Pneumonie � Pseudomonas aeruginosa by g0Aih9

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									                  Pneumonie à
             Pseudomonas aeruginosa

                           MAPAR 2007




                            Karine Faure
  Service de Gestion du Risque Infectieux et des Vigilances, CHRU
                                Lille
   Laboratoire de Recherche en Pathologie Infectieuse, EA 2689,
                    Faculté de Médecine de Lille
K. Faure
CHRU Lille
         Pseudomonas aeruginosa

   Facteurs cellulaires
            Adhésion et croissance

                        Pili             LPS   Lectines
        Flagelle                               Adhésines

                                                  Alginate



                   Facteurs extracellulaires
                   Enzymes
                   Toxines
       Lésions cellulaires
       Lésions tissulaires                            Expression variable
                                                    selon l’environnement
K. Faure                                              ADAPTABILITE
CHRU Lille
                                  Habitat
                        Bactérie environnementale

                                                                   Sols humides
 Bactérie aquaphile
 eaux de rivière, d'égouts, de
 piscine, de mer
 eau potable, minérales ou
 thermales, eaux
 déminéralisées


Environnement hospitalier
Matériel: hôtelier (robinetterie)                                  végétaux, fleurs
         médical (sondes, trocarts, cathéters)                     légumes, fruits
         chirurgical (instruments, prothèses)
Solutions: antiseptiques, injectables




                                                 flore intestinale de l'homme
K. Faure                                         ou de l'animal exceptionnel
CHRU Lille
  Quelles sont les interactions Homme - P. aeruginosa ?
             Notion de Pouvoir pathogène – Facteurs de risque de l’hôte
               Notion de Virulence du pathogène – Défenses de l’hôte

                     Elimination




   Contact
                       X X
                     Commensal

                     Conflit
                                    Symbiose

                                    Colonisation       Guérison
                                                       Colonisation
                                                       Infection chronique
                                    Infection aiguë
                                                       Infection aiguë
                                                       Décès
     P. aeruginosa                 Hôte
     Agressivité                   Porte d’entrée
     Inoculum                      Susceptibilité
                                   Défense

K. Faure
CHRU Lille
         Réservoir - Source - Chaine épidémiologique

         Environnement                       Iatrogène – lié aux soins


                                  Alimentation                 Autres patients
         Tube digestif            Médicaments
                                                        Personnel           Matériel

                                                                Environnement
      Flore digestive           Flore oro-pharyngée

                                                              Ventilation mécanique

   Infections tissulaires   Voies respiratoires inférieures



     Voie hématogène                 Pneumonie

K. Faure
CHRU Lille
             Physiopathologie du processus infectieux

                Mobilité
                Adhésion




K. Faure
CHRU Lille
                                         E Kipnis, Med Mal Inf
     La réponse de l’hôte

                                                    Immunité non spécifique
                                   Protéines du       (innée) 1ère ligne
                Macrophages        surfactant
                alvéolaires                         Les acteurs en place
                                   Défensines       Les acteurs recrutés
                                                    La réaction inflammatoire


                                                  Cytokines
                                                  Chémokines
              Activation   Phagocytose
 Espace
 alvéolaire


                                                               Lymphocytes

                                                       Immunité spécifique
 Secteur
 vasculaire
                           Neutrophiles                   (adaptative)
K. Faure                                               Lymphocytes
CHRU Lille
                                                         Bactérie


   Macrophage
    alvéolaire


                Molécules                Toxines        Biofilm
             inflammatoires




                              Epithelium respiratoire


K. Faure                                                B. Polack
CHRU Lille
                                                        Type I       Type II              Type III
                                                       P. aeruginosa              ExoY
                                                                                                ExoT
                                                       AprA            ToxA
                                                                                   ExoU                ExoS

                                                                                                          Membrane interne




                                                                                         PcsC
                                                                                                          Membrane externe



                                                                                                              ExoS
                                                                                                PcrV




                                                                                         PopB
                                                                                         PopD
                                                         Membrane cytoplasmique



                                                                                  ExoY
                                                                                                ExoT


                                                                                   ExoU                ExoS
                                                        Cellule eucaryote


   •Elastase: destruction des jonctions serrées
   •Protéase: dégrade surfactant
   •Exotoxine A: inhibe la synthèse protéique
   •Système de sécrétion de type III: désorganise le
   cytosquelette, induit la mort cellulaire



   Rupture de la barrière alvéolo-capillaire
   Destruction tissulaire
   Exacerbation de la réponse inflammatoire
   Dissémination
K. Faure
CHRU Lille
    Facteurs de risque en faveur de P.aeruginosa



        •    568 patients ventilés - 121 suspects de pneumonie
        •    Diagnostic microbiologique positif n= 83 pts
        •    22 patients avec pneumonie à P.aeruginosa
        •    Analyse multivariée : 3 facteurs de risque
                  BPCO                         RR = 29.9
                  Ventilation > 8 jours        RR = 8.1
                  Antibiothérapie antérieure   RR = 5.5



K. Faure
CHRU Lille                                         (Rello J Int. Care Med 1994)
                             Epidémiologie
   Rare dans les pneumonies communautaires
        – 12 cas de pneumonie aiguë communautaire recensés sur 30 ans par une
          revue de la littérature
        – 5% des PAC sous ventilation mécanique avec comorbidités pulmonaires


   L’un des 1er pathogènes responsables de pneumonies
   nosocomiales
                     Autres                   Pool de 24 études
                 Strepto pneumoniae                        (Fagon & Chastre, 2002)
                        Strepto spp
                          S. aureus
                   Haemophilus spp
                 Enterobacteriaceae
                      Acinetobacter
                      P. aeruginosa

K. Faure                              0   5   10      15         20      25
CHRU Lille
       Enquête de prévalence en France en 2001
                          11% des infections nosocomiales
                          21,7% des infections respiratoires

               REA-RAISIN (151 services) en 2005
   • Staphylococcus aureus              • Pneumonies
        – 21,3% des pneumonies
                                        42,1% des infections nosoc
   • Autres BGN                         Délai d’apparition = 8j (médiane)
        – P. aeruginosa: 21,1%
                                        • Taux d’attaque le + élevé
        – Haemophilus: 4,7%
        – A. baumanii: 2,7%             Pneumonies liées à l’intubation:
                                          14,53/100 patients exposés
   • Entérobactéries (28,3%)
         –   E. coli: 7,7%
                                        • Taux d’incidence le plus
         –   E. cloacae: 3,5%             élevé
         –   E. aerogenes: 3,2%         Pneumonies liées à l’intubation:
         –   K. pneumoniae: 3,1%          17,58/1000 jours d’intubation
K. Faure –   Serratia: 2,5%
CHRU Lille
                          Diagnostic

   Pas de gold standard
   Diagnostic radio-clinico-microbiologique

    1. Signes cliniques d’infection
    2. Nouvel infiltrat sur la Radio
    3. Arguments bactériologiques
       d’infection pulmonaire



K. Faure
CHRU Lille
             Clinical Pulmonary Infection Score
Temperature (°C)
>or equal to 36.5 and <or equal to 38.4 =0 point
>or equal to 38.5 and <or equal to 38.9 =1 point   Pulmonary radiography
>or equal to 39 and <or equal to 36 =2 points      No infiltrate =0 point
                                                   Diffuse (or patchy) infiltrate =1 point
Blood leukocytes,mm3                               Localized infiltrate =2 points
>or equal to 4,000 and <or equal to 11,000 =0
point                                              Progression of pulmonary infiltrate
<4,000 or >11,000 =1 point +band forms >equal      No radiographic progression =0 point
to 50% =add 1 point
                                                   Radiographic progression (after CHF and ARDS
Tracheal secretions                                excluded) =2 points
Absence of tracheal secretions =0 point
Presence of non purulent tracheal secretions       Culture of tracheal aspirate
=1point                                            Pathogenic bacteria cultured in rare or light
Presence of purulent tracheal secretions =2        quantity or no growth =0 point
points                                             Pathogenic bacteria cultured in moderate or
                                                   heavy quantity =1 point
Oxygenation:PaO2 /FiO2 ,mmHg                       Same pathogenic bacteria seen on Gram stain,
>240 or ARDS =0 point                              add 1 point
<or equal to 240 and no ARDS =2 points
K. Faure
CHRU Lille                            CPIS>6
               Une antibiothérapie initiale inappropriée
                         augmente la mortalité

         Mortalité
                     100
          (%)                *
                      90
                      80
                      70
                      60
                                                      *
                      50                                                             Adéquat
                      40                                                             Inadéquat

                      30
                      20
                      10
                       0
                           Luna   Alvarez   Rello   Kollef Sanchez   Ruiz   Dupont


K. Faure
CHRU Lille
               Un retard à la mise en route de l’antibiothérapie
                              augmente la mortalité
mortalité
  (%)     80
          70
                                                Antibiothérapie initiale appropriée
          60
          50
                                                > 24 H du diagnostic
          40
          30                                     M Iragui Chest 2002
          20
          10
           0
                 OUI         NON
                                                                  Pneumonie confirmée
                (n=33)      (n=74)                                    avec LBA[+]
                                                                        n = 65




                                                                                        ATB post LBA
                                                   ATB d’emblée
                                                                                           n= 15
                                                      n = 50



                                                             ATB inadéquate
                                     ATB adéquate
                                                                    n = 34
     Luna CM, Chest 1997                  n = 16
                                                            Mortalité 31/34 (91%)
                                                                                    Mortalité 9/15 (60%)
                                   Mortalité 6/16 (38%)
K. Faure
CHRU Lille
    Résistance de P. aeruginosa aux antibiotiques

     Nombreuses résistances naturelles (aminopéni, C1-2-3G, macrolides)
     Nombreux mécanismes de résistance acquise
     Association des mécanismes très fréquente

                                                           Efflux
                              Antibiotique

             Imperméabilité     Porine
                                                         Pompe


     Membrane                    PLP
     externe                                          Enzyme
                              Modification
                              de la cible            Inactivation
                                                     antibiotique

K. Faure
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                Antibiotiques actifs sur
               Pseudomonas aeruginosa

     ß-lactamines            Aminosides Fluoroquinolones
    - ticarcilline ± clavu   - gentamicine - ofloxacine
    - pipéracilline ± tazo   - nétilmicine - ciprofloxacine
    - aztréonam              - tobramycine - lévofloxacine
    - cefsulodine            - amikacine
    - céfopérazone
    - ceftazidime                           Autres
    - cefpirome                            - colistine
    - céfépime                             - polymyxine B
    - imipénème                            - rifampicine
    - méropénème                           - fosfomycine
K. Faure
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             Resistance acquise aux b-lactamines
       Résistance enzymatique = mécanisme prédominant




   • De 2 types
     – Chromosomique: céphalosporinase inductible (AmpC)
                Mécanisme prédominant
     Lien direct entre exposition aux antibiotiques et
       augmentation du niveau de résistance
        – Plasmidique: b-lactamases à spectre élargi (BLSE),
          carbapénémases
K. Faure
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             VIM-2 risque émergent
   • Carbapénémase: métallo-b-lactamases (MBL) sur Gènes
     transférables
   • Particularité des blaVIM en Europe: fusion gènes de
     résistance aux aminoglycosides (amikacine)
   • Historique:
      – Cas index probable au Portugal en 1995
      – Apparition dans 18 pays sur 5 continents
   • Souches P. aeruginosa VIM-2 positives en Europe, Asie,
     Amérique souvent impliquées dans des infections sévères
     (bactériémies, pneumonies)
          VIM-2 = MBL dominante en Europe
   • Programme de surveillance +++


K. Faure
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         Dissémination de P. aeruginosa
               VIM-2 en Belgique

       • 8 hôpitaux région de Bruxelles
       • 127 souches carbapénème R
       • 86 souches MBL type VIM-2
       • 72/86 patients colonisés/infectés admis en USI
       • Association de résistance fréquente sauf pour
         pipé/tazo et genta
       • 100% des souches colistine S



K. Faure
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             Résistance acquise aux b-lactamines

   Autres mécanismes
   • Imperméabilité membranaire
        – Porine D2 pour l’imipénème
        – Déficit en porines
        (carbapénèmes par exemple)
        – Modification du LPS
        (sauf imipénème)
   • Modification de la cible
        – PLP
   • Efflux




K. Faure
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             Résistances aux fluoroquinolones




                             ADN




                         GyrA
                         Topoisomérase IV




K. Faure
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                         L’efflux actif

   Certains mécanismes d’efflux actifs occasionnent une
    résistance croisée entre plusieurs classes d’antibiotiques




    Mécanisme              Résistances
                           b-lactamine et/ou aminoside + fluoroquinolone
    Efflux actif
       MexAB-OprM          Ticarcilline, Aztreonam, Cipro, Oflo

        MexXY              Céphalosporines Aminosides Fuoroquinolones

        MexCD-OprJ         Céfépime, Cipro, Oflo
K. Faure
CHRU Lille
             Rapport EARSS 2005




             Pourcentage de souches invasives de P. aeruginosa
             résistantes à la pipéracilline
K. Faure
CHRU Lille
            Rapport EARSS 2005




            Pourcentage de souches invasives de P. aeruginosa
            résistantes à la ceftazidime

K. FaureREA-RAISIN   2005: Résistance à la ceftazidime 22,6% (26,2% en 2004)
CHRU Lille
             Rapport EARSS 2005

                                               10 pays / 23 > 25%




             Pourcentage de souches invasives de P. aeruginosa
             résistantes aux fluoroquinolones
K. Faure
CHRU Lille
             Rapport EARSS 2005




             Pourcentage de souches invasives de P. aeruginosa
             résistantes aux aminoglycosides
K. Faure
CHRU Lille
       Combinaison des résistances




K. Faure
CHRU Lille
K. Faure
CHRU Lille
    Si les critères de pneumonie sont présents
                          ET
    Si les facteurs de risque de pneumonie à P.
              aeruginosa sont présents

  Association en 1ère intention
    Anti-pyocyanique majeur = b-lactamine anti-pyocyanique
    pipéracilline-tazobactam OU ceftazidime OU céfépime OU imipénem


                 Aminoglycoside anti-pyocyanique
                         amikacine OU tobramycine
                                   OU
                       En cas d’insuffisance rénale
                              ciprofloxacine
K. Faure
 Recommandations ATS                                     E Pilly 2006
CHRU Lille
        Réévaluation de l’antibiothérapie initiale
   Avec les résultats de l’antibiogramme = H48
                         Validation du choix
              Ajustement si antibiothérapie inadaptée
                 Désescalade spectre plus étroit

   Avec l’évaluation de la réponse clinique = H48 – H96
              Absence d’amélioration - Aggravation

                Autres pathogènes       Autres diagnostics
                      BMR               EP, OAP, cancer, …

                            Complications
                          Abcès, autres foyers
K. Faure
CHRU Lille
             Quelle est la durée du traitement ?
   8 jours = insuffisant, 15 jours à 21 jours
   Chastre J, JAMA 2003




K. Faure
CHRU Lille
        Les souches multi-résistantes
   • Epidémiologie locale +++ pour le
     traitement probabiliste
   • Pas de recommandations pour le
     traitement des souches totorésistantes
        – Association ceftazidime+aztreonam+aminoside
        – Réapparition de la colistine
        – Associations intéressantes
             • colistine+ceftazidime
             • Colistine+rifampicine

K. Faure
CHRU Lille
       Mesures de prévention des pneumonies à
               Pseudomonas aeruginosa
                          =
       Prévention des pneumonies nosocomiales

   En lien étroit avec la physiopathologie
   Actions sur les facteurs de risques en rapport avec
      le patient lui-même       peu d’actions préventives
      les procédures de soins   actions préventives possibles

                                  Prévention du risque exogène
                                  Prévention du risque endogène


K. Faure
CHRU Lille
                 Conclusion
   • La pneumonie à P. aeruginosa est toujours
     d’actualité
   • Le pourcentage de souches multirésistantes
     est en augmentation
   • Emergence de souches totorésistantes
   • Absence de développement de nouvel
     antibiotique anti-pyocyanique


K. Faure
CHRU Lille
             Perspectives




K. Faure
CHRU Lille
             Le système de sécrétion de type III
                                   Permet l’injection de toxines
                                   (ExoS, ExoT, ExoU, et ExoY),
                                   directement dans le cytoplasme
                                   de la cellule cible


                                   Associé à l’agression pulmonaire,
                                   le sepsis et la mortalité dans les
                                   modèles animaux et en
                                   pathologie infectieuse humaine




                                      Sawa T, Nat Med 1999
                                      Shime N, J Immunol, 2001
                                      Faure K, Respir Res 2003
                                      Roy-Burman, J Infect Dis 2001
                                      Hauser AR, Crit Care Med 2002
                                      Schulert GS, J Infect Dis 2003
K. Faure                              Berthelot P, J Infect Dis 2003
CHRU Lille
             Le système de sécrétion de type III
   • Inhibition possible par anticorps neutralisant dirigé
     contre PcrV, une protéine de la « seringue »



      PcrV

Ac neutralisant anti-PcrV
Humanisation en cours




                                                    Faure et al., 2003

   • Détection de l’expression du SSTT par des techniques de
     routine en cours d’élaboration
K. Faure
CHRU Lille
                          Le quorum sensing
   • Rôle du quorum sensing en recherche expérimentale
   • Rôle du quorum sensing en recherche clinique
   • Plusieurs voies d’inhibition du quorum sensing

                synthase auto-inductrice

         LasI                              RhlI


         LasR     AHL            AHL       RhlR   Complexe AHL/récepteur:
                                                  activateur transcriptionnel

                Facteurs de virulence
                                                   Pearson, Infect Imm 2000
                                                   Lau, Infect Imm 2004
                                                   Husher, J Immunol 2002
                                                   Dernvevaud, J Clin Microbiol 2004
K. Faure                                           Le Berre, Clin Microbiol Infect (révision)
CHRU Lille
                         Le quorum sensing
    Azithromycine: ni bactéricide, ni bactériostatique
    Inhibe le QS par diminution des AHL
                                                  Elastase




    Furanones
    Hentzer M et al. Microbiology 2002
         – Furanones: sécrétées par une algue, déplacent la liaison LuxR-AHL
           => inhibent la colonisation de l’algue
         – PAO1 exposé à une furanone synthétique => Répression (80%) des
           gènes régulés par le QS
    Wu H et al. JAC 2004
K. Faure – Modèle murin d’infection chronique à PAO1 + furanones IV
         – ère étude in vivo d’inhibiteurs du QS +++
CHRU Lille 1
                     Adhésion lectines/sucre
                                                                           6
                                                                                     ***                 *
                                                                           5                       *

   •   Travaux de recherche                                                4




                                                                     M/S
       expérimentale en cours                                              3


                                                                           2


                                                                           1

   •   Rôle des lectines dans                                              0
                                                                                 R       O1            A           nB
       l’adhésion corrélé à la charge                                          CT      PA
                                                                                               PA
                                                                                                 O1
                                                                                                    Tn
                                                                                                             PA
                                                                                                               O1
                                                                                                                  T
                                                                                                                        3a
       bactérienne pulmonaire                                                                                           PAO1
       associée à l’agression                         10 10
                                                                                              **
                                                                                                   ***                  PAO1 TnA
                                                                                                                        PAO1 TnB
       pulmonaire aiguë                               10 9


                                                      10 8
                                        UFC/poumons




   •   Inhibition de l’interaction                    10 7
       lectines/sucre possible par
       analogues compétitifs                          10 6


                                                      10 5


                                                      10 4
                                                              6H                                   16H
K. Faure                                                           Temps après infection
CHRU Lille

								
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