LINFOMA FOLICULAR: INTRODUCCION:
Dra. Concha Nicolás
(REVISADO Marzo 2007)
El linfoma folicular es el subtipo de LNH más frecuente en países occidentales (15-
30% de todos los LNH). La incidencia en la actualidad sería de unos 13-15 casos por
100.000 habitantes y año.
El curso evolutivo de la enfermedad es indolente y puede ocurrir la trasformación a un
LNH agresivo hasta en un 40% de los casos.
El linfoma folicular ha sido el primer tumor en el que se ha demostrado que una
trasformación maligna puede deberse no solamente a trastornos en la proliferación y
diferenciación celular sino también a una alteración de los fenómenos de la apoptosis.
La base molecular de este fenómeno es la t(14;18) que da lugar a la sobreexpresión
de bcl-2.
DIAGNOSTICO
Debe realizarse en un ganglio linfático íntegro y el estudio histológico ha de
completarse con el inmunofenotipo que habitualmente es positivo para CD20 y
CD10, bcl2 y bcl6 y negativo para CD5 con un índice de proliferación bajo.
El diagnóstico suele ser sencillo en base al patrón fundamentalmente nodular. Las
áreas difusas pueden estar presentes así como esclerosis y deben destacarse y
cuantificarse.
La WHO recoge tres grados en función del número de centroblastos (Grado 1: 0-5;
Grado2: 6-15; Grado 3: >15).
- subtipo: el linfoma folicular primario cutáneo
- variante: el linfoma difuso tipo folicular
ESTADIFICACION
Lo realizaremos del mismo modo que en el resto de los linfomas utilizando la
1
clasificación de Ann Arbor.
No hemos considerado necesario realizar biopsia ósea bilateral siempre que el
cilindro óseo sea adecuado.
En este tipo de LNH si parece imprescindible al igual que en otros LNH indolentes
enviar muestra de MO y SP para estudio por citometría de flujo.
En el contexto de ensayos clínicos y en determinados pacientes con dudas diagnósticas
se puede estudiar estudiar el bcl-2 por FISH y reordenamiento del gen las cadenas
pesadas de inmunoglobulinas en muestra de ganglio linfático y de MO mediante
técnicas de biología molecular y FISH.
TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA
En la planificación del tratamiento de estos pacientes quizás debiéramos partir de
dos principios fundamentales:
En la actualidad seguimos sin disponer de ningún tratamiento curativo
Estamos ante un proceso con una larga historia natural y con diversas
opciones de tratamiento válidas y eficaces que empleadas de manera
inteligente podrían prolongar la vida de estos enfermos de 8-10 años que es la
expectativa de vida en la actualidad hasta 12-15 años o incluso más. Si una
línea de tratamiento no ha logrado cambiar la historia natural de esta
enfermedad, es muy probable que el empleo escalonado de las distintas
estrategias de tratamiento esté logrando modificarla.
Además, la introducción de los anticuerpos monoclonales Rituximab e
Ibritumomab es posible que aún pueda modificar más esta historia natural a la
luz de los diversos ensayos que han comunicado ya resultados concluyentes.
El tratamiento de esta enfermedad debe realizarse en la práctica clínica dependiendo
de la extensión (estadio Ann Arbor) de la enfermedad. Además deberemos
considerar el Indice pronóstico para el LNH Folicular (FLIPI) para dirigir el
tratamiento de una manera más eficaz1. TABLA 1
Así, vamos a distinguir enfermedad localizada (estadios I-II) de enfermedad
avanzada.
2
1) ENFERMEDAD LOCALIZADA (ESTADIOS I-II)
El tratamiento de los estadios precoces se ha basado en la radioterapia en campos
afectos o la irradiación nodal total a dosis aproximadas de 30-40 Gy en función de si
la afectación es > o 60% con una mediana de seguimiento en torno a los 7 años.
En los pacientes con RC (>70% versus 48% en los que no reciben IFN) la SG
ya es superior, con diferencias estadísticamente significativas, respecto al
grupo de pacientes que no recibieron IFN y en el global de la serie la diferencia
ya se aproxima a la significación (comunicación personal).
Un reciente metanálisis incluyendo 10 ensayos Fase III y un total de
4
1922 pacientes ha confirmado los datos publicados en dos metanálisis previos
incluyendo 8 estudios aleatorizados1617. El análisis de estos estudios ha
6
demostrado que la adición de interferon no aumenta la tasa de respuestas. Sin
embargo si prolonga la duración de la respuesta y la SG. Las diferencias
ente las curvas a los 5 y 10 años son del 5,5% y del 8%. Este efecto en la SG
parece depender de alguno de los siguientes factores: la intensidad de la
quimioterapia inicial, la intensidad de dosis del IFN (más de 36x106 u/mes) y el
empleo del interferón en inducción más que como tto. de mantenimiento. Este
efecto sobre la SG se incrementa con el seguimiento y la diferencia entre las
curvas aún podría incrementarse.
Estos hallazgos apoyan el empleo de interferon en el tratamiento del linfoma
folicular. Sin embargo estos estudios se iniciaron en la época previa a la
introducción del Rituximab en el tratamiento de esta patología. Los efectos
secundarios de este fármaco al menos podrían cuestionar su inclusión actual en
los algoritmos terapéuticos.
Interferón de mantenimiento
En diferentes series publicadas se ha analizado el papel del interferon como
tratamiento de mantenimiento parece establecerse una tendencia hacia una
prolongación de la SLE que en tan sólo dos estudios (EORTC y Estudio alemán)
ha sido estadísticamente significativa aunque sin influencia en la SG.1819
El grupo español no ha podido confirmar estos resultados13 ni tampoco un
estudio del SWOG en el que el interferón de mantenimiento tras un esquema
intensivo no pudo influir ni en la SG ni en la SLE.20
2.3 ANALOGOS DE LAS PURINAS
Diversos estudios de fase II han demostrado que la fludarabina es un agente útil en el
tratamiento de los LNH foliculares con tasas de respuesta en torno al 50-65%.
Uno de los esquemas más conocidos es el FMD (fludarabina-mitoxantrone-
21
dexametasona) . Esta combinación no ha demostrado sus posibilidades en estudios
aleatorizados.
Hasta la actualidad sólo se han publicado resultados de tres estudios aleatorizados
incluyendo análogos de purinas en combinación con quimioterapia versus CHOP22,
CVP23 o CHVP24
7
Autor TTO Nº pac. RC/RP RG SLE SG Med.
Ensayo % % % % Seg.
Tsimberidou25 FND/ 142 79/18 87 41 (5a) 83 a 5a 5,9a
2002 ATT 18-76a 87/10 50 (5a)
p=0,02
Hochster* FC 234 muertes Cierre P3: 56% p=0,004 67 a 42m p=0,029
High tumor p18 años p=0,011 p=0,016
Arranz et al. CVP+IFN 144 79% 44% 60% 70% 7,8 a
2000 CVP 17% 21% 50%
p=0,17
HUCA CVP+IFN 32 100% 68% (7 a) 87%(7a) 90 meses
1994-2002 mediana no mediana no
alcanzada alcanzada
Los cuatro estudios aleatorizados demuestran un aumento del nº de RC al añadir el
Rituximab a cualquiera de los esquemas empleados, una prolongación del tiempo a la
progresión y en el estudio alemán del tiempo al fallo de tratamiento. Inicialmente tan
solo la publicación del estudio del grupo alemán demostraba mejorar la SG29 .
Teniendo en cuenta que la mediana de seguimiento de la serie es tan solo de 18
meses estos resultados resultan al menos sorprendentes y están basados en que en la
rama que lleva CHOP se producen 17 muertes frente a tan solo 6 en la rama de R-
CHOP.
A lo largo de este año tanto el grupo francés30 como los otros dos estudios han
31 32
actualizado sus resultados . En los tres estudios se demuestra una mejora en SG
con medianas de seguimiento de 42, 53 y 47 meses relativamente cortas en esta
patología.
10
En la ASH se ha publicado también un metanálisis de un total de siete estudios
aleatorizados (5 publicaciones y 2 abstracts). Se incluyeron un total de 1943 pacientes
y se demostró una mejoría en la SG estadísticamente significativa así como en la
tasa de respuesta global y en el control de la enfermedad. Estos hallazgos corroboran
los resultados de todos los estudios antes mencionados.
CONCLUSIONES
A la vista de estos resultados con evidencia grado 1 el Rituximab debería
incorporarse al esquema de inducción o primera línea del linfoma folicular. Lo
que no está nada claro es cuál es el esquema de inducción a utilizar.
El ensayo clínico PRIMA está comparando R-CVP, R-CHOP, R-MCP y R-FCM de
manera aleatorizada. En una 2ª aleatorización los pacientes reciben RTX de
mantenimiento frente a observación. Todavía no tenemos resultados de ese ensayo
que sin duda va a contribuir a la elección de la mejor combinación.
Rituximab en mantenimiento
Grupo de estudio Diseño Status TTO Nº Mantenim. SLP SG
ensayo Inducción (total pacient)
Minnie Pearl1* II 1ª línea Rituximab 36 (62)
SAKK 35/982 III 1ª/2ª Rituximab 151 (202) 23
Ghielmini 2004 lin. 12
p=0,002
Minnie Pearl3*† II 2ª línea Rituximab 90 (114)
ECOG 14964 III 1ª línea CVP 322 (401) 56 (estim 4a) 88(estim 4a)
Hochster 2005 33 72
-7
p<3x10 p<0,03
EORTC 209815 III 2ª línea CHOP ± R 319 (461) 51 meses 85% 3a
Van Oers 2006 14,9 meses 77%
p<0,0001 p<0,011
GLSG6‡ III 2ª línea FCM ± R 184 (244) No alcanzada 82% 3a
Dreyling 2006 17 meses 55%
p=0,001 p=0,056
11
En la actualidad han publicado sus resultados 2 ensayos Fase II y cuatro ensayos Fase
III que han analizado el papel del Rituximab en el mantenimiento.
En el primer estudio28 la adicción de Rituximab (4 dosis cada seis meses un total de
dos años) permitió aumentar la TRG del 47 al 63% con un 37% de RC. Datos
recientes han comunicado que de los 58 pacientes con respuesta objetiva y estable 19
(18% del total) permanecían en RC mantenida con una mediana de seguimiento de
7 años.
Uno de los estudios Fase III empleó Rituximab en inducción como monoterapia27.
La mediana de duración de la respuesta fue de 23 meses en los que habían recibido
Rituximab como mantenimiento (4 dosis, una cada dos meses) versus 12 meses en
la rama de observación. Estas diferencias se incrementaban en el grupo de
respondedores de 16 meses a 36 meses y en los pacientes que recibían el
tratamiento en 1ª línea de 19 a 36 meses.
El grupo ECOG33 analizó de forma aleatorizada la adición de Rituximab (4 dosis
semanales cada 6 meses un total de dos años) a pacientes con LNH indolente en
estadio III-IV que recibieron CVP como tto. de primera línea. Recientemente han
actualizado sus resultados con una SLP estimada a los 4 años del 56% versus el 33%
(p<3x10-7) y unos datos de SG estimada a 4 años del 88% versus el 72% (p<0,03).
Las diferencias en SLP fueron más importantes en los pacientes con alta carga tumoral
y escasa enfermedad mínima residual tras el CVP.
El grupo europeo de la EORTC3435ha publicado el trabajo más importante hasta el
momento. Se trata de un estudio aleatorizado en pacientes con linfoma folicular en
recaída o resistentes con CHOP versus R-CHOP y una 2ª aleatorización entre Rituximab
(una dosis cada tres meses un máximo de dos años) y observación.
La adición de Rituximab aumentó la TRG. (85% versus 72%) con una TRC de 29%
versus 15,6%. Los últimos resultados comunicados ofrecen una SLP de 51 meses
versus 15 meses y una SG del 85% a 3 años frente a un 77% diferencias ambas
estadísticamente significativas. Lo más importante en la rama de pacientes con CHOP
las diferencias de SLP fueron de 42 meses versus 11,6 meses (p<0,001). En la rama
de R-CHOP las diferencias en SLP fueron 51,8 meses versus 23 meses
(p<0,004). El Rituximab en mantenimiento prolongó la SG a 3 años de un 77% a un
85% (p<0,011)
El grupo alemán36 ha realizado también un importante estudio analizando pacientes
con LNH Folicular y LNH del Manto en recaída y en estadios avanzados. La 1ª
aleatorización consistió en R-FCM versus FCM. La 2ª aleatorización consistió en la
12
administración de 4 dosis de Rituximab en los meses 3 y 9 después de la inducción
versus observación. Los resultados demuestran una clara ventaja para la rama de
mantenimiento en SLP y en lo que respecta a la SG la diferencia bordea la significación
a favor de la rama de mantenimiento. No nos diferencian las ramas de mantenimiento
en función de la inclusión o no de RTX en el esquema de inducción.
CONCLUSIONES
El RTX de mantenimiento tras inducción con monoterapia con RTX o tras CVP como tto.
de inducción ha demostrado prolongar la SLP de los pacientes con LNH Folicular en
1ª y 2ª línea y la SG en el estudio del ECOG.
Empleado en mantenimiento en pacientes en recaída o refractarios tras inducción con
CHOP o R-CHOP y FCM o R-FCM ofrece ventaja en SLP y SG. La ventaja en SLP es
tanto para los pacientes que reciben RTX como parte de la inducción como para
aquellos que no lo reciben.
No sabemos si esta ventaja en la SG se mantiene en los pacientes que
incluyen ya RTX en la inducción.
Para intentar aclarar esta cuestión en agosto de 2006 se ha abierto un estudio
aleatorizado en pacientes con LNH en 1ª línea o recaída tratados con esquemas que
contengan rituximab y serán aleatorizados a mantenimiento sí o no (MAXIMA). Se
prevee una duración de 5 años y la inclusión de unos 500 pacientes. Este punto está
siendo también analizado en el ensayo PRIMA y en otro estudio SAKK manteniendo el
rituximab durante 5 años.
5) TRATAMIENTOS MIELOABLATIVOS CON TAPHSP
Los intentos de tratamiento desarrollados en la última década en el LNH Folicular hasta
la introducción del Rituximab y las publicaciones avalando la eficacia del IFN con un
impacto importante en la calidad de vida no habían logrado demostrar grandes
avances en prolongar la supervivencia de esta patología.
Así, se iniciaron las primeras series de estudios fase II con TAPHSP como consolidación
en primera RC. En estos trabajos parecía prolongarse el control de la enfermedad. Se
especulaba incluso con la posibilidad de curación al comparar los resultados con los de
los controles históricos. Sin embargo y como en toda nueva opción terapéutica en esta
enfermedad el seguimiento a largo plazo de estos pacientes ha ensombrecido los
13
resultados preliminares con un aumento en la incidencia de segundas neoplasias,
síndromes mielodisplásicos y leucemias agudas sin que se haya demostrado un
claro “plateau” en las curvas de supervivencia37
En nuestro país un estudio casos-control comparando pacientes con LNH folicular
trasplantados en 1ª remisión completa y pacientes tratados con CVP+ INF tampoco
demostró diferencias estadísticamente significativas ni en la SG ni en la SLE de los
pacientes analizados.38
En los últimos dos años se han comunicado los resultados de tres importantes grupos
que ensayaron el TAPH en 1ª RC de manera aleatorizada frente a quimioterapia.
Estos tres estudios han incluido LF en pacientes jóvenes y con alta carga tumoral.
Ensayo Tratamiento Consolidac SLE SG MS Neop
(%) (%) (m) 2ª
Referencia (%)
GLSG CHOP Cy/TBI 64 (5años) No 50m 3,8
Fase III nº153 diferencia
Lenz et al. MCPP IFN 33 84%
Blood 2004 (4-6) Nº154 P<0,0001 (5 años)
(SLP)
GOELAMS VCAP(2-3 cicl) Cy/TBI 60 (5años) No 60m 8,5
Fase III Nº 86 alcanzada
Deconinck et CHVP/IFN CHVP/IFN 48 en ninguna
al. (6 cicl.) Nº80 P<0,050 rama
Blood 2005
GELA CHOP (4cicl.) Cy/TBI 45 (7años) 86 (7años) 56m 0
Fase III Nº 192
Sebban et al. CHVP/IFN CHVP/IFN 36 74
ASH 2004* (6cicl.+ 6cicl.) Nº 209 P<0,5 P<0,05
18 meses
El primer estudio del grupo alemán39 ha comparado CHOP + mantenimiento con IFN
versus CHOP y TAPH. Con una mediana de seguimiento de 4,2 años demostró una
14
clara ventaja en SLP a los 5 años a favor de la rama de TPH. Todavía no se han
observado diferencias en SG.
Quizás el dato más importante en este estudio es que la ventaja en SLP para el TAPH
se demostró tanto en los pacientes en los que se obtiene una RC como en los que
sólo obtienen RP y que se observa en todos los subgrupos del IPI.
Los otros dos estudios corresponden al grupo francés. Ambos comparan su estándar de
TTO. en esta patología CHVP + IFN x 12 ciclos con dos esquemas más intensivos que
incluyen TAPH como consolidación. En el primer estudio40 con una mediana de
seguimiento de 7 años no existían diferencias en cuanto a SLE (45 versus 36) pero la
SG fue superior en la rama de TPH (86 versus 74).
El segundo estudio del grupo francés41 demuestra una clara ventaja en la SLE a los 5
años (60 versus 48) sin que existan diferencias en la SG con una mediana de
seguimiento de 5 años. La incidencia de segundas neoplasias es la responsable
de la ausencia de diferencias en términos de SG entra las dos ramas.
En segunda línea tan sólo se ha publicado un estudio aleatorizado42 con un escaso nº
de pacientes que obtiene diferencias estadísticamente significativas en SLE y SG a
favor de la rama de TAPH.
Recientemente el EBMT ha comunicado los resultados de una larga serie de 702
pacientes recogidos entre los años 1979 y 1995 y que recibieron TAPH en distintos
momentos de su evolución43. La incidencia de 2ª neoplasias fue del 3,2% y parece
asociada estadísticamente al empleo de ICT en el acondicionamiento. Con las
limitaciones de un análisis retrospectivo la edad < a 45 años y la realización del TAPH
en 1ª RC fueron los datos que más influyeron en la SLP
Todos estos estudios se plantearon en la “era preRituximab” y por ello el papel del TPH
en esta patología debe ser reconsiderado dentro el algoritmo terapeútico
Otro punto importante es el papel del purgado en el TPH. Tampoco ha sido
comprobada su ventaja en estudios aleatorizados, si bien algunas series han
demostrado una mejoría estadísticamente significativa de la SLE en los pacientes que
recibían médula ósea PCR-374445.
15
En la actualidad se está llevando a término un ensayo clínico LYM1 Trial que está
analizando el papel del TPH en 2ª o 3ª RC junto con el papel del purgado in vivo con
Rituximab pre y post TPH. Todavía no se han comunicado resultados y el papel del
purgado “in vivo” todavía está más cuestionado.
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