FDA?????

FDA ガイダンス

PET Drug Product-Current Good Manufacturing Practice(CGMP) ガイドライン案和訳



この草案に関するコメントおよび提案は，ガイドライン案の有効性を発表する通知を米国官報に公

表してから 60 日以内に提出しなければならない.コメントの提出先は，Dockets Management

Branch(HFA305), Food and Drag Administration, 5630 FishersLane, rm. 1061, Rockville, MD20852

とする. 全てのコメントは，米国官報で公表する有効性の通知に列挙された適用番号で識別される．



この草案に関する質問の窓口は Brenda Uratani, 301-54-0098 である．



このガイドライン案は，CGMP に関する FDA の考え方を表す．これは任意の人のため，あるいは任意

の人に，ある権利を創造，あるいは授与したりするものではなく，また FDA や公衆を拘束したりする

ものでもない．代替方法が適用可能な規制や規則の要求事項を満足するなら，それを用いることがで

きる．



Ⅰ, 緒言

このガイドライン案は，規則作りに関する注意やコメントを受けた後，最終的には，前回の案で提

PET

案された CGMP 規則の遵守に関する FDA の考え方を， 製品製造業者がよりよく理解するための助け

となることを意図している．このガイドラインは，大小の規模に拘わらず，PET センターに対して，

資源，手順，および文書化について記述している．またこのガイドラインでは，いくつかのケースに

PET

ついて， センターが CGMP の要求事項に従うために使用できる方法あるいは手順の実際の例をいく

つか提示している．このガイドライン案の作成にあたっては，FDA は関連した問題，関心事，および

専門の協会，PET 薬剤の製造業者，その他の利害関係者と開催した公的会議で出された質問事項を考

慮に入れた．



このガイドラインにおいて，CGMP 規則案(あるいは要求事項)［proposed CGMP(or requirement)］

という言葉は，まだ作成中のもので，規則作りに関する当局の通知およびコメントを付けた状態で，

公に提案される規則を指している．このガイドライン案は，提案された規則を公表するとともに，そ

れに対するコメントが適切である場合には，それに応えて改訂され，再発行される．



Ⅱ, 背景

1997 年の FDA モダナイゼーション法(モダナイゼーション法：the Modernization Act)の

Section121(c) (1) (A)は，PET 薬剤のための CGMP 要求事項を定めることを FDA に指示した．今後，

FDA は 21CFR Part 212 に基づいて， そのような要求事項を提案するであろう． FDA PET

1999 年， は， CGMP

規則(参照，www. fda. gov/cder/fdama/212draft.htm および有用性の通知 64FR 51274：1999 年 9 月

22 日)の案（前回の案という）を公表した．そして FDA は，公的会合で，その案についてのコメント

を受けた(1999 年 9 月 28 日)． は，FDA この公のコメントに応じて作成中の原稿に変更を加えた． 改定

された CGMP 規則の案は，ここに示すガイドライン案と共に公表されている．このガイドライン案は，

もし最終案として公表される場合には，規則に従うための受け入れ方法について協議するため，更に

詳細な事項を提供するであろう．



モダナイゼーション法において連邦議会が指示したように，この提案された規則の展開を助けるた

め，我々は，非営利研究施設や企業を含む多くの PET 薬剤製造業者の製造および品質管理の実体を詳

-1-

細に調査した．モダナイゼーション法が法律になって以来，アメリカの PET 薬剤製造に著しい変化が

起こった．すなわち，PET 検査を実施する施設数の増加に伴って，PET センターの数は増大し，PET 薬

剤生産の仕事もそれに伴い変化した．当初，PET 薬剤は大学や非営利研究施設にある PET センターの

職員や研究者によって製造されてきた．学術的研究指向の PET センターでは，通常その施設内の患者

に使用するための PET 薬剤の小規模 (1 日数回投与)製造と臨床研究や学術的研究のための種類の PET

薬剤の製造が行われている．



現在，PET 薬剤の製造管理については，センターと契約が結ばれている大規模な営利企業によって

操業されており，そのような体制をとる学術的な医療 PET センター(それらの多くは非営利的状況)の

数が増大している．この場合，これらの PET 薬剤は，他の地方あるいは地域の病院にいくらか配送さ

れるが，その殆どが自施設内で使用される．更に，大学あるいは病院と提携していない独立した PET

センターも増加している．これらの営利目的の PET センターで，しばしば管理契約した，独立採算の

PET センターは，多くの患者，時には製造所から数百マイル離れた患者に PET 薬剤を配送している．



PET

PET 薬剤製造に関する我々の調査では， 薬剤製造者が非営利か営利であるかは， 患者に投与する

ために製造出荷する PET 薬剤の品質あるいは PET センターが製品の品質を確かめるために必要とする

方法，製造施設，および管理には関係していないという結論に至っている．その代わりに，PET 薬剤

製造業者間の製造および CGMP の相違は， 主に作業規模，範囲，および製造作業の複雑さに関係してい

る．そこで，我々は，PET センター間での製造の性質や範囲の違いにかかわらず，品質を確保した PET

薬剤の製造を保証するために， 一定の作業基準および管理が必要であるという結論に達した． 当局は，

PET 検査を受ける患者の福祉が PET 薬剤を製造した場所に依存するべきでないと考えている．



前回の案は，我々が全てのタイプの PET センターで PET 薬剤製造に必要であると考える最低限の基

準を含む CGMP 要求事項上の規則を提案した．我々は，幅広い地域の多数の患者に提供する大規模な商

業的製造業者はもちろん，自らの患者および研究のために PET 薬剤を製造する非営利の学術的研究施

設にも適応できるよう，十分柔軟な CGMP 規則を作成した．



PET センターが CGMP を提案した前回の案を理解し易いように，我々はこのガイドラインを作った．

このガイドライン案は，作業規模，範囲，および PET センター操業の複雑さに応じて，資源，管理，

および文書化などを含む，CGMP の多くの項目について，異なる留意事項を示している．また，このガ

イドライン案は， 異なるタイプの PET センターが前回の案の CGMP の要求事項に従うため，使用できる

方法や手順の実例を提示している．



PET

前回提案の案は， 薬剤調剤に関する USP general chapter からも基本となるものを取り込んで，

USP

規制を提案した． は， 薬剤に対して， PET 規則上非常に重要な基準を含んでいる． すなわち， 現在，

Federal Food, Drug, and Cosmetic Act(the Act)の section 501(a) (2) (C)によれば, PET 薬剤の

USP 調剤基準および公式論文に従って造られていない限り， 調剤されたPET 薬剤は不良医薬品である．

モダナイゼーション法の Section 121(b)は，当局が最終規則を作成するまでの間のセーフティーネッ

トとしてこの規定を加えた．Section 121(b)によれば, the Act の section501 (a) (2) (C)は，我々

が PET 薬剤の承認手順および CGMP の要求事項を確立した日から 2 年後に効力を失うであろう． その時

は，規則の最終バージョンに従うことが要求される．PET 薬剤調剤に関する USP general chapter は，

PET 薬剤をどのようにして適切に造るかについて PET 団体と FDA が一致することのできた見解を十分

に反映している．従って，我々は提案された CGMP の要求事項の中に USP general chapter 内の多くの

-2-

規則やコンセプトを組み入れることが適切であると考えている.



A. PET 薬剤とは何か?

PET

PET は特殊な放射性医薬品の使用を必要とする医学イメージングの手法である． 薬剤は， 陽電子

+

(β )放出による不安定核種の壊変を示し，陽電子放出断層画像を得るために使用される．その放射性

同位元素は， 一般的に粒子加速器(例えば,サイクロトロン)によって作られ，短い半減期を有する．通

常，PET 薬剤の１バッチあるいは１ロットは，無菌溶液中にマルチドーズの PET 薬剤を含む１本のバ

イアルから成る．バイアル中のサンプルは，投与される全てのドーズであり，それは，そのバッチあ

るいはロットが，確立されている全ての規格に合致していることを確認するために，試験される．



最終 PET 薬剤は一般的に，調製後，数分から数時間以内に患者に投与される．放射性同位元素の短

い半減期およびその製造方法のため，PET 薬剤は独特の保管，出荷，および取り扱い必要である．モ

ダナイゼーション法の Section121 によれば，FDA が PET 薬剤の承認手順および CGMP を確立するまで

PET USP

の間， 薬剤製造業者は， General Chapter Radiopharmaceuticals for Positron Emission

Tomography - Computing の基準を使用することとなる.



B. 製造管理および品質管理に関する基準(Current Good Manufacturing Practice：CGMP)とは何か?

製造管理および品質管理とは，調製，処理，梱包，あるいは薬剤の保持に使用する方法，施設，お

よび管理である．CGMP は，薬剤が安全性に関する要求事項に適合し，かつ放射能，品質，および純度

特性を持っていることを保証するための最低基準であり，それを行うための手順とその実施を書いた

文書である．この文書と製造管理および品質管理は，他の監督組織(例えば，NRC および国および地方

の機関)から要求されるものと同等あるいは同一であろう． 従って， 他の組織のために作られた文書は，

適切であれば，CGMP に従った文書として提供することができる．しかし，施設，地方，あるいは州に

よって異なるため，これらの文書のいくつかにおいては，このガイドラインの中の内容と十分に一致

していないかもしれない．従って，全ての患者および被験者に対する均一性を確保するため，内容が

一致していない文書を作成している施設，地方，州では，追加書類を作成することが必要である．



C. PET 薬剤と薬局実務の識別

FDA は PET 薬剤の製造を規定している．モダナイゼーション法の Section121 は，The Act の

Section505 に従った PET 薬剤に対する適切な承認手順および適切な CGMP の要求事項の確立を FDA に

指示している．これらの承認手順および CGMP の要求事項を作成している過程の中で，PET 薬剤の製造

と薬局実務をどのようにして識別するかという疑問が生じてきてきた(FDA は伝統的に州と地方官庁

に従うという規定)．



PET

FDA は， 薬剤製造は最終投与形態(単回投与容器,マルチ投与容器および薬局バルクパッケージを

含む)の最終出庫までの全ての作業を含み，そしてこれらの作業は CGMP に従うことを決定していた．

FDA は一般的に，出荷された PET 薬剤が患者に使用される施設で受領された後の薬剤の使用を医療お

よび薬局活動の一部とみなす．FDA は，通常，そのような作業の規則に関しては，州および地方官庁

の定めるところに従う．



PET

製造の部分ではないが， 薬剤の配送も CGMP の要求事項に従う． 一般に，CGMP に従っていること

を確かめるための定期的な FDA の査察は，PET 薬剤の最終出庫に至るまでの作業を対象としている．





-3-

以下のセクションでは，前回の案にある関連した要求事項は同一のものとみなして，各セクション

を紹介し，その後，各セクションにおいて，現在の考えをより詳細に示す．前回の案のいくつかの CGMP

要求事項は，自ら解釈できるので，このガイドラインにおいては，それ以上は言及していない.



Ⅲ. 人的資源

A. 規則の要求事項

21CRF212.10 で提案された前回の案では，PET センターに，担当業務を正確に実行するために，必

要な教育，経歴，素養，訓練および経験を有する作業員を十分に配置することを要求している．各セ

ンターは，設備および機器を含めて適切な資源も準備しなければならない．

ガイドラインの以下のセクションでは人的資源について述べるが， 設備および機器の資源について

は，セクション V で述べる．



B. 人事組織

作業員のレベルは，その PET センターの規模および操業の複雑さに相応しいものでなければならな

い．PET センターの作業員のレベルは，その時点における作業方法で目的とする全ての業務を満足に

遂行できる程度まで高められていなければならない．また，センターは規模，業務範囲あるいは作業

の複雑さにかかわらず， 製造及び品質管理部門(工程を監督する責任と権限をもった人:セクション IV

参照)の作業員をどのように配置し， 管理するかを明確に述べた文書化した指針を持つ必要がある．さ

らに，PET センターの体制と全ての要員の責任及び割り当てられた義務は，一致していなければなら

ない．



通常，自施設の患者のために PET 薬剤を 1 日 2 ないし 3 回製造する PET センターでは，製造および

品質管理の全てを行なうために 1 ないし 2 人を雇うことで十分であろうが，その PET センターは，製

造および品質管理が適切な時に定められた方法で確実に実施できることを担保しなければならない．

また，センターは，品質管理とともに製造を実施するため，全ての作業において，適した(例えば，学

位， 及び技術面での十分な経験を有する)一個人を指名しておかねばならない．

文書化のトレーニング，



FDA は，21CRF212 に規定されている現行の CGMP 規則において，通常，試験による確認とともに種々

の製造工程における第二の作業員によるチェックを要求する．たった一人の作業員に製造と品質管理

の任務とを担当させている PET センターでは，その人が自身の作業をチェックし，更に再チェックし

なければならない．このセルフチェックは作業員自身の作業の反復確認を含んでおり，これは文書化

されていなければならない．セルフチェック作業の例としては，出庫用製品の出荷前に製造記録を再

調査することや試験検査の計算を確認することなどがある．



大量のあるいは多種の PET 薬剤を製造する PET センターでは，作業員のレベルが製造および品質管

理を行うに十分なレベルに達していることが必須である． 製造作業の規模がより大きく複雑になると，

エラー，混同，あるいは汚染の可能性が増加する．そのため，製造および品質管理におけるそれぞれ

の重要工程を確かめるためにチェックする，第二の作業員を割り当てることが必要となって来る．



C. 人的資質

PET 薬剤の製造および品質管理の活動あるいは業務を実行するそれぞれの作業員は，適切な教育，

トレーニング， およびその業務に関連した経験を持ち，割り当てられた任務に関連する CGMP のトレー

ニングを受けている必要がある．PET センターは，新しい手順及び操作，並びに不足が発生した部分

-4-

について，作業員に対する適切な教育手順又は教育計画の策定を実施する．

さらに，PET センターは，各従業員の最新の教育履歴(例えば，履歴書，課程修了書のコピー，トレ

ーニングの修了書)を保管しておかなければならない．



Ⅳ. 品質管理

A. 規則の要求事項

PET

21CRF212.10 で提案された前回の案で， センターが品質管理部門を持つことを要求している．提

案された規則に基づいて，品質管理部門は以下の任務を実行する責任と権限を有する．

‡PET 薬剤に定められた同一性，放射能，品質および純度を維持していることを保証するための製

造作業の監督．

‡PET 薬剤の全てが現在の規則に適合していることを保証するために， 用いられている原料，容器，

中間製品，梱包材料およびラベルの試験及び判定．

‡PET 薬剤の試験及び判定．

‡製造，試験および規格に影響を及ぼす作業手順の検討．

‡製造記録が正確で完全であることの点検・確認．

‡全てのエラーを調査し，改善処置を図ることの保証．



B. 品質管理部門

品質管理部門は，その責任の範囲内で，種々の事項について最終決定をしなければならない．品質

管理部門は，適切な資材を良い状態で受け入れ，確認し，保管することを保証するため，受け入れ資

材のそれぞれのロットについて試験しなければならない．資材が製造のために出庫される前に，品質

管理部門は，その資材が決められた規格に適合していることを保証する必要がある．そのような評価

は資材の試験も含む(参照 Section VI.原料および容器の管理)．



品質管理部門は，PET 薬剤の製造および試験に影響を及ぼす作業手順及び規則が意図した目的に対

し適切であることを保証しなければならない．作業手順及び規則は，それらの実施の前に品質管理部

門によって点検・確認され，承認されていなければならない．



品質管理部門は，作業手順あるいは規格について提案された変更を，それらが実施される前に，承

認しておく必要がある．品質管理部門は，エラーを調査し，再発を防止するための適切な改善処置が

なされていることを保証しなければならない．



品質管理部門は，あるバッチあるいはロットの PET 薬剤について，最終的に出庫可否を決定する前

に，確立された規格に適合することを確認するため，製造記録および品質管理記録を点検・確認しな

ければならない．



品質管理部門の作業員配置とその責任は，このガイドラインの SectionⅢに記載されている留意事

項と一致する．小さな PET センターでは，品質管理業務の定期監査を外部のコンサルタントあるいは

独立した専門家に委託されることが望ましい．一方，大きな PET センターでは，品質管理部門は製造

部門から独立していなければならない． また，あるバッチを廃棄すると品質管理部門が下した場合は，

別の組織または担当者によって更に点検・確認されたり取り消したりされてはならない．



Ⅴ．施設及び機器

-5-

A. 規則の要求事項

21CRF212.30(a)で提案された前回の案では，PET センターに対して，原材料及び器具の正しい取

扱，混同の防止，および，物質，人，あるいは環境条件による機器や製品の汚染防止を確保するため

の適切な施設であることを要求する．



PET

21CRF212.30(b)および(c)の提案では， 薬剤の放射能，品質，純度に悪影響を及ぼす，あるいは，

不適切な使用や保守により，間違った試験結果や不適切な試験結果を与えることが十分予想される，

全ての器具は，清潔であり，その意図する目的に対して適切なものであり，適切に据え付けられ，維

持管理され，有効な結果が繰り返し得られることが必要である．機器は，原料，中間製品，あるいは

薬剤と接触する表面が，PET 薬剤の品質を変化させないように，反応性，吸着性，あるいは吸収性が

ないように意図されていなければならない．



B．施設

1. 一般事項

PET 薬剤製造施設は，製造工程中整然と作業が進むようにデザインされていなければならない．

これは人および周囲から薬剤が汚染されることを防ぐためにも効果的である.製造施設は， 目的の任

務に対する十分な作業区域(例えば,分析試験,無菌操作,化学的調製,放射化学的調製,および構成資

材の保管のためのエリア)を含み， 決められた方法により製造に関連する全ての作業の遂行に対して

考慮されている必要がある．考えられる汚染源は，粒子と化学的および微生物学的物質とがある．

なお，鉛遮蔽容器は,薬剤の鉛汚染を防ぐため，適切にカバーを施さなければならない.



微生物汚染の可能性がある製造工程は,そのような汚染の可能性を防ぐ適切な環境条件下(例え

ば,ラミナーフローフードもしくはバリアーアイソレーターシステム)で実施されなければならな

い.



機器や原料の配置は，効果的に作業を進められるように，また，エラー，混同,交差汚染をなくすよ

うに注意深く検討されていなければならない． 特に，製造に使用する全ての機器(例えば,粒子加速器,

合成装置,あるいは他の特殊機器)は,通常の作業工程中で全ての作業場所から容易にアクセスできる

ように，適切に配置し，設置する．



関連する作業区域も,効果的に作業を進められるように， また，製造および管理作業中に起こるエラ

ーの可能性をなくすため，組織的にまとめ，近くに配置する．なお，作業場所,製造および試験機器,

原料および容器,並びに PET 薬剤へのアクセスは,権限のある者に限定しておく.



小さな PET センターでは,同じ区域あるいは作業室を多目的に使用しても差し支えない．例えば,製

造(例えば放射化学的合成),作業室での作業(例えば出庫時の試験検査),および，容器を含む，承認さ

れた原料の保管は， 同じ室内とすることが可能である．検収品はもちろん，使用が承認された原料は，

各ロットについて，状態と原材料が記載されたラベルを適切に貼り，混同および意図しない使用を防

ぐ方策を講じた上で，まとめて，同じ区域あるいはキャビネットの異なる棚に保管してもよい．しか

し，不合格となった原料，容器，およびその他の資材は，検収品や合格品と分けて保管しなければな

らない.



比較的複雑な作業をする大きな PET センターでは，製造,試験,および原料の保管といった,それぞれ

-6-

独立した作業業務に対して，分離され，明確に区切られた場所あるいは部屋が確保されていなければ

ならない．また，多数の原材料および PET 薬剤を取り扱う大きな PET センターでは，混同や汚染を防

ぐ方策を講じて，製造設備をまとめていなければならない．多数の作業員やその作業が工程の無菌操

作部分にいかなる影響を与えるかを考慮することも重要である．



2．無菌作業室

無菌作業室は無菌 PET 薬剤の調製に対して適切でなければならない．無菌作業室の空気は，微生物

や微粒子を制限するため適切に管理する必要がある．PET 薬剤あるいは容器の滅菌した表面を大気に

さらす PET 薬剤の製造および試験における重要作業は,クラス 100 の無菌作業装置(例えば，ラミナー

フローフードあるいはバリアーアイソレーター)内で実施する． そのような作業の例としては，(1)PET

針，

薬剤の滅菌濾過するための無菌資材(シリンジ， フィルターおよびバイアル)の無菌的組立て， (2)

滅菌サンプルの保管， および(3)最終の PET 薬剤の無菌試験がある．無菌作業装置の適切な空気の質を

維持するため，以下の予防処置を実施しなければならない．



‡作業前に無菌作業装置を殺菌すること.

‡他の日常作業が始まる前，および 2 人目の作業者が入室する前のその日の最初に，容器の構成部

品を調製すること.

‡無菌作業装置に入れる物品は，最小限とし，気流を遮ってはならないこと．

‡作業者は，無菌作業装置内で無菌操作を行うとき，適切な作業衣および消毒された手袋をするこ

と.

‡無菌作業装置内で作業をするとき，手袋をたびたび消毒すること．手袋は破損(ひっかき傷ある

いは穴)していないか調査し，傷がある場合には交換すること.

‡非滅菌資材の表面(例えば，試験管ラック，滅菌シリンジやフィルターの包装ラップ)は，無菌作

業装置に入れる前に消毒し，適切な消毒剤(例えば，70%イソプロピルアルコール)で表面を拭く

こと.



無菌操作が実施される部屋は,無菌作業装置の作業容量に負荷を発生させてはならない．例えば，そ

の部屋にカーペットを敷いたり，突き出たパイプや吊り下げ照明機器があってはならない．製造およ

び処理室の全ての場所は容易に清掃ができるようにしておかねばならない．無菌作業室の壁，床，お

よび天井は容易に消毒でき，繰り返しの消毒に耐えられる材質を選択しておかねばならない．清掃お

よび消毒は，作業室環境の質に対して常に適切な管理を保証するため，頻回に実施されなければなら

ない．加えて，無菌操作区域(例えば，ラミナーフローフード)は，人の出入りや作業の動きが最少に

なるように，作業室を区切り，配置する．無菌作業区域内への塵や微粒子の侵入を最小限にするため，

段ボールや箱を製造区域内に保管したり，開梱したりしない．



C.機器

１．製造機器

PET 薬剤の製造，加工処理，および包装に使用する機器は，その意図する性能に対して適切であり,

かつ薬剤を汚染させないものを選択する．個々の機器は，その使用，清掃，および維持管理を容易に

するため，適切に配置する．適応可能ならば，PET センターは，以下の項目に書かれている手順書を

作成し，それに従わなければならない.



‡責任の所在および機器の清掃と維持管理の回数．

-7-

‡機器の分解組立てを含む清掃および維持管理の詳細な手順の記述．

‡清浄な機器の使用前汚染からの保護．

‡指示されていれば，使用前の機器の目視検査および校正．



各 PET センターは適切なクリーニング剤およびクリーニング法を選択し，清掃作業が薬剤を汚染し

ないことを保証しなければならない.



新たに取得した機器は，正しく据え付けられ，目的の操作ができることを確認するため，最初の使

用前に適格性を確認する．機器の正しい性能を確保するため，十分な回数の予防的メンテナンススケ

ジュールを作成する．必要な場合には，意図する業務に対して使用前に機器の校正をしなければなら

ない．PET センターがより頻繁に校正が必要であると決めていない限り，機器製造メーカーによって

推奨された校正チェックに従う．大きな修理あるいはアップグレードをした場合には再度検証する．

故障あるいは不正確な機器は，修理あるいは改善処置が実施され，機器が正確に動くことを確認でき

るまで使用してはならない．全ての検証，校正，およびメンテナンス活動は，そのような作業がなさ

れた日付および実施担当者を含めて，適切に文書化しておく．



FDA は，最終の CGMP 規則が適応されるようになった時でも，多くの PET センターがそれまでの機器

を使用し続けるであろうと認識している．そこで，PET センターは，既存の機器が適切に稼働し，そ

して手順書に従ってメンテナンスされ校正されていることを保証する必要がある．



PET センターで代表的な機器をどのように管理すべきかを以下に示す.



a. 標識化合物自動合成装置

PET センターは，製造装置が信頼性および再現性をもって作動できるようにする．USP General

ChapterAutomated Radiochemical Synthesis Aparatus の条項から，合成装置の適切な機能を

確保するための支援を考慮することが必要である．



PET 薬剤製造に先駆けて，作業者は以下のことを保証するため，性能チェックを実施する．



‡合成装置は，確立された方法に従って清掃/水洗されていること．

‡全てのチューブ配管，反応容器，精製カラムあるいはカートリッジ，およびその他の資材は，要

求どおりに交換され，連結されていること．

‡モニタリング装置あるいは記録計(例えば，温度，圧力，流速)は，適切に機能していること．

‡工程がマイクロプロセッサーで管理されている時，作業者は，システムが正確に機能し記録して

いること，および正確なプログラムやパラメーターが使用されていることを保証すること．



b． 無菌作業装置

無菌作業装置は無菌操作に対して適切な環境を提供しなければならない．作業装置の例としては，

ラミナーフローフード(ラミナーフローフード)あるいはバリアーアイソレーターシステムなどが含ま

れる．適切な性能を確保するため，据え付け時(HEPA フィルターの交換後を含む)に完全性試験を実施

する．無菌作業装置の検定は，最初の据え付け時，その後は空気の望むべき品質を確保するため，少

なくとも 6 ヶ月ごとに実施する．例えば PET 薬剤が無菌試験不合格であった時や，リークあるいは最

適気流の低下が発見された場合のように，空気の品質が容認できない場合には，より頻回な検査が適

-8-

切である．



資格を与えられた作業者が，手順書および予防的保守計画に従って，無菌作業装置のプレフィルタ

ーを定期的に交換する．いくつかのラミナーフローフードには, フィルターの目詰まりによる背面圧

力上昇を，容易に読みとることのできる固定式の圧力計が備え付けられている．目詰まりが検出され

たらフィルターを交換しなければならない.



ラミナーフローの風速は,重要な所を通過する気流が十分均一に流れていることを確保するため，

HEPA フィルター表面と同様，作業面でも定期的にモニターする．作業員は，層流を乱さないようにす

るため，重要区域内の物品や機器を最小限にすることの重要性について，教育を受けなければならな

い.



c. 電子天秤または分析天秤

天秤の目的とする使用，精度の評価法，および校正スケジュールを手順書に記述しておかねばなら

ない． 性能は,各使用日に 2 コ以上の標準分銅を用いてチェックする．日々の性能を評価するために使

用する標準分銅は，測定対象の重さの範囲をカバーするものを選択する．天秤は，定期的に，あるい

は不合格となったときは，完全な校正を実施する．



d. 乾熱滅菌器

施設内でガラス器具および耐熱性器具を脱パイロジェン化(発熱物質除去：無菌化)および滅菌を行

うならば，PET センターは，エンドトキシン試験で測定するとき，脱パイロジェン操作がエンドトキ

シン濃度を少なくとも 3 桁低減させることができることを確認し，文書化しておかねばならない．負

荷試験を適切に行うには，代表的な資材の滅菌の際にエンドトキシンインディケーターをランダムに

設置する． 適切なエンドトキシンインディケーターとは， ガラスバイアル内に 1,000 から 10,000 エン

ドトキシン単位を含んだものをいう．



e. 高速液体クロマトグラフ装置(HPLC)

PET 薬剤の精製に HPLC を使用するとき，作業者はシステムが適切に稼働し，移動相中に目的とし

ない物質(例えば,カラム充填剤)の漏洩がないことを確認しなければならない.



ｆ．温度記録計

乾熱滅菌器，冷蔵庫，冷凍庫，および孵卵器を使用するときは，使用日ごとにそれらの温度および

湿度(適切な場所で)を記録しなければならない．それぞれの証拠資料および何らかの変動を記録する

時には，自動記録計を使用することが望ましい.



2．品質管理機器

PET センターは，目的とする各品質管理業務を適切に実行するため，必要な機器を所有しなければ

ならない．代表的な品質管理機器としては以下のものが含まれる；



a. ガスクロマトグラフ装置(GC)

分析者は， 使用する前に GC システムが正確に機能していることを確認しておかねばならない． シス

テムの適合性試験の適切な手順および判定基準(参照 USP General Chapter Chromatography)は，

GC システムの正確な機能の確保に必要である．

-9-

ｂ．高速液体クロマトグラフ装置（HPLC）

HPLC システムは意図する目的に適した検出器を装備していなければならない．使用前に分析者は，

その検出器が十分な感度を有し， かつ HPLC システムが正確に機能することを確認する． システム適合

試験の手順および判定基準(参照 USP General ChapterChromatography and reviewer guidance,

Reviewer guidance-Validation of Chromatographic Method (November1994))は，HPLC システムの正

確な性能の確認に必要である．



c. 放射能測定器

放射能測定器は，結果を印刷できるものであり，以下の項目に対して試験を行う．

PET

(1) 据え付け時および使用後は少なくとも年 1 回， 用核種のエネルギーをカバーするエネルギー

範囲内にあることを検証し， 少なくとも 2 つの NIST の密封線源を使用して精度を検証すること．

(2)据え付け時およびその後は少なくとも 3 ヶ月ごとに，測定範囲内での直線性を調査すること．

(3)据え付け時の幾何学的依存性，体積や容器の形状についても調査しておくこと．

(4)日々のベースの正確さを検証しておくこと．

Nucler Regulatory Commission の規則(10CRF35.50)は，上記の校正の手順および合否判定基準を記

述している.



ｄ．ラジオクロマトスキャナー

ラジオクロマトスキャナー(あるいはラジオクロマトグラムを与える同等の機器)は，展開された

TLC プレート(例えば，ITLC，紙，もしくはプレート)の放射能分布を測定するために使用される．そ

のスキャナーは，対象とする識別および定量目的に対し十分な感度と分解能を有しているものでなけ

ればならない． 製造メーカーが推奨するチェックおよび維持管理を,ラジオクロマトスキャナーに対し

て実施する．(参照 USP General ChapterRadioactivity)



e．マルチチャンネルアナライザー(MCA)

校正された NaI シンチレーション検出器(望ましくは， 高分解能 Ge(Li)検出器)を装着したマルチチ

ャンネルスペクトロメーターは，放射核種純度の定量および放射性核種の確認試験に有用である．一

連のシステムは意図する目的に対して十分な感度と分解能を有しているものでなければならない(参

照 USP General ChapterRadioactivity)．NIST 追跡可能な線源を使用した適切な校正および予防

的メンテナンスは，手順書に記載された間隔で，かつ，機器メーカーが推奨する間隔で実施する．MCA

を使用中に問題が発生したら，より頻回な間隔での実施が必要である．



Ⅵ．原材料および容器の管理



A. 規則の要求事項

21CRF212.40(a)および(b)で提案された前回の案では，PET センターは，原料および容器を管理する

ために以下の手順書を作成し，それに従うことを要求している．手順書には原材料および容器につい

ての規格が適切に記述されていなければならない．



21CRF212.40(c)は，原材料や容器の受領から使用までを管理するための最小限の基準を確立するこ

とを要求している．





- 10 -

21CRF212.40(d)は，汚染，混同，および劣化を防ぐように，原材料および容器を取り扱い，保管す

ることを要求している．



21CRF212.40(e)は，PET センターが，受領した原材料および容器のそれぞれのロットの各出荷記録

を保存することを要求している．



B. 原材料および容器の管理

手順書は，PET センターが各資材(原材料および容器)をどのように選択し，管理するかを明確に記

述していなければならない． 手順書は,受領から最終的な消費までの資材のライフサイクル全体をカバ

ーするようにする．適応可能な場合には，資材の調達および使用のプロセスには，以下の要素が含ま

れるようにする．



1. 業者選択

資格を与えられた業者のみを使用する．供給される資材が常に品質仕様の全てに合致することが証

明されたとき，その業者に資格を与える．PET センターは，業者が資材の製造において大きな変更を

行う場合には報告するという保証を業者から得ておかねばならない．なお，一つの資材に対して複数

の業者を持つことが望ましい．もし，業者が満足のいかない資材を納入しているならば，業者を変更

する．



2. 資材の受入

資材の各ロットを受け入れた場合，要求が満足されているか，良い状態で到着しているかをチェッ

クする．それぞれのロットには，新たな識別コードを記入し，割り当てなければならない．コード番

号を，そのロットを配置する際には使用する．PET センターは，それぞれのロットに対し十分な説明

責任を果たすことができるように，またトレーサビリティーが可能となるように十分な情報を文書化

しておく必要がある．納入資材は，使用のために出庫する前に，区別され，検収下に置かれていなけ

ればならない．さらに，可能ならば，ロットに対し，外観検査,サンプリングおよび試験を実施する．



3. 資材の受入，出庫および保管

PET センターの現行仕様書に対して，受入試験に適合していることを確認するため，各ロットの納入

資材に対する分析証明書中の分析結果を目視検査する．最低限，以下(受入試験参照)に述べられた資

材は， PET

入出庫される前に， 薬剤製造用の使用に対して， 現在の使用と同一であることを確認する．



PET センターの規格に適合した資材は，使用のために承認し，出庫することができる．出庫は記録

され，試験および検査データは保存されなければならない．受領日，出荷数量，納入業者名，ロット

番号，有効期限，試験結果，および出庫責任者のような情報を記録するための資材の書き込みノート

を準備しておくことは有用である．承認された資材には，識別コード番号，保管条件，有効期限を書

いた，承認のラベルを貼付する．資材は，適切な保管条件下，承認された資材のために区画された場

所で保管する．もしあるロットが不合格とされたときは，不合格のラベルを貼り，区分けし，適切に

廃棄するとともに，これらの結果を記録する．



原材料は業者の推奨する条件下(例えば，温度および湿度)で保管されなければならない．湿度に敏

感な原材料は，気密容器中の除湿装置内に保管する．それぞれの原材料に対しては使用期限を定めな

ければならない．PET センターは，カテゴリー別に，有効期限を設定するという方針を持たねばなら

- 11 -

ない．施設で定めた有効期限を早めない限り，業者が設定した有効期限を使用することができる．



4. 受入試験

a. 試薬,溶媒,ガス,精製カラム,および他の補助材料

PET センターは，承認された信頼できる出庫先から受入基準に合致した資材のみを使用しているこ

とを保証するための手順を定めなければならない．納入資材のそれぞれの出荷に対して分析証明書お

よび容器ラベルが，全ての規格に適合していることを確認する．確認試験の実施は推奨されるが，必

ずしも必要ではない．現在，ほとんどの PET センターは少量の化学物質を用いており，標識化合物自

動合成装置内でかなり小量の溶媒および試薬を使用している．最終薬剤中に含まれる溶媒あるいは原

料は，一般的に製造あるいは精製工程中に減少あるいは消失する．残りの試薬，工程中の不純物，お

よび溶媒は，最終薬剤の試験の中で確認できる．



b. 放射性の医薬品成分およびコールド試薬の製造原料

PET

提案された 212.40(c)に基づき， センターは， 医薬品成分の製造原料およびコールド試薬につい

て，ロットごとに確認試験を実施しなけれならない．加えて，そのような原料あるいはコールド試薬

の各ロットは規格に適合していることを試験する．そのような試験を実施しない PET センターは，納

入業者の試験結果が信頼でき，その業者がその納入ロットごとに少なくとも 1 回は検査している場合

は，その納入業者から提出されたロットの分析証明書に基づいてロットを受け入れることができる．

規格試験が存在しているときは， その試験を用いなければならない． 納入業者の試験結果の信頼性は，

受け入れた資材について初回 3 ロット， その後は適切な間隔(例えば,半年ごとあるいは仕様の変更時)

での試験結果の確認によって確立することができる．



以下は医薬品成分を製造する原料の試験の例:



‡フルオロデオキシグルコース F-18 注射剤([18F]FDG)の製造で, 医薬品成分の製造原料は O-18-

水とマンノーストリフレートである．O-18-水に対する，反応に基づいた確認試験は，核反応に

よって F-18 を製造する試験である．他に採りうる方法として，マススペクトルの測定も採用で

きる．マンノーストリフレートについての特異的な確認試験として IR もしくは NMR を使用する

方法がある．



‡F･18 が外部の供給者から得られる場合，PET 薬剤製造への使用に対して各ロットが受け入れ可能

であることを確認するため, PET センターは分析証明書の試験を含む適切な受入手順を確立する

こと．



‡もしターゲット物質(O-18-水)が再利用され，承認され，そして検証されたものならば，再処理

されたロットを受け入れるための手順を確立し，それに従うことが必要である．



PET 薬剤中のコールド試薬は，一般的に希釈液， 安定化剤，あるいは保存剤から成る． 212.40(c)(1)

の提案に基づき，もし静脈内投与を意図した最終製品として，市販されている製品がコールド試薬と

して使用されるなら，その原料に対しては特別な確認試験を実施する必要はない．212.40(c)(1) の提

案は，もしコールド原料(例えば 0.9%食塩水)を施設内で調製するならば, コールド原料を調製するた

めに使用する原材料の確認試験を出庫前に実施しなければならないことも記載している．





- 12 -

C そのまま使用できる無菌でパイロジェンフリーな，市販の注射剤用密封容器，シリンジ，輸送セッ

トおよび無菌操作で使用されるフィルター



PET センターは,これらの原材料に対して承認された信頼できる供給元を利用しなければならない．

212.40(c)(3)の提案に基づき，容器の各ロットについて，目視確認を実施する．規定された仕様に適

合していることを示す分析証明書は，各ロットの容器を受け入れる前に入手しておかねばならない．

容器は適切な環境条件下(例えば，正しい温度，湿度および無菌性)で適切に保管されなければならな

い．



もし容器の滅菌および脱パイロジェン化を施設内で実施するときは，各工程について有効性のバリ

デーションを実施する．この場合，検証された手順を用いることが必要である．



5. 資材および容器の取扱

品質管理部門は，あるロットの資材が全ての受入基準に適合していることを決定したとき，資材に

合格のラベルを貼付する． 212.40(d)の提案に基づき，合格品は，劣化あるいは汚染を防ぐ方法で取り

扱い，保管されなければならない．不合格品は，その使用を防ぐため，直ちに排除され，識別され，

そして適切に廃棄する前にこれらを隔離しなければならない．



6. 記録

212.40(d)の提案に基づき，記録は，PET センターで受け取る資材，容器の各ロットに対して，試験

成績を含めて，保管されなければならない．



Ⅶ．製造及び工程管理

A. 規則の要求事項

21CRF212.50 で提案された前回の案では，同一性，放射能，品質，および純度に対する適用基準に適

合した PET 薬剤の一定した製造を確保するため，十分な製造および工程の管理を要求している．

212.50(a)の提案に基づき，PET センターは，全ての鍵となる工程のパラメータを管理し，そのパラメ

ーターの変動を最適化するため，製造および工程管理手順書を作成する必要がある．



PET センターは，212.50(b)の提案に基づき， PET 薬剤製造の全工程の手順書である製造指図書を作

成し，および製造指図書が要求しているものを明示することが求められている．



212.50(c)の提案に基づき， PET 薬剤のそれぞれの新しいバッチに対して，製造指図書に基づき製造

記録が作成されることを要求している．PET 薬剤の各バッチは特異的に識別され，そしてその製造記

録は，各製造工程，重量，および使用する資材の識別コード，製造工程の日付，主な機器の確認，試

験結果，ラベル貼付，作業の各重要ステップの実施またはチェックした者の名前および実施された検

査を含む．



各

212.50(f)の提案に基づき， PET 薬剤の製造工程が，確立された手順に従って検証されていること

が必要である．バリデーション作業およびその結果は，文書化する必要がある．品質管理部門は，バ

リデーションプロセスおよびその結果を承認しなければならない．



B. 製造指図書/製造管理記録

- 13 -

製造指図書/製造管理記録は， どのようにして薬剤を製造するかを記述した基本文書である．各バッ

チをどのようにして製造するか記述した製造記録のテンプレートとして役立ものである． 製造指図書/

製造管理記録，あるいはそれらへのいかなる変更も，品質管理部門により実施前に承認されていなけ

ればならない．

望ましい品質の薬剤を常に製造できるようにするため，適切な管理をしなければならない．製造指

図書は，PET 薬剤がどのようにして製造されるかを文書化したもので，それは論理的に，順序立てて

着実な指示を示しているものでなければならない．対応可能であれば，製造は加速器の操作，放射化

学的合成，精製ステップ，および最終薬剤の処方のような項目について網羅されるものである．全体

の製造工程は，予め確立され，製造指図書や管理記録に十分に記述されている必要がある．そして，

そこでは承認された製造工程の一部として，特定の管理された方法で使用される機器や器具も明確に

指示されていなければならない． 製造指図書は,各重要工程における詳細な仕様を明確に示している必

要がある．提案された 212.50(b)に基づき，製造指図書は，以下の項目を含んでいることが重要であ

る．



‡PET 薬剤の名前および放射能(MBq/ml あるいは mCi/ml)(製造直後に検定時の放射能を測定するこ

と)．

‡適応できるならば，名前および重さ，あるいは，バッチあるいは重量単位あたりの各医薬品成分

の測定値，または，PET 薬剤の測定値，ならびに，投与単位での総重量あるいは測定値の記載．

‡名前および特別な品質特性を表す特異的なコード(資材コード)によって示された資材リスト．

‡薬剤の製造に使用される全主要機器の識別．

‡各資材(例えばバッチ式)の重さあるいは測定の正確な記載．F-18-FDG の製造工程中，例えば，多

種の原料の重量や容量の測定．なお，放射性原料は放射能の単位で記録すること.

‡放射化学的収率限界についての記載(例えば，調査および改善処置が必要とされる収率の最高お

よび最低%)．

‡PET 薬剤に対する製造，管理，および試験に対する完全な指図．ある PET 薬剤， 例えば F-18-FDG，

の合成は，乾燥，有機溶媒への暴露，加熱，pH 調整，精製媒体への通過，および滅菌濾過等の多

数の工程を含む．可能ならば，全てのステップが規定された条件で完遂されたことを作業者と品

質管理ユニットが確認できるように，全ての工程内ステップの記述とその管理がなされること．

さらに，液体あるいは気体の移動の管理も実施すること．

‡個々のラベルや他の全ての梱包資材の見本あるいはコピーを含んだ，PET 薬剤容器および梱包資

材の記載．



１バッチの PET 薬剤とは，均一な性状および品質をもって製造され，予め決められた薬剤の量のこ

とである．F-18-FDG のケースでは，１バッチは通常，一回の合成および精製作業で製造された PET 薬

剤から成る． N-13-アンモニアの場合は， バッチは通常均一な性状および品質を持った多数のサブバッ

チから成り，そしてこれらは一連のマルチ照射で，一つの合成及び精製作業によって同じ調製手順に

従って製造される.



212.50(c)の提案では，それぞれのバッチの製造および試験を文書化した製造記録を使用するように

求めている．製造記録の情報は，製造記録の正確な写し(紙，もしくは電子コピー)でなければならな

い．製造記録は，例えば，工程の全ステップおよびそれらの管理が実行されたこと，時間調整が規格

内であったこと，加熱処理が明示された温度内であったこと，原料が反応容器中に適切に移送された

ことなどを記載するチェックリストであることが必要である．また製造記録は，最終薬剤の合格に至

- 14 -

る試験や，プリントアウトの編集も含んでいなければならない．製造記録は，作業者が，PET 薬剤の

製造に使用する全ての資材，容器，および機器の特定のロットに対して十分に言及し，トレーサビリ

ティーを確立するのに役立つ．



提案された 212.50(c)に基づいて，製造記録に特有の情報は以下の項目を含む:



‡各バッチに対する固有の名前または番号 (それらは各サブバッチに対しても付けられる)．

‡製造の日付．

‡製造に使用する主な機器の確認．

‡使用する原材料の実際の重さ(あるいは分量)およびコード番号の確認．

‡ラベル貼付(最終薬剤の容器ラベルおよび外側のシールド容器に対するラベルが含まれているこ

と)．

‡それぞれの作業の重要な工程を実行しチェックした人の確認．

‡実施された調査の結果(ばらつきおよびフォローアップ調査の文書化を含むこと)．

‡PET 最終薬剤の試験の結果．



製造記録に記入するときは，作業を実施(指示を実行)後に直接記入しなければならない．そして記

入するときは(署名またはイニシャル)記入者を特定できるようにする．記入事項の訂正は，日付およ

び署名あるいはイニシャルを記入し，オリジナルの記入が見えるようにする．電子記録の訂正は，

Part11(21CRFPart11,電子記録;電子署名)に従って記録し，変更を文書化するため点検できるようにし

なければならない．また，変更を文書化するための監査履歴を残さなければならない．各バッチレコ

ードは，最終出庫のため監査され，承認されなければならない(署名/イニシャルおよび日付).



C. 無菌操作及び滅菌濾過における微生物管理

殆どの PET 薬剤は，非経口投与剤として無菌操作で製造される．無菌操作の目的は，微生物や毒性

のある微生物副産物，とりわけ微生物由来のエンドトキシンを含まない薬剤を調製することである．

無菌技術の駆使や原材料中の微生物学的不純物管理により，PET 薬剤から微生物およびエンドトキシ

ン汚染を除去できる．PET 薬剤の無菌操作は，以下に記載する種々の原材料に対する微生物学的管理

を含まなければならない．



1． 水

比較的水を含まない製造工程や苛酷な化学的処理を含む製造工程は，微生物やエンドトキシンに汚

染されにくい．PET センターは，しばしば承認された製品である注射用水，USP(WFI)を使用する．最

終的にパッケージされた注射用水を使用すれば，PET センターは滅菌水システムを維持したり，バリ

デートする必要はない．

滅菌していない水では，1 日単位で微生物は著しく増殖する．そのため，水が入る製造工程は，微

生物の成長およびバイオフイルムの成長(微生物のコロニー化)を避けるため十分管理する必要がある．

もし非滅菌水が容器あるいはチューブ内でよどんだ場合，バイオフィルムに成長する．そこで，チュ

ーブおよびガラス器具は，洗浄し，すすぎを行い，そして水との接触時間を最小にすべく，素早く乾

燥させなければならない．



２．ガラス器具

ガラス器具および耐熱容器は，適切にホイルでラップし，適切な乾燥滅菌サイクル(参照 Section V)

- 15 -

で最終滅菌することで，微生物および発熱性物質のない状態を保つことは比較的容易である．これら

の器具の管理手順書は，使用直後に洗浄し，精製水あるいは注射用水ですすぎ,アルミホイルでラッピ

ングし，適切な感熱滅菌サイクルによる発熱物質の除去工程を含むように作成する．



３. 移送ライン

合成や溶媒あるいは生成物の移送に使用される移送ラインは, 通常耐久性のあるプラスチック製で，

再使用することができる．使用後に有機溶媒で直ちに洗浄し, 注射用水ですすぎ，揮発性溶媒でフラ

ッシング，そして窒素ガスで乾燥することは微生物汚染の防止に有効な手段である．エタノールやア

セトンのような有機溶媒は最終洗浄に有用であり，容器あるいはラインが容易に乾燥できる．



超短半減期の PET 薬剤(例えば N-13-アンモニア)に対しては，遠く離れた場所に生成物の多数のバ

ッチを移送し，更に処理するため，時々長い送液ラインが使用されることがある．これらの送液ライ

ンは継続使用のため，洗浄し，発熱性物質のない状態にする必要がある.



4. レジンカラム

レジンカラムは，微生物を持ち込む可能性があるため，病原微生物および発熱性物質の混入源であ

る．もし入手可能であれば，低微生物グレードのレジンを購入し，微生物の混入を制限する．レジン

カラム調製用の資材は，汚染を防ぐため適切に処理を行い，大量の注射用水で洗浄する．調製したカ

ラムは，注射用水を用いて十分にフラッシュする．なお，冷蔵保存は汚染を防ぐために有用である．

ただし，ウェットカラムは．長期間保存してはならない．



5. 原材料

信頼できる業者と高品質の原材料の選択は，微生物汚染のリスクを低減させる有効な方法である．

保管中微生物の成長を促進させうる原材料は，管理された条件下で保存し，定期的に微生物の成長/

汚染度合いを評価しなければならない.



6. 無菌操作のための資格

無菌操作の訓練を受けた人のみが無菌作業を実施することが可能である．無菌作業を実施する人は，

製造工程と同様の操作を培地を用いて模擬的に試験されなければならない．



PET 薬剤における無菌操作には，通常，限定されてはいないが，以下の操作が含まれる．

(1)容器(シリンジ,針,フィルターおよびバイアル)の無菌下での組立て．

(2)PET 薬剤の滅菌濾過．今後作業する見習いの作業者は，実際の薬剤の代わりに微生物培養培地を使

用した培地充填作業によって無菌操作の練習をしてもよい．新規作業者として資格を得るためには，

培地充填試験に 3 回連続して合格しなければならない．各作業者は毎年資格を更新する必要がある．



７．滅菌濾過

合成中，生物汚染を最小限にするように注意したとしても，薬剤は滅菌フィルターを通過するまで

は非滅菌として考えなければならない．一般に，PET センターでは，これらの溶液を滅菌するため，

信頼できる業者から供給される予め滅菌された市販のフィルターを使用し，そのフィルターが薬剤に

対して適切で，規格を満足していることを証明しておく必要がある．



特定のロットのフィルターを使用する前に，一定のサンプルについて膜が微生物を保持する能力が

- 16 -

あることを証明するため完全性試験を実施する．試験にあたっては，製造メーカーの推奨する方法を

採用することが可能である．加えて,メンブランフィルターの完全性試験は,フィルターが規格どおり

の性能を示したことを確認するため，濾過後に実施する．試験は使用前あるいは使用中のフィルター

の完全性を示すため，バブルポイントテストの実施によって完了する.



8. 環境および人のモニタリング

環境モニタリングは,無菌環境の維持に不可欠である．無菌作業装置内の微生物測定は，定期的に実

施されなければならない．表面に対しては拭き取りあるいはコンタクトプレート，空気に対しては，

セッティングプレートあるいはエアーサンプラー等の方法がある．



Ｄ．製造工程のバリデーションおよびコンピュータ管理

21CRF212.50(F)で提案された前回の案では，全ての規格に適合した薬剤を常に製造できることを保

PET PET

証するため， 薬剤の製造工程を検証することが求められている． 薬剤の製法を確立できている

PET センターに対しては，もしその製造工程が予め決められた規格に合うバッチを十分に生産できる

ということを十分な蓄積データで証明できる場合には，製造工程のバリデーションを回顧的に実施し

てもよい．回顧的バリデーションを成功させるには，判定基準を明記したプロトコールに従って，生

産・試験・管理の蓄積されたデータの包括的レビューが必要である．蓄積データは，使用された工程

が矛盾していないことを実証し，製造工程のあらゆる変更および不履行を考えるのに十分なものであ

ることが必要である．



理想的には，新しい工程のバリデーションあるいは既にバリデートした工程の重大な変更は,予測的

に行われなければならない(例えば,バッチが配られる前)．回顧的バリデーションと同様に，予測的バ

リデーションは，一般に作業手順書に従って実施され，少なくとも連続 3 回の製造に合格することが

必要である．



PET

PET 薬剤は短半減期のため， 薬剤製造者は， 新しい工程あるいは工程の著しい変更のバリデーシ

ョンをそれぞれのバリデーションバッチの出荷と同時に工程をバリデーションしても良い．同時的バ

リデーションを信頼するための決定は，書面で正当化され，品質管理部門により承認され，そして他

のバリデーションと同様に，作業手順書に従って実施されなければならない．同時的バリデーション

作業を行う各バッチは，手順書に従って厳密に製造され，全ての項目に対して試験(無菌試験を除く)

され，そして最終出庫前に全ての作業手順および品質試験の要求事項を満足していることを示すこと

が必要である．PET 薬剤製造業者は，予測的バリデーション，それから回顧的バリデーション，そし

て最後に同時的バリデーションの選択にあたっては，バリデーション法の種類を注意深く考慮し，リ

スクと利益を注意深く考えて行わなければならない．

いくつかの PET 薬剤の合成は，自動あるいはコンピュータ制御によって実施される．この場合，使

用するコンピュータプログラムが意図する目的に対して適切であり，確かな結果を出すことができる

ことを実証するため，そのプログラムを検証する．例えば，F-18-FDG の自動合成に使用されるプログ

ラムは， 少なくとも連続 3 回 PET 薬剤の製造合格基準に適合することを証明することにより検証する

ことができる． コンピュータプログラムのその後の変更あるいはアップグレードは,再検証を行う必要

がある．PET センターは，指定されたソフトが作業条件下でバリデートされ，正確なことが確かめら

れたというソフトあるいはシステムの業者による証明書を信頼することも可能である．



コンピュータ化されたシステムは，データへの無許可のアクセスあるいは変更を防ぐため，十分に

- 17 -

管理されていなければならない．なお，データの変更がなされたこと，変更前のデータ，誰がいつ変

更したかを記録すること．システムのブレークダウンに備え，バックアップシステムを用意すること

などが必要である．



Ⅷ. 試験検査室管理

A. 規則の要求事項

21CRF212.60 で提案された前回の案では，原材料，中間製品，最終 PET 薬剤の試験手順の確立と実

施が要求されている． 資材および製品の試験に必要な全ては文書化されていなければならない．

また，

全ての試験検査室には，原材料，製品の容器，中間製品，および PET 薬剤が適切な基準に合致するこ

とを保証するための検体採取および試験方法が定められている必要がある．分析方法および試験機器

は，意図する目的に対して適切でなければならない．試験検査で使用する試薬,溶液,および補給用品

は適切に管理されている必要がある．予防的維持管理，校正，および機器が適切に作動していること

を確かめるための手順は文書化されていなければならない．以下に述べる確立された試験および測定

を含む仕様と基準に適合していることを保証するため，PET 薬剤の製造に関連する全テストの完全な

記録を保管する:

‡サンプルの記載(原材料,バッチあるいはロット番号,日付,および試験検査用試料を受け取った時

間)．

‡各試験検査で使用された試料の計算， 重さ，測定を含んだ各方法の記載あるいは参考文献(例えば

標準作業書(標準作業書))．

‡全データの完全な記録(グラフ,チャート,およびスペクトル)．

‡試験結果の記載および合否判定基準との関連性．

‡分析者のイニシャルあるいは署名および試験検査の日付．



B. 試験検査室管理

提案された 212.60 に基づき，PET センターは，原材料，中間試薬，および最終薬剤の各試験検査を

どのように実施するかを記載した試験検査手順書(参照：標準作業書(標準作業書)についての FDA 勧

告)を備えていなければならない．PET 薬剤が，同一性，放射能，品質,および純度の基準 (例えば関

連する USP 学術文献)を含む適切な基準と合致することを保証するため， 適切なサンプリングおよび試

験方法を確立する必要がある． 分析試験は， 意図する目的に対して適切であり， 十分な感度，特異性，

および精度を持つようにする．USP の分析方法を使用する場合，その方法が実際の使用条件下で正確

に働くことを確認する．

PET センターが，標準的試験方法と比べ同等以上であることを証明したときは，その試験方法を採

用することは可能である．しかし，分析試験法は検証されていなければならない．FDA と USP は，そ

の方法を検証するために必要な分析パラメーター (例えば， 正確性， 精度， 直線性，および頑健性) を

決定するための情報を公表している． (参照 1CH Q2A text on Validation of Analytical Procedures

and USP General Chapter Validation of Compendial Method)



PET

ほとんどの分析では標準品を使用する． センターは,分析方法あるいは標準作業書の中に標準品

を規定しておく．一次標準品が公定書(例えば USP)に定められていて，しかも供給業者推奨の条件で

保管されているときは，通常，さらに資材の試験をする必要はない．しかし，もし PET センターが自

ら標準品を定めるときは，物質の同定および純度を完全に確認できるデータを示し，それを文書化し

ておかねばならない．標準品の同定および純度を証明するための標準スペクトルあるいは他のサポー

ティングデータは供給者から入手することが可能である．

- 18 -

提案された 212.60(f)に基づいて，機器は，確立された手順書に従って，常に校正され，メンテナ

ンスされるている必要がある(参照 Section V)．PET センターは，試料を分析する時，機器の作動状

態が良好であることを確認しておく必要がある．



施設内で調製した試薬あるいは溶液は,十分に管理され(必要であれば温度管理を含む)，同一性，組

成，および有効期限日に関する適切なラベルを貼付する．



試験の生データ(クロマトグラム，スペクトル，およびプリントアウトしたもの)および実施した計

算は，文書化し製造記録の一部とする．記録には，試験物質の供給元,材料の外観，使用量，試験およ

び合否判的基準，データの記入および判定結果などの情報を盛り込む．試験室管理は作業時間を追跡

し，文書化しておく．手順書からの逸脱は，文書化され，正当化しておく必要がある．規格範囲外の

結果が得られた場合，調査し，文書に残しておく.



Ⅸ. 安定性試験

A. 規測の要求事項

21CRF212.61 で提案された前回の案では，各 PET 薬剤について安定性試験計画書を確立する事を要

求している．その計画書に従って，有効期限の日時ならびに適切な保管条件を確定する．



B. 安定性試験の手引き

PET 化合物は，保管期間中，安定であることが必要である．提案された保管条件下において，PET

薬剤が安定であることを確立し，文書化するため，パラメーターを適切に評価しなければならない．

安定性パラメーターの例として，放射化学的同一性および純度，外観，pH，安定化剤あるいは保存剤

の影響，および比放射能が含まれる．また，分解産物と不純物を区別できる適切な方法を選択しなけ

ればならない．PET 薬剤の安定性試験は，最高放射能濃度で実施する必要があり，容器にバッチの全

容量を入れた状態で保管し，少なくとも 3 ロットの最終薬剤について，その PET 薬剤に表示されてい

る有効期限と同じ時間まで実施しなければならない．



X. 最終薬剤管理および合否判定基準

A. 規則の要求事項

21CRF212.70 で提案された前回の案では，PET 薬剤に対して，性状，放射能，品質，純度，およびも

し必要なら無菌性に対する規則を定め， それらに適合している事を要求している． 提案された規則は，

適切に実施した試験が終了し，点検・確認され，そして決められた出荷判定者によって承認されるま

で，薬剤を出荷しないことを確実に実行することを要求している．



21CRF212.71 の提案は，合否判定基準に適合しなかった PET 薬剤の廃棄を PET センターに要求して

いる．品質管理部門はその不合格薬剤を確認し，区分しなければならない．問題の原因を調査すると

きは，予め決められた方法で調査し，適切な改善処置を実施したことを記述した記録を各場合ごとに

作成する．



B. 最終薬剤の試験

PET 薬剤の製造方法は別の施設と異なっても問題はない．例えば，F-18-FDG のクリプトフィックス

のように，製造方法に依存して特異的に生成する不純物がある場合には，それをその施設で試験する

- 19 -

場合などである．その際は承認された NDA の仕様，あるいは IND に認可された仕様を使用する．提案

された 212.70 に基づいて，PET センターは，最終的な出荷前に，無菌試験を除き，製品が定められた

合否判定基準に適合していることを確かめなければならない (参照 Section X C)．



C. 滅菌 PET 薬剤の微生物試験

USP General Chapterバクテリアエンドトキシン試験は，注射剤を目的とした滅菌 PET 薬剤に対

して実施する．USP24NF19 の Supplement２のエンドトキシン試験には，エンドトキシン測定のための

ゲル化法および光学的方法がある.



USP General Chapter無菌試験は，培地およびインキュベーション条件に関する情報を示して

いる．無菌試験は，クリーンルーム内のラミナ－フードのような管理された区域内で PET 薬剤の製造

終了後， その日の内に実施する.また， 無菌試験は無菌状態で操作を行う．フォールスポジティブの危

険性は，検体を採取する時とバイアルから培地へ検体を移送する時に生じる．なお，市販の培地に直

接加えるのも便利である．培地はインキュベーション後 3，7 および 14 日後に観察するが，インキュ

ベーション後の最初の週は特に頻繁に観察することが必要である．



もしエンドドキシン試験の結果が許容限度を超えたとき，あるいは無菌試験が微生物増殖で陽性と

なったときは，直ちに全ての調査を実施し，文書化する．調査結果に基づく，改善処置を直ちに実行

する．



D. 受入および出荷（１バッチ又は１ロット）

品質管理部門あるいは品質管理責任者は，製造した PET 薬剤が全ての合否判定基準を満たしている

か否かを決定するため，試験室での全ての試験および製造記録を監査しなければならない．もし判定

基準を満たしているならば，品質管理責任者は製造記録の出荷の部分にサインと日付を記入し，人へ

の投与のための出荷にサインすることとなる． 品質管理部門が独立している大きな PET センターでは，

品質管理部門による不合格の決定は，他の部門によって追加監査あるいは取り消しをされてはならな

い．



多くの場合，薬剤の出荷の標準手順について，一部変更が必要であろう．例えば，出荷の期限のた

め，全ての試験および監査の全項目が終了する前に出荷を開始することができる．しかし，出荷ある

いは配送の時点で，無菌試験を除き，薬剤について全試験を完了，あるいは実施中には完了していな

ければならない．薬剤が全ての合否判定基準に合格しているとき，PET センターは，その製品を患者

に投与できるように，納入施設に最終出荷の通知を出さなければならない．もし規格を外れた結果が

得られたとき，納入施設に対する速やかな通知を行う．このような通知，およびそのような薬剤の処

理の記録に対する適切な手順が決められていなければならない．



超短半減期の PET 薬剤(例えば, N-13-アンモニア)では，同じ日に多数のサブバッチが製造される．

もし十分な数のサブバッチ(最初,中間,および最後)が検証されているならば，最初のサブバッチの最

終薬剤について試験を行う．このような繰り返しのルーチン製造に対して，最初のサブバッチが全て

の合格判定基準を満たしているときは， それ以後のサブバツチの出荷を許可することができる． また，

あるケースでは， 出荷前に， ある規格に対して各々のサブバッチを検査することが適切な場合もある．

（例えば, デバルダ合金触媒を使用する N-13-アンモニア製造法での pH 測定などに対して).





- 20 -

E. 不合格および再処置

212.71(a)の提案に基づき，定められた規格に適合しなかった PET 薬剤のバッチは出荷できない．そ

して品質管理部門は，その薬剤を確認し，区分しなければならない．提案された 212.71(b)では，出

荷拒絶された薬剤について，その試験結果および最終決定を含む，試験結果を文書化することが求め

られている．



212.71(d)の提案に基づき，予め設定された手順（製造および工程管理のセット）に従っていて，最

終出庫前に最終薬剤が規格に合致できるのであれば，薬剤は再処理できる．ただし，再処理のための

オプションが実施されるときは，その事を文書で報告し，その状況は別の簡単な報告書として記述さ

れなければならない． 再処理の例としては，不純物を除去するための精製カラムをもう一度通すこと，

あるいは最初のフィルター試験で不合格になったときの再フィルター濾過などがある．



ⅩⅠ. 表示及び梱包

A. 規則の要求事項

21CRF212.80 で提案された前回の案は，以下のことを要求している．



‡PET 薬剤は薬剤が保管中，作業中，および出荷中変化していないことを保証するため，適切に梱

包されラベルを貼付すること．

‡ラベル貼付および梱包作業は，ラベル貼付および製品の混同を防ぐため，管理すること．

‡各ラベルに記述している全ての情報は，各製造記録に含まれること．



B.包装及び梱包時の留意事項

PET センターの作業範囲に関わらず，他のラベル資材との混同を防ぐために，ラベルの取扱いに適

切な対策を実施する必要がある．



PET 薬剤は，保管，出荷，および使用中のエラー防止のため，読みやすく，かつ確認のために十分

な情報を記したラベルを貼付する．ラベルは，コンピューター書きでも手書きでも問題はない．



PET センターは，もしラベルがはがれた時，バイアルとラベルを関連づける方法があれば，ストリ

ングラベルを使用することにより供給された容器に直ちにラベルを貼付することが可能である． また，

要求された情報をラベルから得られることが保証される限り，異なる方法を用いることもできる．

シールド容器に貼られたラベルと同一のラベルを，製造記録中に貼付する．正確なラベルが容器およ

びシールドに貼られていることを確認するため，最終チェックを実施する．



大容量の PET 薬剤を製造し出荷する PET センターに対しては，品質管理部門は，各ラベルの記載内

容が正確で，完全であることを確認しなければならない．



ⅩⅡ. 配送

A. 規則の要求事項

21CRF212.90 で提案された前回の案では，適切に出庫されている PET 薬剤のみが出荷され，その出

荷が薬剤に悪影響を及ぼさないことを保証するため， PET

手順書の作成を要求している． センターは，

PET 薬剤の出荷記録を保管しなければならない．





- 21 -

B. 留意事項

所属研究施設，外部の顧客，あるいは外部の薬局に出荷している PET センターでは，出荷方法お

よび最終の配送先の担当者に関する情報が必要である．PET 製品の各バッチ出荷体制において，も

し必要なときは，回収の決定を迅速に行うことができる体制を整えておく必要がある．回収におい

ては，受領した施設，薬剤師，およびもし知っているなら患者のかかりつけの医師に知らせなけれ

ばならない．受領した施設が回収した薬剤を廃棄するとき，PET 薬剤管理者は，その受領施設から

回収した薬剤が廃棄されていることを確認し，かつ廃棄手順を記した署名入りの書類を受け取らな

ければならない．



ⅩⅢ. 苦情処理

A. 規則の要求事項

21CRF212.100 で提案された前回の案では，規則との適合を判断し，かつ問題の調査を開始するため

に，品質管理部門による点検を含む，特異な PET 薬剤に関連する全ての苦情を受け入れ，処理するた

めの手順書を作成し，それを実施することを要求している．また，薬剤に対する苦情のためのファイ

ルを保管する必要がある．そのファイルには，苦情の内容，原因究明および改善処置を含んだ，その

薬剤の完全な記録を含まねばならない．苦情に関係した PET 薬剤は，再処理することはできず，国と

州の法律に従って，破棄しなければならない．



B. 留意事項

品質管理部門は，苦情に係る製品および原因究明に関して可能な限り多くの情報を収集するととも

に，可能な限り問題を調査，確認しなけれなならない．

もし不適格な医薬品としての苦情に係ると思われるいくつかの理由がある場合は，改善処置を直ち

に講じなければならない．212.100(c)の提案に基づいて，苦情は，その目的のために工夫されたファ

イル内に保存される必要がある．苦情処理記録は，調査・点検および傾向に対して品質管理部門が容

易に検索できるものとする．



XIV.記録

A. 規則の要求事項

21CRF212.110(a)で提案された前回の案では，全ての記録が，PET センター内の，あるいはその PET

センターあるいは FDA の責任ある担当官が，合理的に利用できる別の場所で保管することを要求して

いる．



212.l10(b)の提案は，part212 で参照されている全ての記録を，PET 製品出荷の日から，少なくとも

1 年間は保管しておくことを要求している．



B.留意事項

規則は，記録が PET センターあるいは適切に利用できる別の場所で保存されることを要求している．

PET FDA

適切に利用できる別の場所とは， センターが査察の際に， 査察官が要求する記録をすぐに取り

出すことのできる場所である．記録は，明瞭で劣化あるいは損失を防ぐことのできる方法で保管して

おかなければならない．



データを収集する形式は，可能であれば，余分な部分を排除し，多目的に対応できる文書として最

小限必要な事項のみを含むこと．製造記録に必要な情報を可能な限り多く持つことは賢明である．な

- 22 -

お，記録は電子的に保存しても問題はない．



他に保管すべき記録は，作業室記録，規格外の結果，製造指図書および製造記録，出荷記録，およ

び苦情処理記録のような，PET 薬剤の組成や品質および製造工程の作業に関連する情報を含むこと．

資材や PET 製品に関連した記録は，最終出荷の日から少なくとも１年間は保管する．バリデーション

記録は，そのシステムを使用している間，保管する．



REFFERENCES



省略



1. このガイドラインは，FDA の CDER センター内にある PET Steering Committee により作成されてい

る．

2. 連邦議会は，モダナイゼーション法 (Act のセクション 503A(e)(1))のセクション 127 の薬局調剤

から PET 薬剤を除外した．The Ninth Circuit に対して，連邦高裁はセクション 503A 全体が無効

であることを宣言した．FDA は再審理を法廷に請願したが，この要求は却下された：連邦最高裁は

請願を承諾した．最高裁による決定は保留されているが，FDA は，セクション 503A は the Ninth

Circuit においてのみ無効であるという立場である．にもかかわらず FDA が作成している承認手順

および CGMP の要求事項は，全ての PET 薬剤に適用可能となるだろう．

3. 受け入れ原材料の保管のサンプルフォーマットは www.fda.gov/cder/regulatory/pet

で得ることができる．

4. 企業に対するガイドライン案は PET Drug Application-Content and Format for NDAs and ANDAs

といい，それは 2000 年 3 月に公表された．一旦終了しているが，そのガイドラインは，この問題

についての機関の現在の考え方を表しているだろう．バッチ製造および管理記録のサンプルフォ

ーマットも www.fda.gov/cder/regulatory/pet で得ることができる．

5. 標準作業書の留意事項は www.fda.gov/cder/regulatory/pet で得ることができる．









- 23 -