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米国におけるHIV治療に伴う
現在の課題:
非AIDS関連合併症の長期マネージメント
ケーススタディ
Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS
Centro de Salud Familiar La Fe CARE Center
Texas-Oklahoma AIDS Education
and Training Center
El Paso, Texas, USA
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概要
症例 合併症
• Francisco • 腎および骨
• Richard • 骨およびアンドロゲン
• Juan • 糖尿病
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症例: Francisco
• 48歳、ヒスパニック系MSM
• 1992年よりHIV陽性、多剤治療歴があり3系統
の多数の抗HIV薬の耐性変異あり
• TDF/FTC+LPVrを3年投与中、VL500
• 合併症:
– 高脂血症, 高血圧, 逆流性食道炎で、オメガ3系
脂肪酸（遊離脂肪酸）, ACE阻害薬, PPIを服用中
• CrCl低下が新たに発現: 45 (eGFR)
4
Case: Francisco
Question #1
• 彼の腎機能障害を評価するためには、
どの検査をオーダーすべきですか？
1. 単回の尿中タンパク：クレアチニン比
2. 血清および尿中リン
3. 血清および尿中糖
4. 24時間蓄尿クレアチニンクリアランス
5. 1, 2 および 3
5
Case: Francisco
Question #1
• 彼の腎機能障害を評価するためには、
どの検査をオーダーすべきですか？
1. 単回の尿中タンパク：クレアチニン比
11%
2. 血清および尿中リン
5%
3. 血清および尿中糖
3%
4. 24時間蓄尿クレアチニンクリアランス
36%
5. 1, 2 および 3
45%
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Case Francisco
Q#1 検査結果
検査 結果 正常値
単回尿中ﾀﾝﾊﾟｸ：ｸﾚｱﾁﾆﾝ比 425 mg/g 5%
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HIV患者における腎疾患
• 急性腎障害
– 入院合併症
– 感染症, 薬物療法, 肝不全
• 抗HIV薬腎毒性 末期
– TDF: 近位尿細管障害 腎疾患
– IDV, ATV: 尿路結石、腎結石
• HIV腎症 (HIVAN)
– 進行したHIV, 黒人(MYH9遺伝子)
• 合併症
– HBV, HCV, 糖尿病, 高血圧
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TDFの毒性:
近位尿細管障害
典型的症状 評価方法
リン酸喪失 FE PO4
代謝性アシドーシス 血清重炭酸
正常血糖性尿糖 血清および尿中ｸﾞﾙｺｰｽ
クレアチニンクリアランス MDRD, CG GFR
蛋白尿 スポット尿蛋白/クレアチニン比
• ほとんどは無症候性の異常値を有する; 1-2%が重篤な毒性
• リスク: 既存の腎機能不全、遺伝的素因、
併用薬 (ddI, RTVブーストPI)
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Case Francisco
Question #2
・ 彼の慢性腎疾患（CKD）のマネージメントには、
以下のどれが重要でしょうか？
１．TDFを含まない抗HIVレジメンの検討
２．血圧と蛋白尿のコントロールのための至適なACE / ARB阻害薬
３．他の合併症の可能性の評価
４．上記全て
10
Case Francisco
Question #2
・ 彼の慢性腎疾患（CKD）のマネージメントには、
以下のどれが重要でしょうか？
１．TDFを含まない抗HIVレジメンの検討
12%
２．血圧と蛋白尿のコントロールのための至適なACE / ARB阻害薬
4%
３．他の合併症の可能性の評価
8%
４．上記全て
76%
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Case Francisco
Q#2 マネージメント
• 合併症:
– 糖尿病なし
– HBV,HCV陰性
• 抗HIV薬アレルギー / 耐性:
– NNRTI: 181C, EFVアレルギー
– NRTI: 151M 変異
– PI: 10I,71V,73S,77I,90M: 第一世代 PI, DRV 耐性変異なし
• 薬物治療の変更:
– TDF RAL; FTC 投与量モニター (CrCl正常化)
– ACE阻害薬増量 (血圧および蛋白尿正常化)
– NSAID中止
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Case Francisco
Question #3
• リン酸喪失を伴うCKDであることを考えると、
他にどのような検査をすべきでしょうか？
1. 血清25-OH ビタミンD
2. DEXA骨密度スキャン
3. 1及び2
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Case Francisco
Question #3
• リン酸喪失を伴うCKDであることを考えると、
他にどのような検査をすべきでしょうか？
1. 血清25-OH ビタミンD
11%
2. DEXA骨密度スキャン
9%
3. 1及び2
80%
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Case Francisco
Q#3 検査結果
骨ミネラル密度 (BMD)
Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) スコア
T-Score Z-Score
L1 -1.8 -0.7
L2 -1.7 -1.7
L3 -2.2 -2.2
ビタミンD
検査結果 正常値
25-OH Vitamin D 24 ng/ml 32-100 ng/ml
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Case Francisco
Question #4
• 彼は骨粗鬆症でしょうか？
1. はい
2. いいえ
3. 不明
16
Case Francisco
Question #4
• 彼は骨粗鬆症でしょうか？
1. はい
51%
2. いいえ
26%
3. 不明
23%
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骨粗鬆症の定義
• WHO定義(DEXA):
– 骨粗鬆症: T-Score -2.5 SD
– 骨減少症 : T-Score -1.0 ～ -2.5 SD
– 正常: T-Score -1.0 SD
• 1.0SD減少ごとに骨折リスクが1.5-3.0 倍増加
• Z-Scoreは50歳未満の男性および閉経前の
女性に使用
参考 18
骨粗鬆症の予防と治療GL作成委員会／編（06年）／ガイドライン
どの測定法を使うか（表10）
すべての骨密度測定法は，あらゆる骨粗鬆症性骨折リスクを予知するのに役立つ（レベルI）が，躯幹
骨二重エックス線吸収法（DXA）は，骨折リスクをよく反映する椎体や大腻骨計測に最もよい適応で
あり，骨粗鬆症の診断に最適な測定法である（レベルI）。（以下略）
参考 19
WHO指標
若年齢の平均BMD値（基準値）を0として、標準偏差を1SDとして指標
Tスコア：
を規定した値をいう。骨粗鬆症診断基準に用いられる。
同年齢の平均BMD値を0として、標準偏差を1SDして指標を規定した値
Zスコア： をいう。骨粗鬆症診断には用いられない。（年齢とともに平均値が下
がるため）
診断基準
正常 Tスコアが－1SD以上
骨減少症 Tスコアが－1 ～ －2.5SD ＊ 標準偏差：
骨粗鬆症 T スコアが－2.5 以下 SD（standard deviation）
脊椎 右大腻骨 左大腻骨
20
Case Francisco
Question #5
• 彼はビタミンD欠乏症でしょうか？
1. はい
2. いいえ
3. 不明
21
Case Francisco
Question #5
• 彼はビタミンD欠乏症でしょうか？
1. はい
55%
2. いいえ
29%
3. 不明
16%
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ビタミンD欠乏症
• 定義
– 欠乏症: 25 OH ビタミンD 3 ヶ月 @ﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾛﾝ 5mg /day
関節リウマチ 診断確定
二次性骨粗鬆症 関連する状況の存在
アルコール 3 単位 毎日 (8-10g/u)
大腻骨頸部BMD Gm/cm2
http://www.shef.ac.uk/FRAX/
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30
アルコール３単位とは
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Case Richard
Q#1 検査結果
骨密度 (BMD)
Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) スコア
T-Score Z-Score
L1-L4 -1.9 -1.6
大腻骨頸部 -2.8 -2.0
腰椎全体 -2.0 -1.7
32
Case Richard
Question #2
• この患者は骨粗鬆症でしょうか？
1. はい
2. いいえ
3. 不明
33
Case Richard
Question #2
• この患者は骨粗鬆症でしょうか？
1. はい
66%
2. いいえ
18%
3. 不明
16%
34
骨粗鬆症の定義
• WHO定義(DEXA):
– 骨粗鬆症: T-Score -2.5 SD
– 骨減少症 : T-Score -1.0 ～ -2.5 SD
– 正常: T-Score -1.0 SD
• 1.0SD減少ごとに骨折リスクが1.5-3.0 倍増加
• Z-Scoreは50歳未満の男性および閉経前の
女性に使用
35
Case Richard
Question #3
• 次のステップは？
1. ビスホスフォネートによる治療
2. カルシウムおよびビタミンDによる治療
3. BMD低値の二次的原因の評価
4. 全て (1, 2, 3)
36
Case Richard
Question #3
• 次のステップは？
1. ビスホスフォネートによる治療
9%
2. カルシウムおよびビタミンDによる治療
14%
BMD低値の二次的原因の評価
3. BMD低値の二次的原因の評価
10%
4. 全て (1, 2, 3)
67%
37
二次性骨密度低値の原因
HIV患者によく見られる
ビタミンD欠乏症 25-OH ビタミンD値
リン酸喪失 血清リン酸 (尿中分画排泄)
性腺機能低下症 男性: テストステロン; 女性: 月経歴; FSH/LH
追加の基本的検査
副甲状腺機能亢進症 PTH, 血清カルシウム
無症候性甲状腺機能亢進症 TSH
その他
• 欠乏: カルシウム セリアック病, 吸収障害, 栄養不良
• 内分泌: クッシング症候群, 副腎不全, 糖尿病
• 炎症: HIV, 関節リウマチ, 炎症性腸疾患,
• 血液疾患、腫瘍疾患: 血友病, リンパ腫, 多発性骨髄腫, サラセミア
38
Case Richard
Q#3 検査結果
検査 結果 正常値
25-OHビタミンD 36 ng/ml >30 ng/ml
血清リン酸 3.5 ng/dL 2.5-4.5 mg/dL
PTH 18 pg/ml
血清カルシウム 9.4 mg/dL 8.5-10.5 mg/dL
TSH 0.99 mU/L 0.45-4.5 mU/L
テストステロン?
39
Case Richard
Question #4
• HIVにおける性腺機能低下症の評価に最良
の検査は？
1. ランダムのテストステロン
2. 朝の総テストステロン
3. ランダムなフリーテストステロン
4. 朝のフリーテストステロン
40
Case Richard
Question #4
• HIVにおける性腺機能低下症の評価に最良
の検査は？
1. ランダムのテストステロン
5%
2. 朝の総テストステロン
33%
3. ランダムなフリーテストステロン
16%
4. 朝のフリーテストステロン
46%
41
テストステロンの調整
フリーテストステロンは2％のみ
Adapted from Braunstein GD. Basic and Clinical Endocrinology. 5th edition.
Stanford, Conn: Appleton & Lange; 1997:422-452.
42
性ﾎﾙﾓﾝ結合ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ(SHBG)の変化
SHBG減少 SHBG増加
•中程度の肥満 •加齢
•ネフローゼ症候群 •肝硬変
•甲状腺機能低下症 •甲状腺機能亢進症
•糖質コルチコステロイド, プ •抗痙攣薬
ロゲステロン, タンパク同化 •エストロゲン
ステロイド •HIV
症状を有するHIV陽性男性におけるｱﾝﾄﾞﾛｹﾞﾝ欠乏症の診断法
“朝のフリーテストステロン”を検査
43
Case Richard
Q#4 検査結果
検査 結果 正常値
25-OHビタミンD 36 ng/ml >30 ng/ml
血清リン酸 3.5 mg/dL 2.5-4.5 mg/dL
PTH 18 pg/ml
血清カルシウム 9.4 mg/dL 8.5-10.5 mg/dL
TSH 0.99 mU/L 0.45-4.5 mU/L
朝のﾌﾘｰﾃｽﾄｽﾃﾛﾝ 32 ng/dL 46-224 ng/dL
44
Case Richard
Question #5
• 次のステップは？
1. エナント酸テストステロン200 mg IM ２週ごと を開始
2. テストステロンゲル １%, ５ g 毎日 を開始
3. LH および FSHを測定
4. 血清プロラクチンを測定
5. 下垂体MRIを実施
45
Case Richard
Question #5
• 次のステップは？
1. エナント酸テストステロン200 mg IM ２週ごと を開始
16%
2. テストステロンゲル １%, ５ g 毎日 を開始
11%
3. LH および FSHを測定
33%
4. 血清プロラクチンを測定
11%
5. 下垂体MRIを実施
29%
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ﾃｽﾄｽﾃﾛﾝ低値の原因例
一次性 二次性 混合
(精巣) (中枢)
• 先天性 • 急性疾患 • AIDS
• 化療 / 放射 • 下垂体腫瘍 / 浸潤 • 肝不全
線 • ヘモクロマトーシス • 尿毒症
• ムンプス/ • クッシング症候群 • アルコール
ウイルス • 肝硬変 依存症
• 外傷 • 病的肥満 • 加齢
• 特定の薬物 • 特定の薬物 • 副腎皮質
ホルモン
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テストステロン治療の際に
推奨されるモニタリング
検査 1-2ヶ月 3-6ヶ月 年 ゴール/コメント
症状評価 X X X 効果と副作用
ﾃｽﾄｽﾃﾛﾝ値 X 中等度～正常域
PSA/DRE AcuteX
illnesses X 尿検査:
PSA >4 ng/ml または
12ヶ月で1.4以上上昇
ﾍﾏﾄｸﾘｯﾄ X X hct >54になったら 正
常ﾚﾍﾞﾙまで治療を中
止
48
Case Richard
Question #6
• テストステロンゲル 1% (5 g/d)、カルシウム 1200
mg/d、ビタミン D 800 IU/dを開始。
他に何を勧めますか？
1. 特になし。DEXAを毎年繰り返す
2. ビスホスフォネート治療を開始
3. 組み替えPTH治療を開始
49
Case Richard
Question #6
• テストステロンゲル 1% (5 g/d)、カルシウム 1200
mg/d、ビタミン D 800 IU/dを開始。
他に何を勧めますか？
1. 特になし。DEXAを毎年繰り返す
36%
2. ビスホスフォネート治療を開始
49%
3. 組み替えPTH治療を開始
15%
50
骨粗鬆症治療
ビスホスフォネート
一般名 Alendronate Risedronate Ibandronate Zolendronate
日本の製品 ﾌｫｻﾏｯｸ/ﾎﾞﾅﾛﾝ ｱｸﾄﾈﾙ/ﾍﾞﾈｯﾄ － ゾメタ
投与頻度 毎日 毎日 毎日 年1回 (IV)
毎週 毎週 毎月
四半期毎 (IV)
副作用 • 消化器: 胃腸障害, 疼痛, 嘔気
• 下顎骨壊死 (破骨細胞 の過剰抑制？）
これらの副作用症例の多くは、抜歯などの侵襲的歯科処置や局所感染
に関連して発現しており、抜歯した場合にはその部位の付近で発現する
ことが明らかになっている。
組み替え副甲状腺ホルモン
Teriparatide • 骨芽細胞性骨形成を刺激
• 用法: 毎日皮下注
• ﾋﾞｽﾎｽﾌｫﾈｰﾄ投与中に骨折した患者または骨減少が持続
する患者のために取っておく
骨粗鬆症
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全般的マネージメント
• ライフスタイルの改善:
– 禁煙, アルコール減量, ウエイトトレーニング
• 治療薬オプション
– ビスホスフォネート
– ホルモン: エストロゲンまたはテストステロン
– 副甲状腺ホルモン
• カルシウム + ビタミンD
– カルシウム1200 mg以上 + ビタミンD 800 IU以上
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Case: Juan
• 53歳ヒスパニック系MSM
• HIV陽性歴20年, 2000年より抗HIV療法
– VL 35kg/m2, FH DM (1st-degree relative),
中性脂肪, HDLコレステロール, 高血圧, A1c >6.0%
• 禁忌 / 合併症:
– 腎不全
– 肝不全
– 抗HIV薬による乳酸アシドーシス
– リポアトロフィの悪化3
1) Knowler WC, et al. NEJM 2002;346:393-403. 2) Nathan, Diabetes Care 2007. 3) Kohli et al, HIV Med. 2007;8:42-426.
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グリタゾンの長所と短所
長所 短所
• 糖尿病発症ﾘｽｸ低下 • 高価
(82% risk)1 • 体重増加
• CVDに好影響(ﾋﾟｵｸﾞﾘﾀ • 体液貯留
ｿﾞﾝ) • CVDﾘｽｸ (ﾛｼｸﾞﾘﾀｿﾞﾝ)
• ﾘﾎﾟｱﾄﾛﾌｨに対し中等度 • 骨粗鬆症
のﾍﾞﾈﾌｨｯﾄ (~200-
500gm) • 肝毒性
1: Knowler, Diabetes, 2005
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糖尿病リスクファクター
典型的な2型糖尿病の HIVに関連する
リスクファクター リスクファクター
• 肥満 (腹部) • 末梢ﾘﾎﾟｱﾄﾛﾌｨ
• 身体活動減少 • ｱﾃﾞｨﾎﾟﾈｸﾁﾝ減少
• 遺伝的 • 肝/筋脂肪増加
– 家族歴 インスリン • 炎症性ｻｲﾄｶｲﾝ
– 人種/民族 抵抗性 • ﾃｽﾄｽﾃﾛﾝ低値
• 高齢 • 酸化ｽﾄﾚｽ
• 脂質代謝異常 • HCV感染症
• PI
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重要なﾎﾟｲﾝﾄ
合併疾患 マネージメント
腎疾患 • 尿検査とクレアチニンクリアランスを定期的に
モニター;
• FE PO4で評価; 単回尿タンパク:クレアチニン
• 糖尿病、高血圧、HCV、HBVの最適なマネージ
メント
• 抗HIV療法および他の治療を調整
• ACE阻害薬/ARB
骨粗鬆症 • 年齢、ホルモンの状況およびリスクファクター
に基づくスクリーニング
• ビタミンD (25-OH) および二次的原因の評価
• カルシウム、ビタミンD、ｳｴｲﾄﾄﾚｰﾆﾝｸﾞで
マネージ;
禁煙、禁酒、ビスホスフォネート
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重要なﾎﾟｲﾝﾄ
合併疾患 マネージメント
性腺機能 • 症状およびﾘｽｸに基づいたｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ (朝の
低下 フリーの検査)
• 一次的・二次的原因の評価
• モニター治療: Hct., PSA & exam, levels
糖尿病 • 空腹時血糖値をモニター; OGTT &/or HgbA1c
• 予防 / 治療: 食事, 運動, 抗HIV療法変更？
• ﾘﾎﾟｱﾄﾛﾌｨにﾋﾟｵｸﾞﾘﾀｿﾞﾝ、他のﾘｽｸにメトフォル
ミン
心血管疾患 • ﾗｲﾌｽﾀｲﾙの積極的な改善 (特に喫煙)
• 合併症のマネージ (糖尿病, 高血圧, 脂質)
• 高脂血症治療を追加
• 毎日ｱｽﾋﾟﾘﾝ, 抗HIV薬の選択または変更？