Docstoc

Methylfenidaat synthese

Document Sample
Methylfenidaat synthese Powered By Docstoc
					Methylfenidaat

Synthese

Methylfenidaat werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1944 door Pannizon. In figuur 1 is een vier-
stappen synthese van methylfenidaat (2) en verschillende gerelateerde moleculen van gemakkelijk
verkrijgbare start materialen te zien, die Pannizon publiceerde. In Pannizon’s originele route,
reageert benzylnitrile (16) met 2-chloropyridine (17) en natrium amide wat pyridyl nitrile (18)
oplevert in 70% opbrengst na rekristallisatie. Hydrolyse van de nitrile onder sterk zure condities leidt
tot de amide 19, die was esterified met zure methanol om een goede opbrengst methyl ester 20 op
te leveren. Hydrogenering van de pyridine ring over platina in waterig azijnzuur legt de piperidine
bloot, wat methylfenidaat (2)oplevert als een 80 : 20 mix van erythro en threo racemates. Met
gebruik van klassieke technieken, waren Shafi’ee en Hite in staat de relatieve stereochemie van de
vier isomeren van methylfenidaat vast te stellen.

Vroeg farmacologische profilering van de individuele diastereoisomeren van methylfenidaat (2)
leidde eerst tot de bepaling dat de interessante biologische activiteit plaatsvindt in de threo
racemate, en uiteindelijk tot de ontdekking dat de d-threo enantiomeer de meest krachtige remmer
van de dopamine heropname transporter is. In 1960, beschreef een Novartis patent een proces voor
het nemen van de overwegend erythro mix (80 : 20 mix van esters 20 dat is ontstaan uit een
bescheiden erythro voorkeur in Pannizon’s Pt-gebaseerde pyridine hydrogenation), en epimerizing de
mix met 50% waterige KOH om een nieuwe mix van diastereoisomerische zuren 21 te verkrijgen dat
niet alleen de gewenste threo racemate bevoorrecht, maar waarvan pure threo racemis zuur (22) kan
worden neergeslagen op het neutraliseren van de base (zie figuur 2).

Novartis beschreef ook de zuivering van de erythro racemate (23) en de isolatie van een enkele threo
enantiomeer door opeenvolgende kristallisaties. Deze originele synthese is een belangrijke methode
gebleven voor het bereiden van methylfenidaat (2) voor bijna 50 jaar, waarbij alleen kleine
aanpassingen zijn gedaan aan de originele reactie condities. De route bestaat uit slechts vier stappen,
de grondstoffen en reagentia zijn goedkoop en er is geen chromatografie nodig. In 1998, publiceerde
Winkler een nieuwe vier-stappen synthese van de threo racemate met de vorming en opening van
een β-lactam. De bereiding begint met de reactie van phenylglyoxylate (24) (zie figuur 3) en
piperidine om de overeenkomstige piperidine amide te verkrijgen, die gelijk wordt omgezet naar
tosylhydrazone 25 door de condensatie van tosylhydrine met de meer elektrofiele benzylic carbonyl.
Thermisch geïnitieerde afbraak van de tosylhydrazone leidde tot de vorming van een β-lactam (26),
die zich verhoudt via de enamide in een 6 : 1 mix van disastereoisomeren onder de basische reactie
condities. Na de uitscheiding van de minder belangrijke diastereoisomeer, veroorzaakt blootstelling
van 26 aan zure methanol lactam opening en verestering, om racemis threo-methylfenidaat (2) op te
leveren in kwantitatieve opbrengst zonder verlies van stereochemische integriteit van 26.
Figuur 1: eerste synthese van methylfenidaat




Figuur 2: scheiding van (±) threo and erythro ritalinic zuren 22 en 23
Figuur 3: Winkler synthese van threo-methylfenidaat




Bron: boek: The Art of Drug Synthesis, Jie Jack Li, Douglas S. Johnson & Douglas S. Johnson
2007, pagina 247-250, gevonden op 12 juni 2011 op google books.

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:38
posted:12/3/2011
language:Dutch
pages:3