Opieka farm nad pacjentem z epilepsja mgr D Mikolajczak

Document Sample
Opieka farm nad pacjentem z epilepsja mgr D Mikolajczak Powered By Docstoc
					                                           Poznao, dnia 16.11.2009r.




Praca specjalizacyjna z farmacji aptecznej




Opieka
farmaceutyczna
 nad pacjentem
z epilepsją.

mgr farm. Danuta Mikołajczak
opiekun specjalizacji: mgr Danuta Kurasz
Opieka farmaceutyczna jest odpowiedzialnym zapewnieniem
farmakoterapii, którego celem jest uzyskanie określonych efektów
poprawiających jakośd życia pacjenta. Efektami tymi są: wyleczenie,
wyeliminowanie lub złagodzenie objawów choroby, zatrzymanie lub
spowolnienie procesu chorobowego, zapobieżenie chorobie lub wystąpieniu jej
objawów.

Opieka farmaceutyczna jest procesem, w którym farmaceuta współpracuje z
pacjentem i innymi członkami zespołu opieki zdrowotnej w opracowaniu,
wdrażaniu i monitorowaniu planu terapeutycznego, którego celem jest
uzyskanie określonych efektów terapeutycznych u tego pacjenta. Wiąże się to z
kolei z trzema głównymi działaniami: rozpoznawaniem rzeczywistych i
potencjalnych problemów lekowych, rozwiązywaniem rzeczywistych
problemów lekowych, zapobieganiem potencjalnym problemom lekowych.

Opieka farmaceutyczna ma na celu bezpośrednie dobro pacjenta, wobec
którego farmaceuta jest odpowiedzialny za jej jakośd. Podstawową relacją w
opiece farmaceutycznej jest wzajemnie korzystna wymiana , w której pacjent
udziela farmaceucie pełnomocnictw a farmaceuta z kolei zapewnia pacjentowi
wykorzystanie swojej wiedzy i zaangażowania w rozwiązywaniu jego
problemów. W opiece farmaceutycznej problem lekowy utożsamiany jest z
niekorzystnym wpływem farmakoterapii na jakośd zdrowia pacjenta. W myśl
definicji podanej przez Heplera i Strand problemem lekowym jest każde
niepożądane zdarzenie doświadczane przez pacjenta, związane ze stosowaniem
leku lub mogące się z jego stosowaniem wiązad, wpływające lub mogące
wpływad na efekt leczenia tego pacjenta. Problemy lekowe mogą byd
rzeczywiste lub potencjalne. Problemem lekowym jest problem, który już
wystąpił i dlatego należy starad się go rozwiązad. Natomiast problem
potencjalny to taki, który może wystąpid coś na co pacjent jest narażony, o ile
nie będziemy interweniowad. Gdy występuje problem rzeczywisty, należy
podjąd natychmiastowe działania dla jego usunięcia. Jeżeli natomiast występuje
problem potencjalny, trzeba podjąd wszelkie niezbędne kroki, by zapobiec
przekształceniu się go w problem rzeczywisty. Problemy lekowe i ich przyczyny
(według Tomchenko i wsp.: Am. Pharm. NS 35, 30, 1995)
Problem                                 Przyczyna

Potrzeba zastosowania leku       Stan nie leczony

                                 Leczenie synergistyczne

                                 Profilaktyka i prewencja

Zbędna farmakoterapia         Brak wskazao

                              Stosowanie leków uzależniających i rekreacyjnych

                              Możliwośd leczenia nie farmakologicznego

                              Zdublowanie leków i tych samych właściwościach

                              farmakologicznych

                              Leczenie możliwych do uniknięcia działao

                              niepożądanych

Niewłaściwy lek              Niewłaściwa postad farmaceutyczna

                             Obecne przeciwwskazania

                             Stan oporny na lek

                             Lek nie jest wskazany w danym stanie

                             Dostępny jest lek skuteczniejszy

Za mało właściwego leku      Złe dawkowanie

                             Niewłaściwa częstośd przyjmowania

                             Niewłaściwy czas leczenia

                             Niewłaściwe przechowywanie

                             Interakcje lekowe

                             Wpływ stanu chorobowego

                             Genetycznie uwarunkowany szybki metabolizm
Za dużo właściwego leku   Złe dawkowanie

                          Niewłaściwa częstośd przyjmowania

                          Niewłaściwy czas leczenia

                          Interakcje lekowe

                          Wpływ stanu chorobowego

                          Genetycznie uwarunkowany wolny metabolizm

Działania niepożądane     Reakcja uczuleniowa

                          Niewłaściwe podawanie

                          Interakcje lekowe

                          Dawka zwiększana lub zmniejszana zbyt szybko

                          Niepożądany efekt

                          Niewłaściwe dawkowanie

Niezdyscyplinowanie       Lek niedostępny

pacjenta                  Trudności w połykaniu lub przyjmowaniu leku

                          w inny sposób

                          Niezrozumienie instrukcji

                          Pacjent nie chce stosowad leku

                          Pacjent nie umie sobie radzid z lekiem

Ciągłośd i jednakowy standard opieki farmaceutycznej w różnych krajach są
osiągane dzięki stosowaniu jednolitych zasad postępowania. Raz rozpoczęty
proces opieki farmaceutycznej musi byd kontynuowany i powtarzany tak długo,
aż rozwiązane zostaną wszystkie związane z farmakoterapią problemy danego
pacjenta lub pacjent ten zniknie z pola widzenia farmaceuty.
Etapy procesu opieki farmaceutycznej:

Nawiązanie kontaktu profesjonalnego farmaceuty z pacjentem,

Zebranie, scalenie i interpretacja informacji o pacjencie, jego chorobie i
stosowanych przez niego lekach.

Spisanie i uszeregowanie pod względem ważności wszystkich rzeczywistych i
potencjalnych problemów lekowych pacjenta.

Określenie, którymi z nich należy zająd się w pierwszej kolejności.

Wyznaczenie pożądanych efektów farmakoterapii dla każdego problemu
lekowego.

Określenie dostępnych alternatyw farmakoterapeutycznych i spisanie
możliwości terapeutycznych umożliwiających osiągnięcie przez pacjenta
pożądanych efektów.

Wybór „najlepszego” rozwiązania farmakoterapeutycznego i indywidualizacja
postępowania terapeutycznego (opracowanie planu opieki).

Opracowanie planu monitorowania.

Wdrożenie zindywidualizowanego planu opieki i planu monitorowania.

Kontynuacja opieki i ocena uzyskanych efektów.



Padaczka (epilepsja) jest najczęstszą chorobą układu nerwowego u dzieci i
jedną z częściej występujących u dorosłych. W 30% przypadków padaczki
pierwszy napad ma miejsce przed ukooczeniem 4 roku życia, w 50%-przed 11
rokiem życia, a w 70%-przed ukooczeniem 14 roku życia. Jednocześnie
ustalono, że około 4-5% osób z ogólnej populacji co najmniej raz w życiu miało
uogólniony napad drgawek, ale nie zawsze był to objaw padaczki. Częstośd
występowania padaczki w populacji w populacji wynosi na świecie 0,5-1%. W
Polsce choruje na nią ok. 400.000 osób. Napady padaczkowe są wywołane
spontaniczną i synchroniczną depolaryzacją labilnych grup neuronów lub
synchroniczną salwą bodźców eferentnych w mózgu. Niestabilnośd potencjałów
błonowych , ze skłonnością do wyładowao spontanicznych, spowodowana jest
nasiloną aktywacją kanałów chlorkowych. Napływające jony Ca+2 otwierają
następnie kanały kationowe i wywołują w ten sposób silną depolaryzację. Do
repolaryzacji dochodzi następnie w wyniku otwarcia aktywowanych przez Ca+2
kanałów potasowych i chlorkowych. Dlatego podczas napadu następuje w
przestrzeni międzykomórkowej wzrost stężenia K+ i spadek Ca+2. Dotarcie
licznych aferentnych bodźców prowadzi również, poprzez aktywację
pobudzeniową, do masywnej depolaryzacji błonowej. Występujące szybko po
sobie depolaryzacje powodują tłumienie następujących po nich repolaryzacji,
co prowadzi do masywnego wyładowania w dotkniętych tym procesem
grupach neuronów i w następstwie do napadu padaczkowego. W czasie napadu
wyróżnia się następujące fazy: napadu (ictal), bezpośrednio po napadzie
(postictal) oraz wolne od napadu – interwały (interictal).

Jako przyczyny padaczki bierze się pod uwagę m.in.: uszkodzenia mózgu we
wczesnym dzieciostwie (szczególnie urazy okołoporodowe), wstrząs mózgu,
blizny glejowe, guzy mózgu, zatrucia i zapalenia mózgu. Duże napady (grand –
mal) są także w małym odsetku wywołane czynnikami genetycznymi.
Wielokrotnie jednak nie udaje się określid definitywnie przyczyn chorobowych
(padaczka kryptogenna).

Napad padaczkowy może byd wywołany różnymi czynnikami, które
podwyższają pobudliwośd ośrodkowego układu nerwowego. W ekstremalnych
stanach patologicznych (np.: anoksja, znaczna hipoglikemia,
mocznica)występują prawdopodobnie napady drgawkowe u wszystkich ludzi.
Indywidualna gotowośd drgawkowa jest jednak bardzo zróżnicowana.

U 3% dzieci spotyka się w pierwszych 5 latach życia napady padaczkowe w
przebiegu banalnych infekcji gorączkowych, szczególnie podczas wzrostu
temperatury (drgawki gorączkowe). Napady mogą byd wywołane –niezależnie
od wieku-bodźcami czuciowymi, np.: szybkimi zmianami natężenia światła
(światło mrugające) i widoku wzorów w paski, przez za długi lub za krótki sen,
alkohol, niedotlenienie, leki (np.: chlorochina, enfluran, sole litu, teofilina) i
inne.
Podział padaczek uwzględnia następujące kryteria:

Padaczkowe wyładowania neuronalne występują od początku jednoczasowo,
na szerokim obszarze obu półkul mózgowych i powodują dzięki temu napad
uogólniony. Jeśli jednak dominujące synchroniczne wyładowania grup
neuronów są ograniczone do jednego miejsca, a aktywacja hamujących
neuronów GABA-ergicznych zmniejsza ich rozprzestrzenianie się, występują
napady ogniskowe. Jeżeli u chorego jest zachowana świadomośd, określa się je
jako proste, przy zaburzonej świadomości-jako złożone. Z takiego pojedynczego
ogniska w niektórych przypadkach może dojśd do synchronicznej aktywacji całej
kory mózgowej obu półkul, skąd fala pobudzenia może się rozszerzyd np.: na
zwoje podstawne i wzgórze lub na układ limbiczny. Mówi się wówczas o
napadach wtórnie uogólnionych. Śmiertelnośd pacjentów z napadami
padaczkowymi uogólnionymi jest 2-3 razy większa niż wśród osób zdrowych.
W każdym przypadku podejrzenia padaczki konieczne jest ustalenie typu
napadów. Niezbędne jest dokładne zebranie wywiadu od chorego i świadków
napadu, a następnie ocena zapisu badania czynności elektrycznej mózgu - tzw.
badania EEG. W wywiadzie należy uwzględnid przebieg ciąży i porodu oraz
prawidłowośd rozwoju w dzieciostwie i niemowlęctwie. Lekarz powinien też
zapytad o przebyte choroby. Potrzebna jest dokładna diagnostyka. Jej zakres
zależy od konkretnej sytuacji. Najczęściej konieczne jest badanie neurologiczne,
celowane badanie krwi, badania neuroradiologiczne (tomografia komputerowa,
rezonans magnetyczny). Poza pewnymi wyjątkami nie wolno rozpoznad
padaczki po pierwszym napadzie. Ryzyko pojawienia się kolejnych napadów
wynosi bowiem wówczas 40-50%. Wynika z tego, że u około połowy osób nie
wystąpi choroba przewlekła, jaką jest padaczka. Leki przeciw padaczkowe służą
do leczenia objawowego różnych postaci padaczki. Od leku stosowanego jako
przeciw padaczkowy oczekuje się, że będzie podwyższad próg drgawkowy,
wpływad jedynie nieznacznie na prawidłową pobudliwośd motoryczną, w
dawkach znoszących drgawki działad możliwie jak najmniej sedatywnie lub
nasennie i wywierad przy długotrwałym stosowaniu jedynie niewielkie działanie
niepożądane. Dawkowanie powinno narastad powoli i byd możliwie jak
najniższe, jednak wystarczająco wysokie, aby pewnie zapobiegad występowaniu
napadów. Należy bacznie nadzorowad pacjenta zarówno klinicznie jak i
laboratoryjnie (m.in.: kontrola stężenia leku w osoczu, obrazu krwi, moczu i
czynności wątroby).
Działanie przeciw padaczkowe można osiągnąd przez:

- blokadę napięciowo zależnych kanałów sodowych,

- nasilenie efektów GABA-ergicznych,

- zapobiega wnikaniu depolaryzującemu jonów Ca+2 ,

- zapobieganie uwalnianiu aminokwasów pobudzających (glutaminowy,
asparaginowy),

- zahamowanie glutaminergicznego przekazywania pobudzenia w receptorach
NMDA.

Leki przeciwpadaczkowe zazwyczaj wchłaniają się dobrze. W terapii przewlekłej
tymi lekami, szczególnie przy podejrzeniu niezgodności, nadmiernie dużego lub
zbyt małego dawkowania, a także w przypadku działania niepożądanego,
bardzo celowe jest kontrolowanie ich stężenia w surowicy. Okresy półtrwania w
surowicy mogą się znacznie wahad indywidualnie. Dawkowanie powinno byd
dostosowane do obrazu klinicznego. W przypadkach utrzymujących się
napadów powinno się zwiększad dawkę aż do granicy występowania działania
niepożądanego. Ze względu na różnorodne działanie poszczególnych leków
przeciw padaczkowych w różnych postaciach padaczki, warunkiem wstępnym
do właściwego wyboru metody leczenia jest dokładne rozpoznanie. W
przypadku niepowtarzania się napadów po trzech latach można przeprowadzid
próbę zakooczenia leczenia. W tym celu należy stopniowo obniżad dawkowanie
leku pod kontrolą EEG w przedziałach 6-12-24 miesięcy.
Leki przeciw padaczkowe działające głównie blokująco na napięciowo zależne
kanały sodowe to karbamazepina i okskarbamazepina, kwas walproinowy,
fenytoina, lamotrygina. Charakterystyczna jest dla ich skuteczności zależnośd
od prawdopodobieostwo otwierania się kanału: im częściej będzie on
otwierany w jednostce czasu, tym silniej będzie blokowany przez lek
przeciwpadaczkowy. Tłumaczy to, dlaczego wpływ leku na prawidłowo
reagujące neurony jest wyraźnie mniejszy niż na neurony z wysoką częstością
wyładowao.

Karbamazepina i okskarbamazepina należy do najważniejszych i najczęściej
stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Poza kanałami sodowymi wpływa
także na napięciowo zależne kanały wapniowe.

Karbamazepina wchłania się dobrze po podaniu doustnym (biodostępnośd 70-
80%). Okres półtrwania w osoczu wynosi 12-24 godz. , wiązanie z białkami
osocza ok.75%. W wyniku własnej indukcji CYP 3A4 karbamazepina po
wielokrotnym podaniu ulega zmianie, który następnie ulega biotransformacji
do nieaktywnego diolu i jego koniugatów. Tylko jedynie 1-2% substancji jest
wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okskarbamazepina jest
analogiem 10-keto-karbamazepiny. W wątrobie ulega redukcji do właściwej,
głównej substancji działającej (mono)hydroksyl-pochodnej. Mechanizm
działania odpowiada mechanizmowi karbamazepiny. Po doustnym podaniu
okskarbamazepina wchłania się całkowicie i jak już wspomniano, ulega
biotransformacji do aktywnego metabolitu, który z kolei wiąże się z
glukuronidem. Okres półtrwania w osoczu substancji macierzystej wynosi 1-2,5
godz., pochodnych hydroksyl-8-11 godzin. Wydalanie następuje głównie przez
nerki.

Kwas walproinowy lub jego sól walproinian nie tylko blokuje kanał sodowy, ale
także podnosi stężenie synaptycznego GABA (m.in. hamując enzymy
rozkładające GABA, np.: GABA-transaminazę). Kwas walproinowy wchłania się
całkowicie. Okres półtrwania wynosi 7-15 godzin, wiązanie z białkami osocza
ok. 90%. Ok. 20% wydalane jest w postaci glukuronidów. Kwas walproinowy
podlega ponadto oksydatywnej biotransformacji. Kwas walproinowy jest
przeciwwskazany w przypadkach chorób wątroby stwierdzonych w wywiadzie,
ciężkich schorzeo wątroby i trzustki a także w porfirii.

Fenytoina mechanizmem działania zbliżona jest do karbamazepiny. Poza silnym
działaniem przeciwdrgawkowym,w przeciwieostwie do barbituranów, ma
bardzo słabe działanie sedatywne, niekiedy działa nawet pobudzająco.
Ponieważ jej działanie jest powolne, metabolizm różni się osobniczo, a
zależnośc od dawki jest niestała, dawkowanie dzienne może byd podwyższane
jedynie stopniowo. Biotransformacja fenytoiny wykazuje zależnośd od stanu
nasycenia, tzn. okres półtrwania w osoczu wzrasta wraz ze wzrostem dawki.
Jest przeciwwskazana w leukopenii oraz bloku przedsionkowo-komorowym II i
III stopnia.

Lamotrygina ma podobny mechanizm działania do karbamazepiny.
Biodostępnośd jest prawie całkowita, głównym metabolitem jest N-glukuronid.
Wydalanie odbywa się głównie przez nerki. Jest przeciwwskazana u dzieci
poniżej 12 roku życia oraz u pacjentów w podeszłym wieku, a także w
niewydolności wątroby i nerek.

Do leków przeciwpadaczkowych nasilających głównie działanie GABA zalicza się
barbiturany i dezoksybarbiturany, benzodiazepiny, wigabatrynę i tiagabinę,
także kwas walproinowy omówiony wcześniej.
Jako lek przeciwpadaczkowy z grupy barbituranów stosuje się tylko
fenobarbital. Lek ten nasila hamujący wpływ GABA poprzez allosteryczne
oddziaływanie na receptor GABAA . Po podaniu doustnym fenobarbital wchłania
się względnie powoli, ale szybko i całkowicie (biodostępnośd wynosi 80-100%).
Wiązanie z białkami osocza wynosi 20-45%, okres półtrwania w osoczu 40-120
godzin. Głównym metabolitem jest nieaktywna p-hydroksypochodna.
Wydalanie następuje całkowicie przez nerki. W ostrych zatruciach działającymi
ośrodkowo depresyjnie, ciężkich zaburzeniach wątroby, mięśnia sercowego,
nerek, w porfirii, stanach wstrząsowych oraz w status asthmaticus podawanie
fenobarbitalu jest przeciwwskazane.

Jedynym dotychczas stosowanym lekiem przeciwpadaczkowym z grupy
dezoksybarbituranów jest primidon. Ulega on w organizmie biotransformacji do
dwóch aktywnych metabolitów: amidu fenyloetylomalonowego i fenobarbitalu.
Substancja pierwotna również wykazuje działanie farmakologiczne.
Przeciwwskazania tak jak u fenobarbitalu.

Spośród benzodiazepin jako leki przeciwpadaczkowe stosuje się głównie leki
długodziałające, jak klonazepam, diazepam i lorazepam. Podanie benzodiazepin
ma szczególnie korzystny wpływ w przypadku piknoleptycznych stanów
nieświadomości, napadów miokloniczno-astatycznych i napadów
propulsyjnych. Poza tym leki te są stosowane w leczeniu status epilepticus.
Niekorzystne jest to, że po długotrwałym leczeniu siła działania benzodiazepin
wyraźnie się zmniejsza.

Wigabatryna jest γ-winylową pochodną GABA, która poprzez wiązanie
kowalencyjne winylowej grupy z centrem aktywnym, nieodwracalnie hamuje
GABA-transaminazę, enzym odpowiedzialny za rozkład GABA. W następstwie
ulega podwyższeniu stężenie synaptycznego GABA. Farmakologicznie czynny
poza racematem jest tylko S-(+)-enancjomer. Podana doustnie wigabatryna
wchłania się bardzo szybko, biodostępnośd S-enancjomeru wynosi 50%, okres
półtrwania w osoczu 6-8 godzin. Lek ten nie wiąże się z białkami osocza.
Wydalanie następuje przez nerki w postaci niezmienionej. Szczególnie ostrożne
stosowanie i baczna obserwacja są wskazane u pacjentów z ograniczoną
czynnością nerek, znaną z wywiadów przebytą psychozą, hiperkinezjami i
endokrynopatiami.
Tiagabina jest N-podstawioną pochodną kwasu nipekotynowego, która hamuje
selektywnie wychwyt zwrotny GABA ze szczeliny synaptycznej i w ten sposób
nasila działanie GABA. Po podaniu doustnym wchłania się względnie szybko i
dobrze (biodostępnośd >90%). Wiązanie z białkami wynosi ok.95%, okres
półtrwania w osoczu 7-9 godzin. Intensywna biotransformacja przebiega przede
wszystkim w powiązaniu z CYP3A (oksydacja) oraz poprzez tworzenie
nieczynnych metabolitów z glukuronidami. Jest przeciwwskazana w ciężkich
zaburzeniach czynności wątroby.

Do pozostałych leków przeciwpadaczkowych należą gabapentyna, topiramat,
felbamat, sukcynimidy, sultiam, lewetyracetam i hormony.

Gabapentyna jest strukturalnie podobna do GABA, ale nie posiada działania
GABA ani bezpośredniego ani pośredniego. Dokładny mechanizm działania jest
nieznany, dyskutowane jest działanie hamujące na przekazywane pobudzenia w
układzie glutaminergicznym. Z przewodu pokarmowego gabapentyna jest
wchłaniana za pomocą transporterów aminokwasowych (biodostępnośd dawek
do 900mg wynosi ok.60%, dawek >1800mg, w następstwie nasycenia
transporterów, jedynie 30-35%). Nie podlega biotransformacji i nie wiąże się z
białkami osocza. Okres półtrwania wynosi 5-7 godzin. Wydalanie przebiega
głównie przez nerki. Dawkowanie jest indywidualne, zależne od tolerancji i
działania, wprowadza się do leczenia stopniowo a dąży do osiągnięcia od 6 dnia
dawki 1800mg. W razie potrzeby można podad do 3600mg dziennie. U
pacjentów z niedomogą nerek trzeba dawkę zmniejszyd. Przeciwwskazana jest
w ostrym zapaleniu trzustki.

Topiramat jako monosacharyd, ma budowę niecharakterystyczną dla leków
przeciwpadaczkowych. Jego działanie tłumiące napady jest związane z blokadą
napięciowo zależnych kanałów sodowych, słabszym działaniem hamującym na
przekaźnictwo glutaminergiczne i nasilającym GABA-ergiczne. Po podaniu
doustnym wchłania się szybko i dobrze (biodostępnośd wynosi ok.80%):
podlega hydroksylacji obu grup izopropylidenowych. Okres półtrwania w
osoczu wynosi 18-24 godzin. Wydalanie następuje głównie przez nerki.

Felbamat jest dikarbaminianem działającym przypuszczalnie na miejsce
wiązania glicyny w receptorze NMDA. Ponadto nieznacznie nasila
przekaźnictwo GABA-ergiczne. Wchłanianie z przewodu pokarmowego
następuje szybko i prawie całkowicie. W wątrobie jest częściowo
hydrolizowany, hydroksylowany i koniugowany do nieczynnych metabolitów.
Okres półtrwania wynosi 20-30 godzin. Wydalanie następuje głównie przez
nerki. Felbamat jest zalecany dotychczas jedynie jako lek uzupełniający u
pacjentów z opornym na leczenie zespołem Lennoxa-Gastanta, gdy nie ma do
dyspozycji innego alternatywnego leczenia. Jest przeciwwskazany u pacjentów
z chorobami krwi i wątroby w wywiadach, jak również u pacjentów z
niewydolnością nerek oraz powyżej 65 roku życia.

Imidy kwasu bursztynowego (sukcynimidy) działają przeciwpadaczkowo dzięki
hamowaniu napięciowo zależnych kanałów wapniowych typu T (szczególnie w
neuronach wzgórzowo-korowych). Mesuksymid podlega biotransformacji do
odpowiedzialnej za działanie N-desmetylo-pochodnej, natomiast z
etosuksymidu powstają metabolity nieaktywne.

Sultiam jest pochodną butanosultiamu bez towarzyszącego działania
sedatywno-nasennego. Podobnie jak pochodne sulfanilamidu hamuje
karboanhydratazę i opiera swoje działanie prawdopodobnie, przynajmniej
częściowo, na wpływie na przemianę materii w kierunku zakwaszenia. Sultiam
jest zalecany przede wszystkim w tzw. padaczce Rolanda, postaci padaczki
występującej u małych dzieci i dzieci w wieku szkolnym, mającą dużą tendencję
do samowyleczenia, a także w innych napadach częściowych, również z innymi
lekami przeciwpadaczkowymi w napadach grand-mal. Przeciwwskazany w
niewydolności nerek.

Lewetyracetam (Keepra) jest pochodną piracetamu. W przeciwieostwie do
piracetamu nie jest stosowany jako środek nootropowy, lecz jako uzupełniający
lek przeciwpadaczkowy w opornych napadach częściowych u dorosłych.
Mechanizm działania nie jest znany. Po doustnym podaniu jest szybko i
całkowicie resorbowany, dostępnośd biologiczna jest bliska 100%, maksymalne
stężenie w osoczu osiągane jest po godzinie. Podlega tylko w nieznacznym
stopniu przemianom, głównym metabolitem jest wolny kwas (hydroliza grupy
amidowej). Wydalany jest prawie wyłącznie przez nerki.

Do leczenia napadów typu propulsive petit-mal, opornego na leczenie zespołu
Lennoxa-Gastanta, a także złośliwych padaczek częściowych w wieku
dziecięcym uważa się za właściwe podawanie glikokortykosteroidów i
kortykotropiny. W praktyce przeprowadzenie takiej hormonoterapii musi się
rozpoczynad w warunkach szpitalnych z zapewnieniem badao wstępnych,
szczególnie w celu wykluczenia infekcji, a także przeprowadzenia badao
kontrolnych odnośnie do możliwych powikłao w czasie leczenia. Występujące
jednocześnie napady grand-mal leczy się dodatkowo fenobarbitalem lub
primidonem. W przypadku zawsze zagrażającego życiu grand-mal-status
epilepticus konieczne jest natychmiastowe i konsekwentne, tzn.: opierające się
na wystarczająco wysokich dawkach, leczenie w celu jak najszybszego
przerwania tego stanu. Benzodiazepiny - klonazepam i diazepam a także
fenytoinę podane parenteralnie są lekami pierwszego wyboru. Klonazepam w
dawce 2-4(6)mg, diazepam 10-20(40)mg, fenytoina 250-500(750)mg podaje się
powoli dożylnie lub jako wlew kroplowy (w przypadku wystąpienia ciężkiej
depresji oddechowej koniecznie jest stosowanie sztucznego oddychania). Jeśli
postępowanie to nie jest wystarczające, można podad fenobarbital w dawce
200-400mg jako wlew dożylny. Jeśli także to postępowanie nie jest skuteczne,
należy zastosowad znieczulenie ogólne tiopentalem - początkowo 250-500 mg
jako bolus, następnie 500mg/godz. jako dawkę podtrzymującą. W
niezagrażającym życiu, ale częściowo prowadzącym do stałego deficytu w
określonych regionach mózgu, częściowych stanach padaczkowych stosuje się
najpierw benzodiazepiny (np.: diazepam 10-30mg). Poza tym można podawad
karbamazepinę, fenytoinę lub kwas walproinowy, a przy nadal
niewystarczającym efekcie dodatkowo wigabatrynę lub lamotryginę.

Działania niepożądane leków przeciwpadaczkowych:
W przypadku karbamazepiny i okskarbamazepiny działania niepożądane
występują szczególnie na początku leczenia. Należą do nich zmęczenie, utrata
łaknienia, odruch wymiotny, nudności, bóle i zawroty głowy, zaburzenia
widzenia. Rzadko występują reakcje alergiczne i leukopenia po przerwaniu
leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy ocenid morfologię
i próby wątrobowe. Działanie chinidyno podobne przejawia się bradykardią i
wydłużeniem przewodnictwa w mięśniu sercowym, zwłaszcza u kobiet. Mogą
występowad również uszkodzenie wątroby, hiponatremia i wypryski skórne. U
23% chorych w starszym wieku z otępieniem karbamazepina powodowała
podwójne widzenie lub ataksję.
Do działao niepożądanych kwasu walproinowego należą zaburzenia ze strony
OUN (m.in. zamęt, niepokój), dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wypadanie
włosów (odwracalne), zwiększenie masy ciała i zaburzenia krzepliwości wskutek
małopłytkowości i spadku stężenia fibrynogenu. Szczególnie ważne są, co
prawda rzadko występujące, jednak niekiedy o śmiertelnym przebiegu,
zaburzenia czynności wątroby (ryzyko prowadzącej do śmierci martwicy
miąższu wątroby u dzieci <2 lat wynosi 1:6000; u dzieci w wieku 3-10 lat
1:8000; u młodzieży 1:10000 i u dorosłych 1:50000). Z tego względu należy
przeprowadzad badania kontrolne liczby płytek i parametrów krzepnięcia oraz
czynności wątroby. Kwas walproinowy jest lekiem dobrze tolerowanym przez
osoby w starszym wieku. Stwierdzono zaburzenia neuropoznawcze łącznie z
sedacją, drżeniami i zaburzeniami chodu u 13% chorych. Może również
powodowad trombocytopenię.

W przypadku fenytoiny względnie często występuje przerost dziąseł, który m.in.
ze względów kosmetycznych jest bardzo nieprzyjemny. U 10% pacjentów
stwierdza się nadmierne owłosienie. Mogą występowad także alergiczne
reakcje skórne, osteoporoza i osteomalacja. Po przedawkowaniu może dojśd do
ataktycznego chodu, zawrotów głowy, oczopląsu i niewyraźnej mowy, a także
do stanów pobudzenia.

Jako działania niepożądane lamotryginy mogą występowad zawroty głowy,
sennośd, bóle głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, jak również wysypki i
rzadko inne ciężko przebiegające odczyny alergiczne.

Gabapentyna może powodowad u niektórych pacjentów zaburzenia ośrodkowe
(np.: zawroty głowy, ataksja), następnie nudności i wymioty, przyrost masy
ciała, obrzęki i inne.

Jako objawy niepożądane topiramatu opisywane są zaburzenia ośrodkowe
(znużenie, zawroty głowy, ataksja i.in.), następnie spadek masy ciała i nasilone
tworzenie kamieni nerkowych. Z tego względu należy pamiętad o dostatecznym
dostarczania płynów.

W przypadku felbamatu niebezpieczne, częściowo zagrażające życiu objawy
niepożądane to niedokrwistośd plastyczna (częstośd 1:4000) i toksyczne
hepatopatie (częstośd 1:10000). Z tego względu pacjenci powinni byd uważnie
obserwowani (obraz krwi, kontrola transaminaz co 2 tygodnie). Jako dalsze
objawy niepożądane występują znużenie, zawroty głowy, ataksja, bóle głowy,
zaburzenia snu, a także utrata łaknienia.

Objawami niepożądanymi sukcynimidów zaobserwowanymi dotychczas są
zawroty głowy, nudności, wymioty, dolegliwości w górnej części brzucha i
skórne reakcje alergiczne. Przedawkowanie prowadzi do działania nasennego,
w międzyczasie jednak do rozdrażnienia, rozstroju i stanów pobudzenia.

Działaniami niepożądanymi sultiamu mogą byd niedowłady, bóle głowy,
sennośd, a także rzadko występujące zaburzenia oddychania i dolegliwości
żołądkowo-jelitowe.

Jako objawy niepożądane lewetyracetam (Keppra) opisywane są często astenia
i sennośd, a także wyraźnie rzadziej-inne zaburzenia ośrodkowe (m.in. bóle
głowy, zaburzenia snu, zmiany depresyjne, bojaźliwośd) oraz zaburzenia
przewodu pokarmowego i reakcje skórne.

Za największe osiągnięcie ostatniego czasu można uznad zdefiniowanie genów
zgodności tkankowej jako czynników predykcyjnych ryzyka wystąpienia
poważnych, skórnych działao niepożądanych wywołanych lekami
przeciwpadaczkowymi. Zaowocowało to zaleceniami przeprowadzania badao
na obecnośd allelu HLA-B*1502 u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w celu
zidentyfikowania osób z wysokim ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona
oraz toksycznej nekrolizy naskórka po podaniu karbamazepiny oraz
prawdopodobnie fenytoiny, jak również innych leków przeciwpadaczkowych.



Zastosowanie leków przeciwpadaczkowych podczas ciąży i
karmienia piersią:
Zmiany farmakokinetyki spowodowane ciążą różnią się dla poszczególnych
leków i pacjentów, i są trudne do przewidzenia. Zalecane jest monitorowanie
stężenia leku podczas ciąży i indywidualne dobieranie optymalnego stężenia
leku dla każdej pacjentki. Z zasady karmienie piersią jest bezpieczne, wymaga
jednak uważnej obserwacji niemowlęcia. Matkami 3 do 5 dzieci na 1000 nowo
urodzonych są kobiety chorujące na padaczkę. Włączając inne niż padaczka
wskazania do stosowania leków przeciwpadaczkowych, okazuje się, że istotny
odsetek kobiet w ciąży i karmiących jest leczonych lekami
przeciwpadaczkowymi. W tej sytuacji ryzyko związane z ekspozycją płodu i
noworodka na lek musi byd zestawione z ryzykiem, na które narażają napady.
Stosowanie leków przeciwpadaczkowych podczas ciąży związane jest z
podwyższonym ryzykiem wystąpienia wad płodu oraz deficytów
neurologicznych i poznawczych. Ryzyko to zależy od liczby stosowanych leków
przeciwpadaczkowych, dawki, a także prawdopodobnie także od jego stężenia
w surowicy. U kobiet z aktywną padaczką leczenie powinno mied na celu
opanowanie napadów za pomocą monoterapii, przy zastosowaniu najmniejszej
skutecznej dawki leku. Dobór leku i dawki należy rozpocząd przed ciążą, a
następnie określid optymalne jego stężenie dla danej kobiety. Należy unikad
walproinianów. Leki antykoncepcyjne zawierające estradiol indukują
metabolizm lamotryginy i prawdopodobnie walproinianów. Należy
monitorowad stężenie leku, gdy kobieta zaprzestaje przyjmowania
antykoncepcji hormonalnej w celu zajścia w ciążę. Należałoby wówczas
rozważyd zmniejszenie dawki leku, by uniknąd niepotrzebnego narażenia
zarodka w okresie po zapłodnieniu na zbyt wysokie stężenie leku. Ciąża może
zmieniad farmakokinetykę leków na wszystkich etapach (wchłaniania,
dystrybucji, metabolizmu i wydalania), co może skutkowad zmniejszeniem
stężenia leków wraz z rozwojem ciąży. Z punktu widzenia klinicznego
najważniejsze mechanizmy to wzmożone wydalanie nerkowe, a zwłaszcza
przyspieszony klirens metaboliczny związany z indukcją enzymów. Ten ostatni
ma szczególne znaczenie w przypadku leków przeciwpadaczkowych, które
ulegają glukuronidacji. Zmniejszone wiązanie z białkami osocza powoduje
obniżenie stężenia leków, zwłaszcza tych, które wykazują do nich silne
powinowactwo (np.:fenytoina, kwas walproinowy, tiagabina). Niemniej, chociaż
zmniejszone wiązanie z białkami może zmniejszad stężenie całkowite leku
(frakcji wolnej i związanej), stężenie czynnego farmakologicznie leku wolnego,
pozostanie na mniej więcej niezmienionym poziomie. W przypadku leków o
silnym powinowactwie do białek, u kobiet w ciąży zaleca się monitorowanie ich
frakcji wolnej , która wpływa na płód, aby ograniczyd nadmierną ekspozycję na
lek. Dotyczy to zwłaszcza walproinianów, których potencjał teratogenny jest
szczególnie silny. By skutecznie zmniejszad ryzyko zaostrzenia padaczki wraz z
postępem ciąży, należy pamiętad, że podczas ciąży osoczowe stężenie wielu
leków przeciwpadaczkowych obniża się. Wpływ ciąży na dystrybucję leku zależy
od jego właściwości farmakokinetycznych i jest on zmienny osobniczo.

Stężenie całkowite fenobarbitalu spada średnio o 50%, fenytoiny o 50-60% a
karbamazepiny do 25%. Spadek stężenia frakcji wolnej karbamazepiny jest
nieco mniejszy a fenytoiny sięga 20-30%.Walproiniany są eliminowane głównie
przez glukuronidację wątrobową. Podczas gdy frakcja wolna leku ulega jedynie
niewielkim zmianom, pod koniec trzeciego trymestru stężenie całkowite leku
zmniejsza się o 50%.

Spośród leków przeciwpadaczkowych nowej generacji jedynie lamotrygina
została dotychczas szczegółowo przebadana. Lamotrygina podlega
glukuronidacji wątrobowej, która jest indukowana podczas ciąży. U ciężarnej
klirens lamotryginy stopniowo rośnie do 32 tygodnia ciąży, w którym może byd
dwa do trzy razy wyższy niż przed zajściem w ciążę. Po porodzie eliminacja
lamotryginy ulega szybkiemu zwolnieniu i osiąga tempo sprzed ciąży po 2-3
tygodniach od porodu. Wpływ ciąży na kinetykę lamotryginy jest zmienny
osobniczo. U kobiet rasy białej opisano wyższe wartości klirensu niż u kobiet
rasy czarnej. Wpływ ciąży na stężenie lamotryginy jest mniejszy wśród
pacjentek stosujących równocześnie kwas walproinowy, który hamuje
glukuronidację.

Także pochodna monohydroksylowa okskarbamazepiny (MHD), jej aktywny
metabolit, jest eliminowana głównie przez glukuronidację, dlatego jej klirens
jest znacznie przyspieszony podczas ciąży. W ostatnim trymestrze tężenie MHD
spada o 36 do 50%, czyli nieco mniej niż w przypadku lamotryginy.

Lewetiracetam jest wydalany głównie przez nerki, jednak około 25% dawki jest
metabolizowane na drodze hydrolizy enzymatycznej. W ostatnich badaniach
wykazano, że w trzecim trymestrze stężenie lewetiracetamu spada o ok. 50% i
rośnie do wartości sprzed ciąży w ciągu 2 tygodni po porodzie.

Przenikanie leków przeciwpadaczkowych do mleka matki jest odwrotnie
proporcjonalne do stopnia jego wiązania z białkami, więc leki słabo wiążące się
z białkami charakteryzują się małą masą cząsteczkową i wysoką litofilnością
będą częściej gromadziły się w mleku. Fenytoina, kwas walproinowy i tiagabina
w ponad 90% wiążą się z białkami i dlatego ich stężenie w mleku jest niskie.
Stężenie karbamazepiny, fenobarbitalu, okskarbamazepiny, lamotryginy,
topiramatu i zonisamidu w mleku jest niskiego umiarkowanego. Etosuksymid,
wigabatryna, gabapentyna, pregabalina i lewetiracetam w ogóle nie wiążą się z
białkami, dlatego ich oczekiwane stężenie w mleku odpowiada stężeniu w
osoczu matki. Stężenie tych leków w osoczu karmionych piersią dzieci jest
niskie, co świadczy o ich efektownym wydalaniu u noworodków. U
noworodków i płodów istnieje ryzyko związane z niewydolnością niedojrzałych
szlaków metabolizujących leki i następową ich kumulacją mogącą doprowadzid
do stężeo farmakologicznie istotnych. Zostało to wykazane dla barbituranów,
pod wpływem których dochodziło do sedacji u dzieci, może mied także
znaczenie w przypadku leków przeciwpadaczkowych eliminowanych w wyniku
glukuronidacji np. lamotryginy i monohydroksylowej pochodnej
okskarbamazepiny. Według doniesieo stężenie lamotryginy karmionych piersią
niemowląt może sięgad 40% stężenia leku w osoczu matki. Frakcja wolna leku u
niemowląt wydaje się byd wyższa niż u matek. W niedawnym badaniu
stwierdzono, że w przypadku lamotryginy wolnej, wskaźnik stężeo w surowicy
niemowlęcia i matki wynosił 30,9% a dla lamotryginy całkowitej -18,3%.
Wykazano również znaczną zmiennośd osobniczą w zakresie wskaźnika stężenia
w surowicy niemowlęcia i matki. Z drugiej strony nie opisano jednak klinicznie
istotnych działao niepożądanych lamotryginy u karmionych piersią niemowląt.

Interakcje leków przeciwpadaczkowych z innymi lekami:
Lekami, które najczęściej wchodzą w interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi
są leki: przeciwkrzepliwe, przeciwarytmiczne, antybiotyki, antyretrowirusowe,
immunosupresyjne, przeciwnowotworowe i doustne środki antykoncepcyjne.
Interakcje pomiędzy LPP (leki przeciwpadaczkowe) i innymi lekami mają
charakter farmakokinetyczny, farmakodynamiczny albo wynikają z wpływu
pewnych leków na absorpcję lub transport innych. Najbardziej znamienne i
łatwe do zidentyfikowania są interakcje farmakokinetyczne. Zahamowanie lub
indukcja enzymów wątrobowych może prowadzid do zmian stężeo leków.
Największa liczba interakcji lekowych z udziałem LPP dotyczy leków
przeciwpadaczkowych indukujących enzymy wątrobowe. Przez indukowanie
enzymów cytochromów P450 i układu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) leki
te nasilają metabolizm wielu substancji podlegających przemianom w tym
szlaku metabolicznym. Wpływ indukcji pojawia się w ciągu kilku dni do tygodni
od włączenia LPP indukujących enzymy wątrobowe i manifestuje się
zmniejszeniem stężenia i skuteczności leku będącego substratem toru
metabolicznego. Interakcje tego typu mogą skutkowad niepowodzeniem
terapii, w tym zmniejszoną skutecznością doustnych leków antykoncepcyjnych
lub chemioterapii. Czasami jednak niektóre leki wymagają metabolizmu
wątrobowego do powstania ich aktywnych lub toksycznych metabolitów. W
takich przypadkach stosowanie LPP indukujących enzymy wątrobowe może
nasilad aktywnośd lub toksyczne działania leku będącego substratem. Opisana
sytuacja zdarza się rzadko, jednak można ją zaobserwowad w przypadku
karbamazepiny i jej metabolitu 10, 11 epoksydu. Zahamowanie metabolizmu
wątrobowego jest najczęściej związane ze stosowaniem kwasu walproinowego.
Lek ten hamuje różne podtypy CYP i izoenzymy UGT. Ten rodzaj interakcji
dotyczy wpływu na enzymy metabolizujące inne leki i skutkuje zmniejszeniem
klirensu tych leków. Zahamowanie enzymu jest natychmiastowe, więc lek
będący substratem ulega kumulacji i może powodowad działania toksyczne w
ciągu godzin lub dni. Dobrym przykładem takiej interakcji jest zahamowanie
CYP2C19 przez cymetydynę. Jeśli pacjent przyjmuje przewlekle fenytoinę, lek
metabolizowany przez CYP2C19, a zostanie włączona cymetydyna, wówczas
stężenie fenytoiny rośnie i może wywoływad objawy neurotoksyczne. W
porównaniu z LPP indukującymi enzymy wątrobowe liczba istotnych klinicznie
interakcji farmakokinetycznych pomiędzy kwasem walproinowym i innymi
lekami jest niewielka. Z nowszych LPP topiramat, felbamat i okskarbamazepina
w dużych dawkach mogą hamowad metabolizm wątrobowy. Leki w dużym
stopniu wiążące się z białkami mogą z kolei kompetytywnie wypierad inne leki z
połączeo z białkami osocza i zwiększad stężenie ich frakcji wolnej. Skutkiem
mogą byd działania toksyczne lub zwiększenie klirensu wypieranego leku.
Możliwośd interakcji wskutek wypierania leku z połączeo z białkami jest większa
w przypadku, gdy wypierany lek ma małą objętośd dystrybucji, wąski indeks
terapeutyczny i szybki początek działania. Stężenie całkowite leku i jego frakcji
wolnej powinny byd monitorowane u pacjentów niedożywionych, w stanach
terminalnych, z chorobami wątroby i nerek, z hipoalbuminemią będącą
skutkiem różnych chorób, w tym zakażenia wirusem HIV. Jeśli podejrzewa się
interakcje, a kontakt z pacjentem uniemożliwia uzyskanie informacji o
skuteczności lub toksycznym wpływie LPP, wówczas należy regularnie
kontrolowad stężenia leków, przeprowadzad badania w kierunku objawów
neurotoksycznych oraz niezbędne testy laboratoryjne.
Antykoagulanty

Wykazano, że kwas walproinowy i felbamat zwiększają stężenie warfaryny,
LPP indukujące enzymy wątrobowe zmniejszają wpływ antykoagulacyjny
warfaryny przez indukowanie CYP2C9. W przypadku fenytoiny interakcja jest
jednak bardziej skomplikowana, ponieważ początkowo obserwuje się nasilenie
efektu przeciwkrzepliwego, a dopiero później zmniejszenie stężenia warfaryny.
Jeśli zmianie ulega dawka LPP, wskaźnik INR też prawdopodobnie się zmienia i
należy go dokładnie monitorowad. Okskarbamazepina (w dawkach do
900mg/24h) i nowsze LPP nie wpływają na stężenie warfaryny.

Leki antyarytmiczne

Amiodaron zwiększa stężenie fenytoiny w osoczu. LPP indukujące enzymy
wątrobowe mogą stymulowad metabolizm dizopiramidu, meksyletyny,
chinidyny i amiodaronu. Interakcje te komplikuje fakt posiadania przez
dizopiramid i amiodaron aktywnych metabolitów. Stężenie digoksyny może
zmniejszad się u niektórych pacjentów pod wpływem LPP indukujących enzymy
wątrobowe.

Leki hipotensyjne

Kwas walproinowy zwiększa stężenia nimodipiny w osoczu o około 50%.
Diltiazem i werapamil zwiększają stężenie w osoczu LPP podlegających
intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. W przypadku łącznego
stosowania karbamazepiny i werapamilu, obserwowano toksyczne działania
karbamazepiny. LPP indukujące enzymy wątrobowe nasilają klirens beta-
adrenolityków metabolizowanych w wątrobie (np.propranololu, metoprololu,
alprenololu).antagonistów kanałów wapniowych pochodnych dihydropirydyny
(np. nifedypiny, felodypiny, nimodypiny, nisoldypiny) i werapamilu. Powodują
90%redukcję pola pod krzywą dla pochodnych dihydropirydyny.

Leki obniżające stężenie cholesterolu

Kwas walproinowy i felbamat mogą hamowad metabolizm atorwastatyny,
lowastatyny (substraty CYP2C9). Nasilonego klirensu statyn można się również
spodziewad podczas ich łącznego stosowania z LPP indukującymi enzymy
wątrobowe.
Doustne środki antykoncepcyjne

Około 17% kobiet w okresie rozrodczym chorujących na padaczkę stosuje
doustne środki antykoncepcyjne. LPP indukujące enzymy wątrobowe, w tym
topiramat (w dawkach przekraczających 200mg/24h) i okskarbamazepina,
zwiększają ryzyko niepowodzenia antykoncepcji poprzez indukowanie
metabolizmu składnika progesteronowego. Do zapobieżenia ciąży, do
zahamowania owulacji potrzebna jest dawka etynyloestradiolu wynosząca
100ug.Jeśli u kobiety przyjmującej LPP indukujące enzymy wątrobowe, w
środku cyklu pojawi się krwawienie , może to byd sygnał braku skuteczności
antykoncepcji, w związku z czym należy dalej zwiększyd dawkę estrogenu.
Niezbędnym składnikiem zapobiegającym owulacji jest progestyna, która
powinna byd stosowana w dawce znacznie powyżej zwykle wymaganej, w celu
zahamowania owulacji u kobiet leczonych LPP. Należy unikad stosowania
doustnych środków antykoncepcyjnych podawanych z tygodniem placebo z LPP
indukującymi enzymy wątrobowe, ponieważ w ich przypadku większe jest
ryzyko wystąpienia owulacji podczas tygodniowej przerwy. Uważa się, że
doustne środki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe i systemy plastrów przez-
skórnych , istotnie zwiększają metabolizm lamotryginy, zmniejszając jej
stężenie w osoczu do 50%wskutek nasilania przez estrogeny glukuronidacji.
Ponadto, tzw. tydzieo placebo, w przypadku niektórych leków
antykoncepcyjnych, może prowadzid do przejściowego wzrostu stężenia
lamotryginy i wystąpienia efektów toksycznych. Podczas stosowania doustnych
środków antykoncepcyjnych może dochodzid również do zmian w stężeniu
kwasu walproinowego, ale ich zakres jest zmienny osobniczo.

Leki przeciwdepresyjne

Kwas walproinowy może hamowad metabolizm paroksetyny. Wykazano także,
że może wywierad efekty toksyczne poprzez zwiększanie stężenia trój
cyklicznych leków przeciwdepresyjnych w osoczu. Sertralina zwiększa stężenia
w osoczu wielu LPP metabolizowanych w wątrobie, chociaż znaczenie kliniczne
tego wpływu jest niewielkie. LPP indukujące enzymy wątrobowe najczęściej
prowadzą do nasilenia metabolizmu trójcyklicznych leków
przeciwdepresyjnych. Nowsze leki, takie jak: selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny
(SNRI) i inhibitor wychwytu nor epinefryny - reboksetyna, mają odmienną
farmakokinetykę i w ich przypadku znacznie mniejsze jest
prawdopodobieostwo znamiennych klinicznie interakcji z LPP.

Leki przeciwpsychotyczne

Wykazano, że LPP indukujące enzymy wątrobowe obniżają stężenie leków
przeciwpsychotycznych w osoczu, w tym haloperidolu, chloropromazyny,
klozapiny, olanzapiny, risperydonu, kwetiapiny i ziprasidonu. Klozapina
charakteryzuje się dużą zmiennością farmakokinetyki. Jest ona bardzo podatna
na działanie induktorów enzymatycznych i może wywierad szereg istotnych
działao niepożądanych w stosunku do układu nerwowego (w tym drgawki) przy
wysokich stężeniach w surowicy; stężenie leku w surowicy może byd
monitorowane przy podejrzeniu zmian metabolizmu. Brakuje danych by leki
przeciwpsychotyczne wpływały na stężenie LPP wskutek jakiejkolwiek znanej
istotnej klinicznie interakcji. Ponieważ karbamazepina i klo zapina hamuje
czynnośd szpiku, zaleca się unikanie ich łącznego stosowania w celu
zapobieżenia tej interakcji farmakodynamicznej.

Leki przeciwgruźlicze

Izoniazyd hamuje CYP i może w ten sposób hamowad metabolizm wątrobowy
LPP prowadząc do ich toksyczności u znaczącej liczby chorych. Ryfampicyna jest
induktorem enzymatycznym i zmniejsza stężenie LPP metabolizowanych w
wątrobie. Jeśli ryfampicyna i izoniazyd są stosowane w skojarzeniu, indukcja
metabolizmu LPP jest mniej nasilona, ale przewidywanie ogólnego ich wpływu
na klirens LPP jest trudne.

Leki przeciwwirusowe

Występowanie napadów drgawkowych (o bardzo różnej etiologii) u pacjentów
zakażonych HIV wynosi od 2-20%. Planując terapię tych napadów, należy
uwzględniad fakt, że pacjenci ci mogą mied hipoalbuminemię związaną z AIDS,
która może wpływad na stężenie LPP w surowicy wiążących się z białkami.
Stosowane aktualnie inhibitory odwrotnej transkryptazy analogi nukleozydów i
nukleotydów są metabolizowane w wątrobie niezależnie od układu
cytochromów P450 i wiążą się z białkami w niewielkim lub umiarkowanym
stopniu, dlatego też ich potencjał do wchodzenia w interakcje jest niewielki.
Kwas walproinowy może hamowad metabolizm wątrobowy niektórych leków
stosowanych w terapii zakażeo HIV. Niektóre leki przeciwwirusowe (np.
delawirdyna, indinawir, ritonawir) mogą hamowad CYP3A4 i zwiększad stężenia
LPP w osoczu. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i inhibitory
proteaz w dużym stopniu wiążą się z białkami i są metabolizowane przez układ
cytochromu P450. W związku z powyższym stosowanie ich łącznie z LPP o
dużym stopniu wiązania z białkami może prowadzid do konkurowania o miejsce
wiązania z albuminami i toksyczności. Ponadto, LPP indukujące enzymy
wątrobowe obniżają nawet kilkakrotnie stężenia w osoczu wielu leków
stosowanych w leczeniu HIV i w ten sposób mogą prowadzid do zwiększonego
namnażania się wirusów i oporności na leczenie. Leki przeciwwirusowe mogą
również znacząco zmieniad metabolizm LPP w wątrobie. Niektóre inhibitory
proteazy (np. newirapina, efawirenz) mogą indukowad metabolizm LPP
metabolizowanych w wątrobie.

Antybiotyki

Interakcje chloramfenikolu z LPP różnią się w zależności od zastosowanego leku
przeciwpadaczkowego. Chloramfenikol może podwyższad stężenie
fenobarbitalu i fenytoiny w osoczu. Fenobarbital nasila metabolizm
chloramfenikolu, podczas gdy fenytoina go hamuje. Niektóre antybiotyki
makrolidowe, szczególnie erytromycyna i klarytromycyna, są silnymi
inhibitorami CYP3A4 i mogą prowadzid do wystąpienia efektów toksycznych u
pacjentów przyjmujących LPP podlegające w dużym stopniu metabolizmowi
wątrobowemu. Istotne znaczenie kliniczne mogą mied również interakcje LPP z
niektórymi lekami przeciwgrzybicznymi. Leki przeciwgrzybiczne, pochodne
imidazolu są silnymi inhibitorami układu P450 i mogą prowadzid do istotnej
toksyczności LPP. LPP indukujące enzymy wątrobowe mogą obniżad stężenie w
osoczu niektórych pochodnych imidazolu (np. flukonazolu i itrakonazolu) oraz
gryzeofulwiny. U pacjentów przyjmujących LPP indukujące enzymy wątrobowe
stwierdzono również istotne obniżenie stężenia w osoczu leków
przeciwrobaczych – albendazolu i prazykwantelu. Obniżenie stężenia kwasu
walproinowego przez antybiotyki z grupy karbapenemów. Spadek stężenia
kwasu walproinowego jest szybki i drgawki mogą wystąpid w ciągu godzin lub
dni po włączeniu karbapenemu. Przyczyną tej sytuacji jest zmniejszony
transport kwasu walproinowego przez przewód pokarmowy, zwiększona
glukuronidacja kwasu walproinowego i możliwe nasilone wnikanie kwasu
walproinowego do erytrocytów.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego

Cymetydyna jest inhibitorem CYP2C19 i 2C9, przez co wchodzi w interakcje z
lekami metabolizowanymi w wątrobie. Generalną zasadą powinno więc byd
zalecanie pacjentom unikania cymetydyny, która jest dostępna bez recepty,
ponieważ może ona doprowadzid do wystąpienia toksycznych działao
fenytoiny. Omeprazol, inhibitor CYP2C19, może zwiększad stężenie fenytoiny w
osoczu o 25% oraz podwyższad stężenie okskarbamazepiny. W przypadku
wystąpienia toksycznych efektów LPP zaleca się zastosowanie innego inhibitora
pompy protonowej.

Leki ziołowe i żywnośd

Znaczna liczba chorych na padaczkę stosuje leki ziołowe. Leki ziołowe o nie do
kooca ujawnionym składzie mogą zawierad metale ciężkie i steroidy i w
rzeczywistości mogą byd neurotoksyczne i prowokowad występowanie
napadów padaczkowych. W interakcje z LPP mogą wchodzid aktywne składniki
leków ziołowych. Chociaż ziele dziurawca jest inhibitorem CYP3A4 i 2C9, nie
wykazano, by klinicznie istotnie wpływało na stężenie karbamazepiny.
Oznaczanie stężenia leku jest zalecane w przypadku podejrzewania toksycznych
działao LPP. Miłorząb japooski jest induktorem CYP2C9. Wykazano, że obniża
on stężenie fenytoiny i kwasu walproinowego w osoczu. Bardzo powszechna
interakcja dotyczy hamowania przez sok grapefruitowy cytochromu P450 i
podwyższania stężenia karbamazepiny i diazepamu w osoczu.



Leki immunosupresyjne

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe i prawdopodobnie
duże dawki okskarbamazepiny mogą nasilad metabolizm cyklosporyny,
takrolimusu, sirolimusu i kortykosteroidów, a tym samym obniżad ich stężenie
w osoczu. LPP mogą również wpływad na stężenia w osoczu azatiopryny,
mykofenolatu mofetylu i leków immunosupresyjnych OKT3. Z kolei takrolimus
może obniżad stężenie fenytoiny.
Leki przeciwnowotworowe

Wykazano, że kwas walproinowy obniża metabolizm leków
przeciwnowotworowych metabolizowanych w wątrobie. Niektóre leki
przeciwnowotworowe hamują metabolizm LPP metabolizowanych w wątrobie.
Na przykład 5-fluorouracyl może zwiększad stężenie fenytoiny. LPP indukujące
enzymy wątrobowe nasilają metabolizm wielu leków przeciwnowotworowych,
w szczególności alkaloidów barwinka cyklofosfamidu, busulfanu, ifosfamidu,
inhibitorów topoizomerazy: kamptotecyny, irinotekanu, tenizpozydu i
etopozydu, oraz taksanów, jak paklitaksel, metotreksat i doksorubicyna.
Ogólnie, stężenie w osoczu i skutecznośd leków może się w tej sytuacji istotnie
zmniejszyd, jednak w rzadkich przypadkach LPP indukujące enzymy wątrobowe
mogą indukowad metabolizm leków przeciwnowotworowych do ich aktywnych
metabolitów, jak ma to miejsce w przypadku cyklofosfamidu i ifosfamidu.
Badanie przeprowadzone w ciągu kilku ostatnich lat potwierdziło, że u
pacjentów przyjmujących LPP indukujące enzymy wątrobowe obserwuje się
zmniejszoną odpowiedź kliniczną na chemioterapię. Leki przeciwnowotworowe
wpływają również na skutecznośd LPP metabolizowanych w wątrobie.
Obniżenie stężenia LPP obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu cis
platyny, karmustyny i doksorubicyny. Przyczyną obniżenia stężenia fenytoiny
jest uszkodzenie śluzówki jelit przez leki nowotworowe, jak metotreksat,
winblastyna i bleomycyna.




Omówienie przykładowych recept:
Pacjent numer 1:

Amizepin, Furosemidum, Zocor 20mg

Podając karbamazepinę z simvastatyną możemy się spodziewad nasilonego
klirensu statyny. Karbamazepina jako induktor enzymów wątrobowych może
nasilad klirens statyn. Karbamazepina może powodowad hiponatremię przy
stosowaniu łącznie z Furosemidem. Takie zestawienie leków niesie ze sobą
ryzyko następstw zdrowotnych.
Pacjent numer 2:

Finlepsin retard 200mg, Hydroxyzinum 10mg, Apo-Simva 20mg, Co-Diovan
160mg+25mg

Karbamazepina przy stosowaniu łącznie z Hydrochlorotiazydem może
doprowadzid do hyponatremii. Karbamazepina jako induktor enzymów
wątrobowych może nasilad klirens simvastatyny, zwłaszcza iż karbamazepina
występuje w tym przykładzie w postaci o przedłużonym uwalnianiu.
Hydroxyzyna może nasilad działania niepożądane występujące przy stosowaniu
karbamazepiny, poprzez wywołanie nadmiernej sedacji, zawrotów głowy i
ataksji.

Pacjent numer 3:

Keppra 500mg, Neurotop 300mg, Duspatalin retard, Diaprel MR, Siofor 850mg

Zastosowano tutaj dwa różne leki przeciwpadaczkowe o różnym mechanizmie
działania, metabolizmie i wydalaniu. Ryzyko wystąpienia niekorzystnych
interakcji jest więc niewielkie. Należy zwrócid uwagę na łączenie pochodnych
sulfonylomocznika z metforminą. Leki te wzajemnie nasilają działanie
hipoglikemizujące, jednak brak jest bezspornych danych o działaniu
prewencyjnym tego połączenia w aspekcie występowania makroangiopatii i
mikroangiopatii. Na połączenie to rzuciły cieo wyniki badao UKPDS (United
Kingdom Diabetes Study), w których podczas 4-letniej obserwacji chorych,
którym do pochodnych sulfonylomocznika dołączono metforminę, zanotowano
96% zwiększenie śmiertelności w porównaniu z chorymi stosującymi same
pochodne sulfonylomocznika. Po analizie badania UKPDS wykazano, że
zasadniczy wpływ na zwiększenie śmiertelności miał wiek chorych. Były to
osoby starsze, otyłe z długotrwającą cukrzycą, z czego można wnioskowad, że
powikłania tej choroby były bardziej zaawansowane. Do tej pory nie
odnotowano interakcji mebeweryny z innymi lekami.

Pacjent numer 4:

Tegretol CR 200, Prestarium 5mg, Polprazol 20mg, Polfilin 400mg, Detralex,
Molsidomina 4mg, Troxeratio, Sortis 40mg
Omeprazol hamuje aktywnośd izoenzymu CYP3A4, zmniejszając skutecznośd i
tolerancję leków metabolizowanych przez ten izoenzym, np. karbamazepiny,
która jest jednocześnie jego silnym induktorem. Łączne stosowanie tych dwóch
związków może doprowadzid po podaniu wielokrotnym do spowolnienia
przyspieszonej eliminacji karbamazepiny i wystąpienia działao niepożądanych.
Konieczne jest kontrolowanie stężenia leku we krwi. Nie należy podawad
omeprazolu równocześnie z innymi lekami, gdyż może prowadzid do zaburzeo
ich wchłaniania ze względu na zmianę pH soku żołądkowego, m.in.
Perindoprilu. W wyniku interakcji pentoksyfiliny z lekami hipotensyjnymi
(Prestarium) może dochodzid do spadku ciśnienia tętniczego i wystąpienia
omdleo. Molsidomina może nasilad działanie Prestarium i Polfiliny.
Zastosowanie atorwastatyny będącej substratem CYP 3A4 razem z
karbamazepiną i omeprazolem może doprowadzid do konkurowania o ten
izoenzym i zwiększenia prawdopodobieostwa wystąpienia działao
niepożądanych wszystkich trzech związków. Może doprowadzid do braku
kontroli nad terapią padaczki.

Pacjent numer 5:

Topamax 100mg i 50mg, Ventolin aerozol, Flixotide zawiesina 2ug/2ml, Isoptin
SR, Azitrox 500mg

Antybiotyki makrolidowe tj. azitromycyna są metabolizowane przez CYP3A4 i
nie wolno ich łączyd z innymi lekami hamującymi aktywnośd tego izoenzymu,
gdyż mogą nasilid objawy niepożądane występujące po tych antybiotykach tj.
zaburzenia żołądkowo-jelitowe, podwyższenie stężenia transaminaz,
wydłużenie odcinka QT w EKG, po przedawkowaniu odwracalną głuchotę i
reakcje nadwrażliwości. W przypadku tej recepty werapamil ma najsilniejsze
zdolności hamowania CYP3A4, topiramat w nieznacznym stopniu indukuje ten
izoenzym, ale większe znaczenie terapeutyczne ma tutaj jednak hamowanie
tego izoenzymu ze względu na metabolizm Azitrox’u. Topiramat
metabolizowany jest w wątrobie w 20%, reszta wydala się przez nerki. Flixotide
zastosowany miejscowo przy prawidłowym inhalowaniu nie powinien dostawad
się do żołądka, zatem niebezpieczeostwo wystąpienia interakcji jest w tym
przypadku niewielkie. Salbutamol selektywnie pobudza receptory β2-
adrenergiczne, dlatego rzadko występują działania niepożądane związane z
pobudzeniem receptorów β1-adrenergicznych. Salbutamol przy prawidłowym
inhalowaniu nie powinien byd połykany.

Pacjent numer 6:

Orfiril long 300mg, Aurex 20mg

Citalporam i kwas walproinowy metabolizowane są w wątrobie przez ten sam
izoenzym cytochromu P450, dokładnie przez CYP3A4, co może doprowadzid do
konkurowania o ten izoenzym. Z uwagi na to, iż kwas walproinowy występuje
tutaj w postaci o przedłużonym uwalnianiu tym bardziej należy zachowad
szczególną ostrożnośd przy stosowaniu łącznym obu leków, gdyż może dojśd do
nasilenia działao niepożądanych jednego z nich.

Pacjent numer 7:

Lamitrin 50mg, Citabax 40mg, Clonazepam 2mg, Perazin 25mg, 100mg, Linea,
Mg B6, Aspirin Bayer

Neuroleptyki nasilają działanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy
układ nerwowy, będą zatem nasilały działanie nasenne i przeciwpadaczkowe
clonazepamu. Aspiryna będzie wypierad z połączeo z białkami pozostałe leki,
dlatego nie powinna byd brana w tym samym czasie. Kofeina działa
pobudzająco na centralny układ nerwowy, będzie więc działała
antagonistycznie do leków działających depresyjnie na centralny układ
nerwowy.

Pacjent numer 8:

Convulex 300mg, Isoptin 80mg, Hydroxyzinum 25mg

Hydroxyzinum wykazuje synergizm działania z lekami wpływającymi
depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Kwas walproinowy zwiększa
stężenie werapamilu na skutek wpływu , na enzymy wątrobowe.

Pacjent numer 9:

Depakine Chrono 500, Polfenon 150mg, Trisequens, Anafranil 25mg, Sertagen
50mg, Fluanxol 0,5mg
Clomipramina wchodzi w interakcje z Sertagenem i kwasem walproinowym, co
powoduje zwiększenie stężenia clomipraminy w surowicy krwi, zwiększenie
ryzyka wystąpienia działao niepożądanych, gdyż Sertagen i kwas walproinowy
hamują CYP3A4. Sertagen wchodzi także w interakcje z propafenonem, ze
względu na hamujący wpływ Sertagenu na CYP3A4, zmniejszając stężenie
aktywnych metabolitów we krwi. Ze względu na zahamowanie izoenzymu
CYP3A4, może zwiększad działania niepożądane przy stosowaniu hormonalnej
terapii zastępczej (Trisequens). Kwas walproinowy nasila działanie leków
przeciwdepresyjnych i neuroleptycznych.

Podsumowując na każdej z recept znaleziono potencjalnie możliwe interakcje,
nie wszystkie mają zasadnicze znaczenie kliniczne, dlatego ważne jest by
wypytad pacjenta o schemat dawkowania i ocenid stałośd stosowania leków.
Jeżeli jest to lek dokładany do schematu dawkowania właściwym byłoby
ostrzec pacjenta o możliwych interakcjach i działaniach niepożądanych z tym
połączonych. Jeżeli zauważymy błędy w schemacie dawkowania mamy
możliwośd skontaktowania się z lekarzem prowadzącym. Niektóre z tych
interakcji mogą byd groźne w skutkach. Według zasad opieki farmaceutycznej
ważne jest regularne zbieranie od pacjentów informacji na temat ich
problemów zdrowotnych, stosowanych leków i preparatów ziołowych oraz
występowania działao niepożądanych farmakoterapii. Lekarze zajmujący się
leczeniem padaczki powinni unikad potencjalnych interakcji, poprzez
preferowanie u pacjentów przyjmujących wiele leków z różnych grup
terapeutycznych LPP o najmniejszym ryzyku interakcji, podczas gdy według
danych z aptek najczęściej przepisywanym lekiem jest właśnie kwas
walproinowy, karbamazepina i okskarbamazepina, które mogą powodowad
szereg interakcji z innymi lekami.



Piśmiennictwo:
1.Prof. CMKP dr hab. n. med. Joanna Jędrzejczak : Leki przeciwpadaczkowe a
leki z innych grup. Jakie interakcje mogą powstad?: Klinika Neurologii i
Epileptologii CMKP, Warszawa ; Czasopismo Neurologia po Dyplomie Tom 4, Nr
5, 2009
2.Prof. dr hab. n. med. Elżbieta Kostka-Trąbka I dr n. farm. Jarosław Woroo:
Interakcje leków w praktyce klinicznej: Wyd.I PZWL 2006r.

3.Jerzy Łazowski: Podstawy Opieki Farmaceutycznej w teorii i praktyce
aptecznej: Biblioteka Naukowa Czasopisma Aptekarskiego Warszawa 2005r.

4.Małgorzata Rzewuska: Leczenie farmakologiczne manii, psychoz i zaburzeo
zachowania u osób w podeszłym wieku: skutecznośd i bezpieczeostwo leków
przeciwpsychotycznych i normotymicznych: Farmakoterapia w psychiatrii i
neurologii, 2009, 1, 37-46.

5.Beata Łabuz-Roszak, Krystyna Pierzchała: Ocena autonomicznego układu
nerwowego u chorych na padaczkę w okresie międzynapadowym. Badanie
pilotażowe.: Neurologia i Neurochirurgia Polska 2009; 43,4:330-336

6.F.Irsel Tezer,MD; Jan Rémi,MD; Soheyl Noachtar,MD: Napadowy bezdech
pochodzenia padaczkowego: Neurology 2009; 72:855-857.

7.Anne Sabers, Torbjörn Tomson: Zastosowanie leków przeciwpadaczkowych
podczas ciąży i karmienia piersią: Current Opinion in Neurology 2009; 9-13

8.Diego Franciotta, Patrick Kwan, Emilio Perucca: Genetyczne podstawy reakcji
idiosynkratycznych po lekach przeciwpadaczkowych: Current Opinion i
Neurology 2009, 22:144-149

9.Meador KJ, Pennell PB, Harden CL, et al.: Pregnancy registries in epilepsy: a
consensus statement on health outcomes.: Neurology 2008; 71:1109-1117

10.Herzog AG: Serum valproate levels with oral contraceptive use.: Epilepsia
2005, 46:970-971

11.Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo K.Kroemer I Monika Schäfer-
Korting: Farmakologia i Toksykologia: Wydawnictwo Medyczne Urban &
Partner, Wrocław 2001

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:15
posted:12/4/2011
language:Polish
pages:34