?????????????????????? by u8ONa2

VIEWS: 99 PAGES: 80

									                             อ.ภญ. สกุลรัตน์ รัตนาเกียรติ์

วัตถุประสงค์
     เพื่อให้ นิสิตสามารถเข้ าใจกลไกการออกฤทธิ์ของยาต้ าน
                        ้
ไวรั ส ชนิ ดต่ า งๆ ณ เป าหมายระดับ เซลล์ แ ละระดับ โมเลกุ ล
ความสาคัญของโครงสร้ างของยาต้ านไวรั สต่ อกลไกการออก
ฤทธิ์ของยา
Classification
                             Morphology
•obligate intracellular parasite ขนาด 10-400 nm มี
ส่ วนประกอบ:
•Nucleocapsid
  •Nucleic acid
   : DNA (ss, ds), RNA
  •Capsid ประกอบด้ วย
   capsomeres เป็ น
   โปรตีนหุ้มรอบ DNA/RNA
•Envelope
  • มาจาก membrane ของ host cell
   (เมื่ อไวรั ส budding ออกไป)
  •มีในเฉพาะไวรัสของสัตว์
          1                                 Viral Replication
   2                                         (Reproduction)

                                                5

  3
                                  4                   6




1. Attachment 3. Uncoating 5. Assembly
2. Penetration 4. Biosynthesis 6. Release
               ี่
        สาเหตุทการพัฒนายาต้ านไวรัสเป็ นไปได้ ช้า


             ้
1. โรคติดเชือไวรั ส มักจะเป็ นรุ นแรงจนหมดทางรั กษา
                                   ้
2. พบความสาเร็จส่ วนใหญ่ ด้านปองกันโรคจากไวรั ส
   เช่ น การใช้ วัคซีน
                 ้
3. การเพาะเชือและการศึกษาไวรั สยุ่งยากกว่ าเชือรา ้
   และแบคทีเรี ย
                                         ้
4. ไวรั สพัฒนาสายพันธุ์ใหม่ ได้ เร็วและดือยาได้ ง่าย
                  การรักษาโรคทีเ่ กิดจากไวรัส


มี 3 วิธีใหญ่ ๆ

1. การสร้ างหรื อเพิ่มความต้ านทานให้ ร่างกาย
2. การชักนาหรื อกระตุ้นให้ ร่างกายสร้ าง Interferon
3. การใช้ ยาที่มีผลทาลายไวรั สโดยตรง
                         ิ                ่
                 คุณสมบัตของยาต้ านไวรัสทีดี
                               Selectivity index (SI)
1. Effective
2. Selective                   = 50%cytotoxic concentration(CC50)
3. Good distribution             50%effective concentration(EC50)
4. No immunosuppresant                 ; ค่ า SI ควรมีค่า >>>1
   activity
                                             เช่ น >100,000
5. Broad spectrum เพราะ
   ไวรัสมีอัตรา mutation สูง
6. Less side effect
7. Ease of administration
8. Inexpensive
    ้
  เปาหมายของ antiviral agents
1. Cell-free virus
2. Virus adsorption
3. Virus entry and uncoating
4. Transcription and translation of viral
   nucleic acids and release of virus
5. Translation
6. Assembly
1. Nucleoside analogs
   Nucleoside & Nucleotide
Base
                  1. Nucleoside analogs (ต่ อ)
           ้
กลไก: ยับยัง Viral DNA polymerase เป็ น chain terminator
1.1 Purine analogs
                                                 Adefovir dipivoxil




                                                               Entecavir
Mechanism
of action of
 acyclovir
Mechanism of action of acyclovir
                        1. Nucleoside analogs (ต่ อ)
                    1.2 Pyrimidine analogs          1.3 Azole analogs
                5




Emtricitabine
                5         Idoxuridine 5              • ยังไม่ทราบกลไกที่แน่ชดั
                                                     • ออกฤทธิ์กว้ างทัง้ DNA และ
                                                       RNA virus
                                          2’-deoxyuridine
         2. Adamantane amine derivatives
• ออกฤทธิ์ยับยัง้ penetration และ uncoating โดยจับกับ viral M2
  protein ซึ่งสาคัญต่ อ penetration
• Immediate protection
          2. Adamantane amine derivatives (ต่ อ)

2.1 Amandatine (Symmetrel®) ใช้ รักษาโรคที่เกิดจาก influenza A
2.2 Rimantadine (Flumadine®) มีฤทธิ์แรงกว่ า amandatine, ลด S/E
    ต่ อ CNS
                 Amandatine             Rimantadine
     3. Phosphonic acid derivatives
• Foscarnet (Trisodium phosphoformate, Foscavir®)
• ยับยัง้ viral DNA polymerase โดยจับที่ pyrophosphate
  binding sites        ้
                  ยับยังการสังเคราะห์ viral DNA
• 3%foscarnet ในรูปแบบยาครีม ใช้ รักษาโรคที่เกิดจาก
  herpes virus ในช่ องปากและ genital herpes

                                  Foscarnet
                 4. Miscellaneous agents
          4.1 Zanamivir (Relenza®)
                                            Neuraminidase inhibitors
          4.2 Oseltamivir (Tamiflu®)




•Neuraminidase จาเป็ นใช้ ในการเกาะติดกับ host cell,จาเป็ นต่ อ
 การเพิ่มจานวนและ release
•ใช้ รักษาโรคที่เกิดจาก influenza virus A และ B
4.1 Zanamivir (Relenza®)           4.2 Oseltamivir (Tamiflu®)
                                                         =oral
                                                         prodrug
                                                         (ethyl ester)
                                                         form of
                                                         GS4071




Neuraminadse inhibitor zanamivir
fitting into the neuraminidase
molecule
             4. Miscellaneous agents (ต่ อ)

4.3 Antisense oligonucleotides (ASO):
•                    ้
    จับกับ mRNA ยับยัง translation
•   ตัวอย่ างยา formivirsen sodium (Vitravene®) ใช้ รักษา
    cytomegalovirus infection (retinitis)


                                         Formivirsen sodium
             4. Miscellaneous agents (ต่ อ)
 4.4 Interferons&inducers
• ยับยัง้ penetration และ uncoating
         ้
  ยับยังการสังเคราะห์ โปรตีนของ
               ้
  ไวรั ส ยับยังการรวมตัวและการ
                         ้
  ปลดปล่ อยไวรั ส ยับยังการ
  สังเคราะห์ mRNA และกระตุ้นให้
  เกิดภูมิค้ ุมกันภายในร่ างกาย
• Interferon b-2A, Interferon b-2B
• ใช้ รักษา HBV infection
       Antiretroviral agents




HIV = RNA virus
HIV Life Cycle                           Antiretroviral agents
                             •Viral coreceptor antagonists
                             •Virus adsorption (gp120) inhibitors
                             •Viral fusion (gp41) inhibitors
                             • Nuclocapsid protein (NCp7) Zn finger-
                               targeted agents
                            • Nucleoside/nucleotide reverse transcriptase
                               inhibitors [NRTIs]
                            • Non-nucleoside reverse transcriptase
                              inhibitors [NNRTIs]
                            •HIV integrase inhibitors
                            •Transcription (transactivation) inhibitors
                            •HIV Protease Inhibitors
                            • Immuno stimulant Inosiplex (Isoprenosine)
                 http://www.roche-
                 hiv.com/Newsandfeatures/animations/lifecycle/lifecycle_animation.cfm?link=
                 HIVTreatment
                 1. Virus adsorption (gp120) inhibitors
•กลไก: เป็ นเกราะที่ห่อหุ้ม V3 loop envelop glycoprotien gp120 ของไวรัส
              ้
         ยับยัง attachment
•polyanionic compounds เช่ น polysulfates, polysulfonates, polycarboxylates,
 polyphosphates, polyphosphonates, polyoxometalates เป็ นต้ น
•broad-spectrum โดยเฉพาะต่ อ enveloped virus
•ข้ อเสียคือดูดซึมได้ น้อยเมื่อให้ทาง oral
 และมีฤทธิ์ anticoagulant หรื อ
 thrombocytopenic
                  2. Viral coreceptor antagonists
•กลไก: ไปแย่ งจับที่ CXCR4 coreceptor หรือ CCR5 coreceptor
 (chemokine receptor)             ้
                             ยับยัง viral entry
2. Viral coreceptor antagonists (ต่ อ)

•CCR5 antagonist
   •TAK-779
   •SCH C
•CXCR4 antagonist
   •Bicyclam AMD3100
   •T22
   •Nonapeptide (D-Arg)9 หรือ ALX40-4C

                                             ิ
                                         ปฏิกริยาระหว่ าง TAK-779 และ CCR5
                     3. Viral fusion (gp41) inhibitors
• กลไก: ไปจับที่ viral gp41 ยับยัง้ fusion
• T-20 (pentafuside, DP-178): synthetic, 36-amino acid peptide, เข้ ากับ
 residue 127-162 ของ specific domain ของ gp41
• T-1249: 39-amino acid peptide, มีความแรงมากกว่ า T-20 10-fold
• ข้ อเสียของ polypeptide คือไม่ สามารถให้ โดยการรับประทานได้
• Betulinic acid derivative RPR 103611
 : Low MW, triterpene derivative,
 nonpeptide ชนิดเดียวที่มีฤทธิ์ต้าน
 HIV-1 replication โดยการทาปฏิกิริยา
 กับ gp41
              4. Nucleocapsid protein (NCp7) Zn finger-targeted agents

Amino acid sequence and two-zinc-
finger structure of HIV-1 NC


• กลไก: ทาปฏิกริยากับ NCp7 Zn finger domain ทาให้ เกิด cross-link ภายใน
              ิ
 NC สูญเสีย infectivity และ proviral DNA synthesis
• Zinc finger domain: Motifs ใน DNA- & RNA-binding proteins (ที่ NC) มี
                 O
  หน้ าที่ช่วยใน 2 structure rearrangement ของ nucleic acid ระหว่ าง reverse
  transcription
• เป้าหมายที่ดี (คงตัวสูง ไม่ กลายพันธุ์เร็ว)
• 3-nitrosobenzamide (NOBA); 2,2'-dithiobisbenzamide
  (DIBA); SRR-SB3 (cyclic DIBA); 1,2-dithiane-4,5-
  diol,1,1-dioxide (dithiane); azodicarbonamide (ADA)
            5. RT inhibitors targeted at the substrate binding site
            (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors [NRTIs])
•ddN (2’,3’-dideoxy nucleoside analog)             Nucleoside analogues
• เป้าหมาย: binding site ของ HIV-1 RT       • AZT (zidovudine, azidothymidine)
 ที่เป็ นส่ วนจับกับ substrate (dNTP) -->   • ddI (didanosine)
 ยับยังการทางาน RT --> chain
        ้                                   • ddC (zalcitabine)
 termination                                • d4T(stavudine)
                                            • 3TC (lamivudine)
                                            • ABC (abacavir)
                                            • Emtricitabine [(-)FTC]
                                            • Fozivudine tidoxil = thioether lipid
                                              AZT conjugate
                                            • Amdoxovir
                                            • BCH-10652 (dOTC)
     1         2   3


“bottleneck”

                       Mechanism of
                       action of AZT
    5. NRTIs (ต่ อ)

    Nucleotide analogues
• PMEA [9-(2-
  phosphonylmethoxyethyl)ade     1   2
  nine]
• PMPA {9-[(R)2-
  (Phosphonomethoxy)Propyl]A
  denine}
• Adefovir form ของ PMEA
  prodrug
            dipivoxyl:oral           Mechanism of
                                       action of
• Tenofovirform ของ PMPA
  prodrug
             disoproxil: oral           PMEA
• bis(S-acetyl-2-
  thioethyl)phosphotriester of
  ddA
• d4T aryloxyphosphoramidate
            5. NRTIs (ต่ อ)                         AZT
                                                               U
Structure Activity Relationship (SAR) ของ
    pyrimidine nucleoside analogues
                                                          3’
1. nucleoside ที่มี 3’-acido (N3) group อยู่บน
   sugar ring ส่ วนใหญ่ มีฤทธิ์ต้านไวรั สที่ดี      ddC
2. การแทนที่ ที่ C – 5 ด้ วย H, CH3, และ C2H2                      C
   มี potency สูงสุด แต่ ถ้า C มากกว่ า C2 จะลด
   potency ลงอย่ างมีนัยสาคัญ
3. การเปลี่ยน uracil ring เป็ น cytosine หรื อ 5-
                                             ิ
   methylcytosine ทาให้ มี potency สูง มีพษต่า
                                                    d4T
4. การปรั บเปลี่ยนที่ 5’-hydroxy group ลดฤทธิ์                 5
   ต้ านไวรั สลงอย่ างชัดเจน
                                                    5’
     6. RT inhibitors targeted at the allosteric, nonsubstrate binding
     site [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors NNRTIs]

• เป้าหมาย: nonsubstrate binding site ของ RT ใกล้ กับ substrate binding site
• เชือดือต่ อยากลุ่มนีไ้ ด้ ง่ายจากการ mutation ที่ amino acid residues ที่อยู่รอบๆ
     ้ ้
  NNRTI-binding site ของ HIV-1 RT จึงควรใช้ ร่วมกับ NRTIs และใช้ ในความ
  เข้ มข้ นที่สูงเพียงพอ
• Nevirapine
• Delavirdine อนุญาตให้ ใช้ ทางคลินิก
• Efavirenz            รักษา HIV-1
• Emivirine (MKC-442)
• Thiocarboxanilide UC-781
• New classes ของ NNRTIs ชนิดอื่นๆ
   •ฤทธิ์แรงกว่า, มีฤทธิ์ตอ NNRTI resistant HIV-1
                           ่
                          7. HIV integrase inhibitors
• เป้าหมาย: integrase enzyme ยับยัง้ integration
• polyamides
• bisdistamycins
• lexitropsins
• diketo acids (eg. L-731,988 and L-708,906)
• polyhydroxylated aromatic type of compounds
• a series of thiazolothiazepine derivatives, preferably possessing the
 pentatomic moiety SC(O)CNC(O) with two carbonyl groups
               8. Transcription (transactivation) inhibitors
    • กลไก: ยับยัง้ การทางานของ cellular factors ที่ใช้ จับกับ LTR promoter
           ้
      ยับยัง HIV gene expression ได้ เพราะ cellular factors ดังกล่ าวจาเป็ นใน
      กระบวนการ transcription
    • Tat (trans-activating) protein เป็ น cellular factor มีหน้ าที่ activate ให้ เกิด
      HIV-1 RNA transcription
    • P-TEFb:a protein kinase, ช่วยใน elongation phase ของ transcription
• Tat transactivation inhibitors;
    •fluoroquinoline derivatives (K-12), (K-37)
    • bistriazoloacridone temacrazine
    •Tat peptide analogs
•P-TEFb inhibitors
   • Flavopiridol (L86-8275, HMR1275)
                         9. HIV Protease Inhibitors
                                                     gag-pro-pol-env
• กลไก: ยับยัง้ การทางานของ                             mRNA
             ้
 Protease ปองกันการตัด gag
                                                               Protease
 และ gag-pol precursor
 polyproteins ให้ เป็ น structural   structural proteins      functional proteins
                                     (p17, p24, p7, p6,    (protease, RT/Rnase H,
 proteins (p17, p24, p7, p6, p1)             p1)                  integrase)
 และเป็ น functional proteins
 (protease, RT/Rnase H,
 integrase) ไวรั สจึงไม่ สามารถ
 เป็ นไวรั สที่สมบูรณ์ และสูญเสีย
 infectivity
                     9. HIV Protease Inhibitors (ต่ อ)
• Peptidomimetic inhibitors: substrate analogs ของ HIV protease ที่มี
  hydroxyethylene bond (แทนที่ จะเป็ น peptide bond ธรรมดา) ทาให้ HIV
  protease ตัดไม่ ได้

•Saquinavir
•Ritonavir
•Indinavir
•Nelfinavir
•Amprenavir
•Lopinavir
•Atazanavir (BMS-232632)
                     บริเวณที่วง = hydrogen bond interactions ที่สาคัญ; ลูกศร =
 Peptide bond        interactions ที่เกิดกับ specificity sites ของ protease
                     9. HIV Protease Inhibitors (ต่ อ)
 • Nonpeptidic PIs
• 4-hydroxycoumarins
• 4-hydroxy-2-pyrones
• sulfonamide-substituted derivatives
• cyclic ureas (i.e. DMP-323 and DMP-450 ซึ่งมีข้อดีคือสามารถให้ ทาง
  รั บประทานได้ )
• cyclic cyanoguanidines
• aza-dipeptide analogues มี potency ดีมาก ระดับยาในเลือดสูงเมื่อให้ โดย
  การรั บประทาน ไม่ เกิด cross-resistance กับ saquinavir-resistant HIV
  strains
• tipranavir (PNU-140690) เป็ น sulfonamide-containing 5,6-dihydro-4-
                                                                              ้
  hydroxy-2-pyrone พบว่ ามีน้อยที่เกิด cross-resistance ต่ อ HIV strains ที่ดือ
  ต่ อ PIs ประเภท peptidomimetic inhibitors
         10. Immuno stimulant Inosiplex (Isoprenosine)


เป็ นสารประกอบเชิงซ้ อนระหว่ าง
        Inosine : 1-(dimethylamine)-2-propranol
        Form salt กับ 4-acetamidobenzoic acid ในอัตราส่ วน 1:3

                                                                  ้
กลไก: กระตุ้น host cell ให้ เพิ่ม T-cell mediated immunity มายับยัง
การเพิ่มจานวนของไวรั ส ออกฤทธิ์กว้ างต่ อทัง herpes
                                                 ้           virus,
rhinovirus, influenza virus และในราย pre-AIDS พบว่ าช่ วยยืด
ระยะเวลาการเปลี่ยนแปลงอาการจาก pre-AIDS ไปเป็ น AIDS
เหมาะสาหรั บใช้ ในระยะนาน เพราะมีฤทธิ์ท่ ีไม่ พึงประสงค์ เพียง
เล็กน้ อย
วัตถุประสงค์
     เพื่อให้ นิสิตสามารถเข้ าใจกลไกการออกฤทธิ์ของยาต้ าน
   ้                   ้
เชือราชนิดต่ างๆ ณ เปาหมายระดับเซลล์ และระดับโมเลกุล
                                       ้
ความสาคัญของโครงสร้ างของยาต้ านเชือราต่ อกลไกการออก
ฤทธิ์ของยา
        • Eukaryotes
        • Morphological forms
           – Yeast
           – Mold/Hyphae




Yeast



        Filamentous fungi
Fungal infection
       •   Superficial mycoses
       •   Cutaneous mycoses
       •   Subcutaneous mycoses
       •   Systemic mycoses
       •   Opportunistic mycoses
           – Candidiases
           – Aspergillosis
           – Zygomycosis
Tinea versicolor
                   Systemic Mycoses:
                   Histoplasmosis of the Bone Marrow

                    Candidiasis
 Tinea corporis
   (ringworm)




 Sporotrichosis
     Antifungal Agents
1.   Polyenes
2.   Azoles
3.   Nucleoside analogs
4.   Echinocandins and analogues
5.   Allylamines/thiocarbamates
6.   Miscellaneous
7.   Nonspecific antifungal acids
 Systemic antifungal agents Topical antifungal agents
1.Polyenes; Amphotericin B           1.Polyenes; Nystatin
2.Azoles                             2.Azoles; ตัวอย่ างเช่ นเดียวกับ
 2.1 Diazoles; Miconazole,             systemic antifungal agents
      Clotrimazoles, Bifonazole,     3.Allylamine; Naftifine,
      Econazole, Ketoconazole          Terbinafine
 2.2 Triazoles; Fluconazole,         4.Thiocarbamates; Tolnaftate
      Itraconazole
                                     5.Morpholine; Amorolfine
3.Allylamines; Terbinafine
4.อืนๆ ; Flucytosine, Griseofulvin
    ่                                6.Hydroxypyridenes;
                                       Ciclopirax olamine
1. Polyene antibiotics (macrolides)
 Fungal Cell Wall & Cell membrane
Amphotericin B
•7 conjugated double bonds (polyene)
•Internal ester




•Free carboxyl group      •ไม่ ละลายนา้ ใช้ เป็ น intravenous
•Glycoside                 infusion
Amphotericin B
  •รักษา Cryptococcus meningitis มักใช้ ร่วมกับ 5-Flucytosine
  •รักษา Systemic candidiasis




                                   Encapsulate ยา
                                   ใน liposome
Ambisome a liposomal preparation of amphotericin B
    Nystatin


• จับกับ ergosterol ที่ plasma membrane
• ยาไม่ ละลายน้าจึงไม่ ถูกดูดซึมเมื่อรับประทานและไม่ สามารถให้ ทาง
  หลอดเลือดได้ และความเป็ นพิษสู งจึงมักใช้ เป็ นยาทาภายนอก
• ปัจจุบันมีการพัฒนา liposomal formulation สาหรับใช้ systemic ยานี้
  ได้ รับอนุญาตเมื่อปี 1951 สาหรับใช้ ใน superficial (mucosal) candida
  infections ของ oropharynx, esophagus และ intestinal tract
        2. Azoles
(Imidazoles and Triazoles)



Imidazoles         Triazoles
Ergosterol Pathway    •cytochrome P450-Erg11p (catalyst)

                          14a-demethylase
                     Lanosterol




                                                   22-desatulase
                        2. Azoles (Imidazoles and Triazoles) (ต่ อ)

1
         ้
    ยับยัง 14a-demethylation ของ lanosterol 14-methyl sterol สะสม
           ้
    ยับยัง 22-desatulase (ในราบางชนิด)
                                                 แทนที่ ergosterol ใน plasma membrane
2      รบกวนการสังเคราะห์ chitin                         Cell content leak out
       โดยจับกับ cytochrome P450-                       เพิ่ม osmotic sensitivity
       Erg11p (Cyp51p)
                            ้
    cytochrome P450 นีมีส่วนของ iron
    protoporphyrin อยู่ท่ ีบริเวณ active site ยา
    จะจับกับ iron atom นี ้ ด้ วย nitrogen atom
    (ที่ อยู่ใน imidazole ring หรื อ triazole ring)

    •triazole มี specificity ในการจับกับ P450 ที่
     มากกว่ า imidazole
ตัวอย่ างยากลุ่ม Azoles




                    Econazole
 3. Nucleoside (Pyrimidine) analogs
    Flucytosine (5-Fluorocytosine, 5-FC)
1 incorporated เข้ าไปใน RNA แทนที่ตาแหน่ งของ
  uracil
               ้
          ยับยังการสังเคราะห์
          โปรตีน
                                                 5-FC   Uracil
 2 flucytosine จะถูก metabolized ไป
    เป็ น 5-fluorodeoxy-uridylic acid

          ้
     ยับยัง thymidylate synthetase

                                  ้
      หยุดการสังเคราะห์ DNA ของเชือรา
4. Echinocandins and their analogues
 เป็ น cyclic lipopeptide fungicidal agents ยับยัง b-1,3 glucan
                                                 ้
 formation ใน cell wall โดยการ inhibit 1,3-D-glucan synthase ซึ่ง
                 ี                ้
 เป็ นเอนไซม์ ท่ ไม่ มีในสัตว์ เลียงลูกด้ วยนม
ตัวอย่ างยากลุ่ม Echinocandins and their analogues




           Anidulafungin              Pneumocandins MK 0991/
           LY 303366                  Caspofungin acetate
                           D




            Micafungin                          Cilofungin
             FK 463
            5. Allylamines / thiocarbamates
  • synthetic fungicidal agents
           กลไก
   จับกับ squalene            Squalene squalene epoxidase
      epoxidase

Squalene                                  squalene cyclase
        lanosterol


       ergosterol
•ไม่ มีผลต่อ enz. อื่นๆของราหรือมนุษย์ จึงมีความปลอดภัยสูง
                      •topical
                Allylamine

                             •oral, topical
                             •lipophilic cpd., ดูดซึมใน GI ได้ดี
                    Thiocarbamate
                               •ใช้ ได้ดีกับ superficial dermatomycosis
                               แต่ ไม่ ได้ ผลกับ Candida spp.
           6. Miscellaneous types
    6.1 Griseofulvin
กลไกการออกฤทธิ์ท่ ีแน่ นอนยัง
ไม่ แน่ ชั ด ไปท าปฏิ กิ ริ ยากั บ
polymerized microtubules แล้ ว
ทาให้ mitotic spindle แตกออก
โดยการไปจั บ กั บ microtubule
protein บ ริ ห า ร ท า ง systemic
สาหรั บ dermatophytic infections
มี selective toxicity ปานกลาง
โดยเฉพาะต่ อตับ
 6.2 Haloprogin
เป็ น halogenated phenolic ether ใช้
เป็ นยาภายนอกร่ างกายสาหรั บรั กษา
dermatophytic infections

 6.3 Ciclopirox olamine
      ้
 ยับยัง uptake ของสารอาหารและ
 รบกวนการสร้ าง cell memb. ใช้ เป็ นยา
 ภายนอกร่ างกายสาหรั บรั กษา                 Ciclopirox olamine
 dermatophytic infections และ Candida
 albicans
 6.4 Potassium iodide (KI)
 ใช้ รับประทานสาหรั บรั กษา sporotrichosis
 6.5 Pradimicins-benanomicins
 • fungicidal antifungal antibiotics ออกฤทธิ์กว้ าง
 • ได้ มาจากนาเพาะเลียง Actinomycetes
               ้        ้
 • โครงสร้ างทางเคมีเป็ น benzonaphthacene
   quinolone skeleton มีหมู่แทนที่คือ D-amino
   acid และ disaccharide side chain
   กลไก: ไปจับกับ terminal D-mannosides
     ของ cell wall อย่ างจาเพาะเจาะจง

เกิดการ form เป็ น ternary complex ที่ประกอบด้ วย
      D-mannoside, pradimicin และ calcium                  R1  R2
                                             Benanomycin A CH3 OH
 ความสมบูรณ์ แข็งแรงของ cell membrane เสียไป BMS 181184 CH2OH OH
  6.6 Nikkomycins
เป็ น competitive inhibitors ของ
chitin-synthase enzymes ซึ่งจาเป็ น
ในการสังเคราะห์ cell wall เสริมฤทธิ์
กับยาพวก azoles ส่ วนการใช้ ในทาง
คลินิกยังอยู่ระหว่ างการศึกษา              Nikkomycins Z
   6.7 Sordarins
       ้
ยับยังการสังเคราะห์ โปรตีน โดยปิ ดกัน้
การทางานของ Elongation Factor 2
(EF2) อนุพนธ์ ของ sordarin ออกฤทธิ์ต่อ
              ั
    ้
เชือราแต่ ละชนิดต่ างกัน และอาจมี
                                   ้
ปั ญหาในเรื่ องการผ่ านเข้ าไปถึงเปาหมาย
ที่อยู่ในเชือรา แต่ มีความจาเพาะเจาะจง
            ้                                       Sordarins
         ้
สูงต่ อเปาหมายนี ้
6.8 Cationic peptides                 จากธรรมชาติ และ การสังเคราะห์
จับกับ ergosterol และ
cholesterol ใน cell        Cecropins               Dolastatin 10
membrane ของเชือรา  ้
เป็ นผลให้ เกิด cell lysis dermaseptins            เปาหมายการออกฤทธิ์ท่ ี
                                                     ้
                           indolicin               intracellular tubulin และ
                                                        ้
                                                   ยับยัง microtubule
                         histatins
                                                   assembly และ tubulin-
                         bactericidal-permeability dependent GTP binding มี
                         increasing factor (BPI)
                                                   ฤทธิ์สูงในการฆ่ าเชือ C.
                                                                         ้
                         lactoferin                neoformans
                         defensins
         7. Nonspecific antifungal acids
                                                 O H
                                                                               OH
           COOH                  COOH            C N


           OH                                    OH
                                                                        OH
Salicylic Acid     Benzoic Acid         Salicylanilid (Salundec)      Resorcinol
                     Fatty Acids

            CH2      CH     (CH2)6    COOH         CH2 O C CH3
             Undecylenic acid (and salts)                    O
                                                   CH O C CH3
                 CH3    (CH2)6     COOH
                                                             O
                 Caprylic Acid (and salts)
                                                   CH2 O C CH3
                  CH3     CH2    COOH
                                                              O
                 Propionic Acid (and salts)        Triacetin (Enzactin)
sterol synthesis   Fungal cell wall target




                                Cell membrane
                                              DNA &
                                             RNA target
                    Protein synthesis          Microtubule
                                                assembly

								
To top