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					                           Antipsicóticos Atípicos:
                           Impacto en el manejo de las psicosis




          Dr. Pedro P. Paredes Vallejo
         II SIMPOSIO REGIONAL CARIBE – APAL
        VII CONGRESO NACIONAL DE PSIQUIATRIA
I TALLER INTERNACIONAL DE SALUD MENTAL COMUNITARIA

                 Habana, Cuba
             8-11 Septiembre 2005
Bahía de La Águilas
      Estadísticas básicas
 Mecanismos de distorsión de la
       realidad / Teorías
Qué causa las Psicosis? Quién
            sabe!!!
      Glutamato y Tálamo
  Neurolépticos/Antipsicóticos.
           Evolución.
  Son todos los antipsicóticos
  atípicos igualmente efectivos?
      Cognición y atípicos
      ...Y de las dosis qué?
      Antes/ahora/mañana?
 Que esperar en el largo plazo?
Evolución centrada en el paciente
Estadísticas
      Esquizofrenia
Es un problema mayor de salud pública
1% de la población mundial afectada
20% menos en esperanza de vida
10% de suicidios
Costo anual en tratamiento y pérdida de
productividad = US$30-50 mil millones
Mecanismos de Distorsión de la Realidad.
               Teorías.
 Mecanismo de distorsión de la
     realidad. Hipótesis.
Una hiperactividad dopaminérgica a nivel
estriatal, alcanza la corteza vía el Tálamo,
cuyo freno eventualmente vencen…
Estas descargas hipocampales “llevan a un
proceso de sentimiento anormal de
novedad”… y a una asignación prominente
(”salient”) a un hecho sin importancia…
Creándose un evento mental “sin contenido
necesariamente lógico”.
                                        1. Acosta, D. 2005 en prensa
                          2. Kapur,S 2003,AM J Psychiatry.160:13-23
Mecanismo de distorsión de la
  realidad. Hipótesis (Cont)
La Dopamina facilita los mecanismos de aprendizaje…
pero si no hay orden en su producción, ni freno para el
análisis… este aprendizaje es desordenado
El paciente luego de esas experiencias “nuevas” y
“sobresalientes”, crea un esquema que trata de
explicar, esas ideas aberrantes……."Delusions”
…Las cuales no son meros desórdenes cognitivos,
memoria / atención, sino que responden a una lógica
inducida dependiendo de la personalidad y las
circunstancias sociales, familiares, laborales etc..
                                      1. Acosta, D. 2005 en prensa
                        2. Kapur,S 2003,AM J Psychiatry.160:13-23
 A la formación de esta idea
  delirante puede seguir...

...Una alucinación la cual no es más
que la representación externa
“percibida a través de los sentidos”
relacionada con la idea a la que se le
ha dado una connotación exagerada y
sobresaliente.
          ...Claro, ésto sólo es
            parte de la historia
 Las ideas delirantes junto a las alucinaciones
y la agitación son los síntomas positivos más
prominentes de la Esquizofrenia.
......Pero los pacientes también desarrollan:
  1.Síntomas afectivos
  2.Cognitivos
  3.Aislamiento social
  4.Incapacidad laboral
...Etc.
Felix Sánchez
                Qué causa la esquizofrenia?
Quién sabe!!!
     Esquizofrenia: Modelos,
     modelos y más modelos


 Teoría Dopaminérgica
  1. Hiperactividad Mesolímbica
  2. Hipoactividad Mesocortical


 Teoría Dopamina/Serotonina
 Teoría del Glutamato/Dopamina
De todas ellas nos
concentraremos en la
DOPAMINA/GLUTAMATO
     Modelo de déficit del
  glutamato en esquizofrenia
Dopamina es inhibitoria, pero si está presente
en exceso puede abrir el filtro, (Tálamo)
dañando la integridad de la corteza y
resultando en psicosis.
Un tono glutamatérgico débil. Sumado a una
hiperactividad dopaminergica aumenta el
riesgo de sobre estimulación sensorial y de
una respuesta exagerada de las sistemas
monoaminérgicos que puede resultar en
PSICOSIS.
 Mecanismo de distorsión de la
     realidad. Hipótesis.
Hiperactividad dopaminérgica a nivel estriatal,
la cual alcanza la corteza vía el Tálamo, cuyo
freno eventualmente vencen…
Estas descargas hipocampales “llevan a un
proceso de sentimiento anormal de
novedad”… y a una asignación prominente
(”salient”) de un hecho sin importancia…
Creándose un evento mental “sin contenido
necesariamente lógico”.
                                         1. Acosta, D. 2005 en prensa
                           2. Kapur,S 2003,AM J Psychiatry.160:13-23
— Deming
Cómo comenzamos a tratar la psicosis?
         Not poppy, nor mandragora,
   Nor all the drowsy syrups of the world,
 Shall ever medicine thee to that sweet sleep
        Which thou owedst yesterday."
     Ibid - Sc. 3. - Othello - Shakespeare




   “Ni la amapola, ni la mandrágora, ni todos los
 jarabes somníferos del mundo, te podrán medicar
hasta alcanzar aquel dulce sueño que poseías ayer”.
                            Morfina C17H19NO3




                            Codeina C18 H21 NO3




Papaver Somniferun (Opio)
                            Papaverina C20H21NO4
                   Clin Med Ital 217-222 (1899)
                              XXIV.
     Della Clinica Psichiatrica della R. Università di Genova
                  diretta dal Prof. E. MORSELLI


DELL’azione sedatice del bleu di metilene in varie forme di psicosi
                              per 11
                      Dott. PEITRO BODONI
                       Assistente ordinario


                                       AZUL DE METILENO
       BARBITURICOS




Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer
     Los “Choques” en Psiquiatría
Fiebre inducida por Malaria, Para tratar la Paresis de la
Neurosífilis, paresis descubierta en Viena por Julius
Wagner-Jauregg, en 1917;
Coma y convulsiones de insulina, para tratar
Esquizofrenia, descubierta en Berlin por Manfred J.
Sakel, en 1927;
Convulsiones de Metrazol, para el tratamiento de la
esquizofrenia y psicosis afectiva, descubierta en
Budapest por Ladislaus J. Von Meduna, en 1934, y
finalmente;
Terapia electroconvulsiva, descubierta por Ugo Cerletti
y Lucio Bini en Roma, 1937.
                       Haloperidol
Fue descubierto fortuitamente como otros muchos.
El más potente de su grupo hasta la fecha, derivado de la
4-fluorobutirofenona, sintetizada por Bert Hermman .
Primer estudio realizado publicado en la revista Acta
Neurologica et Psychiatrica Belgica (Divry y cols., 1958).
Estudio no controlado y con pequeña población, no
obstante sus conclusiones siguen siendo totalmente
válidos en la actualidad.

             López-Muñoz, F. Álamo, C. Cuenca, E. LA "DÉCADA DE ORO" DE LA PSICOFARMACOLOGÍA
             (1950-1960): TRASCENDENCIA HISTÓRICA DE LA INTRODUCCIÓN CLÍNICA DE LOS
             PSICOFÁRMACOS CLÁSICOS. Congreso Virtual de Psiquiatría 1 de Febrero - 15 de Marzo 2000
             [18-11-03]; Citado por Castillo, Ingrid.
   La primera generación.....

Haloperidol           Haldol
Loxapina              Loxitane
Molindona             Moban
Pimozide              Orap
Metotrimeprazina      Nozinan
Trifluorpromazina     Vesprin
Flufenazina           Prolixin
Perfenazina           Trilafon
 La primera generación.....(2)
Tioproperazina    Majectil
Trifuorperazina   Stelazina
Mezoridazina      Serentil
Pipotiazina       Piportil
Tioridazina       Melleril
Flupentixol       Fluanxol
Tiotixeno         Navane
Zuclopentixol     Clopixol
Catedral Primada de América.
Zona Colonial, Santo Domingo.
Construida en 1523-1541.
Porqué no usar
  los típicos?




      ...Sólo estos cuadros
          para ilustrar…
      Rangos de recaídas: Atípicos vs Típicos
                                   Atípico        Convencional      Diferencia de riesgo
                                    n/N      %      n/N      %
Marder 2002 (Ris)              2/33          6      3/30       10
Csernansky 2002 (Ris)         41/177         23    65/188      35
Risperidone pooled            43/210         21    68/218      31
Daniel 1998(Ser)               2/94          2     12/109      11
Speller 1997 (amisul)          5/29          17     9/31      29
Tamminga 1993 (cloza)          1/25          4      0/14       0
Essock 1996(cloza)             13/76         17     15/48     31
Rosenheck 1999 (cloza)         10/35         29     4/14      29
Clozapine pooled              24/136         18     19/76     25
Tran 1998a (olanzapine)        10/45         22     2/10      20
Tran 1998b (olanzapine)        6/48          13     3/14      21
Tran 1998c (olanzapine)       71/534         13    29/156     19
Olanzapine pooled             87/627         14    34/180     19
Total                        161/1096        15    142/614    23




                                                                       **
***p=0.0001 en favor de atípicos
Estudios de 1 año
                                                                  -0.5  *    0          0.5
                                                             En favor de             En favor
                                                              atípicos           de convencional
                                                                                    Leucht et al 2003
   Disfunción de EPS en Esquizofrenia1
             Disfunción                               Consecuencia

Disfunción Neurológica
EPS: distonia, acatisia, parkinsonismo       Calidad de vida reducida
TD: movimientos motores irreversibles        Neurotoxicidad
Bradikinesia y bradifrenia                   Síndrome zombie
Disfunción Ejecutiva
Cumplimiento/adherencia pobre                Relapsos frecuentes
Polifarmacia                                 Efectos laterales adicionales


                                     EPS = Efectos laterales extrapiramidales
                                                       TD = Diskinesia tardía
Disfunción de EPS en Esquizofrenia2
       Disfunción                Consecuencia
Déficit Dopaminérgico
Disforia                     Suicidalidad
Síntomas negativos           Estima social
Disfunción cognitiva         Daño funcional
Anhedonia                    Carencia de iniciativa
Medicaciones Anticolinérgicas
Déficit de memoria           Daño cognitivo
Visión borrosa, boca seca,   Calidad reducida de vida y
constipación                 costos añadidos
                                   EPS = Efectos laterales extrapiramidales
                                                     TD = Diskinesia tardía
Son todos los
antipsicóticos
   atípicos
 igualmente
  efectivos?
 La eficacia de los atípicos va más allá de la
      mejoría de los síntomas positivos


                + –
                Positivo   Negativo   Cognitivo   Afectivo


Antipsicótico
convencional

Antipsicótico
  atípico
Porqué los atípicos modifican los
   síntomas de las Psicosis
Bloquean D2. Mejoran síntomas positivos, causan EPS y síndrome metabólico.
Su alta afinidad con 5-HT2A. Mejoran síntomas negativos, reduce los
EPS.
Gran antagonismo simultáneo de D2/5-HT2A.                     Produce mejoría
de la psicosis y reduce la EPS, más que si bloquearan D2 solamente.
El agonismo con 5-HT1A mejora la depresión, ansiedad y cognición,
además reduce EPS.

 Antagonismo de 5-HT1D y 2C. Efecto antidepresivo
Inhibición mixta de la recaptación de 5-HT/NA.
Efecto antidepresivo y ansiolítico.
                        CLOZAPINA
Primero de los atípicos. Primera publicación clínica en el
“Medical Journal of Vienna” en 1966.
Retirada del mercado en Europa en 1975 debido a
muertes por agranulocitosis en Finlandia.
Evidencias recientes nos muestran que la agranulocitosis
disminuye de 0.73% a 0.07% después del 1er año de
tratamiento (Change in Clozapine monitoring requirements. Phar J 1995;May
6:254-612) .

Relanzada en 1989 en la mayoría de los países. Su retiro
pudo haber incentivado el desarrollo de nuevos antipsi-
cóticos con características similares.
                                    Focus on Clozapine Miriam Naheed, Ben Green
                                           Curr Med Res Opin 17(3):223-229, 2001.
                 Pasos históricos en el
              tratamiento de las psicosis



       1952   1958 1960   1966                   1994 1996 1997 2001 2002


1950          1960          1970   1980   1990             2000
Antes de presentarles algunos
resultados de investigaciones
Entendiendo los estudios clínicos en contexto
   Comparaciones:
      Entre drogas y placebo: importante para presentar a entidades regulatorias. El
      medicamento no llegaría al mercado si no fuera superior a placebo.
      Entre diferentes drogas: Generalmente se demuestra que las drogas hacen
      “algo” pero usualmente no dicen si es lo que necesitamos que hagan en la
      vida real.
      Meta-análisis.


   Patrocinador y soporte:
      Cuando se lee un estudio clínico debe saberse quien pagó por él aunque sea
      presentado como estudio independiente en una revista científica.
      Estadísticas: “Hay tres tipos de mentirosos: 1. Los mentirosos; 2. Los muy
      mentirosos y; 3. Los que usan estadísticas” Mark Twain.


   Ciencia vs Mundo real
                                       1- Thomas. “Understanding Clinical Trials in Context.
                                                    Medscape General Medicine 5(4),2003.
                                               Estudio clásico comparando
                                                Clozapina y Clorpromazina

                                      20
                                                   Clozapina
 Cambio promedio desde la




                                                   Clorpromazina                                            **
   línea base en el BPRS




                                      15
                                                                                **             **
                                                                      **
                                      10
                                                           **
                                                  **
                            Mejoría




                                      5


                                      0
                                           0       1           2      3          4             5             6
BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale                              Semanas
**p<0.01 versus clorpromazina
                                                                                                        Kane et al
                                                                             Psychopharmacol Bull. 1988;24(1):62-7.
            Atípicos comparados entre si
Autor                   Molécula             Molécula
Tran et al 1997         olanzapina           risperidona
Conley & Mahmoud 2001   risperidona          olanzapina
Mullen et al 2001        seroquel            risperidona
Simpson et al 2001      ziprasidona          olanzapina
Cornblatt et al 2002    aripiprazole
                                       Vs.   olanzapina
Kane et al 2003         olanzapina           ziprasidona
Potkin et al 2003       aripiprazole         risperidona
Zhong et al 2003         Seroquel            risperidona
Addington et al 2004    ziprasidona          risperidona
Kinon et al 2004        olanzapina            seroquel
                                    Meta-análisis de atípicos:
                                  Todos los estudios que han usado el PANSS
                                   -20
                                                                               Seroquel (n=600)
                                   -18
                                                                               Olanzapina (n=2000)
                                   -16
                                                                               Risperidona (n=2200)
Promedio de cambio en




                                   -14
                                   -12
    los puntajes




                                   -10
                                    -8
                        Mejoría




                                    -6
                                    -4
                                    -2
                                    0
                                         Puntuación total   Puntuación PANSS    Puntuación PANSS
                                             PANSS            Sxs positivos          Sxs neg


                                                                                        Tandon et al 2002,
                          Olanzapina versus Risperidona
                           Proporción de pacientes con reducciones entre
                               un 20-50% del puntaje total del PANSS
                          70
                                                      Olanzapina 17.2 mg/día (n=166)
Pacientes respondientes




                          60
                                                      Risperidona 7.2 mg/día (n=165)
                          50

                          40
           (%)




                                                        *
                          30

                          20                                            **

                          10

                           0
                               >20%        >30%        >40%             >50%
 *p=0.049; **p=0.020 vs risperidona                                           Tran et al 1997
                            Seroquel versus Risperidona
                                  Respuestas satisfactorias en todos
                                   los aspectos de la Esquizofrenia
  Pacientes respondientes




                             25                            Seroquel 626mg/día (n=328)
                                                           Risperidona 5.0 mg/día (n=320)
                             20
            (%)




                             15

                             10

                             5

                             0
                                    Puntaje   Síntomas    Síntomas        Sintomatología
                                     Total    Positivos   Negativos           general

Doble-ciego, randomizado, estudio de 8 semanas en Esquizofrenia
aBuena respuesta se define como reducción >40% en la subescala del PANSS de la última

observación traída hacia delante (LOCF).
                                                                                Zhong et al 2003
                                     Ziprasidona versus Olanzapina
                                               Eficacia comparable en Esquizofrenia
                                                  y Desórdenes Esquizoafectivos
en el PANSS y puntaje final (LOCF)




                                               -21
   Cambios desde la línea-base




                                               -18

                                               -15

                                               -12

                                                -9
                                     Mejoría




                                                -6                     Ziprasidona 80-160 mg/día (n=125)

                                                -3                     Olanzapina 5-15 mg/díay(n=124)

                                                 0
                                               Línea-base   Visita 1   Visita 3      Visita 6

                                                                                           Simpson et al 2004
                                          Aripiprazol y Risperidona
                                               Cambios en los valores totales PANSS
 Cambios desde la línea-base en el
 PANSS y puntuación final (LOCF)




                                                        Placebo (n=103)           Aripiprazol 30 mg (n=96)
                                               -21
                                                       Aripiprazol 20 mg (n=98)   Risperidona 6 mg (n=95)
                                               -18                                  *             *
                                                                          *
                                               -15
                                                           *
                                               -12
                                                -9
                                     Mejoría




                                                -6
                                                -3
                                             0
                                          Línea-base       1           2          3               4
                                                               Semanas de estudio


*p<0.05 vs placebo para todos los Txs                                                            Potkin et al 2003
Faro a Colón,1992
¿Pueden los atípicos mejorar la cognición en la
                Esquizofrenia?
        Déficit cognitivo, primer
        episodio y pronóstico(1)
Los déficit cognitivos ocurren en la esquizofrenia de
forma invariable.
Ellos se manifiestan desde el primer episodio
principalmente como:
1. Atención deficiente
2. Memoria pobre
3. Déficit de funciones ejecutivas
(planificación y solución de problemas)
De su manejo temprano parece depender un mejor
o peor pronóstico.
                                         Cambio en la Puntuación
                                           de Cognición Global
                                           Clozapina (n=24)                    Olanzapina (n=26)
                                           Risperidona (n=26)                  Haloperidol (n=25)
                                  0.5
                                                                                    ‡*
                                  0.4
                                                             †‡
       Cambios en la puntuación




                                  0.3

                                  0.2

                                  0.1

                                    0

                                  -0.1

*P<.01 mejoría significativa en el tiempo; †P<0.001 mejoría significativa en el tiempo; ‡P<.01 mejoría significativa en el
tiempo;
Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, et al. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone and haloperidol in patients
with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry. 2002;159:1018-1028.
     Mejoría en la cognición social y en la aptitud social
  asociada con el tratamiento de Quetiapina y Risperidona
                                                 1.4   Risperidona
     Unidades de Medida de Cambio en el Efecto




                                                 1.2   Quetiapina

                                                  1

                                                 0.8

                                                 0.6

                                                 0.4

                                                 0.2

                                                  0
                                                           PEAT                                         SSPA
PEAT = Prueba de Agudeza de las Emociones de Penn
SSPA= Social Skills Performance Assessment. Evaluación de Ejecución de
Destrezas Sociales.
                                                        Harvey P et al. Afiche presentado en: 24avo Congreso del Colegio Internacional
                                                                         de Neuropsicofarmacología (CINP); Junio 20-24; Paris, Francia.
Y de las dosis qué?

Antes, ahora, mañana?
  La eficacia de los atípicos está íntimamente
          ligada a una dosis adecuada
  Como clínicos tenemos un papel fundamental
  en redefinir las dosis luego del lanzamiento.
  Porqué?

 Olanzapina:    La dosis fue muy alta
 Risperidona    La dosis fue alta
 Clozapina:     La recomendación fue baja
 Seroquel:      Terriblemente baja
 Ziprazidona:   La dosis recomendada era baja
 Aripiprazol    No sabemos todavia?

    Optimizar
     dosis


    Risperidona
                  =
                  2-6 mg/día
                               Mantener
                               atipicidad



   Clozapina     100-900mg/dia
   Olanzapina    10-30mg/día
   Seroquel      400-1200mg/día
   Ziprazidona   80-200mg/día
   Aripiprazol   10-30 mg/dia

                                                 Dosis
                                             diferentes a
                                            las sometidas
                                               por FDA
..............Qué debemos lograr a
               largo plazo


Nuestra meta a largo plazo debe ir
dirigida hacia cuatro objetivos:
a. Evitar las recaídas
b. Manejar los síntomas no resueltos
c. Corregir las deficiencias sociales
d. Reintegrar el paciente
     Barreras para una mejoría
        óptima a largo plazo
 Falta de adherencia al tratamiento
Abuso de sustancias
Falta de intervenciones psicosociales
 Síntomas positivos y negativos refractarios al
tratamiento
Disfunción cognitiva
Aislamiento social

                                                         Mortimer, Ann, M
                         Advan. Psychiatr. Treat., Jul 2005; 11: 277 - 285.
      Qué hacer con aquellos
         que no mejoran?
Revisar todo el esquema de medicamentos,
buscando determinar dosis adecuadas
cumplimiento e interacciones.
...determinar a que medicamento o
esquema terapéutico el paciente respondió
en el pasado.
Iniciar el uso de CLOZAPINA.
                . . . más allá de la Clozapina
      No respondientes a Clozapina: agregar
      Amisulpride o Risperidona(1).
      Síntomas positivos: Divalproato de sodio o
      Lamotrigina.
      Síntomas negativos: dosis bajas de amino sulpiride
      (como monoterapia), un SSRIs(2).
      Para sxs general y astenia severa Modafinil.
      Síntomas afectivos: Litio.
      Depresión: Antidepresivos usuales(3).
      Catatonia: Loracepan 6 mg/día, ECT.
Stahl, S. M. & Grady, M. M.(2004) A critical review of atypical antipsychotic utilization: comparing monotherapy with
polypharmacy and augmentation. Current Medicinal Chemistry – Central Nervous System Agents, 11, 313–327.
Mortimer, A. M., Martin, C., Wheeler, J. A., et al (2003) Antipsychotic prescription in unipolar depression. 2: Withdrawing
antipsychotics in unipolar, non-psychotic patients. Journal of Clinical Psychiatry, 64, 668–672
Joffe, G., Appelberg, B. & Rimon, R. (1999) Adjunctive nefazodone in neuroleptic-treated schizophrenic patients with
predominantly negative symptoms: an open prospective pilot study. International Clinical Psychopharmacology, 14, 233–
238.
   Algoritmo de manejo para respondientes parciales en Esquizofrenia

                                 Abuso sustancias
     Causas posibles                                           Corregir la causa
                              Comorbilidad médica

  Falta de cumplimiento

 Asegurar toma fármaco
   Terapia psicosocial
                                                                               Usar un atípico de
 Respuesta satisfactoria         Respuesta parcial                             preferencia por 6-
                                                                                  10 semanas
   Terapia de sostén             Si tomaba un típico
 Rehabilitación cognitiva                                          Respuesta parcial

                    Tratar al menos         Optimizar dosis             Clozapina
                    dos esquemas           Controlar efectos
                      completos              secundarios           Respuesta parcial           Respuesta total

                                                                Reinstale esquema de atípico      Terapia de
                    Terapia de                                 donde respondió mejor y añada       sostén y
                     sostén y         Respuesta total               droga coadyuvante             cognitiva
                    cognitiva
                                                                   Respuesta parcial

                                                                    Considere ECT
Paredes, P. 2005.
  Evolución
centrada en
 el paciente
          ...Mejoría Funcional
Es lo que debemos aspirar como logro a largo
plazo.
Esto no se consigue con los tratamientos
convencionales...
... pareciera estar determinada mayormente, por la
mejoría de los síntomas negativos, afectivos y
cognitivos.
Si logramos vencer estos problemas habremos
mejorado al paciente de manera integral.
                       Conclusiones
Clozapina sigue siendo única en pacientes refractarios.
Puede fallar en algunos refractarios, pero tenemos alternativas para ellos
“Aquellos atípicos que se parecen a Clozapina, parece que ofrecen beneficios
adicionales para prevenir el agravamiento de la enfermedad y mejoran el pronóstico a
largo plazo”. Jeffrey Lieberman, Barcelona 2004.
Las comparaciones “Head-to-Head” entre los diferentes atípicos son más
informativas que discriminativas, en lo que se refiere a síntomas psicóticos y
muestran más similitudes que diferencias… Los efectos secundarios son los que
mejor marcan diferencias entre unos y otros”. Peter Buckley, Barcelona, 2004.
 La dosis-meta inicial y la velocidad en que logremos implementarla, parece ser esencial en
el manejo exitoso del paciente.

Las dosis de mantenimiento de los atípicos en la
Esquizofrenia, sigue siendo más “una arte que una
ciencia”.
La mejoría general de la salud,
bienestar personal / familiar y
calidad de vida, son los resultados a
largo plazo más significativos para
los pacientes.


                        .
              Dr Pedro P Paredes

				
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