Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Farm�cia by Mg7kd8

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									                 TIF 2006/1


Universidade Federal do Rio de Janeiro
         Faculdade de Farmácia
  Tecnologia Industrial Farmacêutica




                                  Camila Braga
                                                                 TIF 2006/1




                                                                                  Estabilidade
                             ☛ É a capacidade de um produto de manter suas
  INTRODUÇÃO                   características       originais       conforme
                               as suas especificações de pureza, qualidade e
                                                  potência.
características originais
                               O estudo da estabilidade se realiza em uma
                               fase    prévia     da    comercialização    de
farmacêutica X química         um produto novo, ou quando se efetuaram
                               mudanças no processo de elaboração.
      formulação                                 Portaria nº 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997

   prazo de validade         ESTABILIDADE FARMACÊUTICA                        ESTABILIDADE QUÍMICA

                               estimativa do prazo de validade
registro/comercialização
                               subsídios para o aperfeiçoamento de formulações

                               orientação do desenvolvimento da formulação e do material
                               de acondicionamento adequado

                               auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica,
                               físico-química e microbiológica, produzindo informações
                               sobre a confiabilidade e segurança dos produtos

                               registro e comercialização dos produtos
                            ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                                2
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                                                                      Regulamentação
                           ⇝DÉCADA DE 50:descobertas e lançamento de novos
  HISTÓRICO                  medicamentos – uso da cinética química (redução
                             de 10% do teor original)
metodologias próprias
                           FARMACOVIGILÂNCIA: “ciência relativa à identificação,
      guidelines           avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos
                          ⇝DÉCADA DE 80: regulamentos
                           ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos”
    RE 398/2004            PAÍS                   GUIDELINE                          ANO DE
                                                                                 INTRODUÇÃO
    RE 01/2005            Japão   Standards for Stability Testing of New Drugs         1984
                           UK     Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984
                           USA    Submitting Documentation for the Stability of        1987
                                            Human Drugs and Biologicals
                           EU     Stability Testing on Active Ingredients and Finished 1988
                                               Products

                         * Brasil (2002): Guia para a Realização de Estudos
                         de Estabilidade

                          ⇝DÉCADA DE 90: harmonização


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O detentor do registro do medicamento é responsável pela
manutenção das características especificadas perante o órgão
de vigilância sanitária e perante a sociedade.




                   Ex.: 1g vitamina C  900mg + 100mg




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                               Fatores que influem na estabilidade
                      FATORES EXTRÍNSECOS
                         tempo: envelhecimento do produto
                         temperatura    ↑: aceleração de reações físico-químicas
fatores extrínsecos                     ↓: possível aceleração de alterações
                                                                            físicas
fatores intrínsecos                (produção, transporte, estocagem)
                         luz e oxigênio: radicais livres – reações de oxi-redução
                         umidade:aspecto físico, contaminação... – uso de
                                               revestimento e materiais absorventes
                         embalagem: testes de compatibilidade
                         microrganismos: água livre – uso de sistemas conservantes


                      FATORES INTRÍNSECOS
                        incompatibilidade física: precipitação, separação de
                                                       fases, cristalização...
                         incompatibilidade química: pH, reações químicas,
                                               interações fármaco–excipiente /
                                                             fármaco-fármaco /
                                                             fármaco-embalagem

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INCOMPATIBILIDADE
   QUÍMICA - pH       Ex.1: minimização da oxidação da adrenalina (inj.)
                                                                      OH                 OH
                                    OH
                                                        O                            O
                      HO                       pH                                O
                                                                          NHMe            NHMe
                                        NHMe            O                            O
                      HO                       ác.
                           adrenalina          tartárico  pH 2,8 – 3,6



                      Ex.2: Em geral, formulações de antiretrovirais são
                      tamponadas com carbonato de sódio, de cálcio ou
                      óxido de magnésio para que seja evitada sua
                      degradação em pH ácido (estômago)




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                          ☛ Metodologia Analítica - ANVISA
                          -O   método  analítico   empregado   deve   ser
                          indicador   de    estabilidade,    demonstrando
                          especificidade   e   sensibilidade    para   os
FUNÇÕES ORGÂNICAS         produtos    de     degradação    eventualmente
SENSÍVEIS À DEGRADAÇÃO    formados, não sendo, necessariamente o mesmo
                          empregado no teste de determinação de teor;
                          -O método deve ser validado em presença dos
                          sub-produtos e/ou produtos de degradação;
                          -Na ausência de padrões, deve-se submeter as
                          amostras a condições de estresse (luz, calor,
                          umidade, hidrólise e oxidação).
                          Ex.: métodos cromatográficos, espectrofotométricos


                                     Separação
                                     Identificação
                                     Quantificação




                         ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS             7
                                                                     TIF 2006/1




                                  Reações que causam degradação
                      1)      Hidrólise
IMCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA - REAÇÕES
                                                                              H
                                                                              O
                                                                                    H
                                             CO 2H                                                  CO 2H
     hidrólise                                       O                                                      OH                 O
                                                                                  hidrólise
                                    a)                                                                                +
                                                           O                                                                        OH
      oxidação
                                                   ác. acetil salicílico                        ác. salicílico            ác. acético

                                                                                   H
                                                                                    O
                                    b)                                                  H                        H
                                                   OH               Cl                                     OH
                                                                                                                 NH                Cl
                                                           NH
                                                                         Cl       hidrólise                               HO
                                                                                                                      +
                                                                O                                                                       Cl
                                     O2N                   OH                                 O2N                OH            O
                                           cloranfenicol

                      2)      Oxidação




                      * AUTO-OXIDAÇÃO
                    ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                                                                           8
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                                                                      Outras reações
IMCOMPATIBILIDADE
                      3) Isomerização geométrica e óptica
QUÍMICA - REAÇÕES        (racemização E epimerização)

                      4) Reações Fotoquímicas
                                                                          isomerização
                                              FÁRMACO(S)                  polimerização
                                              EXCIPIENTES                 ciclização



                      Fotoestabilidade  o ICH aponta o teste de
                         luminosidade como uma parte integrante do teste
                         de estresse.

                          -   Teste   na   substância ativa
                          -   Teste   no   produto fora da embalagem intermediária
                          -   Teste   no   produto na embalagem intermediária
                          -   Teste   na   embalagem comercial



                    ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                             9
                                                            TIF 2006/1




                                                                     Fotoestabilidade
IMCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA - REAÇÕES       Fontes de Luz:

    fotoestabilidade
                        Opção 1 – qualquer fonte de luz projetada para
                           produzir saídas similares aos padrões de emissão
                           D65 / ID65 (ISO10977 1993)
                          Ex.: Lâmpadas fluorescentes combinando             UV-visível   e
                            lâmpadas de Xenônio ou haletos metálicos




                        Opção 2 – exposição da amostra às lâmpadas de UV-
                           próximo e fluorescente branca
                        * Actinômetro químico de quinina: Este sistema descreve um
                           procedimento para monitorar a exposição de uma amostra a
                           uma lâmpada de UV-próximo.




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                                                                     TIF 2006/1




                                                                                    Interações (1)
INCOMPATIBILIDADE                              ⇝Os mecanismos de decomposição no estado
    QUÍMICA                    Interação          sólido não são bem conhecidos como aqueles
                               fármaco-           em solução.
interação fármaco-excipiente   excipiente
                                                ⇝Os excipientes podem afetar a estabilidade:
interação fármaco-fármaco
                                                     - agindo como catalisador de superfície
                                                     - alterando o pH da fase líquida
                                                     - reagindo diretamente com o fármaco
                                                     - modificando sua cristalinidade
                                                     - formando complexos de solubilidade em
                                                     água diferente da original
                                           Ex.: captopril + estearato de magnésio  dissulfeto de captopril

                               Interação
                                 .             ⇝Não se trata de um problema comumente
                               fármaco-           observado.
                               fármaco
                                                A maioria das ocorrências envolvem trans-
                                                  acilação de um fármaco com outro contendo
                                                  grupamentos hidroxila ou amina - pode ainda
                                                  afetar outros parâmetros como a dissolução,
                                                  por exemplo (amilorida e furosemida).
                                           Ex.: vitamina C + vitamina B12  redução da B12
                               ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                                      11
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                                                                                Interações (2)
INCOMPATIBILIDADE
    QUÍMICA                   Interação         PE: amolece com óleos, permeabilidade a gases
                              fármaco-             e vapores
interação fármaco-embalagem   embalagem         PVC: fica mais rígido e duro com a extração
                                                   do seu plastificante com solventes
                                                   hidrocarbonados




                                            Estágios que devem ser monitorados:
                                  - Estudos de pré-formulação
                                  - Seleção de excipientes
                                  - Desenvolvimento do processo
                                  - Avaliação de embalagem
                                  - Método analítico - seletivo e sensível
                                  - Recomendações apropriadas de condições de
                                  estocagem


                              ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                          12
                                                                  TIF 2006/1




                                                      Previsão de decomposição
      ROTEIRO                ETAPA 1           Estudo crítico da estrutura
                                               do fármaco

análise de grupo funcional
                                                                               ÁLCOOL

                                        AMIDA
                                                                               AMINA
                                                           GRUPAMENTO
                                        ÉSTER              FUNCIONAL


                                        LACTONA
                                                                               OLEFINA


                                                                               ARIL HALO
                                                                               DERIVADO




                             ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                     13
                                                                    TIF 2006/1




                                                        Previsão de decomposição
       ROTEIRO                 ETAPA 2           Informações sobre propriedades físico-
                                                                                 químicas
                                                         pKa, KpS, máx
propriedades físico-químicas

         estresse


                               ETAPA 3        Estudos de estresse (decomposição
                                                                              forçada)
                                   -   calor (10 oC > est. acelerado)
                                   -   umidade (≥ 75%)
                                   -   hidrólise (pH ácido / pH alcalino)
                                   -   oxidação
                                   -   fotólise

                                          X 4         branco        condições    normais
                                                                    condições    de estresse
                                                      amostra       condições    normais
                                                                    condições    de estresse
                               ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                       14
                                                 TIF 2006/1




                                     Previsão de decomposição
ROTEIRO     ETAPA 4      Identificação e caracterização
                         Preparação de padrões
 padrões    Ex.: cromatografia  I.V.

validação


            ETAPA 5              Validação
                                 “Evidência documentada”




            ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS           15
                                                             TIF 2006/1



                                             Prazo de validade a partir de
                                                   equações cinéticas (1)
CINÉTICA QUÍMICA        Cinética química  ordem da reação de decomposição,
                           em função da temperatura: cálculo do tempo
 equação de Arrhenius      necessário para que ocorra uma redução de 10% do
                           teor original (= t90 = prazo de validade)



                           Equação de Arrhenius (1889)  relação entre                         a
                            constante de velocidade k e a temperatura T
                                                      d[ ] = fator de freqüência
                                                 onde: F A log[ F ]
                                                            d
                           Reações dede primeira ordem= : K =
                              Reações ordem zero : K                x 2,303
                                                         dt Ea dt energia de ativação
                                                                =
                            F                              FR = constante de gases ideais
                                                                                  F
                           log F                        log F                  log F  KK(40)
                                                                                       (40)
                                                                       K(60)
                                        K(90)               T = temperatura absoluta
                                                                         K(60)
                                         K(90)

                            * Limitação: este tipo de determinação somente
                            pode   ser     feito    para substâncias puras     e
                                                                            tempo
                                          em
                            dissolvidas tempo água.
                                         tempo             tempo
                                                             tempo         tempo




                        ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                              16
                                                             TIF 2006/1



                                            Prazo de validade a partir de
                                                  equações cinéticas (2)
                         Dada uma reação genérica do tipo:
CINÉTICA QUÍMICA                  a A + b B ----------> c C + d D

lei de Guldberg-Waage   segundo a lei de Guldberg-Waage: V = k [A]a [B]b
                        onde:
                                V = velocidade da reação
                                [ ] = concentração em mol/L
                                k = constante da velocidade
                                 OBS.: sólidos não participam da expressão
                         constante de proporcionalidade K



                        ☛ Reações de ordem zero




                        ☛ Reações de 1a ordem




                        ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS            17
                                                    TIF 2006/1


 K = -d[F]/dt ≡ [F] – [F]0 = -K.t
*[F] = 0,9[F]o
 0,9[F]o – [F] = - Kt          t90 = 0,1 [F]o / K


Exemplo:
-solubilidade aspirina (pH = 2,5) = 0,33g/100mL
-suspensão de 13g/100mL  K = 1,65.10 -7g/mL.s
       - [aspirina] = constante
       - Vreacional: independe da [           ]inicial
       - equação de ordem zero


           t90 = 0,1 x 13  t90 = 7,9.106s = 91 dias
               1,65.10-7




               ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS         18
                                                    TIF 2006/1




K.[F] = -d[F]/dt       ≡     ln[F] = ln[F] 0 – K.t
*[F] = 0,9[F]o
 ln 0,9[F] o = ln[F]o – Kt90
 t90 = ( ln[F]o – ln0,9[F]o ) / k                    t90 = 0,105 / K



Exemplo:
-pH = 2,5; T = 25 oC: K para degradação do AAS na solução de
aspirina = 5.10-7s-1
        - equação de 1 a ordem
             t90 = 0,105  t90 = 2,1.105s = 2 dias
                  5.10-7




               ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                19
                                                              TIF 2006/1




                                                                             RE 398/2004
                         * Ementa não-oficial: Determina   publicação do guia
TIPOS DE ESTUDO            para a realização de Estudos de Estabilidade

estabilidade acelerada   TIPOS DE ESTUDO
                         ⇝ Estudo de estabilidade acelerado
                            Estudo projetado para acelerar a degradação           estudo ou
                         * Quando mudanças significativas ocorrem durante oquímica de
                            mudanças
                         estabilidadefísicas de um produto será
                                         acelerada,     este   farmacêutico em condições
                                                                       desconsiderado,     e
                                       de armazenamento.
                            forçadas os dados do estudo deOs dados assim obtidos,
                         prevalecerão                          longa duração
                            juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa
                            duração, podem ser usados para avaliar o impacto de curtas
                                  - perda condições fora daquelas estabelecidas
                            exposições a de 5% em relação ao valor de teor inicial no
                            rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.
                                      qq    2oC / 75% de   degradação
                                  - 40oC ±produto ± 5% U.R.  6 meses fora      do    limite
                         especificado                            (0, 1, 2, 3 e 6 meses)
                          MONOGRAFIA
                                                     90% ± especificado
                                    - pH ofora2odo/ limite5% U.R.  3 meses
                                       50 C ±   C
                                                                           (0, 1, 2 e 3 meses)
                                  - dissolução fora do limite especificado (p/ 12
                                      prazo de
                         cápsulas ou comprimidos)validade provisório de 24 meses
                                  - produto não atende às especificações para
                         aparência e props. físicas
                         * O prazo de validade deve ser confirmado mediante a
                            apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração
                         ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                               20
                                                                      TIF 2006/1




                                                                                   RE 398/2004
                                   TIPOS DE ESTUDO
  TIPOS DE ESTUDO
                                   ⇝ Estudo de estabilidade de acompanhamento
                                      Estudo realizado para verificar que o produto
estabilidade de acompanhamento
                                      farmacêutico mantém suas características
                                      físicas, químicas, biológicas e microbiológicas
                                      conforme os resultados obtidos nos estudos de
                                      estabilidade de longa duração.


                                  -Deverão ser realizados testes, no mínimo, a cada
                                  ano durante o prazo de validade do produto.
                                  -Somente poderá ser realizado se o produto não
                                  sofrer nenhuma alteração após a conclusão do
                                  estudo de longa duração.
                                         - Caso ocorra qq alteração: novo estudo de
                                  longa duração.




                                 ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                       21
                                                                     TIF 2006/1




                                                                                  RE 398/2004
 TIPOS DE ESTUDO
                                  TIPOS DE ESTUDO
                                  ⇝ Estudo de estabilidade de longa duração
estabilidade de longa duração
                                     Estudo projetado para verificação das
                                     características físicas, químicas, biológicas e
                                     microbiológicas de um produto farmacêutico
                                     durante e, opcionalmente, depois do prazo de
                                     validade esperado. Os resultados serão usados
                                     para estabelecer ou confirmar o prazo de
                                     validade e recomendar as condições de
                                     armazenamento.
                                             30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R.
                                      (0, 3, 6, 9, 12, 18 24 meses, e anualmente após
                                       o 2 o ano até o prazo de validade declarado no registro)




                                ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                       22
                                                        TIF 2006/1




                                                                     RE 398/2004
                   ZONAS CLIMÁTICAS
ZONAS CLIMÁTICAS
                   Espaço ou zona geograficamente                     delimitada de
                      acordo com os critérios de                      temperatura e
     zona IV
                      umidade aplicável quando da                     realização de
                      estudos de estabilidade.

                   Temperatura Cinética Média: temperatura calculada
                      em   que   o   processo  de   degradação   será
                      equivalente àquele resultante da flutuação da
                      temperatura durante o período de estocagem (USP
                      28)




                                                                              BRASIL




                   ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                           23
                                                        TIF 2006/1




                                                                     RE 398/2004
                     SELEÇÃO DE LOTES
SELEÇÃO DE LOTES     Amostragem
                        - Para fins de autorização: 3 lotes
                        - Os lotes amostrados deverão conter no mínimo
                        10% do lote original
                        - Para ativos de concentração menor que 0,99 mg:
                        lotes piloto iguais aos industrias, salvo para
                        soluções
                        - Os lotes deverão ser fabricados com diferentes
                        lotes do princípio ativo

                        * Devem constar do estudo, todos os detalhes
                         sobre o lote n° do lote:
                                      tamanho do lote
                                      data de fabricação
                                      material de acondicionamento
                                      condições de armazenamento
                                      n° de amostras testadas por lote
                                      n° de amostras testadas por período
                                      resultado dos ensaios
                   ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                       24
                                                     TIF 2006/1




                                                                  RE 398/2004
ARMAZENAMENTO
                  CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
                     Depois de avaliada a estabilidade do produto,
                     uma das seguintes     recomendações   deve ser
                     indicada na embalagem 1  ria e 2 ria do produto
                     farmacêutico:

                  -   conservar       a temperatura ambiente (15o a 30oC)
                  -   conservar       abaixo de 25oC
                  -   conservar       entre 2o e 8oC, sob refrigeração
                  -   conservar       congelado (-5o a –20oC)
                  -   conservar       abaixo de –18oC




                ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                       25
                                                 TIF 2006/1




                                                              RE 398/2004
RELATÓRIO     RELATÓRIO DE ESTABILIDADE
                 Deve apresentar detalhes do plano do estudo,
                 bem como resultados e conclusões.
                 Os resultados devem ser apresentados em tabela
                 e em gráfico.




            ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                       26
                                                  TIF 2006/1




                                    RE 398/2004 RE 01/2005      X



RE 01/2005     TIPOS DE ESTUDO
               ⇝ Estudo de estabilidade de longa duração
                         RE 398/2004                            RE 01/2005

                30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R.               30oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.




               DISPOSIÇÕES GERAIS
                         RE 398/2004                            RE 01/2005
                O estudo de estabilidade                 O estudo de estabilidade
                deve ser executado com o                 deve ser executado com o
                produto   farmacêutico em                produto   farmacêutico  em
                sua embalagem final.                     sua embalagem primária.




             ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                                27
                                                  TIF 2006/1




                                    RE 398/2004 RE 01/2005      X



RE 01/2005                RE 398/2004                           RE 01/2005

                Quando             mudanças              PV provisório de 24 meses
                significativas      ocorrem               variação menor ou igual
                durante    o   estudo    de              a 5,0% do valor de análise
                estabilidade     acelerada,              da   liberação   do  lote,
                este será desconsiderado,                mantidas      as    demais
                e prevalecerão os dados do               especificações.
                estudo de longa duração                 Variações   entre 5,1%   e
                perda de 5% em relação ao                10,0%: prazo de validade
                valor de teor inicial                    provisório será reduzido à
                                                         metade, ou seja, será de
                                                         12 meses.

             FREQUÊNCIA DOS LOTES               ⇝ Estudo de estabilidade acelerado
                         RE 398/2004                            RE 01/2005
                40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.               40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.
                (0, 1, 2, 3 e 6 meses)                   (0, 3 e 6 meses)

                50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R.
                (0, 1, 2 e 3 meses)
             ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                                28
                                                  TIF 2006/1




                                    RE 398/2004 RE 01/2005     X



RE 01/2005     CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO

                        RE 398/2004                            RE 01/2005

               - conservar a temperatura             - conservar a temperatura
               ambiente (15o a 30 oC)                ambiente (15o a 30 oC)
               - conservar abaixo de 25o C           - conservar entre 2 o e 8oC,
               - conservar entre 2 o e 8oC,          sob refrigeração
               sob refrigeração                      - conservar congelado (-5 o
               - conservar congelado (-5 o           a –20oC)
               a –20oC)
               - conservar abaixo de –18 oC




             ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS                              29

								
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