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- French
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Document Sample
Journée méditerranéenne UCSA, 17 octobre 2008
Traiter une hépatite chronique B
en 2008
Georges-Philippe Pageaux
Pôle digestif, CHU Saint Eloi
gp-pageaux@chu-montpellier.fr
Epidémiologie
Rapport INVS 2004 : France métropolitaine, 18 – 80 ans
Prévalence Ag HBs : 0.65%
Prévalence Ac HBc : 7.3%
Facteurs associés de façon indépendante
usage de drogues par voie injectable
homosexualité
niveau d’études inférieur au bac
ATCD de séjours prolongés en institution sanitaire, sociale ou psychiatrique
naissance dans un pays où la prévalence de l’infection à VHB est ≥ 2%
être bénéficiaire de la CMU
résider dans le quart nord-est, sud-est ou île-de-France
être un homme
âge > 29 ans
Epidémiologie
865 patients avec hépatite chronique B
Ag HBe - : 72%
Characteristics of patients with chronic hepatitis B in France :
predominant frequency of HBe antigen negative cases
JP Zarski et al, J Hepatol 2006
Histoire naturelle
HBeAg positive HBeAg negative
60 60
% asiatiques développant % caucasiens développant
40 cirrhose cirrhose
40 38%
20 20
13% 17%
8%
0 0
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5
Years Years
Cirrhose Hépatite chronique Porteurs inactifs
25 25
20 % asiatiques développant 20 % caucasiens développant
CHC 17%
15 15 CHC
10 10 10%
5 3% 5
1%
0 1% 0 0.1%
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5
Years Years
Fattovich et al. J Hepatol 2008
Traitements
BUT : prévenir la progression l’hépatopathie et le
risque de carcinome hépato-cellulaire
OBJECTIFS
négativer ou diminuer de façon significative la
réplication du VHB
patients Ag HBe + : séroconversion Ac HBe +
idéal : séroconversion HBs
Keeffe E et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2006
Lok AS et McMahon BJ, Hepatology 2007
Traitements
Qui Traiter ?
Il faut 4 informations pour prendre la décision
cirrhose : oui / non
Ag HBe : + / -
ADN quantitatif
ALAT
Il faut s’assurer des possibilités pour le patient
d’accéder à des traitements prolongés
Traitements
Qui Traiter ?
Cirrhose
compensée : traiter si ADN > 2000 ui/ml
décompensée :TxH
Absence de cirrhose ALAT < 2N
Ag HBe +
ADN > 20 000 ui/ml
ALAT ≥ 2N Biopsie si
ALAT > N
Ag HBe – âge > 40
ADN > 2000 ui/ml Traiter si
ALAT ≥ 2N activité ≥ A2
fibrose ≥ F2
Traitements
Interféron pégylé
Analogues nucléosidiques
Lamivudine : Zeffix®
Entécavir : Baraclude® Efficacité
Rapidité d’action
Analogues nucléotidiques Résistance
Tolérance
Adéfovir : Hepsera®
Tenofovir : Viread®
Traitements
LIN† technique
ADN VHB indétectable à 1, 2, 3 ans (copies/ml)
ETV 300 Cobas Amplicor® HBV PCR
chez les patients AgHBe + LdT 300 Cobas Amplicor® HBV PCR
LVD 300 Cobas Amplicor® HBV PCR
Peg IFN 400 Cobas Amplicor® HBV PCR
ADV 400 Cobas Taqman® HBV PCR
CLV 300 Cobas Amplicor® HBV PCR
82% TDF 400 Cobas Taqman® HBV PCR
†limite de détection
80%
56%
39% 68%
48% 76%
67%
60% 40%
14%
36%
40% 25% 21% années
ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5
1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10.
2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88.
3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95.
4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16
5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.
Traitements
Patients Ag HBe +
efficacité à 1 an
efficacité long terme lamivudine/placebo
adefovir/placebo
entecavir/lamivudine
Patients Ag HBe - entecavir/adefovir
efficacité à 1 an tenofovir/adefovir
efficacité long terme
Cinétiques charge virale EASL 2008, AFEF 2008
Dienstag JL, N Engl J Med 1999
Cas particulier de la cirrhose Lai CL, N Engl J Med 1998
Marcellin P, N Engl J Med 2003
Chang TT, N Engl J Med 2006
Profils de résistance Lai CL, N Engl J Med 2006
Locarnini S, Antivir Ther 2004
Marcellin P, Hepatology 2008
Profils de tolérance
Traitements
Patients Ag HBe + : efficacité à 1 an
LVD ADV ETV TDF
ADN indétectable 40% 20% 67% 76%
ALAT normales 60-75% 50% 68% 69%
Amélioration 50-60% 60-70% 72% 74%
Histologique
Séroconversion e 16-20% 12% 21% 21%
Traitements
Patients Ag HBe + : efficacité à long terme
Critère de jugement : ADN indétectable
Lamivudine : 36% à 1 an 39% à 2 ans
Adefovir : 28% à 1 an 56% à 3 ans
Entecavir : 67% à 1 an 91% à 4 ans
Janssen H, EASL 2008
Long-term data : the evidence
Traitements
Patients Ag HBe + : efficacité à long terme
Knodell Fibrosis Scores during 3 years of entecavir therapy
Knodell Fibrosis Score
18
4
Number of patients
15 3
1
12 0
9
6
3
0
Baseline
Year 3 Year 1
63% des patients demonstrated improvement in fibrosis score
Patients in study ETV-053/-060 (ETV 0.5 mg qd) with evaluable
biopsies at baseline, Year 1 and Year 3 (n=19)
Adapted from Takehara T, et al. APASL, March 23–26, 2008, Seoul, Korea. Poster PP007.
Traitements
Patients Ag HBe - : efficacité à 1 an
LVD ADV ETV TDF
ADN indétectable 60-73% 51-72% 90% 93%
ALAT normales 60-79% 72-77% 78% 77%
Amélioration 60-66% 64-69% 70% 72%
Histologique
Traitements
Patients Ag HBe - : efficacité à long terme
Critère de jugement : ADN indétectable
Lamivudine : 72% à 1 an 77% à 2 ans
Adefovir : 72% à 1 an 67% à 5 ans
Entecavir : 90% à 1 an 94% à 2 ans
Janssen H, EASL 2008
Long-term data : the evidence
Cinétiques charge virale
Randomized Double Blind Open Label TDF
8
7
Mean (95% Cl) HBV DNA
6
(log10 copies/mL)
5
4
3
P = 0.524
2
LLOQ
1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
Weeks on study
TDF -TDF, N=250 239 240 226
ADV - TDF, N=125 121 117 111
*PVR ITT Analysis: Six patients who discontinued for administrative reasons (all with HBV DNA < 400
copies/mL) were excluded . Two patients are on study but missing visit at Week 72.
Cinétiques charge virale
chez patients LVD-r
10 Randomized Double Blind Open Label TDF
9 All patients on TDF
Mean HBV DNA (log10
8
7
copies/mL)
6
5
4
3
2 LLOQ
1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
Weeks on study
TDF, N=176 165 160 145
ADV, N=90 85 85 81
Cinétiques charge virale
0
Mean change in HBV DNA
-1
*Primary efficacy
(log10 copies/mL)
-2 end point: p<0.0001
-3
-4 –4.42*
Adefovir n=32
-5 –5.08
-6 –6.23*
Entecavir n=33
-7
–7.28
-8
0 12 24 36 48
Treatment duration (weeks)
Number with measurements
ETV 0.5 mg: 33 33 33 33
ADV 10 mg: 32 32 32 29
Adapted from Leung N, et al. Digestive Disease Week, May 19–24, 2007, Washington, DC. Poster S-1773.
Traitements
Profils de résistance (Ag HBe + et -)
Non réponse primaire
baisse charge virale < 1 log à S12
baisse charge virale < 2 log à S24
Réponse sub-optimale ou partielle
ADN détectable à S48 (S24)
Résistance
augmentation charge virale ≥ 1 log / charge virale
la plus basse sous traitement
Efficacité et Résistance
Lamivudine Adefovir
100 in HBeAg-Positive Patients 100 in HBeAg-Negative Patients
(Follow up 29 months, N=159) (Follow up 144 weeks, N=114)
% of patients with resistance
% of patients with resistance
80 80
64%
60 60
40 32% 40
20 13% 20
8%
0 0
<20 <3 log <4 log >4 log <3 log 3-6 log > 6 log
HBV DNA at week 24 HBV DNA at week 48
P < 0.001 between groups
Yuen M, et al. Hepatology 2001; 34(4):785-791. Locarnini S, et al. J. Hepatology 2005;42(Suppl 2):17.
Résistance
Traitement antiviral
ADN VHB log copies/mL
600 8
500 7
ALAT (U/L)
200 6
150 5
100 4
50 3
0
0 6 12 18 24 30 36 42 Mois
Codon 180 L L L/M M M M M M
Codon 204 M M M M M/V M/V V V
Codon 207 V V V V V V V V
Résistance Echappement Echappement
Genotypique Virologique* Clinique
* ADN VHB >1 log10UI/ml par rapport au nadir
Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:1078–88
Traitements
Profils de résistance (Ag HBe + et -)
1 an 3 ans 5 ans
LDV 20% 57% 67% (4 ans)
ADV 0.2% 11% 29%
ETV 0.2% 1.2% 1.2%
TDF 0% ND ND
Mutations de la polymérase du VHB
associées à une réduction de l’activité in vitro
des traitements antiviraux
Souche M204I L180M + A181T/V N236T I169T + T184G +
sauvage M204V V173L + S202I/G *
M250V *
Lamivudine
Clévudine ? ? ?
Telbivudine
Entécavir ?
Adéfovir
Ténofovir
* + L180M + M204I/V résistance sensibilité réduite sensibilité à l’antiviral
F Zoulim, Clin Liver Dis 2007, Durantel et al Hepatology 2004 ; Brunelle et al Hepatology 2006 ; Villet et al
Gastroenterology 2006; Villet et al J hepatol 2007; Jacquard et al ICAAC 2006 ; Brunelle et al ICAAC 2007 ;
Tenny et al AAC 2005 & 2007 ; Delaney et al AAC 2006 ; Yang et al Antiviral therapy 2005
Données de résistance
chez patients LVD-r
40
30
Année 4
20
Année 3
Année 2
10
Année 1
baseline
0
Adefovir Adefovir Entecavir Tenofovir +
switch add-on switch FTC/3TC
Lampertico et al Hepatology 2005 & Gastroenterology 2007;
Colonno et al AASLD 2007; Lacombe et al AIDS 2006
Recommandations Hepatitis B Virus
Drug Resistance Working Group 2007
• Résistance à lamivudine
– Ajouter adéfovir ou ténofovir
– Switch pour ténofovir + emtricitabine
– Switch pour entécavir (risque de résistance ultérieure)
Résistance à adéfovir
Ajouter lamivudine
Switch pour ténofovir + emtricitabine
Ajouter entécavir (si absence de résistance à
lamivudine)
Résistance à entécavir
Ajouter adéfovir ou ténofovir
Lok et al., Hepatology 2007;46:254-265
Traitements
Profils de tolérance (Ag HBe + et -)
Tous les analogues sont à élimination rénale
Clairance créatinine indispensable avant début traitement
Cl > 50 ml/mn 1/j
30 < Cl < 50 ml/mn 1j/2
10 < Cl < 30 ml/mn 1j/3
Hémodialysé 1/semaine
CONCLUSION
Nécessité d’un suivi biologique et virologique séquentiel
des porteurs chroniques du VHB naïfs de tout traitement
Le choix du traitement combine les exigences d’efficacité
rapide et de résistance minimum afin d’obtenir une
réponse durable
Le Ténofovir et l’Entécavir sont aujourd’hui les
médicaments de choix à utiliser en première intention
