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Diapositiva 1 by HC111213223844

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									     Dall’immunodeficienza all’infiammazione
     Una rilettura della cooperazione linfocitaria
     con implicazioni diagnostiche.




                               B     T      DC


Parte 1: Le immunodeficienze primitive



 http://www.pediatria.univ.trieste.it > sezione didattica > medicina > lezioni
                MONOCITO

NK              MACROFAGO




         help
                            INF-g




                      T
     B
    Immunodeficenze cellualari



                    Immunodeficenze umorali




                     Anticorpi totali

                                         Anticorpi del figlio

Anticorpi materni



                     6 mesi               12 mesi
ESAMI UTILI A DEFINIRE UNA
IMMUNODEFICIENZA
- Emocromo
       - linfociti
       - neutrofili
       - piastrine

- Immunoglobuline
       - IgA, IgG, IgM

- Anticorpi anti-vaccinali
        - HBsAg, Tetano

- sottopopolazioni linfocitarie e antigeni di superficie
     - CD3, CD4, CD8, CD19, CD25, CD16, CD56, DR, CD45RO, CD45RA

- prove di proliferazione
- prove di funzionalità del neutrofilo
 DIFETTO DEI LINFOCITI T = IMMUNODEFICIENZA COMBINATA


 Omenn
 X-SCID (T-, B+)
 difetto JAK3
                                                        Diminuita
                                                        funzione
                                                        macrofagi
                                         MONOCITO

                   NK                    MACROFAGO




                               help
                                                     INF-g


                                               T
Ipogammaglobulinemia    B


                            Linfopenia
Maschio, Primogenito di genitori non consanguinei
3 settimane: eritrodermia desquamativa
2 mesi:
bronchiolite protratta
Esami:        linfociti: 1500/mm3
              IgE 600, IgA 5, IgG 60, IgM 20
              linf attivati, B-, NK+
              Diminuita risposta alla PHA

3 mesi:
difetto di crescita, diarrea,
epatomegalia, polmonite interstiziale, antigenemia CMV positiva,

4 mesi:
diagnosi di Sindrome di Omenn
(mutazione gene RAG1 = non ricombinazione recettore T = arresto
differenziazione T)

6 mesi:
BMT da mamma HLA identica
SCID = Severe Combined Immune Deficiencies
Immunodeficienza Combinata Grave


- diarrea + bpn in lattante distrofico
- mal virali, fungine, o protozoarie nelle prime settimane di
vita (Candida, Pneumocystis, adenovirus, CMV, EBV,…)
- complicanze sistemiche da vaccini
- decorso grave di banali infezioni
- linfopenia (non proliferazione)
- linfonodi e tonsille assenti o architettura anomala
conta linfocitaria nel sospetto di SCID
Hauge RA, Newcastle, UK (Arch Dis Child 1994)

- frequenza = 1/66000 nati. 45 pazienti
29 % dei SCID sono diagnosticati alla nascita perché fratelli
71 % dopo lo sviluppo di sintomi
- primi sintomi in media a 5 settimane
- prima ammissione in ospedale in media a 4 mesi
- 56% diagnosticati dopo i 6 mesi di età


infezioni respiratorie        91%          Tutti i sintomatici
vomito e diarrea              81%          (eccetto 1) avevano
                                           L<2800
scarsa crescita               88%
                                           prima conta linfocitaria
candidasi                     50%           diagnosi = 7
lesioni cutanee               28%          settimane
          Linfociti: X1000/mcL   % su GB

Nascita   2.0 - 11.0             31%

1 sett    2.0 - 17.0             41%

1m        2.5 - 16.5             56%

6m        4.0 - 13.5             61%

12 m      4.0 - 10.5             61%

4 aa      2.0 - 8.0              50%

8 aa      1.5 - 6.8              39%

21 aa     1.0 - 4.8              34%
Terapia:
trapianto di midollo osseo:
-Ricostituzione del sistema immune


   Problemi:
   - compatibilità: parente sano compatibile / donatore
   - maturazione timica
   - Graft Versus Host
   - Rigetto (in particolare in immunodeficienze con NK
   presenti)
Difetto della catena g del recettore delle citochine (legato al cromosoma X)

      SCID    T-     linfociti T assenti
              B+     B presenti ma non funzionanti
              profonda linfopenia (urgenza di diagnosi precoce!!!)


    Terapia tradizionale:
            trapianto di midollo osseo, ma
            insefficace attecchimento B
                     - necessità IVIG per tutta la vita


    Terapia genica:
            g chain in vettore virale
            ricostotuzione dei linfociti T
            selezione dei T modificati
            recupero funzionale dei linfociti B

    Follow-up 5 anni. Successo completo di 4/5 soggetti trattati.
    Non complicanze del trapianto.
 DIFETTO DEI LINFOCITI B = IPOGAMMAGLOBULINEMIA

 Bruton
 CVID
 Transitoria dell’infanzia
 XLP



                                               MONOCITO

                             NK                MACROFAGO




                                      help

Ipogammaglobulinemia
                                                     T
                                  B
    Diminuzione                              Linfociti T normali
    linfociti B = CD19
Mirko, nato 1992
: peso 50° h 10°
- Ricovero a 1 anno per enterite, IgG basse
- 8 anni: Febbre + tosse da 10 giorni
Rx: focolaio basale sin, bronchite diffusa
Terapia: Sulbactam + Ampicillina ev con rapida risposta
Laboratorio:
18.000 GB, PCR 22 mg/dL
IgA 77 IgG 282 IgM <5
Anti HBV assenti, Isoemoagglutinine assenti (A)
Multitest tetano: +
CD3 92%, CD4 47%, CD8 39%, CD19 0.4%, CD56 6%, HLA-DR 7%
Approfondimento
Proliferazione ai mitogeni: nella norma
Anti-tetano: assenti, Anti polio: assenti
Genetica
Comunicazione
Agammaglobulinemia:
- ID
- rischio di infezioni gravi che, se non prontamente ed
adeguatamente trattate, possono essere fatali.
- trattamento IG EV al dosaggio di almeno 400 mg/kg ad
intervalli regolari di 21 giorni
- aggressiva terapia antibiotica in occasione di ogni episodio
febbrile od infettivo
-La terapia sostitutiva con immunoglobuline deve essere adattata al
singolo paziente e ai suoi sintomi
Difetti della cooperazione:
Immunodeficienze combinate senza linfopenia

 Immunodeficienza con Iper IgM




                                   - primo anno di vita
                                   - difetto di IgA
 IgA                               - IgG = o , IgM = o 
                                   - Non risposta ai vaccini
 IgG             switch
 IgE                               - familiarità X linked
                                   - Pneumocystis
 Ipogammaglobulinemia
                                   - CD40L dopo PMA/ionomicina
                                   - analisi genetica
Antonino, 10 mesi, secondogenito


Trasferito a Trieste con distress respiratorio grave in infezione da
CMV (presente anche nel fratello maggiore)
RX: polmonite interstiziale.
IgA < 6, IgG 520, IgM 14
CD3 63%, CD4 36%, CD8 15%, CD19 32%
Peggioramento nonostante: ceftriaxone + netilmicina e
eritromicina + ampicillina

dal lavaggio bronco-alveolare Pneumocystis carini.
Approfondimento CID
Anticorpi anti vaccini (tetano, HBsAg, pertosse) e anti CMV asenti
isoemoagglutinine (O Rh+) assenti
risposta T a mitogeni: lievemente ridotta.

Trattamento in rianimazione.
Ventilazione assistita
Steroidi, antibiotici, antivirali, antifungini
Surfactante
Lento miglioramento
Approfondimento specifico:
CD40L su T attivati con PMA-ionomicina T 1-2%
CD40L gene (sostituzione C782T)

Terapia sostitutiva: BMT da fratello HLA identico e sano
Immunodeficienze sindromiche

S. Wiskott Aldrich
S. di Di George
S. Iper IgE
S. Netherton
Alessandro, 18-2-96
unicogenito, nato a termine,
parto eutocico, ittero fisiologico
a casa in 11 giornata in LM:
sangue rosso vivo nelle feci
successivi episodi
 a 2 mesi: dermatite “atopica con componente seborroica” al
volto e poi a tutto il corpo
dieta senza LV alla madre, miglioramento in seguito ad un
soggiorno al mare
- otite media acuta, proctorragia:
- Hb 9.3 MCV 74,6      PLT 50.000 MPV 5
Anche la madre PLT basse
5 mesi:
- ricovero: non ragadi anali,
- RX: bpn base polmonare dx, VES elevata, p 3° h 3°
VES 65, Hb 8.7, PLT 50.000,
GB 8.800 (N 49%, L 36.4%, M 8.3%, E 5.9%, B 0.5%)
isoemoagglutinine anti B assenti (gruppo A)
CD3 71%, CD4 56% (RA 38, RO 10), CD8 4%, CD19 8%
Midollo:
iperplasia serie bianca, modico incremento degli eosinofili,
eco epatica lieve aumento volume ed eco, milza nei limiti


Wiskott Aldrich Syndrome
WASP
Ubiquitaria in sistema ematopoietico
- specialmente nel timo e nella milza
- controllo di trascrizione?
- - anomalie del citoscheletro (piastrine, microvilli, linfociti,
chemiotassi)
- porpora o emorragie nel primo anno di vita
- eczema facilmente impetiginizzabile, petecchie, otorrea, linfomi NH,
-- progressivo decadimento della risposta cellulare
-- non isoemoagglutinine e anticorpi anti-polisaccaridi
Terapia:
Splenectomia, antibioticoprofilassi, BMT se fratello compatibile sano
Difetti dei fagociti

 CGD = malattia granulomatosa cronica
 LAD = difetto di adesione leucocitaria




                                          fagolisosoma
                                           O2
                    NADPH ossidasi




             granulocito
Infezioni ricorrenti da aerobi catalasi +, disseminazione (non emofilo e
streptococco)
-infezioni cutanee (spec perinasali e periauricolari), interessamento
linfonodale, possibili fistole,
- polmoniti da stafilococchi, coli, klebsielle
- osteomieliti
- Serratia, Aspergilli, Nocardia, Micobatteri atipici
- X-rec 60% dei casi. Difetto di NADPH ossidasi.
Diagnosi:
- NBT
- Studio di fagocitosi…
Maschio, Fino a 4 aa tutto ok
Foruncolo al naso
Non guarisce con antibiotico locale
Dopo 3 mesi febbre elevata
- Amoxicillina
Nessuna risposta
- Malessere astenia inappetenza
-VES PCR elevati
Ecografia addominale:
- Ascesso epatico
- NBT test: positivo
Diagnosi: CGD
Manifestazioni cliniche all’esordio di CGD:
- Ascesso epatico
- Colite granulomatosa/ascessi fistole perianali
- Ostruzione vie aeree
- Osteomielite da Serratia
- Linfadenite sottomandibolare da candida o Stafilococco
- Ascessi cutanei multipli
- Broncopolmonite a lenta risoluzione
• 8 o più infezioni in 1 anno
• 2 o più sinusiti gravi in 1 anno
• 2 o più mesi di antibiotico con scarso o nullo effetto
• 2 o più polmoniti in un anno
• difetto di crescita
• ascessi ricorrenti (derma profondo o organi)
• micosi persistente in bocca o sulla cute dopo 1 a
• necessità di farmaci IV per eradicare infezioni
• 2 o più infezioni persistenti
• storia familiare di PID

								
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