de pericarditis
vírica y afectación por carcinoma de pulmón.
     Si la prueba cutánea con tuberculina es positiva y los signos clínicos sugieren pericarditis tuberculosa, se debe
instituir tratamiento antituberculoso incluso antes de confirmar el diagnóstico. Cuando existe líquido pericárdico
abundante, la presión se puede disminuir mediante drenaje con aguja, aunque es preferible la intervención
quirúrgica para crear una ventana pericárdica, que además permite tomar una biopsia con fines diagnósticos.
     El rápido tratamiento con dos a cuatro fármacos antituberculosos es la medida más importante. No se ha
demostrado la utilidad de los corticosteroides, y pueden resultar perjudiciales si no se administran junto a la
quimioterapia adecuada.

Linfadenitis tuberculosa

     La infección primaria por M. tuberculosis se extiende desde el foco inicial en el pulmón hasta los ganglios
hiliares. Si el inóculo no es demasiado grande, en general no se afectan otros ganglios linfáticos. Sin embargo, si no
se controla la infección pueden afectarse otros ganglios del mediastino superior. Si los microorganismos llegan al
conducto torácico es posible la diseminación generalizada. Los ganglios de la cadena cervical anterior se pueden
afectar desde el área supraclavicular, lo que provoca la linfadenitis tuberculosa en una época posterior. La mayoría
de los ganglios infectados se curan, pero los microorganismos pueden permanecer latentes y viables durante años
o décadas, para multiplicarse después y provocar enfermedad activa.
     La presentación clínica de la linfadenitis comprende tumefacción algo dolorosa y lentamente progresiva de los
ganglios afectos, que en general forman una masa irregular. Si se administra un tratamiento enérgico precoz, el
proceso suele ceder, pero la recidiva resulta frecuente si el tratamiento no se mantiene durante 9 a 12 meses. En
ausencia de tratamiento, la infección puede acabar penetrando la piel. No se deben incidir ni drenar los ganglios
cervicales de un paciente con prueba de tuberculina positiva, puesto que esas intervenciones suelen conducir a una
lesión activa crónica con drenaje difícil de curar. Cuando se considere necesaria la cirugía, se procederá a
resección limpia de los ganglios afectos bajo cobertura de quimioterapia apropiada y sin contaminación de la
herida.
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    La reactivación tardía de adenopatías hiliares o mediastínicas con infección latente puede conducir a
diseminación hematógena, neumonía lobar tuberculosa, pericarditis o incluso tuberculosis vertebral (enfermedad
de Pott).

Tuberculosis de los huesos y articulaciones

     Cuando la tuberculosis primaria ocurre en niños con epífisis todavía abiertas y vascularización abundante de
los extremos óseos, es frecuente que los bacilos se diseminen hasta las vértebras y los extremos de los huesos
largos. La enfermedad clínica puede aparecer en seguida o meses, años o incluso décadas más tarde. La infección
se puede extender a la cápsula articular y producir artritis monoarticular. Las articulaciones con soporte de peso
se afectan con mayor frecuencia, pero también pueden hacerlo los huesos de las muñecas, las manos y los codos,
sobre todo después de un traumatismo.
     La enfermedad de Pott comienza en el cuerpo vertebral cerca del espacio discal. De modo característico se
afectan dos vértebras, y el espacio discal intermedio se estrecha por caseificación. (A diferencia del carcinoma
metastásico, que afecta a las vértebras sin estrechar el espacio discal.) Si la enfermedad no se diagnostica ni se trata
pronto, es posible el colapso vertebral con paraplejía. La infección puede detectarse antes mediante RM, puesto
que la deformidad quizá no sea apreciable en las radiografías de columna hechas al principio de la enfermedad. Si
no es posible establecer el diagnóstico y el dolor de espalda localizado persiste o empeora, se deben repetir los
estudios. Una tumefacción paravertebral en la zona afecta puede representar un absceso que, en ausencia de
tratamiento, puede disecar hacia abajo el músculo psoas y aflorar en la cara anterior del muslo.
     El diagnóstico se puede sospechar por los síntomas, pero son esenciales la TC o la RM. El mejor método para
confirmar el diagnóstico es la biopsia; en la columna se puede obtener una muestra de hueso mediante biopsia por
punción. En otros lugares quizá sea necesaria una biopsia de tejido sinovial o de hueso. La muestra tisular se debe
examinar histológicamente y teñir para M. tuberculosis, hongos y otros patógenos. También se debe estudiar
mediante PCR y se harán cultivos para tuberculosis y otros gérmenes (p. ej., Staphylococcus, Brucella, Salmonella,
Francisella tularensis).
     El tratamiento farmacológico suele ser suficiente si la destrucción vertebral tiene carácter limitado y no existe
compresión de la médula. Si la tumefacción alrededor de las vértebras cede con el tratamiento, probablemente
representa un absceso y no necesitará desbridamiento. Sin embargo, el área afecta se debe inmovilizar con una
ortesis bien ajustada durante la quimioterapia. Si la hinchazón no cede o persiste el dolor, puede ser necesario el
desbridamiento quirúrgico. Sólo los casos más avanzados requieren fijación de la columna vertebral mediante
injerto óseo anterior o posterior.

Tuberculosis gastrointestinal

    La mucosa de todo el tracto gastrointestinal es relativamente resistente a la invasión por bacilos tuberculosos.
La invasión sólo ocurre en caso de exposición prolongada y cuando el inóculo es muy grande, por ejemplo en
pacientes con tuberculosis pulmonar cavitaria. En los países donde es frecuente la tuberculosis bovina pueden
aparecer úlceras en la boca y la orofaringe debidas a la ingestión de productos lácteos contaminados, y pueden
producirse lesiones primarias en el intestino delgado. La afectación intestinal significativa es rara en los países
desarrollados, pero sigue constituyendo un problema en los más atrasados. La invasión intestinal produce en
general una lesión hiperplásica (síndrome intestinal inflamatorio), que se suele diagnosticar durante la laparotomía
por sospecha de carcinoma. La resección simple seguida de tratamiento farmacológico proporciona en general
resultados excelentes.

Tuberculosis del hígado

    Es posible la formación de tubérculos en el hígado de pacientes con tuberculosis pulmonar avanzada,
tuberculosis miliar o diseminación generalizada. Sin embargo, las lesiones hepáticas curan en general sin
complicaciones cuando se trata el foco de infección principal. Las pruebas de función hepática pueden ser
anormales en pacientes con enfermedad grave, fiebre y tuberculosis pulmonar. En estos casos, el tratamiento
farmacológico debe incluir sólo un medicamento en potencia hepatotóxico, en vez de la combinación de
rifampicina e isoniazida. Habitualmente, el tratamiento se debe iniciar con estreptomicina, isoniazida y etambutol,
de forma que si empeora la función hepática, el médico sabrá que se debe a la isoniazida y podrá sustituirla por
rifampicina. Una vez obtenida la mejoría clínica, el tratamiento se puede continuar con la combinación más eficaz y
en general menos tóxica de rifampicina e isoniazida. El tratamiento farmacológico proporciona con frecuencia una
normalización bastante rápida de la función hepática.


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    La infección tuberculosa del hígado se extiende en ocasiones a la vesícula biliar, con ictericia obstructiva cuya
causa se puede aclarar mediante laparoscopia.

Otras infecciones micobacterianas que recuerdan a la tuberculosis

     Ciertas micobacterias distintas del bacilo tuberculoso pueden causar infecciones en los humanos. Estos
microorganismos se encuentran con frecuencia en el medio ambiente (suelo y agua) y la exposición es mucho más
común que el desarrollo de enfermedad clínica. Puesto que todos estos gérmenes son menos virulentos que M.
tuberculosis, en general es necesaria la presencia de alguna anomalía de las defensas locales o sistémicas del huésped
para que se produzca enfermedad. El complejo M. avium (CMA) –las especies íntimamente relacionadas M. avium y
M. intracellulare– causa la mayoría de estos cuadros. Entre las demás especies con alguna importancia se incluyen
M. kansasii, M. xenopi, M. marinum, M. ulcerans y el complejo M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonei).
     Los pulmones constituyen la localización más común, aunque también se producen algunos casos en ganglios
linfáticos, huesos, articulaciones, piel y heridas. Sin embargo, la enfermedad diseminada por CMA está adquiriendo
importancia en pacientes con SIDA y la resistencia a los fármacos antituberculosos es la regla (excepto en M.
kansasii y M. xenopi). La transmisión de persona a persona es rara, pero puede ocurrir en huéspedes
inmunocomprometidos.

    Enfermedad pulmonar

    La mayoría de las infecciones pulmonares de este tipo se deben al CMA, aunque algunas están causadas por M.
kansasii, M. xenopi o el complejo M. fortuitum. El paciente típico es un varón blanco de edad media con trastornos
pulmonares previos, como bronquitis crónica, enfisema, TB cicatrizada, bronquiectasias o silicosis. Resultan
frecuentes la tos y la expectoración y raros los síntomas sistémicos. El curso puede ser lentamente progresivo o
permanecer estable durante largos períodos; la hemoptisis persistente y el desarrollo de insuficiencia respiratoria
representan complicaciones importantes. Las manifestaciones radiológicas recuerdan a las de la tuberculosis
pulmonar, pero las cavernas tienden a tener paredes finas y el derrame pleural es raro.
    En los casos más leves puede ser suficiente la observación sola. En la enfermedad sintomática moderadamente
avanzada, con positividad de las extensiones y los cultivos de esputos, se debe administrar una pauta de tres
fármacos (claritromicina, rifampicina, etambutol). En los casos progresivos graves que no responden al tratamiento
farmacológico estándar se pueden ensayar combinaciones de cuatro a seis fármacos, entre ellos rifabutina
(experimental), ciprofloxacino (500 a 1.000 mg/d), clofazimina (100 a 200 mg/d) y amikacina (10 a 15 mg/kg/d). La
resección quirúrgica se recomienda para el caso excepcional de enfermedad bien localizada en un paciente joven
por lo demás sano. Las infecciones por M. kansasii y M. xenopi responden a las pautas estándar para la TB, pero se
deben incluir la rifampicina y la claritromicina.
    Puesto que los microorganismos suelen ser resistentes a cualquier fármaco aislado, las pruebas de sensibilidad
tienen escaso valor. La determinación de la susceptibilidad a combinaciones farmacológicas puede ser útil, pero
sólo se hace en laboratorios especializados.

    Linfadenitis

     En los niños de 1 a 5 años, la linfadenitis crónica submaxilar y cervical se suele deber al CMA o a M. kansasii.
Es probable que la transmisión se produzca v.o. a través de la ingesta. El diagnóstico se establece en general
mediante biopsia. Se debe administrar tratamiento con claritromicina, rifampicina y etambutol para evitar las
fístulas y las cicatrices antiestéticas.

    Enfermedad cutánea

    El granuloma de las piscinas es una enfermedad ulcerosa granulomatosa superficial, prolongada pero
autolimitada, causada por contagio de M. marinum al nadar en piscinas contaminadas o al limpiar acuarios caseros.
En ocasiones participan M. ulcerans y M. kansasii. Es posible la curación espontánea, pero la tetraciclina (1-2 g/d) y
combinaciones de claritromicina, rifampicina y etambutol administradas durante 3 a 6 meses han dado buenos
resultados en infeciones por M. marinum.

    Infecciones de heridas y cuerpos extraños

   El complejo M. fortuitum ha sido incriminado como causa de infecciones graves en pacientes con heridas
penetrantes de la piel (sobre todo de los pies) y los ojos o sometidos a implantación de materiales extraños
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(válvulas cardíacas porcinas, implantes mamarios, cera ósea). El tratamiento suele comprender desbridamiento
extenso y eliminación del material extraño. Entre los fármacos útiles se han incluido la claritromicina, el
sulfametoxazol (50 mg/kg/d), la doxiciclina (200 a 400 mg/d), la cefoxitina (200 mg/kg/d) y la amikacina (10 a 15
mg/kg/d), administrados durante 3 a 6 meses.
     La enfermedad diseminada por CMA es frecuente en el SIDA avanzado y ocurre de modo ocasional en otros
estados de inmunosupresión, por ejemplo después del trasplante de órganos o en la tricoleucemia. Entre los
pacientes con SIDA, la enfermedad suele constituir una manifestación tardía que ocurre junto con otras
infecciones oportunistas. Este patrón es distinto al de la TB en el SIDA, que representa muchas veces la
manifestación inicial o la infección que define a este síndrome cuando la cifra de células CD4 es todavía >200/l.
     La enfermedad diseminada por CMA cursa en los casos típicos con fiebre, anemia, trombocitopenia, diarrea y
dolor abdominal (un cuadro similar al de la enfermedad de Whipple). El diagnóstico se puede confirmar mediante
cultivos de sangre, médula ósea o especímenes de biopsia de intestino delgado. Las muestras de heces y de
secreciones respiratorias pueden mostrar también el microorganismo, pero su presencia en tales especímenes
quizá se deba a colonización y no a verdadera infección. Las combinaciones de fármacos antimicobacterianos (v.
Tuberculosis pulmonar, más arriba) han reducido la bacteriemia y mejorado temporalmente los síntomas, pero
ninguna pauta ha proporcionado éxito completo y el pronóstico es desfavorable.

Lepra (Enfermedad de Hansen)

    Enfermedad infecciosa crónica causada por el bacilo ácido alcohol-resistente Mycobacterium leprae, que posee
un tropismo peculiar por los nervios periféricos, la piel y las mucosas


    Etiología, epidemiología y patogenia

     M. leprae es un parásito intracelular obligado que causa la lepra en más de 10 millones de personas de todo el
mundo. Aunque la mayoría de los casos ocurren en Asia, la prevalencia más alta corresponde a África. También
existen focos endémicos en México, América Central, Sudamérica y las islas del Pacífico. Los 5.000 casos
estimados en Estados Unidos corresponden casi por completo a inmigrantes de países subdesarrollados que
habitan en California, Hawaii y Texas. La forma lepromatosa grave es más común en los hombres que en las
mujeres. La lepra puede aparecer a cualquier edad, aunque la edad de comienzo más frecuente corresponde a las
décadas segunda y tercera de la vida.
     Hasta hace poco tiempo, los humanos constituían el único reservorio natural conocido para M. leprae, pero
ahora se sabe que el 15% de los armadillos salvajes de Louisiana y Texas sufren la enfermedad y que los primates
subhumanos albergan el microorganismo en ocasiones. M. leprae se puede encontrar también en el suelo. No
crece en medios artificiales, pero se multiplica tras su inyección en las patas de los ratones.
     El mecanismo de transmisión de M. leprae es incierto. Sin embargo, alrededor del 50% de los pacientes tiene
antecedentes de contacto íntimo con una persona infectada, de modo habitual un miembro del grupo familiar. Los
pacientes con lepra lepromatosa no tratados albergan gran número de microorganismos en la mucosa y las
secreciones nasales, y se cree que el germen es transmitido mediante gotitas nasales. La forma tuberculoide, más
leve, se considera en general no contagiosa. Sin embargo, la contaminación del suelo y ciertos insectos vectores
(p. ej., chinches de las camas, mosquitos) pueden quizá representar algún papel en la transmisión.
     El período de incubación oscila entre 1 y 2 años (media 5 a 7 años) y puede superar los 40 años. M. leprae
crece lentamente, con un tiempo de duplicación de 2 sem. Antes de aparecer los síntomas y signos clínicos, los
pacientes con lepra lepromatosa albergan un enorme número de microorganismos, mucho mayor que en cualquier
otra enfermedad bacteriana.

    Tipos clínicos

    La mayoría de las personas expuestas a M. leprae no desarrollan enfermedad. Sin embargo, muchas de ellas
presentan anticuerpos séricos y respuestas de inmunidad celular frente al microorganismo. Entre las que
desarrollan enfermedad, las manifestaciones clínicas y la gravedad son muy variables.
    La lepra tuberculoide se sitúa en un extremo del espectro. Los pacientes presentan una o pocas máculas
hipopigmentadas e hipoestésicas con bordes bien definidos, pocos o ningún microorganismos M. leprae y linfocitos
circulantes que reconocen el germen. El exantema, como en todas las formas de lepra, no es pruriginoso. La
afectación de los nervios periféricos es en general asimétrica, contigua a las lesiones cutáneas y produce aumento
de grosor.

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     La lepra lepromatosa ocupa el otro extremo del espectro. Estos pacientes presentan placas o nódulos
cutáneos simétricos cargados de microorganismos, muchas veces con neuropatía periférica; carecen de inmunidad
frente a M. leprae. Muchas veces pierden las pestañas y las cejas. En México y otros lugares de Latinoamérica,
algunos pacientes exhiben infiltración dérmica difusa, con pérdida del vello corporal y de otros apéndices
cutáneos, pero sin nódulos visibles en la piel, un cuadro conocido como lepromatosis difusa o lepra bonita. Los
pacientes con lepra lepromatosa pueden desarrollar eritema nodoso leproso, y los que sufren lepromatosis difusa
pueden exhibir el fenómeno de Lucio, una reacción grave caracterizada por formación de úlceras (sobre todo en
las piernas) que muchas veces se infectan secundariamente y conducen a bacteriemia y a la muerte.
     La lepra limítrofe (borderline) se encuentra en el centro del espectro. Este tipo es inestable y puede
evolucionar hacia la lepra lepromatosa o experimentar retroceso para hacerse más similar a la forma tuberculoide.
     Estados reactivos. Los estados reactivos son eventos mediados por mecanismos inmunológicos caracterizados
por síntomas y signos de inflamación.

    Reacciones leprosas tipo 1.

     Los pacientes con lepra limítrofe pueden presentar inflamación dentro de lesiones previas, áreas nuevas de
inflamación cutánea y neuritis (dolor e hipersensibilidad de los nervios cubital y perineal) y a veces fiebre. Si la
reacción ocurre antes del tratamiento, se conoce como reacción de degradación, y si lo hace durante el
tratamiento recibe el nombre de reacción inversa. Se cree que ambas guardan relación con un cambio de la
inmunidad celular y una evolución hacia la lepra lepromatosa o hacia la tuberculoide. En las reacciones inversas
aumenta de modo significativo la infiltración de la dermis por células T colaboradoras, con aumento asociado de
citocinas locales, en especial de interferón-.
     Si no se tratan pronto, las reacciones inversas que afectan a los nervios pueden causar déficit motor y
sensorial irreversible. El único tratamiento efectivo consiste en añadir corticosteroides a los antimicrobianos que
se estén utilizando. Inicialmente se puede emplear la prednisona, 40 a 60 mg/d seguidos por dosis bajas de
mantenimiento (muchas veces tan bajas como de 10 a 15 mg/d) durante pocos meses. Los corticosteroides no se
deben emplear en general, salvo en casos con neuritis, inflamación cutánea que puede conducir a formación de
úlceras o afectación de áreas importantes desde el punto de vista cosmético. La inflamación cutánea menor no
requiere tratamiento específico.

    Reacciones leprosas tipo 2.

     Alrededor de la mitad de los pacientes con lepra lepromatosa desarrollan eritema nodoso leproso (ENL)
durante los primeros años de tratamiento antimicrobiano efectivo. Esta reacción puede aparecer de modo
espontáneo antes del tratamiento, lo que conduce al diagnóstico, o hasta 10 años después del tratamiento, cuando
las extensiones cutáneas son ya negativas. El ENL se caracteriza por pápulas eritematosas y dolorosas o nódulos
subcutáneos que pueden evolucionar hacia la formación de pústulas y úlceras, junto con fiebre, neuritis,
linfadenitis, orquitis, artritis (sobre todo en las articulaciones grandes, de modo habitual en las rodillas) y
glomerulonefritis. Desde el punto de vista histológico, parece tratarse de una paniculitis o vasculitis
polimorfonuclear y se atribuye a inmunocomplejos circulantes o a eventos relacionados con función aumentada de
las células T colaboradoras. Los niveles circulantes de factor de necrosis tisular se encuentran elevados. Puede
aparecer anemia por destrucción de los hematíes o por supresión de la médula ósea e inflamación del hígado con
anomalías leves de las pruebas de función hepática.
     Si son leves, el primero y el segundo episodios de ENL se pueden tratar con aspirina, y en los más intensos se
pueden emplear ciclos breves (1 sem) de prednisona, 40 a 60 mg/d, además de antimicrobianos. El fármaco de
elección para los casos recurrentes es la talidomida, 100 a 400 mg/d v.o. Sin embargo, debido a su efecto
teratogénico, la talidomida no se debe administrar a mujeres con posibilidad de embarazo. Los efectos adversos
comprenden estreñimiento leve, ligera leucopenia y sedación.

    Complicaciones

     La mayoría de las complicaciones se deben a la afectación de nervios periféricos, causada por la infección y la
respuesta consiguiente inflamatoria, o a neuritis relacionada con las reacciones. Se pueden afectar los troncos
nerviosos y los nervios microscópicos de la dermis. Resulta frecuente la afectación del nervio cubital en el codo,
que conduce a hipoestesia distal y deformidad en garra del cuarto y quinto dedos en los casos graves. También se
pueden afectar los nervios perineal y mediano, la rama cigomática del facial y el auricular posterior. Las pequeñas
fibras nerviosas que responden al calor y el frío, al tacto fino y al dolor se afectan especialmente, mientras que en

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general son respetadas las fibras nerviosas mayores encargadas del sentido de posición y la sensibilidad a las
vibraciones.
     Las transferencias de tendones pueden corregir los defectos funcionales de las extremidades y el lagoftalmos,
pero no se deben realizar hasta 6 meses después de iniciar el tratamiento o si aparece una reacción importante,
sobre todo en el territorio de cualquier nervio afecto.
     Las úlceras plantares con infección secundaria constituyen una causa importante de morbilidad y se deben
tratar con desbridamiento y antibióticos adecuados. El paciente debe usar un yeso de contacto total que permita
la deambulación o evitar llevar peso. Para prevenir las recidivas hay que limar las callosidades y utilizar zapatos a
medida o de alguna talla mayor (que no produzcan rozaduras en los pies).
     Los ojos pueden sufrir afectación grave. En los pacientes con lepra lepromatosa, los microorganismos invaden
la cámara anterior; el ENL puede causar iritis que conduce a glaucoma. La pérdida de sensibilidad de la córnea y la
afectación de la rama cigomática del nervio facial (causante de lagoftalmos) pueden conducir a traumatismo
corneal, formación de cicatrices y ceguera. Los pacientes con afectación corneal deben utilizar continuamente un
colirio lubricante.
     El cartílago y la mucosa nasales se afectan en los pacientes con lepra lepromatosa; en ausencia de tratamiento,
muchas veces se quejan de congestión nasal crónica y en ocasiones presentan epistaxis. Aunque infrecuentes, se
producen a veces perforación y colapso del cartílago nasal si la lepra evoluciona sin tratamiento.
     Los varones con lepra lepromatosa pueden sufrir impotencia por disminución de los niveles séricos de
testosterona y aumento de las hormonas estimulante del folículo y luteinizante, con hipospermia o aspermia e
infertilidad. La impotencia se puede mejorar con inyecciones mensuales de enantato de testosterona, 200 mg i.m.,
o con aplicación en el escroto de crema de testosterona al 5% en una base hidrofílica dos veces al día. A veces se
produce amiloidosis, con la consiguiente insuficiencia renal, en la lepra lepromatosa asociada con ENL grave
recurrente.

    Diagnóstico y datos de laboratorio

     El diagnóstico es sugerido por el cuadro clínico, en especial las lesiones cutáneas crónicas y la neuropatía
periférica, y se confirma mediante biopsia. Las muestras de biopsia se deben tomar en el borde de avance de las
lesiones tuberculoides, puesto que la piel con aspecto normal muestra cambios patológicos. En los enfermos con
lepra lepromatosa, los especímenes se deben tomar de los nódulos o las placas, aunque se pueden encontrar
alteraciones patológicas incluso en la piel aparentemente normal. Las biopsias cutáneas de los pacientes con lepra
lepromatosa contienen macrófagos muy vacuolados (células espumosas), pocos linfocitos y numerosos bacilos
ácido alcohol-resistentes (BAAR), muchas veces en grumos o glóbulos. Esas células persisten incluso después del
tratamiento durante años, cuando ya no se observan BAAR. En contraste, las biopsias de pacientes con la forma
tuberculoide muestran sólo una inflamación crónica inespecífica, caracterizada por infiltración linfocítica
diseminada de la dermis. La lesión de los nervios periféricos se puede encontrar también en la sarcoidosis con
afectación cutánea, pero la invasión real de los nervios que provoca la degeneración de los axones, y en ocasiones
la necrosis caseosa, es patognomónica de la lepra.
     Los anticuerpos IgM séricos contra un antígeno glucolipídico fenólico de M. leprae son específicos para el
bacilo. Los pacientes con lepra lepromatosa presentan casi siempre anticuerpos, pero tales anticuerpos sólo se
detectan en las dos terceras partes de los pacientes con lepra tuberculoide. En áreas endémicas, las personas
infectadas sin enfermedad clínica tienen también anticuerpos. Así pues, la utilidad de los anticuerpos séricos contra
el glucolípido fenólico para el diagnóstico de la lepra es limitada. Sin embargo, tales anticuerpos pueden ser útiles
para vigilar la actividad de la enfermedad, puesto que los títulos disminuyen con el tratamiento eficaz y pueden
aumentar en caso de recidiva.
     La lepromina (preparada con microorganismos M. leprae muertos mediante calor) se utiliza para la prueba
cutánea. Sin embargo, puesto que la prueba es negativa en los pacientes con lepra lepromatosa y positiva en la
forma tuberculoide y en algunas personas sin enfermedad, no tiene utilidad diagnóstica.

    Profilaxis y tratamiento

    La profilaxis con vacuna BCG o con dapsona ha proporcionado sólo eficacia marginal y no se recomienda.
    Con tratamiento, las secuelas médicas son generalmente menores, pero las deformidades de la lepra pueden
constituir un estigma social; los pacientes y sus familias sufren muchas veces aislamiento social. El tratamiento de la
lepra lepromatosa requiere pautas más intensivas y ciclos más largos que la forma tuberculoide. Aunque el
tratamiento antimicrobiano es eficaz, siguen sin definirse los regímenes óptimos.
    La dapsona (4,4'-diaminodifenilsulfona [DDS]), 50 a 100 mg/d v.o. para los adultos, constituye la clave del
tratamiento para ambas formas de lepra. Las dosis sugeridas para los niños son de 25 mg 3 v/sem para los
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           Curso de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias: Modulos de Inmunologia, Farmacología, Bacteriología, Virologia y Parasitaria.

pacientes con 2 a 6 años de edad, 25 mg/d para los de 7 a 12 años y 50 mg/d para los de 13 a 18 años. Los efectos
adversos comprenden hemólisis y anemia franca (en general leve), dermatosis alérgicas que pueden ser graves y,
rara vez, un síndrome caracterizado por dermatitis exfoliativa, fiebre alta y fórmula leucocitaria similar a la de la
mononucleosis (síndrome de la sulfona).
     La rifampicina suele ser bactericida para M. leprae. Sin embargo, resulta demasiado cara en muchos países
subdesarrollados si se administra a la dosis recomendada (600 mg/d v.o.). Los efectos secundarios comprenden
hepatotoxicidad, síndromes de tipo gripal y, rara vez, trombocitopenia e insuficiencia renal cuando se administra
de forma intermitente.
     La clofazimina, un colorante fenacínico similar a la dapsona en cuanto a su actividad contra M. leprae, se
administra v.o. a dosis de 50 mg/d o 100 mg 3 v/sem. A dosis de 300 mg/d proporciona una moderada actividad
contra las reacciones tipo 2 y quizá contra las tipo 1. Los efectos adversos incluyen intolerancia gastrointestinal y
una coloración cutánea no uniforme de tono negro rojizo.
     También es eficaz la etionamida a dosis de 250 a 500 mg/d. Sin embargo, puesto que origina molestias
gastrointestinales en muchos pacientes y puede causar disfunción hepática, sobre todo cuando se combina con
rifampicina, no se aconseja su uso a menos que sea posible vigilar la función hepática con regularidad.
     Recientemente se ha demostrado que tres antimicrobianos, minociclina (100 mg/d v.o.), claritromicina (500
mg/d v.o.) y ofloxacino (400 mg/d v.o.), matan con rapidez los microorganismos de M. leprae, y esos fármacos
también han resultado eficaces en ensayos clínicos para reducir la infiltración dérmica de la lepra lepromatosa. Su
actividad bactericida contra M. leprae es mayor que la de la dapsona, la clofazimina y la etionamida, pero no
superior a la de la rifampicina. Sólo la minociclina ha demostrado seguridad para la administración a largo plazo
necesaria en la lepra.
           Pautas recomendadas. Se han descrito casos de lepra resistente a la dapsona; la mayoría de los pacientes
con resistencia primaria a la dapsona sólo muestran resistencia parcial y responden a las dosis habituales. A pesar
de todo, la OMS recomienda regímenes con múltiples fármacos para todas las formas de lepra. En Estados Unidos,
donde la resistencia primaria a la dapsona es rara, se recomiendan pruebas de sensibilidad a los fármacos en
ratones, para todos los pacientes con diagnóstico reciente y con las formas lepromatosa o limítrofe (bacilos
numerosos). Para la lepra con numerosos bacilos en los adultos, la OMS aconseja dapsona, 100 mg/d; clofazimina,
50 mg/d más 300 mg una vez al mes, y rifampicina, 600 mg una vez al mes. Esta pauta se debe mantener durante
por lo menos 2 años o hasta que los resultados de las biopsias cutáneas sean negativos (de modo habitual, unos 5
años). Para la lepra con pocos bacilos (forma tuberculoide sin BAAR demostrables), la OMS recomienda dapsona,
100 mg/d, y rifampicina, 600 mg una vez al mes durante 6 meses. Muchos expertos recomiendan en India
prolongar ese tratamiento hasta un año.
     En Estados Unidos, la lepra lepromatosa se trata con dapsona, 100 mg/d durante toda la vida, junto con un
ciclo inicial de rifampicina, 600 mg/d, durante los 2 o 3 primeros años. La lepra tuberculoide se trata con sólo
dapsona, 100 mg/d durante 5 años.




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TEMA XI.- ENFERMEDADES MICÓTICAS SISTÉMICAS

(Micosis sistémicas)

    Principios generales del diagnóstico

     Muchos hongos tienen carácter oportunista y no se suelen comportar como patógenos a menos que penetren
en un huésped comprometido. Las infecciones micóticas oportunistas aparecen sobre todo durante el tratamiento
con corticosteroides, inmunosupresores o antimetabolitos; tales infecciones tienden a ocurrir también en
pacientes con SIDA, azoemia, diabetes mellitus, bronquiectasias, enfisema, tuberculosis, linfoma, leucemia o
quemaduras. La candidiasis, la aspergilosis, la mucormicosis (ficomicosis), la nocardiosis y la criptococosis son
infecciones oportunistas típicas. Las micosis diseminadas, con neumonía y septicemia, son raras en huéspedes
inmu-nocompetentes. Tales pacientes pueden desarrollar lesiones pulmonares con evolución lenta. Cuando las
micosis sistémicas se producen en pacientes inmunocomprometidos, exhiben con frecuencia una presentación
aguda o subaguda, con neumonía rápidamente progresiva, fungemia o manifestaciones de diseminación
extrapulmonar.
     Las enfermedades micóticas debidas a infecciones primarias pueden tener una distribución geográfica típica.
Por ejemplo, en Estados Unidos, la coccidioidomicosis se limita casi por completo al sudoeste; la histoplasmosis
ocurre sobre todo en el este y el medio oeste; la blastomicosis sólo se encuentra en Norteamérica y África; y la
paracoccidioidomicosis, conocida a veces como blastomicosis sudamericana, sólo existe en América de Sur. Sin
embargo, los viajeros pueden enfermar algún tiempo después del contagio, cuando ya han vuelto del área
endémica.
     El curso típico de las micosis es crónico en pacientes inmunocompetentes. Pueden transcurrir meses o incluso
años antes de que el paciente solicite atención médica o se establezca el diagnóstico. Los síntomas rara vez son
intensos en tales micosis crónicas, aunque pueden existir fiebre, escalofríos, sudación nocturna, anorexia, pérdida
de peso, malestar general y depresión.
     Cuando un hongo se disemina desde un foco primario en el pulmón, las manifestaciones pueden ser
características. Por ejemplo, la criptococosis se suele presentar como meningitis crónica, la histoplasmosis
diseminada progresiva como afectación del sistema reticuloendotelial (hígado, bazo, médula ósea) y la
blastomicosis como lesiones cutáneas únicas o múltiples.
     Se dispone de pruebas inmunoserológicas para muchas micosis sistémicas, pero pocas proporcionan
diagnósticos definitivos por sí mismas. Entre los análisis más útiles se encuentran los que miden productos
antigénicos específicos de los microorganismos, en especial de Cryptococcus neoformans y, más recientemente, de
Histoplasma capsulatum. Algunas pruebas, como la fijación del complemento para anticuerpos contra la coccidios,
son específicas y no requieren demostración de aumento de los títulos; así pues, proporcionan evidencia de
confirmación, muy útil para el diagnóstico, así como una indicación del riesgo relativo de diseminación
extrapulmonar. En la meningitis crónica, la positividad de la fijación del complemento para anticuerpos contra los
coccidios en LCR, proporciona con frecuencia la única indicación diagnóstica definida de la necesidad de
tratamiento antimicótico agresivo. La mayoría de las pruebas de anticuerpos antimicóticos, sin embargo, tienen
utilidad limitada. Muchas poseen sensibilidad y/o especificidad bajas, y puesto que la demostración de títulos de
anticuerpos altos o progresivos requiere mucho tiempo, no son útiles para guiar el tratamiento inicial.
     El diagnóstico se suele confirmar mediante aislamiento del hongo causal en esputo, orina, sangre, médula ósea
o muestras de tejidos infectados. El significado clínico de la positividad del cultivo de esputos puede ser difícil de
interpretar en el caso de microorganismos comensales (p. ej., Candida albicans) o de hongos prevalentes en el
medio ambiente (p. ej., especies de Aspergillus). Por tanto, el papel etiológico sólo se puede establecer con certeza
mediante confirmación de la invasión tisular.
     En contraste con las enfermedades víricas y bacterianas, las infecciones micóticas se pueden diagnosticar
muchas veces por la histopatología con un alto grado de fiabilidad, sobre la base de las características morfológicas
distintivas del hongo invasor, sin necesidad de demostrar anticuerpos específicos. Sin embargo, la identificación
definitiva puede ser difícil, sobre todo si se observan pocos microorganismos, de modo que el diagnóstico
histopatológico quizás se deba confirmar mediante cultivo, si es posible. La valoración de la actividad de la
infección se basa en cultivos de muchos lugares diferentes, la presencia de fiebre, el recuento de leucocitos, los
datos clínicos y analíticos relacionados con órganos afectos específicos (p. ej., pruebas de función hepática) y los
análisis inmunoserológicos en ciertas micosis.




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    Principios generales del tratamiento

    Los fármacos para tratamiento antimicótico sistémico comprenden anfotericina B, varios derivados de los
azoles y fluocitosina. Además de la quimioterapia antimicótica y del cuidado médico general, puede ser necesaria la
cirugía para eliminar ciertas infecciones localizadas.

    Anfotericina B:

     A pesar de su gran toxicidad, la anfotericina B sigue siendo el fármaco estándar para la mayoría de las micosis
sistémicas graves. El tratamiento de las micosis crónicas suele comenzar con 0,3 mg i.v., seguidos de aumento
diario gradual de >=0,1 mg/kg hasta alcanzar la dosis máxima deseada (de modo habitual 0,4 mg/kg a 1,0 mg/kg en
una sola dosis, en general sin superar los 50 mg/d). Si los pacientes toleran los efectos tóxicos agudos de las
infusiones más concentradas, las dosis i.v. diarias se pueden cambiar gradualmente a una pauta más conveniente a
días alternos, utilizando el doble de la dosis máxima diaria. Los ciclos prolongados de tratamiento se pueden
ajustar también a pautas de dosificación menos frecuentes y más convenientes (p. ej., tres veces por semana). Para
las micosis agudas que ponen en peligro la vida del paciente, la anfotericina B se inicia con la dosis máxima deseada
(0,6 a 1,0 mg/kg/d), si es tolerada. Para ciertas micosis oportunistas rápidamente progresivas (p. ej., la aspergilosis
invasiva) se han utilizado a veces dosis máximas de hasta 1,5 mg/kg/d, de modo habitual divididas entre 2 o 3
infusiones i.v. separadas.
     La fórmula estándar, el desoxicolato de anfotericina B coloidal, se debe administrar siempre en solución de
dextrosa al 5%, puesto que las sales (incluyendo el NaCl y el KCl) pueden precipitar el fármaco. La solución se
administra en general a lo largo de 2 o 3 h, aunque las infusiones más rápidas, en 20 a 60 minutos, no suelen
originar daño en la mayoría de los pacientes. Las reacciones son de modo habitual leves, aunque algunos pacientes
pueden experimentar escalofríos, fiebre, náuseas, vómitos, anorexia, cefalea y, en ocasiones, hipotensión. Muchas
veces se usa la premedicación con paracetamol o aspirina. En la minoría de pacientes que experimentan fiebre alta,
náuseas, vómitos o hipotensión, se puede utilizar la hidrocortisona, 25 a 50 mg en forma de bolo i.v.; la
hidrocortisona se puede añadir a las infusiones i.v. subsiguientes para evitar o minimizar las reacciones. En muchos
casos es posible disminuir gradualmente la dosis de hidrocortisona hasta suprimirla durante el tratamiento
prolongado. Los escalofríos intensos se pueden aliviar o prevenir con meperidina, 50 a 75 mg i.v. También es
posible la aparición de tromboflebitis química.
     Las inyecciones intratecales de anfotericina B se utilizan a veces en el tratamiento de la meningitis crónica, de
modo habitual mediante inyección intracisternal directa o con un reservorio subcutáneo tipo Ommaya conectado
a un catéter intraventricular. Se pueden producir cefaleas, náuseas y vómitos, pero es posible aliviarlos mediante la
adición de dexametasona a cada inyección intratecal. Las inyecciones intratecales por vía lumbar se emplean rara
vez, debido a la penetración errática hasta las áreas afectas del encéfalo y los efectos inflamatorios locales
potencialmente graves, que pueden provocar aracnoiditis adhesiva. En el momento de la inyección se extraen 10
ml o más de LCR con la jeringuilla que contiene la anfotericina B, diluida en solución de dextrosa al 5% hasta 0,2
mg7ml. Después se inyecta con lentitud, a lo largo de dos minutos o más, la dosis de 0,05 a 0,5 mg. La mayoría de
las veces, la dosificación se aumenta gradualmente según tolerancia, hasta un máximo de 0,5 mg 3 d por sem.
     El trastorno de la función renal constituye el principal efecto tóxico del tratamiento con anfotericina B. La
creatinina sérica y el nitrógeno uréico en sangre se deben medir antes y a intervalos regulares durante el
tratamiento. La anfotericina B es única entre los fármacos antimicrobianos nefrotóxicos, ya que no se elimina en
forma apreciable a través de los riñones. Así pues, no se acumula de forma progresiva al aumentar la insuficiencia
renal, y no es necesario reducir la dosificación en presencia de anomalías moderadas de la función renal. Sin
embargo, en pacientes que comienzan el tratamiento con función renal normal, la dosis de anfotericina B se debe
reducir si la creatinina sérica aumenta hasta más de 3,0 a 3,5 mg/dl (265 a 309 mol/l) o el nitrógeno uréico en
sangre sube a más de 50 mg/dl (18 mmol de urea/l). La nefrotoxicidad aguda se puede reducir mediante
hidratación i.v. con solución salina antes de las infusiones de anfotericina B. Las anomalías leves o moderadas de la
función renal inducidas por la anfotericina se resuelven en general de modo gradual después de completar el
tratamiento. El daño permanente ocurre sobre todo en pacientes que reciben ciclos prolongados de terapia. (Por
ejemplo, el 75% de los que reciben dosis totales de anfotericina B >4 g desarrollan anomalías permanentes de la
función renal). En cualquier enfermo con compromiso importante de la función renal antes o durante el
tratamiento con anfotericina B, las decisiones últimas sobre la dosificación del fármaco deben tener en cuenta la
gravedad de la micosis sistémica, la eficacia potencial de fármacos antimicóticos alternativos y el riesgo de aumento
del trastorno renal. Además de toxicidad renal, la anfotericina B causa con frecuencia supresión de la médula ósea,
que se manifiesta sobre todo con anemia. La hepatotoxicidad y otros efectos indeseables son inusuales.
     Recientemente se han estudiado varios vehículos lipídicos, en un intento de reducir las manifestaciones tóxicas
de la anfotericina B sin perder eficacia terapéutica. Aunque esos fármacos difieren en composición, toxicidad aguda
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y aclaramiento sérico, todos ellos concentran el depósito de anfotericina en hígado, bazo y pulmones, y causan
menos nefrotoxicidad que el desoxicolato de anfotericina B estándar. Así pues, se pueden administrar sin peligro
dosis más altas de los preparados lipídicos. En Europa se dispone de tres de esos preparados, pero sólo uno de
ellos ha sido aprobado en Estados Unidos. El uso de este último, el complejo lipídico de anfotericina B, se limita a
la aspergilosis invasiva que no responde a la anfotericina B coloidal, o que no se puede tratar sin riesgos con dosis
adecuadas del preparado estándar debido a la anomalía de la función renal. Se están realizando ensayos en
pacientes con diversas micosis para definir la eficacia y la seguridad relativas de este complejo lipídico, así como las
de la dispersión coloidal de anfotericina B, un preparado liposómico de anfotericina B y la nistatina encapsulada en
liposomas (otro antimicótico polieno relacionado con la anfotericina B). Algunos investigadores han utilizado
también mezclas de anfotericina B con Intralipid, pero al parecer son menos útiles. Los preparados no han sido
todavía estandarizados, por lo que pueden variar, y no se ha observado reducción apreciable o consistente de la
nefrotoxicidad.

    Azoles antimicóticos:

     Estos fármacos no son nefrotóxicos y se pueden administrar por vía oral. Han convertido en más fácil el
tratamiento de las micosis crónicas en régimen ambulatorio. El primero de estos fármacos orales, el ketoconazol,
ha sido sustituido en gran parte por derivados triazoles más nuevos, más eficaces y menos tóxicos, como el
fluconazol y el itraconazol.
     El fluconazol es hidrosoluble y se absorbe casi por completo después de su administración oral. Se excreta en
gran parte sin cambios por la orina y tiene una semivida >24 h, lo que permite la administración de una sola dosis
diaria. Penetra bien en LCR (70% de los niveles séricos) y ha resultado especialmente útil para tratar las
meningitis criptocócica y coccidioidomicósica (v. más adelante). También proporciona una alternativa eficaz y
menos tóxica que la anfotericina B para tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropénicos. Aunque
originalmente se aprobó para tratar las micosis sistémicas a dosis de 200-400 mg diarios, algunos pacientes graves
con determinadas micosis (v. más adelante) pueden requerir dosis de hasta 800 mg/d, y en algunos ensayos se han
empleado dosis 1.000 mg, al parecer sin toxicidad excesiva.
     Candida cruzii es en los casos típicos resistente al fluconazol, y Candida (Torulopsis) glabrata se muestra en
general menos sensible que C. albicans. En los últimos tiempos se han descrito con frecuencia cada vez mayor otras
especies de Candida resistentes al fluconazol, en relación con el uso extenso del fármaco para tratar y prevenir la
candidiasis y otras micosis. Hasta ahora, la mayoría de los aislados de Candida resistentes parecen ser sensibles al
itraconazol, pero algunos no lo son. Preocupa en especial el hallazgo de Candida resistente al fluconazol en
pacientes sin SIDA no tratados antes con azoles. Se recomienda encarecidamente evitar el empleo indiscriminado
del fluconazol cuando se disponga de otros fármacos efectivos para la candidiasis mucocutánea.
     Las molestias gastrointestinales y el exantema cutáneo son los efectos secundarios más comunes. La toxicidad
grave resulta inusual, pero el fluconazol ha sido relacionado con necrosis hepática, síndrome de Stevens-Johnson,
anafilaxia, alopecia y anomalías congénitas (cuando se administra después del primer trimestre del embarazo). Las
interacciones con otros fármacos son menos frecuentes con el fluconazol que con el ketoconazol o el itraconazol.
Sin embargo, el fluconazol aumenta en ocasiones los niveles séricos de ciclosporina, rifabutina, fenitoína,
anticoagulantes orales, sulfonilureas como la tolbutamida, o zidovudina. La rifampicina puede disminuir los niveles
sanguíneos de fluconazol.
     El itraconazol se ha convertido en el tratamiento estándar para la esporotricosis mucocutánea, así como para
los casos leves o moderados de histoplasmosis, blastomicosis o paracoccidioidomicosis. También se ha mostrado
eficaz en casos leves de aspergilosis invasiva, algunos casos de coccidioidomicosis y ciertos tipos de cromomicosis.
Debido a su elevada solubilidad en los lípidos y la unión a proteínas, los niveles sanguíneos de itraconazol tienden a
ser bajos, pero las concentraciones tisulares son en general elevadas. Los niveles del fármaco son mínimos en
orina y LCR. El itraconazol se ha empleado con éxito para tratar ciertos tipos de meningitis micótica, aunque no
es el fármaco de elección.
     El itraconazol, como el ketoconazol, requiere un pH ácido para su absorción, de modo que los niveles
sanguíneos pueden varias después de la administración oral. Los líquidos (p. ej., bebidas de cola, zumos de fruta) y
los alimentos ácidos pueden mejorar la absorción. Sin embargo, la absorción del itraconazol puede disminuir si se
toma con sustancias que disminuyen la acidez gástrica. Varios medicamentos pueden disminuir las concentraciones
séricas de itraconazol, entre ellos rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína y carbamazepina. El itraconazol
inhibe la degradación metabólica de otros fármacos, lo que conduce a un aumento de las concentraciones séricas
con posibles consecuencias graves. Se pueden producir arritmias cardíacas graves e incluso mortales si el
itraconazol se administra junto con cisapride o ciertos antihistamínicos, como terfenadina, astemizol y quizás
loratadina. Se ha descrito rabdomiolisis por aumento de los niveles sanguíneos, inducido por el itraconazol, de
ciclosporina o hipolipemiantes como la lovastatina o la simvastatina. También es posible el aumento de los niveles
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sanguíneos de digoxina, tacrolimus, anticoagulantes orales e hipoglucemiantes orales cuando esos fármacos se
administran junto con itraconazol.
    A dosis de hasta 400 mg/d, los efectos secundarios principales guardan relación con el tracto gastrointestinal,
pero algunos varones han comunicado impotencia, y las dosis más altas pueden causar hipopotasemia, hipertensión
y edema. Entre los demás efectos secundarios descritos se incluyen exantema alérgico, hepatitis y alucinaciones.

    Fluocitosina:

     La fluocitosina, un análogos de los ácidos nucleicos, es hidrosoluble y se absorbe bien por vía oral. Resulta
común la resistencia al fármaco, previa o aparecida durante el tratamiento, por lo que casi siempre se utiliza con
otro antimicótico, en general la anfotericina B. La combinación de fluocitosina y anfotericina B se emplea sobre
todo para tratar la criptococosis, pero también se ha mostrado eficaz en algunos casos de candidiasis diseminada,
otras infecciones por levaduras y aspergilosis invasiva grave. En ocasiones, la fluocitosina sola ha mejorado (pero
probablemente no curado por completo) algunos casos de cromomicosis. La fluocitosina se ha empleado también
junto con azoles antimicóticos en ensayos recientes. Esta última combinación ha proporcionado resultados
iniciales prometedores en la cromomicosis y en algunos pacientes con otras micosis, pero se sigue considerando
experimental.
     La dosis habitual (150 mg/kg/d v.o. en 4 tomas fraccionarias) conduce a niveles elevados del fármaco en suero,
orina y LCR. Puesto que la fluocitosina es eliminada sobre todo por los riñones, los niveles sanguíneos tienden a
subir hasta el rango tóxico si aparece nefrotoxicidad durante el tratamiento simultáneo con anfotericina B, en
particular si esta última se emplea a dosis >4 mg/kg/d. También puede observarse la disfunción hepática reversible.
Las concentraciones séricas de fluocitosina se deben vigilar, y la dosificación se ajustará para mantenerlas entre 40
y 60 g/ml, a fin de reducir el peligro de trombocitopenia y leucopenia. Las concentraciones de fluocitosina
aumentan con frecuencia durante las fases precoces de la nefrotoxicidad por anfotericina B, cuando el
aclaramiento de creatinina disminuye de modo significativo sin elevación importante de la creatinina sérica. Así
pues, sobre todo si no se pueden medir los niveles sanguíneos en los momentos oportunos, es prudente
comenzar el tratamiento con una dosis más baja (100 mg/kg/d), que después se puede ajustar utilizando el
nomograma incluido en el prospecto del envase, de acuerdo con el descenso de la función renal.

Histoplasmosis

    Enfermedad causada por Histoplasma capsulatum que cursa con lesiones pulmonares primarias y diseminación
hematógena.
    La histoplasmosis se encuentra en todo el mundo. Las áreas endémicas en Estados Unidos corresponden a la
cuenca de los ríos Ohio-Mississippi, que se extiende por zonas del norte de Maryland, el sur de Pennsylvania, el
centro de Nueva York y Texas, aunque se han descrito microfocos en otros estados, por ejemplo en Florida.
    H. capsulatum crece como un moho en la naturaleza o cuando se cultiva a temperatura ambiente, pero se
convierte en una levadura pequeña (1 a 5 m de diámetro) a 37°C y cuando invade las células del huésped. La
infección es consecuencia de la inhalación de conidias (esporas) del moho, presentes en la tierra o el polvo
contaminados con excrementos de aves o murciélagos. La enfermedad grave es más común después de la
exposición intensa y prolongada, y ocurre con mayor frecuencia en los varones, los lactantes y las personas con
alteración de la inmunidad mediada por células T.

    Síntomas y signos

     La enfermedad adopta tres formas principales. La histoplasmosis primaria aguda suele ser asintomática.
Cuando aparecen síntomas, son en general inespecíficos, con fiebre, tos y malestar general de gravedad variable. A
veces se aprecia neumonía aguda en la exploración física y la radiografía de tórax.
     La histoplasmosis diseminada progresiva es consecuencia de la diseminación hematógena desde los pulmones,
no controlada por los mecanismos normales de la inmunidad celular. En los casos típicos se produce afectación
generalizada del sistema reticuloendotelial, con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, invasión de la médula ósea y
a veces úlceras orales o gastrointestinales, sobre todo en los casos crónicos. El curso suele ser subagudo o
crónico, con sólo síntomas inespecíficos y muchas veces sutiles, como astenia, debilidad, malestar general o, en
pacientes VIH-positivos, empeoramiento inexplicado de la situación clínica. La enfermedad de Addison es una
manifestación infrecuente pero en grave potencia, y se debe diferenciar de otras causas de insuficiencia
suprarrenal, como tuberculosis, sarcoidosis, linfoma o leucemia. Las manifestaciones graves son más frecuentes en
los lactantes y los pacientes inmunocomprometidos.

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     La histoplasmosis diseminada progresiva es una de las infecciones oportunistas definidoras del SIDA. Los
pacientes con SIDA pueden desarrollar neumonía aguda con hipoxia sugestiva de infección por Pneumocystis carinii,
así como hipotensión, cambios del estado mental, coagulopatía o rabdomiolisis.
     La histoplasmosis cavitaria crónica se caracteriza por lesiones pulmonares, a menudo apicales, y recuerda a la
tuberculosis cavitaria. Las manifestaciones comprenden empeoramiento de la tos y la disnea, con evolución
eventual hacia la insuficiencia respiratoria incapacitante. En esta forma no se produce diseminación.
     La mediastinitis fibrosante, que en último término provoca compromiso circulatorio, es una forma rara de
histoplasmosis crónica. La infección puede constituir una causa de ceguera en el síndrome de histoplasmosis ocular
presuntiva; sin embargo, no existen microorganismos en las lesiones, la quimioterapia antimicótica carece de
utilidad y no se ha demostrado de forma concluyente la relación con H. capsulatum.

    Diagnóstico

    El cultivo de H. capsulatum a partir del esputo, ganglios linfáticos, médula ósea, biopsia hepática, sangre, orina o
material de las úlceras orales confirma el diagnóstico. La lisis-centrifugación o el cultivo de la capa leucocítica
mejora la probabilidad de aislamiento en especímenes sanguíneos. El estudio histopatológico puede sugerir con
fuerza el diagnóstico. Los especímenes tisulares sometidos a tinciones especiales (plata metenamina de Gomori,
PAS, tinción argéntica de Gridley) pueden revelar grupos característicos de pequeñas levaduras ovales dentro de
los macrófagos, de los monocitos sanguíneos o de los neutrófilos. En pacientes con SIDA e infección extensa, se
pueden ver levaduras intracelulares en muestras de la capa leucocítica o de sangre periférica teñidas con los
colorantes de Wright o de Giemsa. Es posible detectar antígeno de H. capsulatum en suero, orina, LCR o líquido
de lavado broncoalveolar mediante análisis enzimático o radioinmunoanálisis. Aunque la determinación de antígeno
de H. capsulatum se considera sensible y específica, se ha descrito reactividad cruzada con otros hongos raras
ocasiones (Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasilensis, Penicillium marneffei). De cualquier
modo, la prueba de antígeno de Histoplasma sólo se encuentra disponible por ahora en el Histoplasmosis Reference
Laboratory de Indianapolis, y los resultados no han sido reproducidos todavía en otros laboratorios. Siempre se de
debe intentar la obtención de cultivos positivos, como confirmación definitiva del diagnóstico histopatológico o
inmunoserológico.

    Pronóstico y tratamiento

     La forma primaria aguda es casi siempre autolimitada, aunque se han descrito casos muy raros de infección
masiva fatal. La histoplasmosis cavitaria crónica puede producir la muerte por insuficiencia respiratoria. En ausencia
de tratamiento, la histoplasmosis diseminada progresiva tiene una mortalidad >90%; el diagnóstico se pasa por alto
con frecuencia debido a que las manifestaciones son inespecíficas, lo que representa un problema particular en
pacientes con SIDA, que son los que sufren con más frecuencia infecciones rápidamente letales.
     La histoplasmosis primaria aguda no requiere tratamiento antimicótico, excepto en casos raros de neumonía
grave. El la forma crónica, el tratamiento puede negativizar los cultivos y detener o frenar la progresión, pero las
lesiones fibrosas no mejoran. La anfotericina B o el itraconazol pueden resultar eficaces, pero es común la recidiva.
La anfotericina B proporciona el tratamiento de elección para la histoplasmosis diseminada grave. El itraconazol se
puede emplear para tratar los casos menos graves. En pacientes con SIDA se emplea el tratamiento por tiempo
indefinido con itraconazol para prevenir las recidivas, puesto que no se conoce la duración óptima de la terapia. El
fluconazol parece ser menos efectivo. Se pueden emplear dosis intermitentes de anfotericina B i.v. para la
supresión crónica en pacientes con SIDA que no toleran los azoles.

Coccidioidomicosis (Fiebre del valle, fiebre de San Joaquín)

    Enfermedad causada por el hongo Coccidioides immitis. La forma primaria se presenta como una infección
respiratoria aguda benigna, asintomática o autolimitada, aunque en ocasiones se disemina y provoca lesiones
focales en piel, tejidos subcutáneos, ganglios linfáticos, huesos, hígado, riñones, meninges, encéfalo u otros tejidos.
    La coccidioidomicosis es endémica en la región sudoeste de Estados Unidos, incluyendo el valle central de
California, Arizona, algunas partes de Nuevo Méjico y Texas al oeste de El Paso. El área se extiende por el norte
de Méjico, y existen focos en América Central y Argentina. La infección se adquiere mediante inhalación de polvo
cargado de esporas. Debido al comienzo tardío de las manifestaciones clínicas, la enfermedad se manifiesta a veces
en individuos que ya no residen en áreas endémicas.
    Una vez inhaladas, las conidias (esporas) de C. immitis se convierten a 37° C en grandes esférulas (alrededor de
30 a 100 n de diámetro) capaces de invadir los tejidos. Cuando las esférulas aumentan de tamaño y después se
rompen, liberan múltiples endosporas pequeñas que pueden formar nuevas esférulas. La anatomía patológica se
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caracteriza por una reacción granulomatosa aguda, subaguda o crónica, con grados variables de fibrosis. Las
esférulas intactas están rodeadas de modo habitual por linfocitos, junto con células plasmáticas, epitelioides y
gigantes, pero muchas veces se observan neutrófilos en los lugares con esférulas rotas, junto con eosinófilos. Las
lesiones pulmonares pueden experimentar cavitación o transformarse en granulomas numulares.

    Síntomas y signos

     La coccidioidomicosis primaria suele ser asintomática, pero a veces origina síntomas respiratorios inespecíficos
que recuerdan a la gripe, la bronquitis aguda o, con menos frecuencia, la neumonía o el derrame pleural. Los
síntomas comprenden, por orden descendente de frecuencia, fiebre, tos, dolor torácico, escalofríos,
expectoración, molestias faríngeas y hemoptisis. Los signos físicos pueden faltar o limitarse a estertores
diseminados, con o sin áreas de matidez a la percusión sobre los campos pulmonares. En general existe
leucocitosis y a veces se encuentra eosinofilia. Algunos pacientes desarrollan hipersensibilidad a la infección
respiratoria localizada, que se manifiesta como síndrome de reumatismo, con artritis, conjuntivitis, eritema nodoso
o eritema multiforme. A veces, las lesiones pulmonares primarias se resuelven y transforman en lesiones
numulares nodulares, que deben diferenciarse de neoplasias, tuberculosis y otras enfermedades granulomatosas.
En ocasiones quedan lesiones cavitarias residuales, que pueden variar de tamaño a lo largo del tiempo y muchas
veces presentan paredes finas. Aunque no se produce diseminación desde esos focos residuales, un pequeño
porcentaje de las cavidades no se cierran espontáneamente. La hemoptisis o el riesgo de rotura en el espacio
pleural pueden requerir cirugía.
     La coccidioidomicosis progresiva puede aparecer pocas semanas, meses o a veces años después de la infección
primaria, en ocasiones mucho tiempo después de abandonar el área endémica. La coccidioidomicosis diseminada
progresiva es más frecuente en los hombres que en las mujeres, y resulta más probable en asociación con
infección por VIH, tratamiento inmunosupresor o edad avanzada, así como durante la segunda mitad del embarazo
o después del parto y en ciertos grupos étnicos (filipinos, afroamericanos, nativos americanos, hispanoamericanos
y orientales, por orden descendente de riesgo relativo).
     Los síntomas son con frecuencia inespecíficos y pueden incluir febrícula, anorexia, pérdida de peso y debilidad.
La afectación pulmonar extensa puede cursar con cianosis progresiva, disnea y expectoración mucopurulenta o
hemoptoica. Las lesiones extrapulmonares son en general focales y afectan a uno o más lugares de los huesos,
articulaciones, piel, tejido subcutáneo, vísceras, encéfalo o meninges. Los tractos fistulosos de drenaje conectan a
veces las lesiones más profundas con la piel. Las lesiones extrapulmonares localizadas pueden convertirse en
crónicas y tienden a recidivar, a veces mucho tiempo después de completar el tratamiento antimicótico en
apariencia eficaz.

    Diagnóstico

     El diagnóstico se puede establecer mediante cultivo de líquidos corporales o especímenes tisulares infectados,
por visualización de esférulas de C. immitis en esputos, líquido pleural, LCR o exudado de lesiones con drenaje, o
mediante estudio de biopsias teñidas con PAS o plata. Las esférulas intactas suelen medir 20 a 80 m de diámetro,
tienen paredes gruesas y están llenas de pequeñas endosporas (alrededor de 2-4 m de diámetro). Las endosporas
liberadas en los tejidos por esférulas rotas se pueden confundir con levaduras no gemadas.
     La prueba de fijación del complemento para anticuerpos IgG frente a Coccidioides sigue siendo el método
diagnóstico más útil. Los títulos >=1:4 en suero indican infección actual o reciente, y los títulos más altos (>=1:32)
sugieren probabilidad aumentada de diseminación extrapulmonar. Sin embargo, los pacientes inmunosuprimidos
pueden presentar títulos bajos. Los títulos deben disminuir durante el tratamiento eficaz. La presencia de
anticuerpos fijadores del complemento en LCR es diagnóstica de meningitis coccidioidomicótica y tiene
importancia vital, puesto que los cultivos sólo son positivos en pocos casos.
     Otras pruebas de anticuerpos incluyen inmunoanálisis más modernos, sensibles y específicos, pero no se ha
demostrado que reflejen el pronóstico y en la práctica son menos útiles. La hipersensibilidad cutánea tardía a la
coccidioidina o la esferulina suele aparecer de 10 a 21 d después de la infección aguda en pacientes
inmunocompetentes, pero es característica su ausencia en la enfermedad progresiva. Puesto que esta prueba
resulta positiva en la mayoría de los habitantes de áreas endémicas, tiene más valor para los estudios
epidemiológicos que para el diagnóstico de casos individuales.




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    Pronóstico y tratamiento

     En ausencia de tratamiento, la coccidioidomicosis diseminada produce la muerte con frecuencia, y siempre
cuando cursa con meningitis. La mortalidad de los pacientes VIH-positivos supera el 70% durante el mes siguiente
al diagnóstico; no se sabe con certeza si el tratamiento cambia el pronóstico.
     El tratamiento de la coccidioidomicosis primaria es innecesario en pacientes de bajo riesgo. Los títulos altos de
fijación del complemento indica diseminación, que requiere tratamiento. La enfermedad extrapulmonar leve o
moderada, sin afectación meníngea, se puede tratar con >=400 mg diarios de fluconazol o 400 mg/d de
itraconazol. La anfotericina B i.v. es preferible para los pacientes graves, y el tratamiento se continúa hasta alcanzar
una dosis total de 1 a 3 g, dependiendo de la gravedad de la infección. Al igual que en la histoplasmosis, los
pacientes con coccidioidomicosis relacionada con el SIDA requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir
la recidiva; suelen ser suficientes 200 mg/d de un azol, y en los pacientes que no toleran los azoles se puede
emplear una dosis semanal de anfotericina B i.v.
     La anfotericina B se debe emplear por vía intratecal en los pacientes con meningitis, inyectándola en los
ventrículos mediante un reservorio subcutáneo o dentro de las cisternas. Sin embargo, el fluconazol ha sustituido
a la anfotericina B como fármaco de elección para la mayoría de los casos de meningitis coccidioidomicótica. Las
dosis superiores a 400 mg/d pueden ser más eficaces, y experimentalmente se han ensayado dosis por encima de
800 a 1.200 mg/d, aunque todavía no se ha definido el régimen óptimo. El tratamiento de la coccidioidomicosis
meníngea se debe mantener durante muchos meses, probablemente toda la vida. La curación de la osteomielitis
puede exigir eliminación quirúrgica del hueso afecto.

Blastomicosis (Blastomicosis norteamericana; enfermedad de Gilchrist)

     Enfermedad causada por inhalación de conidias (esporas) de Blastomyces dermatitidis, que se convierten en
levaduras e invaden los pulmones, a veces con diseminación hematógena hacia la piel u otros tejidos.
     En Estados Unidos, el área con blastomicosis endémica comprende la distribución geográfica de H. capsulatum,
pero se extiende más hacia la región atlántica media y el sudoeste, la parte norte del medio oeste, el estado de
Nueva York y el sur de Canadá. También se han identificado casos en Oriente Medio y África. La incidencia y la
gravedad de la blastomicosis parecen ser mayores en pacientes inmunocomprometidos, aunque constituye una
infección oportunista menos frecuente que la histoplasmosis o la coccidioidomicosis.
     Blastomyces dermatitidis crece como un moho a temperatura ambiente y en su medio natural de suelo
enriquecido con excrementos de animales y material orgánico ácido en descomposición. En raras ocasiones, se ha
aislado en el suelo cerca de diques de castores o en establos de animales de granja. Puede infectar a los perros,
además de a los humanos. Las conidias de B. dermatitidis inhaladas se convierten dentro de los pulmones, a 37 °C,
en grandes levaduras invasivas con 8 a 15                                   sta 30 m) que forman yemas de base
amplia. La histopatología se caracteriza por infiltrados de células mononucleares mezcladas con células gigantes
alrededor de las grandes levaduras, con alguna formación de granulomas, necrosis, fibrosis y, sobre todo en las
lesiones cutáneas, áreas focales de supuración infiltradas por neutrófilos.

    Síntomas y signos

    La blastomicosis autolimitada aguda rara vez se reconoce clínicamente. La blastomicosis pulmonar tiende a
ocurrir en casos individuales de infección progresiva que requieren tratamiento. Pueden existir infiltrados focales o
difusos, a veces como bronconeumonía focal que se abre en abanico desde el hilio y recuerda a una neoplasia. La
mayoría de las veces, la infección tiene un comienzo insidioso y es crónica. Los síntomas son inespecíficos y
pueden incluir tos seca o productiva, dolor torácico, disnea, fiebre, escalofríos y sudación profusa. Algunos
pacientes sufren infecciones rápidamente progresivas y a veces se produce síndrome de distrés respiratorio del
adulto.
    En la blastomicosis diseminada extrapulmonar, la diseminación hematógena puede conducir a infección local de
la piel, próstata, epidídimos, testículos, riñones, vértebras, extremos de los huesos largos, tejidos subcutáneos,
encéfalo, mucosa oral o nasal, ganglios linfáticos, médula ósea y otros tejidos. En ocasiones, las áreas suprayacentes
a lesiones óseas aparecen tumefactas, calientes y dolorosas. Algunas lesiones genitales se manifiestan como
tumefacción epididimaria dolorosa, molestias perineales profundas o hipersensibilidad prostática en el tacto rectal.
Las lesiones cutáneas son las más frecuentes con mucho, pueden tener carácter único o múltiple y se pueden
asociar o no con afectación pulmonar clínicamente aparente. Es frecuente la aparición de pápulas o papulopústulas
en las superficies expuestas, que se extienden con lentitud. En los bordes de avance se forman abscesos miliares
indoloros, con tamaño variable entre puntiformes y hasta de 1 mm de diámetro. La superficie de las lesiones
puede mostrar papilas verrucosas irregulares. Conforme aumentan las lesiones de tamaño, sus centros se aclaran y
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quedan cicatrices atróficas. Una lesión individual desarrollada por completo, aparece como una mancha verrucosa
elevada, en general con >=2 cm de ancho y borde bien delimitado, de color rojo púrpura y tachonado de
abscesos. En los casos con superinfección bacteriana se puede observar ulceración.

    Diagnóstico

     El cultivo es definitivo, pero el diagnóstico es casi igual de seguro si el examen directo del esputo, el pus o la
orina revela levaduras características, de paredes gruesas y no capsuladas, con 8 a 15
forman yemas de base ancha. La histopatología con tinción de plata metenamina de Gomori, de Gridley o PAS,
también permite diferenciar esas levaduras de las células más pequeñas de C. neoformans, que forman yemas con
base estrecha y que, a diferencia de B. dermatitidis, son capsuladas y se tiñen con mucicarmina de Mayer o con la
técnica de Masson-Fontana para melanina. La blastomicosis puede producir reacción cruzada en las pruebas para
antígeno de H. capsulatum, pero la sensibilidad de la prueba es incierta. No existen otras técnicas serológicas o
pruebas cutáneas útiles para el diagnóstico.
     La blastomicosis pulmonar se presta al diagnóstico diferencial con otras micosis, tuberculosis y neoplasias. Las
lesiones cutáneas se pueden confundir con las de esporotricosis, tuberculosis, yodismo o carcinoma basocelular.
La afectación genital puede imitar a la tuberculosis.

    Pronóstico y tratamiento

     La blastomicosis no tratada suele ser lentamente progresiva y en último término fatal. El itraconazol oral se
emplea para la blastomicosis leve o moderada. El fluconazol parece ser menos efectivo. No se ha definido la dosis
óptima, pero se pueden emplear 400 a 800 mg/d v.o. para los pacientes con blastomicosis leve que no toleran el
itraconazol. La anfotericina B es el fármaco de elección para la infección grave que pone en peligro la vida del
paciente, y suele resultar eficaz.

Paracoccidioidomicosis (Blastomicosis sudamericana)

    Micosis progresiva de la piel, las mucosas, los ganglios linfáticos y los órganos internos, causada por
Paracoccidioides brasilensis.
    La infección aparece sólo en zonas bien delimitadas de América de Sur y Centroamérica y es más frecuente en
varones con 20 a 50 años de edad, sobre todo en cultivadores de café de Colombia, Venezuela y Brasil. Aunque
relativamente infrecuente como infección oportunista, la paracoccidioidomicosis se encuentra a veces en pacientes
inmunocomprometidos, incluyendo los que sufren SIDA.
    No se ha definido el hábitat natural específico d P. brasiliensis, pero probablemente existe en el suelo como
moho y las infecciones pueden seguir a la inhalación de conidias (esporas). Las conidias se convierten en levaduras
con capacidad invasiva dentro de los pulmones a 37° C, y podrían diseminarse hacia otros lugares por vía
hematógena y a través de los linfáticos.

    Síntomas y signos

    La infección mucocutánea afecta la mayoría de las veces a la cara, en especial a las uniones mucocutáneas de la
boca y la nariz. Suelen existir abundantes levaduras dentro de lesiones puntiformes en la base granular de las
úlceras, que aumentan de tamaño con lentitud. Los ganglios linfáticos regionales se agrandan, desarrollan necrosis
y descargan un material necrótico a través de la piel. Las infecciones linfáticas se caracterizan por agrandamiento
indoloro de los ganglios, con más frecuencia de los cervicales, supraclaviculares o axilares. Las infecciones
viscerales provocan lesiones focales sobre todo del hígado, el bazo y los ganglios linfáticos abdominales,
acompañadas a veces de dolor en el abdomen. En las infecciones mixtas se encuentran mezclas diversas de los tres
patrones.

    Diagnóstico, pronóstico y tratamiento

    El cultivo es diagnóstico, aunque la presencia en los especímenes de grandes levaduras (con frecuencia >15
m) con gemación múltiple características proporciona una fuerte evidencia presuntiva.
    Las infecciones clínicamente aparentes son en general crónico y progresivo, pero de modo habitual no fatales.
Los azoles resultan muy eficaces. El itraconazol oral se considera en general el fármaco de elección. La anfotericina
B también puede eliminar la infección y se usa con frecuencia en los casos más graves. Las sulfamidas, ampliamente

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utilizadas en algunos países por su precio bajo, pueden suprimir el crecimiento del hongo y mejorar las lesiones,
pero no son curativas.

Esporotricosis

     Infección causada por el moho saprofito Sporothrix schenckii, que suele comenzar en zonas de la piel que han
sufrido un traumatismo y se extiende a través de los linfáticos para formar primero nódulos y después, si no se
trata, abscesos y úlceras.
     S. schenckii se encuentra en los arbustos de rosales y de agracejo, en el musgo y en el estiércol vegetal. La
infección es más frecuente en horticultores, jardineros, campesinos y madereros.

    Síntomas y signos

     Las infecciones linfocutáneas son las más frecuentes. Pueden ocurrir en cualquier lugar del cuerpo, pero de
forma característica afectan a la mano y el brazo, aunque las lesiones primarias pueden aparecer también en las
superficies expuestas de los pies o la cara. De modo ocasional, sin lesiones linfocutáneas primarias, se afectan los
pulmones o la diseminación hematógena provoca afectación de otros tejidos, en especial las articulaciones
periféricas. La lesión primaria puede tener el aspecto de una pequeña pápula no dolorosa o, en ocasiones, de un
nódulo subcutáneo con expansión lenta que acaba por experimentar necrosis y a veces se ulcera. En los casos
típicos, pocos días o semanas más tarde, una cadena de ganglios linfáticos comienza a aumentar de tamaño lenta
pero progresivamente, para formar nódulos subcutáneos movibles. En ausencia de tratamiento, la piel
suprayacente se hace roja y más tarde puede necrosarse, a veces con formación de un absceso, ulceración y
superinfección bacteriana. Resulta notable la ausencia de signos y síntomas sistémicos de infección. Las lesiones
linfocutáneas rara vez o nunca conducen a diseminación hematógena hasta otros lugares. Sin embargo, se
encuentran casos raros de diseminación, en general con infección indolente de múltiples articulaciones periféricas,
a veces de huesos y, con menos frecuencia, de genitales, hígado, bazo, riñones o meninges. La inhalación de
esporas puede causar en casos raros neumonía crónica, que se manifiesta con cavidades o infiltrados locales, sobre
todo en pacientes con enfermedad pulmonar crónica previa.

    Diagnóstico, pronóstico y tratamiento

     La enfermedad se debe diferenciar de las infecciones locales causadas por Mycobacterium tuberculosis,
micobacterias atípicas, Nocardia y otros microorganismos. El cultivo de muestras de zonas con infección activa
proporciona el diagnóstico definitivo. Las levaduras de S. schenckii se pueden ver rara vez en especímenes tisulares
fijados, sobre todo con tinciones especiales. Las pruebas serológicas no se encuentran disponibles con facilidad. Es
frecuente el retraso del tratamiento, debido a que durante la fase temprana sin diseminación, la lesión primaria se
confunde con una picadura de araña, sobre todo en regiones donde abundan especies de arañas capaces de
producir aracnoidismo necrótico.
     La esporotricosis linfocutánea es crónica e indolente, pero potencialmente letal sólo en casos con sepsis por
superinfección bacteriana. El itraconazol oral constituye el fármaco de elección; ha sustituido a la administración
prolongada de solución saturada de yoduro potásico, que es menos eficaz y causa efectos tóxicos con mucha más
frecuencia. La anfotericina B i.v. cura la mayoría de los casos sistémicos, pero son frecuentes las recidivas. Es
posible que el itraconazol resulte más eficaz, aunque sólo existe experiencia limitada.

Criptococosis (Torulosis; blastomicosis europea)

     Infección adquirida por inhalación de tierra contaminada con la levadura capsulada Cryptococcus neoformans,
que puede causar enfermedad pulmonar autolimitada o diseminarse, sobre todo a las meninges, pero en ocasiones
a la piel, los huesos, las vísceras u otros órganos.

    Etiología e incidencia

     La distribución es mundial. La criptococosis es una infección oportunista definididora del SIDA, aunque los
pacientes con enfermedad de Hodgkin, otros linfomas o sarcoidosis, y los que reciben tratamiento a largo plazo
con corticosteroides, experimentan también riesgo aumentado de criptococosis. La enfermedad diseminada
progresiva se puede encontrar también en personas sin inmunocompromiso obvio, con más frecuencia en varones
>40 años. En estos casos es más frecuente la meningitis crónica, de modo habitual sin lesiones pulmonares
clínicamente evidentes. De forma típica, la inflamación meníngea no es extensa y existen múltiples lesiones
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intracerebrales microscópicas. Pueden observarse granulomas meníngeos y lesiones encefálicas focales más
grandes.

    Síntomas y signos

    Aunque la mayoría de las infecciones criptocócicas tienen un curso autolimitado, subagudo o crónico, en los
pacientes con SIDA se pueden presentar con neumonía progresiva grave, disnea aguda y un patrón radiológico
sugestivo de infección por Pneumocystis. La afectación cutánea diseminada es posible en cualquier persona afecta y
causa lesiones pustulosas, papulares, nodulares o ulceradas, que a veces recuerdan al acné, el molluscum
contagiosum o el carcinoma basocelular. También pueden aparecer focos de infección en los nódulos subcutáneos,
los extremos de los huesos largos, las articulaciones, el hígado, el bazo, los riñones, la próstata u otros lugares.
Los tejidos afectos contienen en los casos típicos masas quísticas de levaduras, con aspecto gelatinoso debido a la
acumulación de polisacárido capsular criptocócico, pero con cambios inflamatorios mínimos o nulos, sobre todo
en el encéfalo.
    Las lesiones primarias de los pulmones suelen ser asintomáticas y autolimitadas. En individuos
inmunocompetentes, las lesiones pulmonares aisladas cicatrizan a veces de forma espontánea sin producir
diseminación, incluso en ausencia de tratamiento. La neumonía suele causar tos y otros síntomas respiratorios
inespecíficos. Rara vez se produce pielonefritis con necrosis de las papilas renales. Además de las lesiones
cutáneas, las lesiones focales en huesos, vísceras abdominales u otros tejidos suelen producir síntomas escasos o
nulos.
    La mayoría de los síntomas de la meningitis criptocócica son atribuibles a tumefacción encefálica y suelen tener
carácter inespecífico, como cefalea, visión borrosa, confusión, depresión, agitación u otros cambios conductuales.
Excepto la parálisis ocular o facial, los signos focales son raros hasta relativamente tarde en el curso de la
infección. Es posible la ceguera por edema cerebral o por afectación directa de los tractos ópticos. La fiebre suele
ser baja y falta muchas veces. Los pacientes con SIDA pueden desarrollar pocos síntomas o ninguno, con LCR
normal excepto por la presencia de muchas levaduras. Sin embargo, lo habitual es que estén aumentadas las
proteínas y exista pleocitosis mononuclear en el LCR, si bien en ocasiones predominan los neutrófilos. La glucosa
está baja con frecuencia, y en la mayoría de los casos se observan levaduras capsuladas con yemas de base
estrecha en las extensiones teñidas con tinta china. El antígeno polisacarídico capsular criptocócico se detecta en
el LCR y/o el suero de >90% de los pacientes con meningitis.

    Diagnóstico

    El cultivo es definitivo. La mayoría de las veces el LCR, el esputo y la orina contienen microorganismos, y los
hemocultivos pueden ser positivos en las infecciones intensas, sobre todo en las relacionadas con SIDA. El
diagnóstico es sugerido con fuerza por la identificación de levaduras capsuladas y gemadas observadas por
personal experimentado en las extensiones de líquidos corporales, secreciones, exudados u otras muestras. En los
especímenes tisulares fijos también se pueden observar levaduras capsuladas, que se identifican como C.
neoformans por la positividad de la tinción con mucicarmín o con el colorante de Masson-Fontana. La prueba de
aglutinación de partículas de látex para antígeno capsular es positiva en las muestras de LCR y/o de sangre en más
del 90% de los pacientes con meningitis, aunque se pueden encontrar resultados positivos falsos, de modo habitual
con títulos ¾1:8, sobre todo en pacientes con factor reumatoide positivo. En los casos de criptococosis
diseminada con meningitis, C. neoformans se cultiva frecuentemente en la orina, y los focos de infección prostáticos
persisten en ocasiones a pesar la eliminación de los microorganismos en el sistema nervioso central.

    Tratamiento

     Los pacientes sin inmunocompromiso quizás no requieran tratamiento si sólo presentan afectación pulmonar
localizada, lo que puede confirmarse por la normalidad del análisis de LCR, cultivos negativos de LCR y orina, y
ausencia de indicios de lesiones cutáneas, óseas y de otros órganos extrapulmonares. En los casos sin meningitis,
las lesiones localizadas de piel, huesos u otros órganos requieren tratamiento antimicótico sistémico, pero no se
han definido las pautas óptimas en ensayos comparativos. La anfotericina B i.v., con o sin fluocitosina, se ha
mostrado eficaz en la mayoría de los pacientes, pero más recientemente se han descrito éxitos con tratamiento
oral.
     Para la meningitis de pacientes sin SIDA, la pauta estándar usa anfotericina B, 0,3 mg/kg/d i.v., combinada con
fluocitosina, 100 a 150 mg/d v.o. (25 a 37,5 mg c 6 h) durante 6 sem. Se deben valorar las funciones renal y
hematológica antes del tratamiento y de forma periódica a lo largo del ciclo de terapia. Lo ideal es vigilar los
niveles sanguíneos de fluocitosina para evitar la acumulación tóxica. Resulta más difícil administrar fluocitosina sin
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riesgo a pacientes con insuficiencia renal o disfunción medular previas. Los enfermos que no toleran la fluocitosina
suelen recibir dosis más altas de anfotericina B, de modo habitual 0,6 mg/kg/d. El fluconazol también es eficaz en
pacientes con infecciones leves y sin factores de riesgo aparentes.
     En los pacientes con SIDA la respuesta terapéutica es subóptima con más frecuencia. A pesar de todo, la
anfotericina B y la fluocitosina se recomiendan para el tratamiento inicial de los estos pacientes, al menos durante
2 sem. Después se puede emplear el fluconazol oral (200 a 400 mg/d). En los enfermos con criptococosis y SIDA,
el tratamiento inicial con fluconazol se asoció con una mortalidad precoz mayor que la obtenida con la terapia con
anfotericina B. Es frecuente la recidiva al suspender el tratamiento, por lo que resulta necesaria la terapia
supresora a largo plazo, preferiblemente con fluconazol, 200 a 400 mg/d v.o. También se pueden emplear dosis
semanales de anfotericina B para prevenir las recidivas. Se están ensayando dosis más altas de fluconazol, que
quizás aumenten la efectividad. En general, los cultivos deben ser negativos durante al menos 2 sem antes de
suspender el tratamiento en pacientes sin SIDA.
     Todavía no se han definido la dosis óptima de fluconazol ni la duración del tratamiento para la meningitis
criptocócica en pacientes sin SIDA. El itraconazol se ha empleado también con éxito para el tratamiento global o
de mantenimiento en la meningitis criptocócica, aunque al parecer es menos eficaz que el fluconazol. En ausencia
de SIDA, los títulos de antígeno deben disminuir progresivamente durante el tratamiento con éxito.

Candidiasis sistémica (Candidosis, moniliasis)

    Infecciones sistémicas causadas por especies de Candida, sobre todo por C. albicans, que se manifiestan como
fungemia, endocarditis, meningitis y/o lesiones focales en hígado, bazo, riñones, huesos, piel, tejido subcutáneo y
otros tejidos.

    Etiología e incidencia

     Las especies de Candida son comensales que colonizan el tracto gastrointestinal normal y a veces la piel. A
diferencia de otras micosis sistémicas, la candidiasis tiene un origen endógeno y en general no se adquiere desde el
medio ambiente próximo.
     Las infecciones debidas a especies de Candida representan alrededor del 80% de todas las micosis sistémicas
importantes. Candida es ahora el cuarto microorganismo encontrado con más frecuencia en las infecciones del
torrente sanguíneo, y la causa más común de infecciones micóticas en personas inmunocomprometidas. La
frecuencia de candidiasis nosocomial aumentó al menos cinco veces durante la década de los 80, lo que la
convierte en una de las infecciones más comunes adquiridas en el hospital. Aunque muchas veces constituye un
problema relativamente leve, se puede asociar con un exceso de mortalidad                                            tos
atribuibles a la candidiasis y no a la enfermedad subyacente) y con prolongación de la estancia hospitalaria.
     La candidiasis invasiva suele ocurrir en pacientes inmunocomprometidos y la mayoría de las veces está causada
por C. albicans o C. tropicalis. Sin embargo, está aumentando la frecuencia de infecciones producidas por C. glabrata
(antes Torulopsis glabrata) y otras especies de Candida. La candidiasis oral (muguet) es frecuente en pacientes con
SIDA o con otras causas de alteración de la inmunidad mediada por células T, y también puede aparecer en otros
individuos. La candidiasis que afecta al esófago, la tráquea, los bronquios o los pulmones es una infección
oportunista definidora del SIDA. La forma mucocutánea complica con frecuencia al SIDA, pero la diseminación
hematógena es inusual hasta que el inmunocompromiso se hace profundo. La candidiasis vaginal es frecuente en las
mujeres, incluso en aquéllas con inmunidad normal, en especial después de la administración de antibióticos. Los
pacientes neutropénicos que reciben quimioterapia antineoplásica experimentan un elevado riesgo de candidiasis
diseminada en potencia letal. La candidemia y sobre todo la endoftalmitis hematógena son infecciones
nosocomiales frecuentes en pacientes no neutropénicos sometidos a hospitalización prolongada; la infección
guarda relación muchas veces con múltiples traumatismos o intervenciones quirúrgicas, ciclos repetidos de
tratamiento antibacteriano de amplio espectro y/o hiperalimentación i.v. Las vías i.v. y el tracto gastrointestinal
representan las puertas de entrada más habituales. La endocarditis está relacionada muchas veces con abuso de
drogas i.v., válvulas protésicas o traumatismo intravascular. La fungemia puede provocar meningitis, así como
infecciones focales en piel, tejido subcutáneo, huesos, articulaciones, hígado, bazo, riñones, ojos y otros tejidos.

    Síntomas y signos

    La esofagitis se manifiesta la mayoría de las veces por disfagia. Los síntomas de las infecciones respiratorias son
inespecíficos, como la tos. Las infecciones vaginales causan prurito ardor y exudado. La candidemia suele cursar
con fiebre, pero los demás síntomas son típicamente inespecíficos. A veces aparece un síndrome que recuerda a la
sepsis bacteriana, con curso fulminante que puede incluir shock, oliguria, insuficiencia renal y coagulación
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intravascular diseminada. La endoftalmitis hematógena comienza con placas blancas en la retina que pueden causar
ceguera al progresar la inflamación destructiva, y que se extienden hasta opacificar el vítreo y originar cicatrices en
potencia irreversibles. La mayoría de las veces no existen síntomas durante las fases precoces de la endoftalmitis
por Candida. Si no se inicia el tratamiento antes de comenzar los síntomas, es probable la pérdida de visión
significativa o incluso total en el ojo afecto. En pacientes neutropénicos, la afectación ocular se suele manifestar
por hemorragias retinianas; también pueden aparecer lesiones cutáneas papulonodulares, eritematosas y
vasculíticas.

    Diagnóstico

    Puesto que las especies de Candida son comensales, su aislamiento a partir del esputo, boca, vagina, orina,
heces o piel no significa necesariamente una infección con invasión progresiva. También es necesario que exista
alguna lesión clínica característica y datos histopatológicos de invasión tisular. La positividad de los cultivos de
sangre, LCR, líquido pericárdico o biopsias tisulares proporciona evidencia definitiva de la necesidad de
tratamiento sistémico. También es diagnóstico el aspecto histopatológico de la típica combinación de levaduras,
seudohifas y/o hifas en especímenes de tejidos. A pesar de todo, el tratamiento antimicótico se inicia muchas veces
sobre bases presuntivas. Se han introducido varios métodos serológicos para detectar anticuerpos o antígenos,
pero ninguno de ellos posee especificidad y sensibilidad suficientes para confirmar o descartar el diagnóstico en
pacientes graves.

    Pronóstico y tratamiento

    Todas las formas de candidiasis diseminada deben ser consideradas graves, progresivas y en potencia letales.
Las anomalías predisponentes, como neutropenia, desnutrición o diabetes descompensada, deben ser corregidas o
al menos controladas, si es posible. Para los pacientes más graves, en especial para los que sufren
inmunocompromiso intenso, se recomienda la anfotericina B i.v., sola o combinada con fluocitosina. El fluconazol
es tan eficaz como la anfotericina B para tratar la candidemia en pacientes sin neutropenia, y datos preliminares
sugieren que puede ser efectivo también en presencia de neutropenia. Sin embargo, las infecciones causadas por C.
cruzii no responden al fluconazol y se deben tratar con anfotericina B; algunas otras especies de Candida son
menos sensibles al fluconazol que C. albicans, en particular C. glabrata. Para el tratamiento inicial se pueden utilizar
dosis altas de fluconazol oral o, si es necesario, intravenoso (600 mg/d o más), a la espera de la identificación de la
especie y los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro, excepto en hospitales con alta prevalencia de
infecciones por C. cruzii u otros microorganismos resistentes al fluconazol. En esos casos se debe usar la
anfotericina B para el tratamiento inicial. Sin embargo, no se han hecho ensayos comparativos completos y todavía
no se ha definido la dosis óptima de fluconazol para tratar la candidiasis sistémica. La mayoría de los expertos
recomiendan 400 a 800 mg/d (v.o. o, si es necesario, i.v.), sobre todo si se tiene en cuenta que algunas especies de
Candida son más resistentes al fluconazol que C. albicans. En particular, en los hospitales con frecuencia alta de
infección por C. cruzii se debe utilizar la anfotericina B para el tratamiento inicial, hasta que se disponga de los
resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro. También pueden ser efectivos otros azoles, pero no se dispone de
datos comparativos sobre su eficacia. La endocarditis por Candida requiere casi siempre sustitución valvular,
aunque se puede ensayar el tratamiento supresor a largo plazo con fluconazol.
    No se dispone de estudios controlados para elegir el tratamiento óptimo contra otras formas de candidiasis
diseminada. La mayoría de los expertos recomiendan la anfotericina B, pero es posible que las dosis altas de
fluconazol proporcionen la misma efectividad. No se han determinado las pautas estándar para la meningitis por
Candida. La anfotericina B i.v. ha tenido éxito en algunos pacientes, pero muchas veces fue necesaria administrarla
por vía intratecal. También se han publicado buenos resultados con fluconazol. En general se emplean 400 a 800
mg/d (v.o. o, si es necesario, i.v.). Algunos casos de meningitis por Candida se han resuelto espontáneamente, sin
tratamiento antimicótico específico.

Aspergilosis

    Infecciones oportunistas causadas por especies de Aspergillus. La inhalación de conidias conduce a la
proliferación de hifas, con invasión de los vasos sanguíneos, necrosis hemorrágica, infarto y posible diseminación a
otros órganos en pacientes susceptibles.
    Aspergillus es uno de los mohos ambientales más comunes, presente con frecuencia en vegetales
descompuestos (estiércol), materiales aislantes (paredes o techos alrededor de vigas de acero), conductos de aire
acondicionado o de calefacción, pabellones de quirófanos y habitaciones de enfermos, utensilios hospitalarios y
polvo transportado por el aire. Las infecciones invasivas se suelen producir en pacientes susceptibles por
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inhalación de conidias o, en ocasiones, por invasión directa de la piel dañada. Algunos importantes factores de
riesgo comprenden neutropenia, administración a largo plazo de dosis altas de corticosteroides, trasplante de
órganos (en especial de médula ósea), trastornos hereditarios de la función de los neutrófilos, como la
enfermedad granulomatosa crónica, y, en ocasiones, SIDA.

    Síntomas y signos

     Puede producirse colonización no invasiva o, rara vez, mínimamente invasiva de lesiones pulmonares cavitarias
previas, con formación de una bola de hongos (aspergiloma) o aspergilosis progresiva crónica. El aspergiloma se
caracteriza por crecimiento saprofítico, no invasivo, de masas enmarañadas de hifas, con exudado fibrinoso y
pocas células inflamatorias, y en los casos típicos aparece encapsulado por tejido fibroso. El aspergiloma se suele
formar y crecer gradualmente dentro de cavidades pulmonares debidas en principio a bronquiectasias, neoplasias,
tuberculosis, otras infecciones pulmonares crónicas o incluso aspergilosis invasiva en fase de resolución. Rara vez
se producen lesiones pulmonares invasivas necrotizantes crónicas, de modo habitual relacionadas con la
administración de corticosteroides.
     La aspergilosis invasiva superficial primaria es rara, pero puede ocurrir en quemaduras, debajo de apósitos
oclusivos, después de traumatismos corneales (queratitis) o en los senos, la nariz o el conducto auditivo. La
aspergilosis pulmonar invasiva suele progresar con rapidez, hasta provocar insuficiencia respiratoria progresiva, en
último término fatal, a menos que se administre tratamiento pronto e intensivo. A. fumigatus es el agente causal
más común. La aspergilosis diseminada puede afectar al hígado, los riñones, el encéfalo u otros tejidos y suele ser
mortal. La aspergilosis invasiva primaria puede comenzar también como sinusitis invasiva, de modo habitual por A.
flavus, con fiebre, rinitis y cefalea. Se pueden formar lesiones cutáneas necrosantes en la nariz o los senos, quizás
existan ulceraciones en el paladar o las encías, son posibles los signos de trombosis del seno cavernoso y a veces
aparecen lesiones pulmonares o diseminadas. Una forma alérgica de aspergilosis pulmonar conduce a infiltrados
inflamatorios no relacionados con invasión micótica de los tejidos.

    Diagnóstico

     Puesto que Aspergillus es común en el medio ambiente, la positividad de los cultivos de esputos se puede deber
a contaminación ambiental por esporas transportadas por el aire, o a colonización no invasiva en pacientes con
enfermedad pulmonar crónica. Los esputos de pacientes con aspergilomas no suelen mostrar Aspergillus en los
cultivos, puesto que las cavidades están con frecuencia aisladas de las vías aéreas. Una bola de hongos movible
dentro de una lesión cavitaria representa el hallazgo característico en la radiografía o la TC, aunque también puede
estar causada por otros mohos saprofíticos. Los cultivos de esputos son positivos con frecuencia todavía menor
en los pacientes con aspergilosis pulmonar invasiva, probablemente debido a que la enfermedad progresa sobre
todo mediante invasión vascular e infarto tisular. Sin embargo, la positividad del cultivo de esputo o de líquido de
lavado bronquial proporciona fuerte evidencia presuntiva de aspergilosis invasiva, si se obtiene en pacientes con
susceptibilidad aumentada a causa de neutropenia, tratamiento corticosteroideo o SIDA. La mayoría de las
lesiones son focales y sólidas, aunque la radiografía o la TC detectan a veces un signo del halo, una sombra aérea
fina alrededor de un nódulo, que representa cavitación dentro de una lesión necrótica. En algunos pacientes se
encuentran infiltrados difusos generalizados. La progresión suele ser extremadamente rápida. Sin embargo, puede
observarse aspergilosis invasiva crónica, sobre todo en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, un
defecto hereditario de las células fagocíticas.
     Muchos enfermos con alto riesgo de aspergilosis invasiva sufren trombocitopenia, y es común la insuficiencia
respiratoria, por lo que puede resultar difícil obtener especímenes de biopsia. Además, tanto el cultivo como el
estudio histopatológico pueden ser negativos en las biopsias tomadas de tejidos infectados, debido a que las
muestras pueden no incluir focos pequeños de invasión vascular, y mostrar sólo necrosis inespecífica en áreas con
infarto secundario. Por tanto, la mayoría de las decisiones sobre la necesidad de tratamiento se basan en datos
clínicos presuntivos. La tinción con plata o PAS puede revelar en el estudio histopatológico invasión característica
de los vasos sanguíneos por hifas tabicadas, con diámetros regulares y ramificación dicotomía (en forma de Y). A
pesar de todo, otras micosis oportunistas menos comunes pueden mostrar histopatología similar.
     La TC puede ser muy sugestiva en la sinusitis invasiva y es posible diagnosticarla mediante rinoscopia anterior;
la confirmación del diagnóstico se basa en el cultivo y el estudio histopatológico de biopsias de las lesiones
necróticas. Otras lesiones superficiales invasivas se pueden diagnosticar mediante cultivo e histopatología. Los
hemocultivos son casi siempre negativos, incluso en los raros casos de endocarditis. Las grandes vegetaciones
liberan con frecuencia émbolos de tamaño apreciable, que pueden ocluir los vasos sanguíneos y proporcionar
especímenes para el diagnóstico.


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    Se han introducido diversas pruebas serológicas, pero tienen valor limitado para el diagnóstico rápido de la
aspergilosis invasiva aguda, en potencia letal. La detección de antígenos, como los galactomananos, puede ser
específica pero no tiene sensibilidad suficiente para identificar la mayoría de los casos en fases tempranas.

    Pronóstico y tratamiento

     Los aspergilomas no necesitan tratamiento antimicótico sistémico (ni responde a él), pero pueden requerir
resección debido a los efectos locales, sobre todo por hemoptisis. Las infecciones invasivas exigen en general
tratamiento intensivo con anfotericina B i.v., aunque el itraconazol oral (pero no el fluconazol) puede ser eficaz en
algunos casos. La aspergilosis invasiva aguda con progresión rápida suele producir la muerte en poco tiempo, por
lo que se debe iniciar lo antes posible el tratamiento con dosis altas de anfotericina B (en general 1,0 mg/kg/d,
aunque se han empleado hasta 1,5 mg/kg/d, de modo habitual en dosis fraccionarias). La adición de fluocitosina
puede resultar beneficiosa en algunos pacientes, pero la insuficiencia renal causada inevitablemente por las dosis
altas de anfotericina B, facilita la acumulación de la fluocitosina y aumenta la probabilidad de toxicidad. La dosis de
fluocitosina se debe ajustar de acuerdo con la función renal.
     Varios preparados modernos de anfotericina B con lípidos, han sido aprobados para uso en la aspergilosis
invasiva que no responde al preparado coloidal estándar. Si la insuficiencia renal progresiva exige disminuir la dosis
de anfotericina B hasta niveles subóptimos, las nuevas fórmulas lipídicas son menos tóxicas que el deoxicolato de
anfotericina B y se han mostrado eficaces. Sin embargo, todavía no se han completado estudios comparativos
directos con las diferentes presentaciones.
     El itraconazol está siendo evaluado en ensayos comparativos y ya ha proporcionado éxitos en casos
moderadamente graves. De modo habitual, la curación completa exige corrección de la inmunosupresión (p. ej.,
resolución de la neutropenia, interrupción del tratamiento con corticosteroides). Es frecuente la reactivación
cuando vuelve a producirse neutropenia.

Mucormicosis (Zigomicosis, ficomicosis)

    Infección con invasión tisular, producida por hifas anchas, no tabicadas y con forma irregular de diversas
especies de hongos, entre ellas las pertenecientes a los géneros Rhizopus, Rhizomucor, Absidia y Basidiobolus.
    Estas infecciones son más frecuentes en pacientes inmunosuprimidos, con diabetes mal controlada o que
reciben desferrioxamina, un fármaco quelante del hierro.

    Síntomas y signos

     La mucormicosis rinocerebral es la forma más común, pero a veces se encuentran lesiones primarias cutáneas,
pulmonares o gastrointestinales, y también es posible la diseminación hematógena a otros lugares. Las infecciones
rinocerebrales suelen ser fulminantes y con frecuencia resultan mortales. Las lesiones necróticas aparecen en la
mucosa nasal y a veces en el paladar. La invasión vascular por hifas conduce necrosis tisular progresiva, que puede
afectar al tabique nasal, al paladar y a los huesos alrededor de las órbitas o los senos. Las manifestaciones pueden
incluir dolor, fiebre, celulitis orbital, proptosis, exudado nasal purulento y necrosis de las mucosas. La extensión
progresiva de la necrosis hasta afectar al encéfalo puede provocar signos de trombosis del seno cavernoso,
convulsiones, afasia o hemiplejía. Los pacientes con cetoacidosis diabética se afectan más frecuentemente, pero las
infecciones oportunistas pueden aparecer también en relación con la administración de desferrioxamina, así como
en pacientes con insuficiencia renal crónica o inmunosupresión, sobre todo en casos de neutropenia o tratamiento
con dosis altas de corticosteroides. Las infecciones pulmonares recuerdan a la aspergilosis invasiva. Se han descrito
casos de infección cutánea por Rhizopus bajo apósitos oclusivos.

    Diagnóstico y tratamiento

     El diagnóstico exige un alto índice de sospecha y el examen concienzudo de muestras tisulares, en busca de
hifas grandes no tabicadas con diámetros y patrones de ramificación variables, teniendo en cuenta que gran parte
de los detritos necróticos no contienen microorganismos. Por razones no claras, los cultivos suelen ser negativos,
incluso cuando se observan con claridad hifas en los tejidos. Es frecuente que la TC y las radiografías subestimen o
no detecten la destrucción ósea significativa.
     El tratamiento antimicótico eficaz requiere control de la diabetes o, si es posible, mejoría de la
inmunosupresión o interrupción del tratamiento con desferrioxamina. Se debe utilizar la anfotericina B i.v., puesto
que los azoles son ineficaces. Puede ser necesario el desbridamiento quirúrgico del tejido necrótico, dado que la
anfotericina B no penetra en esas zonas avasculares para eliminar los microorganismos restantes.
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Micetoma (Maduromicosis, pie de Madura)

    Infección local crónica y progresiva causada por hongos o bacterias, que afecta a los pies, las extremidades
superiores o la espalda y se caracteriza por tumefacción y formación de múltiples tractos fistulosos.
    Más de la mitad de los casos se deben a bacterias, sobre todo a especies de Nocardia y otros actinomicetos;
los restantes están causados por alrededor de 20 especies de hongos diferentes. El micetoma se encuentra sobre
todo en regiones tropicales y subtropicales, entre ellas el sudeste de Estados Unidos, y se debe a la entrada de
microorganismos a través de puntos de traumatismos locales en la piel desnuda de los pies, así como en otras
zonas de las extremidades o en la espalda de operarios que transportan vegetales u otros materiales
contaminados. Los hombres con 20 a 40 años de edad son los que se afectan con más frecuencia, probablemente a
causa de traumatismos durante el trabajo al aire libre. La infección se extiende por las áreas subcutáneas contiguas,
provocando tumefacción y formación de múltiples fístulas de drenaje que exudan "granos" característicos,
compuestos de pelotones de microorganismos. La reacción tisular primaria puede ser supurada o granulomatosa,
dependiendo del agente causal específico.

    Síntomas y signos

     La primera lesión puede ser una pápula, un nódulo subcutáneo fijo, una vesícula con base indurada o un
absceso subcutáneo que se rompe para formar una fístula hasta la superficie cutánea. Es frecuente la fibrosis en las
lesiones primarias y a su alrededor. La hipersensibilidad local es escasa o nula en ausencia de superinfección
bacteriana supurada aguda. La infección progresa con lentitud a lo largo de meses o incluso años, con extensión
gradual y destrucción de los músculos, los tendones, las fascias y los huesos vecinos. No existe diseminación
sistémica ni signos o síntomas que sugieran infección generalizada. En último término, la atrofia muscular, la
deformidad y la destrucción tisular impiden el uso del miembro afecto. En los casos avanzados, la extremidad
afectada muestra una enorme hinchazón, con formación de una masa de áreas quísticas con múltiples tractos
sinuosos de drenaje interconectados, y fístulas que descargan un exudado espeso o serosanguinolento en el que se
observan los granos característicos.

    Diagnóstico, pronóstico y tratamiento

    Es posible la identificación presuntiva de los agentes causales mediante examen macroscópico y microscópico
de los granos contenidos en el exudado, que muestran forma irregular, color variable y tamaño entre 0,5 y 2 mm.
El aplastamiento y cultivo de esos gránulos permite la identificación definitiva. Los especímenes pueden contener
múltiples bacterias y hongos, algunos de ellos causas potenciales de superinfección.
    La evolución se puede prolongar durante más de 10 años. La superinfección bacteriana y la sepsis pueden
conducir a la muerte.
    Las sulfamidas y algunos otros fármacos antibacterianos, a veces en combinación, se emplean para tratar las
infecciones por Nocardia. Algunas de las infecciones causadas por hongos (eumicetomas) pueden responder, al
menos en parte, a la anfotericina B, el itraconazol o el ketoconazol, pero muchas de ellas se muestran resistentes a
todos los fármacos antimicóticos disponibles. En la mayoría de los casos se producen recidivas después del
tratamiento antimicótico, y muchos pacientes no mejoran ni empeoran durante el ciclo de terapia. Es necesario el
desbridamiento quirúrgico, y también puede ser necesaria la amputación del miembro para prevenir las graves
infecciones bacterianas secundarias, en potencia fatales.

Cromomicosis y feohifomicosis (Cromoblastomicosis, dermatitis verrucosa, hematomicosis)

    Infecciones de los tejidos subcutáneos, los senos, el encéfalo y otros tejidos, causadas por hongos dematiáceos
con pigmento melánico oscuro (incluyendo especies de los géneros Bipolaris, Cladophialophora, Cladosporium,
Drechslera, Exophiala, Fonsecaea, Phialophora, Xylohypha, Ochroconis, Rhinocladiella, Scolecobasidium y Wangiella).

    Síntomas y signos

    La cromomicosis es una infección cutánea que afecta a personas inmunocompetentes normales, sobre todo en
áreas tropicales y subtropicales, caracterizada por formación de nódulos papilomatosos con tendencia a la
ulceración. La mayoría de estas infecciones comienzan en el pie o la pierna, pero se pueden infectar otras partes
corporales expuestas, sobre todo cuando existen fisuras en la piel. Las pápulas precoces, pequeñas y pruriginosas,
pueden recordar a la dermatofitosis (tiña). Estas pápulas se extienden para formar manchas bien delimitadas, de
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color rojo oscuro o violáceo, con bases induradas. Varias semanas o meses más tarde pueden aparecer nuevas
lesiones, que se proyectan 1 a 2 mm por encima de la piel, a lo largo de las vías de drenaje linfático. Es posible el
desarrollo de proyecciones nodulares con forma de coliflor, de color rojo oscuro o grisáceo, en el centro de las
manchas, que se extienden poco a poco para cubrir las extremidades a lo largo de períodos tan prolongados como
desde 4 a 15 años. Se puede producir obstrucción linfática, el prurito puede ser persistente y las superinfecciones
bacterianas secundarias pueden causar úlceras y, en ocasiones, septicemia.
     Los hongos dematiáceos pueden causar también otros tipos de infección en huéspedes normales, y se están
describiendo cada vez con más frecuencia como oportunistas que infectan a pacientes inmunocomprometidos. La
mayoría de los textos de micología designan estas infecciones extracutáneas como feohifomicosis. Son posibles la
sinusitis invasiva, a veces con necrosis ósea, los nódulos o abscesos subcutáneos, la queratitis, las masas
pulmonares, la osteomielitis, la artritis micótica, los abscesos intramusculares, la endocarditis, los abscesos
encefálicos y la meningitis crónica.

    Diagnóstico, pronóstico y tratamiento

     Las lesiones tardías de cromomicosis tienen un aspecto característico, pero las precoces se pueden confundir
con dermatofitosis. La feohifomicosis se debe diferenciar mediante estudio histopatológico y cultivo de otras
numerosas causas de lesiones infecciosas y no infecciosas extracutáneas faciales. Los hongos dematiáceos se
pueden apreciar con frecuencia en los especímenes tisulares teñidos con hematoxilina y eosina, y aparecen como
cuerpos tabicados parduscos, lo que refleja su contenido de melanina. El colorante de Masson-Fontana para
melanina confirma la presencia del pigmento. Es necesario el cultivo para identificar la especie causal.
     Los hongos dematiáceos rara vez causan infecciones fatales cuando los mecanismos de defensa del huésped
son normales; la enfermedad potencialmente letal es más frecuente en pacientes inmunocomprometidos. El
itraconazol se considera el fármaco antimicótico más eficaz, aunque no todos los pacientes responden. La
fluocitosina resulta útil a veces como tratamiento complementario, puesto que algunas lesiones responden con
rapidez pero en general recidivan. El fluconazol proporciona rara vez regresión de las lesiones y la anfotericina B
es ineficaz. La curación exige en muchos casos la excisión quirúrgica.

Otros hongos oportunistas

    Muchos mohos y levaduras pueden causar infecciones oportunistas, a veces fatales, en pacientes
inmunocomprometidos. Sólo rara vez afectan a personas con defensas intactas. Las levaduras tienden a causar
fungemia, así como infección local de la piel y otros tejidos. Trichosporon beigelii y Blastoschizomyces capitatus afectan
en particular a pacientes con neutropenia. Candida (Torulopsis) glabrata puede causar fungemia, infección del tracto
urinario y, en ocasiones, neumonía y otras infecciones locales, y suele mostrarse más resistente a los azoles o la
anfotericina B que C. albicans. Los lactantes y los adultos debilitados bajo hiperalimentación i.v. con infusiones a
base de lípidos, se muestran susceptibles a la fungemia por Malassezia furfur. Penicillium marneffei ha sido descrito
como invasor oportunista en pacientes con SIDA del sudeste asiático, y se han diagnosticado algunos casos en
Estados Unidos. Las lesiones cutáneas causadas por P. marneffei pueden recordar al molluscum contagiosum. Sobre
todo en pacientes con neutropenia, varios mohos ambientales, entre ellos ciertas especies de los géneros Fusarium
y Scedosporium, pueden causar lesiones vasculíticas focales que imitan a la aspergilosis invasiva. El diagnóstico
específico exige cultivo y determinación de la especie, y tiene importancia vital debido a que no todos esos
microorganismos responden a un solo fármaco antimicótico. Por ejemplo, las especies de Scedosporium se
muestran típicamente resistentes a la anfotericina B. Todavía no se han definido las pautas óptimas de tratamiento
antimicótico para cada uno de estos oportunistas micóticos.




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TEMA XII.- ENFERMEDADES RICKETTSIÓSICAS (Rickettsiosis)

    Enfermedades diversas causadas por rickettsias y manifestadas por comienzo súbito, fiebre durante una o
varias semanas, cefalea, malestar general, postración, vasculitis periférica y, en casi todos los casos, un exantema
característico.
    Las rickettsiosis se dividen en cuatro grupos: tifus (tifus epidémico, enfermedad de Brill-Zinsser, tifus murino
[endémico] y tifus de los matorrales); fiebres manchadas (fiebre manchada de las Montañas Rocosas, rickettsiosis
oriental transmitida por garrapatas y rickettsiosis pustulosa); fiebre Q; fiebre de las trincheras. La ehrlichiosis está
causada por Ehrlichia, una bacteria similar a las rickettsias transmitida a los humanos por garrapatas.
    La mayoría de los miembros del orden Rickettsiales son cocobacilos pleomórficos intracelulares obligados. Se
trata de bacterias verdaderas, ya que poseen enzimas metabólicas y paredes celulares, utilizan el O 2 y se muestran
susceptibles a los antibióticos, aunque requieren células vivas para multiplicarse. La mayoría de las rickettsias son
mantenidas en la naturaleza mediante un ciclo en el que participan un reservorio animal y un insecto vector (de
modo habitual un artrópodo) que infecta a los humanos. Puesto que muchas rickettsias se localizan en
determinadas áreas geográficas, el lugar de residencia del paciente y los viajes recientes pueden facilitar el
diagnóstico.
    Algunas rickettsias se multiplican en el punto de adherencia del artrópodo y producen una lesión local
(escara). Penetran la piel o las mucosas y se multiplican en las células endoteliales de los pequeños vasos
sanguíneos, produciendo vasculitis con proliferación endotelial, infiltración perivascular y trombosis. La
endovasculitis es responsable del exantema, los signos encefalíticos y la gangrena de la piel y otros tejidos.

Diagnóstico diferencial de las enfermedades rickettsiósicas

     La diferenciación entre rickettsiosis y otras enfermedades infecciosas agudas es difícil durante los primeros
días, antes de aparecer el exantema. El antecedente de infestación por piojos o pulgas, o de picadura de garrapata
en un área con rickettsiosis endémica, es útil. En cualquier paciente con enfermedad grave que viva en un área