MESILATO DE IMATINIB COMO ALTERNATIVA TERAPEUTICA
EN LA FASE CRONICA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
Santiago Javier Monzón, Carina Marilin Trela, Juan Marcelo Reyes.
Dra. Graciela Vallejos.
RESUMEN
El conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la patogenia de la leucemia
mieloide crónica posibilitó el desarrollo de agentes terapéuticos dirigidos a blancos específicos. El
mesilato de imatinib (STI-571) constituye el prototipo de tales fármacos, y ha demostrado poseer una
acción antileucémica tal que se ha convertido en un lapso relativamente breve en la droga de primera
línea para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. En este trabajo se presentan los principales
aspectos sobre este fármaco comunicados durante los últimos 5 años en artículos indexados a la
base de datos MEDLINE, en relación a: a) los antecedentes de su obtención, fases de su
investigación experimental y aprobación farmacológica; b) los criterios para evaluar su efectividad; c)
las dosis recomendadas; d) los factores de la respuesta a la terapéutica asociados a valor
pronóstico; e) el surgimiento de resistencia y las opciones para solucionarla; y, f) sus principales
efectos colaterales.
PALABRAS CLAVE: Mesilato de Imatinib; Leucemia Mieloide Crónica; Fase Crónica; Tratamiento.
Imatinib Mesylate as a Therapeutic Option in Chronic-phase of Chronic Myeloid Leukemia.
(Review)
ABSTRACT
The knowledge of molecular mechanisms involved in pathogenesis of chronic myeloid leukemia
permitted the development of molecular targeted therapeutic agents. Imatinib mesylate (STI-571)
represents the prototype of such agents, and it has been demonstrated to have such antileukemic
action that it has become in a relatively short time as the first line drug therapy in treatment of chronic
myeloid leukemia. This work summarises the main aspects of imatinib reported in the last 5 years
publications indexed to MEDLINE database, with regard to the following items: a) antecedents of its
obtainment, phases of its experimental research and its pharmacologic approval; b) criteria used to
evaluate its effectiveness; c) the recommended doses; d) factors of its therapeutic response
associated with prognostic value; e) the appearance of resistance and options to overcome it; and, f)
its most common side effects.
KEY WORDS: Imatinib mesylate; Chronic myeloid leukaemia; chronic phase; therapy.
INTRODUCCION secuencias de ADN 5‟ del gen Breakpoint
La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es un Cluster Region (BCR) del cromosoma 22. El
síndrome mieloproliferativo, y surge como oncogén BCR-ABL resultante es homólogo
consecuencia de la transformación neoplásica del gen transformante presente en el virus de
y la expansión clonal de una célula madre la leucemia murina de Abelson. Mientras que
pluripotencial (stem-cell) de la médula ósea. el protoncogén ABL codifica una proteína
Aunque puede afectar a las tres líneas kinasa de actividad altamente regulada, el
hematopoyéticas, el cuadro clínico, biológico e oncogén híbrido BCR-ABL es autónomo y
histológico se halla dominado por una intensa codifica una proteína kinasa quimérica con
proliferación de la serie granulocítica en el una actividad marcadamente incrementada en
5, 6
compartimiento medular óseo, la sangre comparación con la de su correlato normal.
periférica, e incluso, en otros órganos La actuación no-regulada de esta última
1-4
hematopoyéticos. favorecería una gran proliferación celular que
Un evento clave en la patogénesis de la sería clave en el desarrollo del clon leucémico.
6
LMC lo constituye la translocación recíproca
de material genético entre los cromosomas 9 y La historia natural de la LMC se caracteriza
1- 5
22. Como consecuencia de dicho por una evolución bifásica (60%) o trifásica
1, 3, 4
intercambio, el análisis citogenético revela la (40% restante). El período inicial o “fase
presencia de un cromosoma 22 acortado, el crónica” está caracterizado por
cual fue denominado “cromosoma Filadelfia” esplenomegalia y leucocitosis; con síntomas
(Ph), y que se observa en más del 90% de los generalmente leves, esta fase es fácilmente
casos de LMC. La citada translocación – controlada con la medicación. El principal
t(9,22)- resulta en la yuxtaposición de las objetivo terapéutico durante la misma es el
secuencias 3‟ del ADN derivadas del control de los síntomas y complicaciones
protooncogén Abelson (ABL), normalmente resultante de la anemia, la trombocitopenia, la
localizado en el cromosoma 9, con las leucocitosis y la esplenomegalia. La fase de
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crisis blástica se caracteriza por el incremento farmacológica; b) los criterios para evaluar su
del recuento de blastos (≥30%) en médula efectividad; c) las dosis recomendadas; d) los
ósea o sangre periférica, o por la infiltración factores de la respuesta a la terapéutica
leucémica tisular. Los signos más asociados a valor pronóstico; e) el surgimiento
característicos son el incremento de la de resistencia y las opciones para
anemia, la trombocitopenia, la basofilia, el solucionarla; y, f) sus principales efectos
aumento rápido del tamaño del bazo y la falla colaterales.
en la respuesta a los medicamentos usuales
para el control de la leucocitosis y METODOS DE LOCALIZACION,
esplenomegalia. Las manifestaciones de la SELECCION Y EVALUACION DE ESTUDIOS
crisis blástica son muy similares a las de las PRIMARIOS
leucemias agudas. En un 40% de los Se realizó una búsqueda electrónica en la
pacientes se intercala entre ambas una fase base de datos MEDLINE, con la asistencia del
intermedia denominada de aceleración, que buscador específico PUBMED disponible en la
surge de 3 a 6 meses antes de la crisis misma. El rastreo se restringió al período
blástica y se caracteriza por manifestaciones comprendido entre los últimos cinco años
intermedias entre las propias de las otras dos (2001-2006). Se realizaron dos modalidades
fases. de pesquisa: por palabra clave y por título, de
Hasta la actualidad, el único tratamiento acuerdo con los encabezamientos incluidos en
que ha logrado la curación de una proporción el servicio MeSH database. Los términos clave
importante de enfermos con LMC es el utilizados fueron: leucemia mieloide crónica
transplante alogénico de progenitores (chronic myeloid leukemia), tratamiento de la
hematopoyéticos. Sin embargo, una amplia leucemia mieloide crónica (treatment of
proporción de los pacientes con esta chronic myeloid leukemia), mesilato de
neoplasia no reúnen los requisitos para tal imatinib (imatinib mesylate), STI-571,
tratamiento, razón por la que se deben desarrollo del imatinib (development of
emplear alternativas terapéuticas imatinib), y, terapias antineoplásicas
3, 7, 8
farmacológicas. La quimioterapia moleculares dirigidas a blanco específico
convencional ha hecho uso de agentes (antineoplastic molecular targeted therapies).
mielosupresores como la hidroxiurea, el Para el servicio de Mesh Browser se usó la
busulfán y la 6-mercaptopurina, los cuales combinación “leucemia mieloide crónica +
fueron subsecuentemente reemplazados por tratamiento” (“chronic myeloid leukemia +
las terapias basadas en interferones alfa, therapy”). Se limitó la búsqueda a
solos o en asociación con citarabina. Aunque publicaciones de tipo metaanálisis, ensayo
efectivos en distintos grados, estos agentes no clínico y revisión, en idiomas Inglés, Español y
son selectivos para el clon leucémico, lo cual Francés. De la totalidad de las citas arrojadas
7
es causa de efectos colaterales indeseables. por PUBMED, se seleccionaron aquellos
El conocimiento de los aspectos artículos cuyos títulos sugirieran un contenido
moleculares involucrados en la patogenia de relacionado con los objetivos propuestos para
la LMC ha conducido al desarrollo de drogas esta revisión (previamente enlistados).
selectivamente dirigidas a un blanco Seguidamente, se efectuó la búsqueda de
específico presente en las células los mismos en las hemerotecas de la Facultad
neoplásicas, de los cuales el “mesilato de de Medicina de la UNNE y del Instituto de
imatinib” (también denominado STI571), Cardiología “Juana F. Cabral” (Corrientes,
constituye el ejemplo más prominente y más Argentina), y del Centro de Información
6, 7
ampliamente estudiado hasta la actualidad. Biomédica del Chaco (CIB-CHACO,
,9
Este fármaco es un agente antineoplásico de Resistencia, Chaco, Argentina). La
administración oral racionalmente diseñado elaboración final del trabajo se efectuó con las
para inhibir de modo específico a proteínas publicaciones que pudieron ser localizadas en
tirosina-kinasas con actividad clave en la las revistas científicas disponibles en las
oncogénesis de diferentes neoplasias mismas más una cantidad importante de
5-6
humanas. artículos que contaban con acceso libre al
El presente trabajo tuvo por objetivo revisar texto completo desde la base de datos
las publicaciones científicas médicas MEDLINE.
efectuadas durante los últimos años sobre el
Se consultó, además, en la Biblioteca de la
mesilato de imatinib como alternativa
Facultad de Medicina de la UNNE (Corrientes,
terapéutica para adultos con LMC, y obtener a
Argentina), los capítulos referentes a
partir de las mismas datos específicos sobre
leucemias crónicas de las últimas ediciones de
este fármaco en relación a: a) los
libros clásicos de Medicina y Patología.
antecedentes de su obtención, fases de su
investigación experimental y aprobación La redacción final de la revisión se efectuó
según los lineamientos sugeridos por la
16 Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 166 – Febrero 2007
Revista de la VIª Cátedra de Medicina de la dada la observación de resultados favorables.
Facultad de Medicina de la UNNE, y las Se concluyó que este nuevo agente tenía
referencias bibliográficas fueron citadas según buena tolerancia y una baja frecuencia de
los requisitos uniformes para manuscritos efectos colaterales, y se informó la obtención
enviados a revistas biomédicas del de respuesta hematológica y citogenética en
International Committee of Medical Journal todas las fases de la LMC, en un lapso
Editors. relativamente breve. La fase 2 estuvo
constituida por tres estudios multicéntricos,
internacionales y con amplios criterios de
inclusión, que permitían el uso de dosis
DISCUSION escalonadas. Sus hallazgos permitieron
10, 11
Antecedentes farmacológicos del mesilato confirmar los resultados de la fase 1. Los
de imatinib resultados de los ensayos clínicos de estas
En la década de los „80 del siglo pasado se dos primeras fases condujeron a la
ponen en marcha una serie de proyectos de aprobación del imatinib para el tratamiento
investigación científica destinados a identificar de la LMC en fase avanzada, luego de la
compuestos químicos con actividad inhibitoria falla a la terapéutica con interferón, por
contra quinasas. Aunque los primeros parte de la FDA (Food and Drug
10, 12
productos hallados eran de origen natural Administration) de Estados Unidos.
(isoflavinoide, herbimicina A, y otros), La fase 3 consistió en el estudio
posteriormente se obtienen compuestos aleatorizado internacional destinado a
sintéticos llamados tirfostinas, una de las comparar interferón alfa con el imatinib. Se
cuales se demuestra efectiva para inducir consideró a la supervivencia libre de
diferenciación en líneas celulares derivadas de progresión (en ambos grupos) como el punto
10, 11
LMC en seres humanos. de valoración primario. Secundariamente, se
Hacia 1995, el grupo de Buchdunger y col. comparó la calidad de vida y la toxicidad
informan la síntesis de compuestos con asociadas a la patología y al esquema
actividad inhibitoria contra el receptor del terapéutico asignado. Se observó que el
factor estimulante del crecimiento de imatinib era efectivo como terapia de primera
plaquetas y el ABL, entre los que se halla el línea en la LMC en FC de nuevo diagnóstico,
denominado STI – 571. El año siguiente se en términos de respuesta citogenética y
comunica que el mismo causaba la inhibición hematológica, tolerancia y probabilidad de
y/o destrucción específicamente de líneas progresión a la fase acelerada o crisis blástica
celulares de LMC que contenían el BCR-ABL, en comparación con el interferón más
con escasa o nula acción sobre células citarabina. Adicionalmente a su mayor
11
normales. Dado que este nuevo compuesto eficacia, se constató que los pacientes
tendría el potencial de inhibir a todas las tratados con imatinib tenían una mejor calidad
12
tirosinaquinasas ABL, se constituyó de vida. En función de estos resultados, esta
rápidamente en objeto de estudio como futuro droga fue aprobada por las autoridades
agente terapéutico para las patologías en las reguladoras competentes como tratamiento
que dichas quinasas tuvieran un rol de primera línea en la LMC, en Estados
6, 10, 11 10, 11
patogénico clave. Unidos y Europa.
Fases del desarrollo farmacológico del Principales parámetros considerados en la
imatinib evaluación de la respuesta a la terapéutica
11
Tal como reportan Pavón y col. la con imatinib
introducción del Imatinib como agente Los principales parámetros tenidos en
terapéutico fue precedida por los estudios que cuenta para evaluar la respuesta a la terapia
permitieron avalar los resultados obtenidos. con imatinib en los ensayos clínicos han sido:
La fase 1 se inició en el año 1998, con los la progresión de la LMC; las tasas de
siguientes objetivos: establecer la tolerancia, respuestas hematológica, citogenética y
dosis máxima a utilizar y la posibilidad de molecular; y, la seguridad y tolerancia del
obtener evidencias tempranas sobre el efecto fármaco.
13
antileucémico basado en la respuesta O‟Brien y col. determinaron como
hematológica y citogenética con dosis principal parámetro a la progresión (de la
escalonadas de la droga. Inicialmente sólo neoplasia), a la cual definieron como “alguno
incluyó a pacientes en fase crónica de LMC de los siguientes eventos, cualquiera que
que fueran resistentes o intolerantes a la ocurra primero: la muerte por alguna causa
terapia con interferón alfa (droga estándar del durante el tratamiento; el desarrollo de la
momento). Posteriormente se autorizó la fase acelerada de la LMC (definida por la
inclusión de pacientes ya en fases avanzadas, presencia de al menos 15% de blastos en la
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sangre o médula ósea, un mínimo de 30% de recientemente diagnosticados. A partir de una
blastos más promielocitos en sangre o médula muestra total de 1106 pacientes, se asignaron
ósea, al menos 20% de basófilos periféricos, o aleatoriamente 553 pacientes a cada uno de
trombocitopenia [menos de 100000 plaquetas los grupos a compararse. Los principales
3
por milímetro cúbico -mm - ] no asociada al parámetros a evaluarse fueron: la respuesta
tratamiento), o de la fase blástica de la LMC citogenética mayor, la respuesta citogenética
(definida por la presencia de al menos un 30% completa, y la evolución libre de progresión a
de blastos en sangre o médula ósea, o fase acelerada o de crisis blástica. Luego de
compromiso extramedular [por ej. cloromas], un seguimiento medio de 19 meses el
pero no hepato-esplenomegalia); la pérdida porcentaje estimado de respuesta citogenética
de respuesta hematológica completa mayor (a los 18 meses) fue de 87,1% en el
(definida por la aparición de algunos de los grupo de Imatinib y de 34,7 % para el grupo
siguientes datos en dos muestras de sangre de interferón + citarabina. Los porcentajes
obtenidas con al menos un mes de diferencia: estimados de respuesta citogenética completa
un recuento de glóbulos blancos de más de fueron 76,2% y 14,5%, respectivamente. La
3
20000 por mm , un recuento de plaquetas de estimación de los rangos de evolución libre de
3
al menos 600000 por mm , la aparición de progresión a las otras fases fue del 96,7%
enfermedad extramedular, la aparición de la para el primer grupo vs. 91,5 para el segundo.
menos un 5% de mielocitos y metamielocitos Respecto de la tolerancia, se halló que el
en sangre periférica, o la presencia de blastos Imatinib fue mejor tolerado que la
o promielocitos en sangre periférica); la combinación. Esta investigación concluyó que:
pérdida de la respuesta citogenética mayor “en términos de respuestas hematológica y
(definida como un incremento de las células citogenética, tolerancia y probabilidad de
Ph-positivas en metafase de al menos un 30% progresión a fases aceleradas o de crisis
en dos análisis citogenéticos efectuados con blástica, el Imatinib fue superior a la
una diferencia de tiempo mínima de 1 mes); o combinación interferón alfa + citarabina en
un incremento en el recuento de glóbulos bajas dosis como terapia de primera línea
blancos (definido como una duplicación del en pacientes con reciente diagnóstico de
3
recuento a más de 20000 por mm en dos LMC en fase crónica”.
ocasiones separadas al menos por 1 mes, en Resultados similares fueron comunicados
14
un paciente que nunca tuvo estrictamente una en uno de los estudios de Kantarjian y col. ,
respuesta hematológica completa a pesar de en el cual se comparó los resultados
recibir la máxima dosis tolerada de la terapia).” obtenidos con el uso de Imatinib en 187
Como parámetros secundarios, el mismo pacientes con menos de un año de
grupo de investigadores propuso a: la tasa de diagnóstico de LMC Ph+, tratados con dosis
respuesta hematológica completa (definida diferentes de esta droga (400, 600 y 800 mg),
como un recuento de leucocitos menor de con los de una serie de 650 pacientes tratados
3
10000 por mm , un recuento de plaquetas con protocolos de interferón. La respuesta
3
menor de 450000 por mm , la presencia de citogenética fue significativamente
menos del 5% de mielocitos más superior en el grupo tratado con imatinib
metamielocitos, la presencia de menos del (81% vs. 32%). Igualmente, la sobrevida
20% de basófilos y la ausencia de blastos y (para un seguimiento medio de 19 meses)
promielocitos en sangre periférica, y la falta de del grupo que recibió imatinib fue superior
compromiso extramedular), la tasa de respecto de la del otro grupo. Por otra parte,
respuesta citogenética mayor (clasificada este estudio fue el primero en el que se
como completa [0% de células Ph-positivas comunicó la ventaja del imatinib en la
en metafase en una muestra de médula ósea] sobrevida de los pacientes, comparada con la
o parcial [1 a 35% de células Ph-positivas en lograda por el interferón alfa.
metafase], según se determine mediante el En otra investigación retrospectiva
bandeo G en al menos 20 células en metafase publicada el mismo año que la anterior, se
por muestra), la seguridad y la tolerancia. comparó la sobrevida de 143 pacientes que
recibieron imatinib después del fallo a
Resultados de ensayos clínicos interferón, con la de 246 pacientes que
Superioridad del Imatinib sobre las recibieron la terapia convencional (interferón).
opciones precedentemente utilizadas Se halló que los pacientes del grupo de
13
El grupo de O’Brien y col. (de la imatinib presentaban una ventaja global en la
Universidad de Newcastle, Reino Unido) sobrevida. Sin embargo, al compararse en
efectuó un estudio de gran relevancia con el función de la respuesta citogenética
fin de comparar la eficacia del imatinib versus conseguida, se halló que los pacientes
la combinación de interferón + citarabina en tratados con imatinib que habían alcanzado al
pacientes con LMC en fase crónica menos cierto grado de respuesta citogenética
18 Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 166 – Febrero 2007
luego de 6 meses tenían mejor sobrevida que diarias de 300 mg o más, lo cual ocurrió
los controles, pero aquellos sin respuesta típicamente en las primeras 4 semanas de
citogenética al imatinib presentaban una terapia. Entre dichos 54 pacientes, se observó
sobrevida significativamente menor. Estos algún grado de respuesta hematológica en 29,
hallazgos sugirieron que los respondedores de los cuales 17 tuvieron respuesta
citogenéticos obtenían beneficios de la citogenética mayor y 7, remisión citogenética
terapia con imatinib, mientras que a los completa. Los efectos adversos observados
pacientes que no mostraban respuesta con todas las dosis fueron mínimos y no se
17
citogenética se les debería administrar un identificó una dosis máxima tolerada.
15
tratamiento alternativo sin retraso. En otro estudio, realizado por Kantargian y
16 18
En un ensayo randomizado se comparó col., se trataron 237 pacientes (con una
la eficacia terapéutica de imatinib vs. edad media de 50 años) en fase acelerada de
interferon alfa + citarabina, utilizando como la LMC cromosoma Ph +, con Imatinib
parámetro la tasa de respuesta molecular mesilato por vía oral en dosis diarias de 400
obtenida. Fueron estudiados 1106 pacientes mg (26 pacientes) y 600 mg (211 pacientes), y
en fase crónica de LMC, los cuales fueron se evaluó las respuestas y las características
asignados a imatinib o a la combinación de de la sobrevida. Se encontró que entre los 200
interferón + citarabina como terapia inicial. pacientes en fase acelerada de la LMC para
Luego de un lapso de 12 meses de quienes el seguimiento fue de 3 meses o más,
tratamiento, se midieron los niveles de la proporción de repuesta hematológica
transcriptos del gen BCR-ABL en la sangre de completa y parcial fue del 80% y 10%
todos los pacientes que lograron una respectivamente. La respuesta citogenética
respuesta citogenética completa. Se halló que fue evidente en 90 pacientes [45%; respuesta
en los pacientes tratados con imatinib que completa en 47 pacientes (24%) y respuesta
habían alcanzado tal condición los niveles de parcial en 21 pacientes (11%) ]. La proporción
los transcriptos habían descendido al menos 3 estimada de supervivencia a los 18 meses fue
logaritmos en el 57% de los casos, mientras del 73%. La proporción de respuesta
que tal descenso se presentó en el 24% de los hematológica completa estimada a los 18
pacientes que recibían la combinación. Se meses fue del 68%, y la de la respuesta
halló, además, que para los pacientes en los citogenética fue del 82%. Se observo también
que se había logrado una remisión que un intervalo de tratamiento de 3 años o
citogenética completa y una reducción de los más, esplenomegalia y blastos periféricos
niveles de transcriptos de al menos 3 predijeron una pobre respuesta citogenética
logaritmos a los 12 meses, la probabilidad de mayor. La edad mayor a 60 años, la basofilia
persistencia libre de progresión fue de 100% medular y la evolución clonal predijeron una
para los 24 meses, en comparación con un pobre supervivencia. Por otra parte, se
95% para los pacientes con una reducción observó una tendencia a producir una mayor
menor de 3 logaritmos y del 85% para tasa de respuesta citogenética mayor con la
aquellos que no habían logrado la remisión dosis más alta (36% con 600 mg/día vs. 19%
citogenética completa a los 12 meses de con 400 mg/día; P = no significativa), aunque
tratamiento (diferencias que resultaron la dosis del fármaco no demostró significancia
altamente significativas: P<0.001). como factor pronóstico independiente en el
análisis multivariado.
19
Dosificación Cortés y colaboradores estudiaron la
Uno de los puntos más importantes de las eficacia del uso de altas dosis de imatinib en
investigaciones efectuadas sobre el imatinib, y un grupo de enfermos que habían fallado al
en el cual se ha puesto gran énfasis, ha sido tratamiento con interferón, con una media de
el de la dosificación óptima de esta droga. Tal evolución desde el momento del diagnóstico
como refieren Pavón y col., la dosis optima es de 25 meses. La dosis que utilizaron fue de
la destinada a lograr la máxima actividad 400 mg, administrados dos veces al día.
antitumoral u otro efecto terapéutico con una Finalmente, concluyeron que las altas dosis de
11
toxicidad mínima. imatinib podían inducir respuesta citogenética
Druker y col. condujeron un trabajo de fase completa en la mayoría de los casos en fase
1 con dosis progresivas (“escalonadas”) de crónica luego de la falla al interferón, con un
imatinib administrado por vía oral a 83 alto índice de respuesta molecular.
11
pacientes con diagnóstico de LMC en fase Pavón Morán y col. han reportado que en
crónica. Los pacientes fueron sucesivamente dosis de 400 mg diarios más del 90% de los
asignados a una de 14 dosis distintas, que pacientes tratados con Imatinib en fase
variaban desde 25 hasta 1000 mg por día. Se crónica (FC) después del fallo al interferón,
observó respuesta hematológica completa en y el 100% de los casos que lo han utilizado
53 de los 54 pacientes tratados con dosis como terapia de primera línea, han logrado
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respuesta hematológica completa. Con su respuesta citogenética después de tres
uso se logran remisiones hematológicas más meses de tratamiento poseen una pobre
duraderas y menor numero de reacciones significancia pronóstica independiente. Se
adversas que con los tratamientos clasificó a los pacientes en 3 grupos según el
convencionales. En cuanto a las tasas de riesgo: bueno (sin factores adversos);
respuesta citogenética, en pacientes intermedio (1 factor adverso); y, pobre (2 ó 3
resistentes al interferón, el 60% ha alcanzado factores adversos), para los cuales los
una respuesta citogenética mayor. La porcentajes estimados de sobrevida a los 4
respuesta citogenética completa en fase años fueron de 96%, 86% y 49%
crónica tiene tasas de más del 40% de los respectivamente. La tasa de respuesta
casos con fallo al interferón y de más del 80% molecular mayor acumulativa a los 4 años
de pacientes de nuevo diagnóstico. (reacción en cadena de la polimerasa –
transcriptasa reversa cuantitativa = BCR-
Factores pronósticos asociados a la ABL/ABL < de 0,05%) fue de 43% y la de
terapéutica con imatinib respuesta molecular completa (BCR-ABL
Distintos grupos de investigadores se indetectable), de 26%. En comparación con un
abocaron a determinar factores tanto de la grupo de 251 pacientes similares tratados con
evolución clínica como de la respuesta al terapias sin imatinib, el mesilato de imatinib se
esquema terapéutico que pudieran actuar asoció con una mejor tasa de sobrevida a los
21
como predictores del pronóstico de los 4 años (86% vs. 43%).
pacientes con LMC tratados con mesilato de A fin de determinar si los niveles de
imatinib. transcriptos del oncogén BCR-ABL podían
20
Marin y col. evaluaron los resultados predecir la respuesta citogenética, en una
22
clínicos de 145 pacientes con LMC en fase investigación de Merx y col. se evaluó la
crónica que no habían respondido enfermedad residual en 120 pacientes con
satisfactoriamente a la terapia con interferón LMC en fase crónica tratados con imatinib
alfa. Utilizaron análisis univariado y luego de la resistencia o intolerancia al
multivariado a fin de desarrollar un score de inferferón alfa. Se midieron los transcritos del
riesgo basado en características definidas BCR-ABL y los del ABL total en 486 muestras
luego de 3 meses de tratamiento con mesilato de sangre periférica, mediante reacción en
de imatinib. Estos investigadores identificaron cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-
al recuento bajo de neutrófilos y a la PCR) con pruebas de hibridación fluorescente.
respuesta citogenética pobre (< 35% de Los resultados fueron expresados como
metafases Ph-negativas en médula ósea) a relación BCR-ABL/ ABL total. Los hallazgos de
los 3 meses como factores predictivos este estudio permitieron afirmar que: 1) La
independientes principales y los determinación cuantitativa de la
incorporaron a un sistema de puntuación enfermedad residual con la RT-PCR es un
pronóstica de tres niveles para pacientes método confiable y sensible para
individuales. Para los pacientes en los niveles monitorear la LMC en pacientes tratados
de bajo, intermedio y alto riesgos, la con imatinib; 2) Las relaciones entre los
probabilidad de sobrevida a los 24 meses fue niveles de transcriptos BCR-ABL/ ABL se
de 100%, 82% y 40% respectivamente, y la correlacionan bien con la respuesta
sobrevida libre de progresión 100%, 66% y citogenética; 3) La probabilidad de alcanzar
15%, respectivamente. Los autores una respuesta citogenética mayor a los 6
denominaron a este score de riesgo “sistema meses fue significativamente superior en
de Hammersmith” (por el hospital en donde pacientes con una relación BCR-ABL/ ABL
realizaron el estudio), y el mismo fue validado <20% luego de 2 meses de tratamiento con
en otro centro de salud de Reino Unido con imatinib. En concordancia, Pavón Morán y
11
una cohorte independiente de pacientes. col. también informaron que un factor que
Kantarjian y col. estudiaron a 261 pacientes parece conferir buen pronóstico es la
con LMC en fase crónica luego de la falla a obtención de respuesta molecular. Los
interferón alfa y tratados con mesilato de pacientes con remisión citogenética completa
imatinib (400 mg/día). Luego de un que logran una importante reducción de los
seguimiento medio de 45 meses, la tasa de transcriptos BCR-ABL tienen un riesgo mucho
respuesta citogenética mayor fue de 73% y la menor de progresión de la enfermedad.
tasa de respuesta citogenética completa fue El riesgo de evolución clonal (definida
de 63%. La tasa de sobrevida estimada para como la adquisición de cambios citogenéticos)
los 4 años fue de 86%. El análisis multivariado fue estudiado por MARKTEL y col. como
para la sobrevida identificó que la resistencia posible evento aislado indicador de resistencia
hematológica al Interferón alfa, la creciente en 102 pacientes con LMC que
esplenomegalia y la ausencia de cualquier recibían terapia con imatinib. Se halló que los
20 Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 166 – Febrero 2007
pacientes con evolución clonal de novo en imatinib es la presencia de kinasas BCR-ABL
ausencia de otro signo de progresión de la mutadas, muchas de las cuales ya han sido
enfermedad tenían una incidencia clonadas y caracterizadas.
significativamente superior de progresión Aunque el desarrollo de resistencia a
de la neoplasia a los 18 meses, en imatinib sea multifactorial y heterogéneo, el
comparación con los pacientes sin evolución hecho de que el oncogén BCR-ABL
clonal (sobrevida libre de progresión de 34.3% permanezca activo en muchos de los
23
vs. 94.1%). pacientes resistentes sugiere que la
oncoproteína quimérica codificada por el
Resistencia al Imatinib: Mecanismos mismo continúa siendo un blanco terapéutico
11, 25
subyacentes. Alternativas terapéuticas. relevante. En consecuencia, se ha
Mecanismos moleculares involucrados en propuesto el uso de combinaciones del
la resistencia a la terapia con imatinib imatinib con otros agentes para el manejo de
La aparición de casos de resistencia clínica los pacientes que han desarrollado
luego de la administración de la droga en resistencia, alguna de las cuales se presentan
análisis es un hecho constatado en la práctica en un subapartado siguiente.
hematológica. Sin embargo, se desconoce
cuáles son, con exactitud, las causas de dicha Alternativas para superar la resistencia a la
resistencia, y se ha postulado que la misma monoterapia con imatinib
11, 24
sería de origen multifactorial. Por otra a) Incremento de la dosis de mesilato de
parte, también es un hecho que mientras que imatinib
en la fase crónica de la LMC las respuestas Existe cierta disidencia entre los resultados
obtenidas son habitualmente durables, en las de diferentes publicaciones respecto de si el
fases más avanzadas de la enfermedad, en incremento de la dosis de mesilato de imatinib
general, las mismas no se sostienen más de 2 estaría asociado a la mejoría de la respuesta
a 6 meses, a pesar de continuar el en el tratamiento de casos considerados como
24
tratamiento. citogenéticamente resistentes. En efecto,
26
En función de los criterios de respuesta Kantarjian y col. reportaron que 19 de 34
convencionales, se ha definido a la pacientes rotulados como citogenéticamente
resistencia primaria al imatinib como la falla resistentes a las dosis de 400 mg diarios
para lograr respuesta hematológica o lograron mejoría cuando la dosis se
citogenética significativa, sobre todo en incrementó a 800 mg diarios. Por otra parte,
27
pacientes en fase crónica sin evolución clonal, en un trabajo de Marin y col. se incluyeron
y a la resistencia secundaria, como la 36 pacientes con LMC en fase crónica y con
pérdida de una respuesta previamente respuesta hematológica completa, en los
24
obtenida. cuales la dosis de imatinib fue incrementada
6
Savage y col. han informado que se ha luego de la falta de respuesta citogenética
demostrado que las mutaciones puntuales del completa con la dosis inicial de 400 mg
oncogén BCR-ABL pueden ser el principal diarios. De ellos, 9 (25%) eran de reciente
mecanismo de la resistencia adquirida al diagnóstico, y 27 (75%) había fallado
imatinib, lo que sugiere que la actividad de la previamente a la terapia con interferón. En el
tirosina kinasa persiste como crucial en la momento del incremento de la dosis, 18
enfermedad avanzada. En concordancia, pacientes eran 100% Ph-positivos, y los otros
24
Cervera ha comunicado que más del 50% de 18 tenían diversos grados de Ph-negatividad.
los pacientes con recaída y quizá cerca del Del total, 23 (64%) fueron tratados con dosis
90% de los pacientes con resistencia al de 600 mg/día de imatinib, 12 (33%) recibieron
imatinib presentan mutaciones puntuales en 800 mg/día, y 1 (3%), 1000 mg/día. Se halló
BCR-ABL en al menos alguno de los 13 que 14 pacientes (39%) habían mejorado su
aminoácidos del dominio de kinasa de ABL. respuesta citogenética y 7 (19%) habían
Otros mecanismos potenciales de alcanzado respuesta citogenética total. No
10, 11, 24
resistencia reportados incluyen la obstante, muchos de tales logros fueron de
reactivación o la amplificación del gen BCR- corta duración, y en el momento del último
ABL, la sobreexpresión de la proteína BCR- control del seguimiento 6 de ellos (43%)
ABL, la expresión aumentada del gen de habían perdido su mejor respuesta.
resistencia a múltiples drogas (que causa un Consecuentemente, los autores comunicaron
incremento en los niveles de glicoproteína P, que tales datos no eran consistentes con la
la que a su vez disminuye la concentración noción de que el incremento en la dosis de
intracelular del fármaco), y la fijación excesiva imatinib pudiera superar sostenidamente la
del imatinib por la proteína. Recientemente, resistencia primaria o adquirida,
8
Frame y col. han informado que el particularmente en pacientes en los cuales
mecanismo más común en la resistencia a con la dosis habitual de 400 mg/día no se
Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 166 – Febrero 2007 21
había conseguido obtener algún grado de Ph- Esta droga también prolongó la sobrevida de
negatividad. los ratones con LMC resistente al imatinib
b) Combinaciones de imatinib con otras inducida por ciertos mutantes del BCR-ABL
drogas (P210/H396P y P210/M351T). Los autores de
Estudios in-vitro sobre los efectos de la este estudio concluyeron que el desarrollo
combinación imatinib + citarabina han clínico del PD 166326 o de algún análogo
demostrado sus efectos antiproliferativos puede conducir a drogas más efectivas
sinérgicos, y se ha postulado a dicha para el tratamiento de la LMC, tanto de
combinación como una alternativa para el novo como en los casos con resistencia al
tratamiento de las LMC resistentes a imatinib mesilato de imatinib.
como monoterapia. Por esta razón, en un Entre las alternativas terapéuticas en
ensayo clínico en fase 2 efectuado para estudio para el abordaje de los casos de LMC
evaluar la combinación de imatinib con bajas resistente a imatinib se halla otro inhibidor de
dosis de citarabina, se estudió el efecto de la tirosina kinasa derivado de aminopirimidina
esta combinación en 30 pacientes sin denominado Nilotinib (o AMN107), el cual se
tratamiento previo en fase crónica de LMC. Se ha comunicado como más potente contra las
administró el tratamiento en ciclos de 28 días. células leucémicas que el imatinib. En un
Se halló que la incidencia acumulativa de estudio de fase 1 destinado a establecer los
respuesta citogenética completa a los 12 efectos dosis-limitantes y la dosis máxima
meses fue de 83%, y a los 6 meses el 100% tolerable de esta droga (realizado con 119
de los pacientes alcanzó respuesta pacientes con LMC imatinib-resistente o
hematológica completa. Se concluyó que esta leucemia linfoblástica aguda) se halló que el
combinación era segura y prometedora dado Nilotinib posee un perfil de seguridad
28
las tasas de respuesta obtenidas. relativamente favorable y que esta droga
29
El grupo de Orsolic y col. estudió la posee actividad en los casos de LMC
actividad tanto in-vivo como in-vitro de la resistentes a imatinib, incluyendo aquellos
troxacitabina (un análogo de la deoxicitidina), con mutaciones del gen que codifica la kinasa
31
sola o en combinación con mesilato de ABL que causa dicha resistencia.
imatinib, contra líneas celulares de LMC En un estudio reciente (en fase 1) se
humana tanto sensibles como resistentes a evaluó al dasatinib, un inhibidor con acción
imatinib. Dichas líneas celulares difirieron en dirigida sobre la mayoría de las mutaciones
su sensibilidad al imatinib, pero mostraron del BCR-ABL resistentes a imatinib. Se
similar sensibilidad al tratamiento con incluyeron pacientes con diversas fases de
troxacitabina. El tratamiento combinado de LMC o con leucemia linfoblástica aguda (LLA)
troxacitabina + imatinib reveló efectos que habían presentado intolerancia o
aditivos o sinérgicos. Se observó una mayor resistencia al imatinib. Se administró dasatinib
respuesta apoptótica con esta combinación (15 a 240 mg/día) por vía oral, en ciclos de 4
que con cada agente por separado. Los datos semanas, una o dos veces por día. Se
obtenidos sugirieron que la combinación observó respuesta hematológica completa en
estudiada posee actividad significativa en la 37 de los 40 pacientes en fase crónica de
LMC avanzada. LMC, mientras que se evidenció respuesta
c) Alternativas distintas a imatinib hematológica mayor en 31 de los 44 pacientes
30
Una investigación relativamente reciente con fase acelerada de LMC, crisis blástica de
ha propuesto al PD 166326, uno de los más LMC o LLA Ph-positiva. Las respuestas se
potentes inhibidores de la proteína mantuvieron en el 95% de los pacientes con
tirosinquinasa de la clase de piridopirimidinas, enfermedad en fase crónica y en el 82% de
como nueva terapia para la LMC resistente al los pacientes con enfermedad en fase
Imatinib. En ratones con un desorden acelerada, con un seguimiento medio de más
mieloproliferativo tipo LMC, el PD 166326 de 12 meses y de 5 meses, respectivamente.
inhibió rápidamente la actividad de la kinasa Casi todos los pacientes en crisis blástica
BCR-ABL luego de una dosis oral y demostró linfoide y LLA Ph-positiva presentaron una
una marcada actividad antileucémica in-vivo. recaída dentro de los 6 meses. Las respuestas
Además, dos tercios de los animales tratados ocurrieron entre todos los tipos de genotipo de
con PD 166326 tuvieron resolución completa BCR-ABL, con la excepción de la mutación
de la esplenomegalia, lo que no se logró en T315I, la cual confiere resistencia in-vitro tanto
ninguno de los animales tratados con imatinib. al imatinib como al dasatinib. Se concluyó que
Consistentemente con su mayor efecto el dasatinib induce respuestas hematológicas
antileucémico in-vivo, el PD 166326 fue y citogenéticas en pacientes con LMC o LLA
superior al imatinib en la inhibición de la Ph-positiva que sean intolerantes o resistentes
32
fosforilación de tirosina constitutiva de a imatinib.
numerosas proteínas de células leucémicas.
22 Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 166 – Febrero 2007
37
El mesilato de imatinib ha sido la primera Bartolovic y col. han informado que se
terapia antineoplásica molecularmente dirigida observa clínicamente una toxicidad
a un blanco específico (la actividad de tirosina hematológica dosis-dependiente que afecta a
kinasa BCR-ABL), y se ha constituido en un todas las estirpes hematopoyéticas en
verdadero modelo para la investigación de pacientes tratados con imatinib. En
38
otras terapias moleculares. En efecto, se ha concordancia, Ota y col. han reportado que
desarrollado una variedad de estrategias la neutropenia es un efecto adverso severo
derivadas de estudios estructurales del que puede ocurrir durante el tratamiento de
complejo ABL-imatinib, que resultaron en pacientes en estadíos avanzados de LMC con
el diseño de nuevos inhibidores del gen mesilato de imatinib.
BCR-ABL entre los que se incluyen el El edema secundario a la terapéutica con
AMN107, el BMS-354825, el ON012380, y imatinib posee una localización generalmente
otros. El principal objetivo de estas superficial (periorbitario) o en miembros
investigaciones es obtener nuevas drogas que inferiores, y respondería favorablemente a
sean más potentes que el imatinib y/o más diuréticos o a la interrupción del tratamiento.
efectivas contra los clones resistentes al Se han observado, sin embargo, formas más
mismo. Esfuerzos adicionales se están serias en 1-2% de los pacientes, las que
enfocando sobre la expresión o la estabilidad incluyeron ascitis, derrames pericárdicos y
de la kinasa BCR-ABL misma, o sobre las vías pleurales y edema pulmonar. Este efecto
de señalización que se activan crónicamente y colateral sería más frecuente en casos de
12
que son necesarias en la transformación edad avanzada y dosis elevadas.
33
leucémica. Las reacciones cutáneas son eventos
reconocidos que ocurren en la mayoría de los
Efectos secundarios pacientes tratados con dosis de 600 mg/día o
Se ha informado que el tratamiento con mayores, tanto con enfermedad estable como
mesilato de imatinib es generalmente bien progresiva. El espectro de estas
tolerado, y el riesgo de efectos adversos manifestaciones varía desde erupciones hasta
39
severos es bajo. Los efectos colaterales el carcinoma cutáneo.
más comúnmente observados incluyen: Un estudio reciente ha comunicado que se
edema leve a moderado, náusea y vómito, desarrollaría hipofosfatemia, con cambios
diarrea, calambres musculares y asociados en el metabolismo óseo y mineral,
reacciones cutáneas. Elevaciones del nivel en una proporción de los pacientes que
de transaminasas hepáticas y mielosupresión reciben imatinib, y que esta droga puede
ocurren menos frecuentemente y se resuelven inhibir la remodelación ósea (formación y
con la interrupción de la terapia con imatinib. resorción) incluso en pacientes con niveles
34, 35 40
En general, la incidencia y severidad de normales de fosfato sérico.
los efectos adversos tienden a correlacionarse
34
con la dosis de imatinib y la fase de LMC. CONCLUSIONES
Se ha reportado que durante la terapia con El mesilato de imatinib es un agente
imatinib más del 45% de los pacientes antineoplásico de administración oral
presentaron mielosupresión de grado racionalmente diseñado para inhibir de modo
suficiente como para requerir la interrupción específico a proteínas tirosina-kinasas que
de la terapia y /o reducciones de las dosis. Por desempeñarían un rol clave en la patogénesis
este motivo Sneed y col. analizaron a 143 de diferentes neoplasias humanas.
pacientes en fase crónica de LMC que fueron Fue aprobado de manera completa por la
tratados con imatinib luego de la falla al FDA en 2001 como terapia de primera línea
interferón. Encontraron que se desarrolló para el tratamiento de la LMC, especialmente
neutropenia de grado 3 o mayor en 64 cuando los pacientes tratados se encuentran
pacientes (45%), y trombocitopenia de grado 3 aún en la fase crónica de la misma.
o mayor en 31 pacientes (22%). Toda En los ensayos clínicos ha demostrado
mielosupresión de grado mayor o igual a 3 se poseer mayor eficacia que las drogas
asoció con una tasa menor de respuestas utilizadas corrientemente antes de su
citogenéticas mayor o completa. Estos aparición, así como mayores niveles de
investigadores concluyeron que la respuestas hematológica, citogenética y
mielosupresión es un factor adverso molecular, y con su uso se ha conseguido
independiente para el logro de respuesta mayor calidad de vida en los pacientes.
citogenética con imatinib en pacientes con El surgimiento de casos de LMC
LMC, y que en consecuencia el uso de resistentes a esta droga se ha constituido en
factores de crecimiento hematopoyéticos un verdadero reto terapéutico, para la
debería ser investigado en pacientes bajo superación del cual se han propuesto
36
tratamiento con imatinib. diferentes alternativas. Entre las mismas se
Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 166 – Febrero 2007 23
incluyen: el incremento de las dosis utilizadas comparison with historic data. Cancer 2003;
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habitualmente en la monoterapia con el
15- Marin D, Marktel S, Szydlo R et al. Survival of patients
mismo; su combinación con otros agentes with chronic-phase chronic myeloid leukaemia on
antineoplásicos; y, su potencial reemplazo por imatinib after failure on interferon alfa. Lancet 2003;
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16- Hughes T, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hochhaus
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El tratamiento con mesilato de imatinib es to Imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly
generalmente bien tolerado, y el riesgo de diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med
efectos adversos severos es bajo. Los efectos 2003; 349:1423-1432.
17- Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ et al. Efficacy and
colaterales más comúnmente observados Safety of a Specific inhibitor of the BCR-ABL Tyrosine
incluyen: edema leve a moderado, náuseas y kinase in Chronic Myeloid Leukemia. N Eng J Med
vómitos, diarrea, calambres musculares y 2001; 344:1031-1037.
diferentes manifestaciones cutáneas. Sin 18- Kantarjian HM, O‟Brien S, Cortes JE et al. Treatment
of philadelphia chromosome-positive, accelerated-
embargo, aún se desconocen los efectos a
phase chronic myelogenous leukemia with imatinib
largo plazo de la administración de este mesylate. Clin Cancer Res 2002; 8(7):2167-2176
fármaco. 19- Cortés J, Giles F, O'Brien S et al. Result of high-dose
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