HIV プロテアーゼ阻害薬の工業的製法
HO
CH3
H3C H3C CH3 O
O NH CH3 S OH
O NH
S O
N
H
OH
H
Viracept® (nelfinavir mesylate)
(3S,4aS,8aS)-N-tert-Butyl-2-[(2R,3R)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-
methylbenzoylamino)-4-(phenylthio)butyl]decahydroisoquinoline-
3-carboxamide methanesulfonate salt
東北大学 農学部 化学工学概論（2009 年 12 月）
1
学んでほしいこと
• HIV ウイルスを例にしたウイルス生化学の初歩
• 危険な試薬や低温反応を回避するための努力
• 多段階合成の工業化で鍵となるのは、中間体を簡便に単離（分離）する
方法（いつ・どのように）の確立
• 実用的な立体制御を実現するには、 〈急がば回れ〉の発想で
• 官能基の隠れた特性を引き出すには、 〈逆転〉の発想で
NH2 OH
HO OH
OH
AcO
OH
O NH2
HO
OH
N
O OH
2
エイズ（AIDS）
• エイズ（AIDS）の正式名称は、後天性免疫不全
症候群（acquired immunodeficiency syndrome）
［AIDS は大文字で綴る］
• エイズは HIV ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス
（human immunodeficiency virus）による感染で
引き起こされる［重複しても HIV ウイルスと言う］
• 1978 年、最初の患者が米国で出現
• 1981 年、米国 CDC（Center for Disease Control）が
最初の症例を報告
• 2004 年末現在、世界で 3,940 万人が感染。
1 年間の死亡者は、310 万人（世界の死因の第 4 位）。
新しい感染者が毎年 490 万人（男 240 万人、女性
170 万人、子供 80 万人）発生
• 全患者の 7 割がアフリカ諸国に集まるが、最近では
インド、タイ、ミャンマー、中国南部で急増
3
日本における HIV 感染の拡大
4
HIV 感染の臨床的特徴
• 性的接触、感染血液の注入（注射針の共用）による感染と母子垂直感染
• 感染後 1 週間以内に発熱、関節痛が起こり、異型リンパ球が出現（急性感染
症状）
• 3 週間から 3 ヶ月以内に HIV に対する抗体が陽性化
• 無症候の感染状態（潜伏期間）が 8–10 年も継続（1日
1010 個のウイルスが生成）
• リンパ球（白血球）のうち、細胞膜表面に CD4 という
タンパク質（細胞膜抗原）を持ったもの（T4 リンパ球）が
じょじょに減尐
• 全身のリンパ腺が腫れて発熱が起こり、体重が減尐（AIDS 関連症候群）
• T4 リンパ球が減尐した結果、免疫不全が引き起こされて
日和見感染症、カリニ肺炎、カポシ肉腫、腫瘍が発症。
CD4 を持った中枢神経細胞（グリア細胞）が減尐すると
痴呆が発症
• AIDS 発症後 5 年以内にほとんどの患者は死亡
5
HIV ウイルス
• HIV-1 と HIV-2 という 2 種のウイルスが存在
• HIV の起源は、サル免疫不全ウイルス
（ SIV: simian immunodeficiency virus）。
HIV-1 は、チンパンジーに感染する SIV から、
Chimpanzee
HIV-2 は、スーティマンガベイに感染する SIV (Pan troglodytes)
からそれぞれ進化
• もっとも古い HIV-1 は、1959 年に39歳の男性
から採取され、キンシャサ（ザイール共和国）の
病院に保管されていた血液から発見。
AIDS 流行の起源は、1940 年代から1950 年代
初めに遡る
• 地球規模の AIDS 感染は HIV-1 によるもの。
HIV-2 の感染は西アフリカに限定 Sooty mangabey
(Cercocebus atys)
6
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008
for his discovery of human
papilloma viruses causing for their discovery of human immunodeficiency virus
cervical cancer
Harald zur Hausen
(1936–) Françoise Barré-Sinoussi Luc Montagnier
(1947–) (1932–)
German Cancer
Research Centre Regulation of Retroviral World Foundation for AIDS
Heidelberg, Germany Infections Unit, Virology Research and Prevention
Department, Institut Pasteur Paris, France
Paris, France 7
HIV ウイルスの分離
• 1983 年、パスツール研究所のモンタニエ教授は、AIDS の前駆症状である
リンパ腺腫（lymphadenopathy）を呈した患者からレトロウイルスを分離し、
リンパ腺病変ウイルス（LAV, lymphadenopathy-associated virus）と命名
• 1984 年 4 月、アメリカ国立ガン研究所の R. C. Gallo
教授は、AIDS の原因ウイルスを発見し、HTLV (human
T lymphotrophic virus)-3 と命名
• 1984 年 8 月、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の
J. Levy 教授が第 3 のAIDS ウイルスとして、ARV
(AIDS-related virus) を分離
• 仏（モンタニエ教授）と米（ギャロ教授）は特許の優先権を Robert C. Gallo
(1937–)
めぐっても対立。法廷闘争の過程で、モンタニエ教授が
ギャロ教授とレヴィ教授に LAV を提供しており、遺伝子
解析の結果から HTLV-3 と ARV が LAV に由来することが判明
• レーガン大統領とシラク首相のトップ会談で政治的に和解。特許は米・仏両
研究所の共有とし、ロイヤリティー収入の 80% で AIDS 研究と予防のための
基金（World Foundation for AIDS Research and Prevention ）を設立
8
レトロウイルス
• HIV ウイルスは、レトロウイルス（retrovirus）の 1 種
• レトロウイルスは、RNA ウイルスであるが、宿主細胞に侵入すると
ゲノム情報を DNA にコピー（逆転写： reverse transcription）
• レトロウイルスに由来する DNA は、宿主細胞の染色体に組み込まれて
プロウイルス（provirus）化
• プロウイルス化したまま、宿主細胞の RNA ポリメラーゼⅡの作用で、
ゲノム RNA を複製すると同時に、タンパク合成用の mRNA を転写
(+) RNA RT (-) DNA RT dsDNA Tat Nef
Env Rev
reverse transcription Vif Gag-Pol
Vpu
(RT = reverse transcriptase) integration Gag
Vpr
provirus
translation
mRNA
genome replication transcription splicing
9
HIV ウイルスの中心部の構造
• (+) RNA ゲノム（9.3 kb）のコピーが 2 本（diploid）［(+) RNA は
mRNA に対応］
• 1 本の RNA には、宿主細胞から奪った t-RNA （1 個）とタンパク質が会合
• RNA に会合したタンパク質は、NC（nucleocapsid）タンパクと次の酵素
活性を持ったタンパク質：
① reverse transcriptase (RT, RNA-dependent DNA polymerase)
② integrase (IN) ③ protease (PR)
④ ribonuclease (RH, RNase H) (+) RNA
protein NC
RT, IN, PR, RH of enzyme
として機能 activities
t-RNA
塩基配列が相補的な kissing loop
部位で対を形成 complex
10
HIV ウイルス粒子の構造
• RNA とこれに会合したタンパク質は、CA（capsid）タンパク質で覆われ、
その上を MA（matrix）タンパク質がカバー
• MA の外側は、宿主細胞から奪ったリン脂質 2 重膜（membrane）が被覆
（enveloped ）
• ウイルス粒子の外周には、宿主細胞を認識する突起（spike）が 14 本。
その 1 本は、① TM (transmembrane glycoprotein/gp41) と ② SU
（surface glycoprotein/gp120）の 3 量体（TM と SU は非共有結合で会合）
membrane (envelope)
MA
spike
SU (gp120)
CA
TM (gp41)
11
HIV ウイルスの構造
capsid 40–60 nm
・ 小文字は対応する遺伝子の名称 20 nm
・ NC と t-RNA は描かれていない
・ spike は、TM と SU の（1:1）会合体がさらに 3 量化したもの 80–110 nm
12
HIV ウイルスのゲノム
MA CA p2 NC p1 p6 vif vpu tat nef
5’
① gag
② R tat rev U3 R
③ pol env
3’
U5 p6* PR RT RH IN vpr rev gp120 gp41
• gag group specific antigen matrix, capsid, p2, nucleocapsid, p1, and p6
• pol polymerase p6*, protease, reverse transcriptase, RNase H,
integrase
• env envelope gp120 (SU), gp41 (TM) HIV-1 と HIV-2 で
異なるのはこの部分
• vif virion infective factor • R repeat sequence
• vpr viral protein R • U unique sequence
• tat transactivator of transcription
• rev regulator of expression of virion proteins
• vpu viral protein U
• nef negative regulatory factor
調節遺伝子
13
HIV ウイルス粒子を構成する主要なタンパク質（1）
5’ gag pol env 3’
Gag-Pol (5%) Env
MA CA NC PR RT RH IN SU TM
(gp120) (gp41)
Gag (95%)
MA CA NC pol env
(polymerase) (envelope)
gag 酵素 外皮タンパク質
(group-specific antigen)
内部構造タンパク質
trans-
PR (protease) TM membrane
pol (gp41)
RT (reverse transcriptase)
Pol RH (RNase H) Env env
IN (integrase) surface
SU protein
NC (nucleocapsid)
gag (gp120)
Gag CA (capsid)
MA (matrix) membrane (envelope)
14
HIV ウイルス粒子を構成する主要なタンパク質（2）
5’ gag pol env 3’
Gag-Pol (5%) Env
MA CA NC PR RT RH IN SU TM
(gp120) (gp41)
Gag (95%)
MA CA NC
• 粗面小胞体で Env が合成
• 細胞質で Gag-Pol と Gag がポリプロテイン • ゴルジ体でグルコシル化と
として合成 切断が起こって SU とTMに
を生成
• RNA と会合してリン脂質 2 重膜で囲われると
Gag-Pol が自己開裂
SU (surface)
• PR が Gag と残ったGag-Pol を切断して envelope
env
MA、CA、NC、PR、RT、RH、IN を生成 proteins TM (trans-membrane)
（ウイルス粒子の成熟化）
PR (protease)
Internal
MA (matrix)
enzymes pol RT (reverse transcriptase)
structural gag CA (capsid)
proteins RH (RNase H) IN (integrase)
NC (nucleocapsid)
15
HIV ウイルスの増殖サイクル
1. 宿主細胞への吸着と侵入 ①
2. ゲノム RNA の DNA への逆転写 ②
3. プロウイルス（dsDNA）の宿主染色体
への挿入
4. プロウイルス DNA を鋳型とした
ゲノム RNA の複製と mRNA の転写
5. 複数のタンパク質が一つのポリ
ペプチド鎖として繋がったポリ
プロテインの合成
6. ポリプロテイン、ゲノム RNA、t-RNA の集合 ③
7. 核酸（RNA）‐ポリプロテイン会合体の細胞膜による被覆と出芽
8. ポリプロテインの加水分解によるウイルス粒子の成熟
9. ウイルス粒子の放出 ④
16
HIV ウイルスの吸着
• HIV ウイルスは、スパイク先端のSU （surface glycoprotein/gp120）で宿主細胞を認識
［gp120 = 質量 120 kD の glycoprotein（糖タンパク質）］
• ヒトで SU の受容体（receptor）になるのは、細胞表層に存在するタンパク質である CD4
（CD = cluster of differentiation）。
CD4 は、免疫系細胞（T 細胞、マクロファージ、単球）や脳細胞（グリア細胞）に分布
• SU はさらに、ケモカイン（chemokine）受容体である CCR5 と CXCR4 を共受容体
（co-receptor）として利用（C = cystein, X = any amino acid, R = receptor）。
HIV-1 Co-receptors CD4 T cells infected
strain CCR5 CXCR4 naïve cells memory cells
R5 + – – +
R5X4 + + + +
X4 – + + +
R5 株と R5X4 株は、 CCR5 を発現したマクロファージ、単球にも感染
17
HIV ウイルスの核への移動
MA
• SU （gp120）が受容体（CD4）と共受容体 (+)-RNA Vpr
（CCR，CXCR4）と結合すると、TM microtuble t-RNA
RT
（transmembrane glycoprotein/gp41）の
IN
立体構造が変化し、ウイルスの reverse
リン脂質 2 重膜（envelope）と細胞膜 transcription
complex
（plasma membrane）が融合
• 細胞質内に放出されたウイルス粒子の
dsDNA
内容物は、reverse transcription
complex を形成
• reverse transcription complex は、 pre-integration
微小管（microtuble）を伝って核に移動 complex
（1–4 mm/sec）
• reverse transcription complex の中で
ゲノム RNA から dsDNA が合成され、
pre-integration complex を形成 nucleus
18
プロウイルス化
dsDNA
• reverse transcription complex は、
核孔（nuclear pore）を通って核内に侵入
Vpr
• reverse transcription complex を構成する
① MA（matrix）
pre-integration
② Vpr（viral protein R） complex
③ IN（integrase）
には核局在化シグナル
（nuclear localization nucleus nuclear pore
signal）が存在 3000–
5000 pores
• IN が染色体のDNA に integrase (IN) per nucleus
ウイルス由来の dsDNA を
挿入
cell chromosome provirus
19
HIV ウイルス遺伝子の複製と転写・翻訳
• プロウイルスのまま、宿主細胞の RNA ポリメラーゼ（cell pol II）がゲノム RNA の
複製と mRNA の転写を触媒
• 増殖初期に翻訳されるのは、① 複製を刺激する Nef 、② 転写を強化する Tat、
③ mRNA を核外に運ぶ Rev
• 増殖後期に翻訳されるのは、複数のタンパク質が 1 本に繋がったポリプロテイン
（Gag，Gag-Pol，Env）
• Gag と Gag-Pol は細胞質で合成
• Env の合成とグリコシル化は粗面小胞体で起こり、3 量化したのちゴルジ体の中で
宿主のプロテアーゼ（furin）で SU（gp120） と TM（gp41）に切断
plasma membrane
rough endoplasmic reticulum
provirus Golgi TM
Env SU
host protease
cell pol II
Gag-Pol Gag
genome RNA mRNA
20
HIV ウイルスの成熟化
RNA
• ポリプロテイン（Gag，Gag-pol）、ゲノム RNA、t-RNA が細胞 + NC (nucleocapsid)
膜直下に集合し、SU (gp120)-TM (gp41) の埋め込まれた膜を CA
奪って出芽 MA (capsid)
(matrix)
• Gag-Pol が 2 量化すると、自己開裂して酵素タンパク質（PR,
RT, RH, IN）を放出
• PR（protease）が Gag を加水分解し、ウイルス粒子を成熟化
Golgi MA
CA
SU NC
TM
RNA TM SU
MA
t-RNA
Gag CA
Gag NC
Gag-pol
PR RT, RH, IN
myristyl
plasma
[CH3(CH2)12CO] Gag-pol
membrane Gag-pol
21
抗 HIV ウイルス薬
• HIV ウイルスの CD4 (+) 細胞への感染（吸着・侵入）を阻止
• HIV ウイルスに固有の生化学プロセス（逆転写・ウイルス
タンパク質の成熟）を阻害
22
HIV ウイルスの侵入阻害薬
Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-
Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-
Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2
Acetyl-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-amide
• Enfuvirtide（fuzeon®）は、HIV ウイルスの
CD4 受容体との結合を阻害
• Enfuvirtide は、直鎖状のペプチド
（32 個のアミノ酸残基で構成）
• 2003 年、米国で承認されたが、
適用は従来の抗 HIV 薬が無効の
AIDS 治療（年間の薬剤費は US$ 25,000）
23
HIV ウイルスに固有の生化学プロセス
(+)-RNA dsDNA
(-) DNA
pre-integration
RT (reverse transcriptase) complex
reverse IN (integrase)
transcription
complex cell chromosome
provirus
Gag-pol Gag-pol
gag-pol
PR (protease) RT, RH, IN,
AIDS 治療薬として
開発に成功した化合物
MA (matrix) gag • RT 阻害剤（RTI）
CA (capsid) Gag • PR 阻害剤（PI）
NC (nuclear capsid)
24
逆転写酵素阻害剤（RTI）
• 逆転写酵素（RT; reverse transcriptase）は、ヒトの細胞には存在しない
• RT の選択的阻害剤（RTI; reverse transcriptase inhibitor）は、HIV ウイルスに
対する高い選択每性を可能にする
• RTI は、 AIDS 患者の中で HIV ウイルスに感染した細胞が増加することを抑制。
しかし、 HIV ウイルスのゲノムが染色体に組み込まれた（プロウイルス化した）、
感染細胞が新たな HIV ウイルス粒子を生みだすこと（増殖そのもの）は抑制できない
• 2 種類の RTI が存在
① ヌクレオシド系（NRTI; nucleoside reverse transcriptase inhibitor ）
② 非ヌクレオシド系（NNRTI; non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor ）
O
O
(+) RNA (-) DNA HN HN
HO O N
N N N
O
RTI
dsDNA
N3 NNRTI (NVP)
NRTI (AZT)
25
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
O ① NRTI は、細胞に取り込まれたのち、細胞由来のキナーゼ
AZT
HN によって糖部 5’ 水酸基が 3 リン酸化される
② 3 リン酸化された NRTI は、ウイルス RT が基質として認識し、
HO 5’ O N
ウイルス (+)-RNA を鋳型として伸長中の (-)-DNA 鎖に組み
O
込む
+ ③ NRTI には糖部 3’ 水酸基がないため、(-)-DNA 鎖の合成が
-
N
N 中断する
N
① O
B
O P O O
O O
OH
HN
HN
O O O O
O N
HO P O P O P O O N O P O O
OH OH OH O ② OH 3’ ③
AZT triphosphate RT -
+ N
+ N N
(AZT-5-P3) - N N
N
26
臨床で使用されている NRTI
O O
O
NH2
ジドプシン N HN
（AZT） HN NH
N
HO N HO O N
HO O N HO N
O N O O
O O
ジダノシン（ddl） サルニブシン（d4T）
-
+ N ザルシタビン（ddC）
N
N
• AZT-5-P3 は、細胞の DNA ポリメラーゼよりも HIV ウイルスのRT に強く結合
• HIV ウイルスのRT は、dT-5-P3 よりも AZT-5-P3 と強く結合
• AZT（AZT-5-P3）は細胞の DNA 合成に無影響ではなく、副作用として骨髄を傷害
NH2
O
N ラミブジン（3TC）
N テノフォビル（PMPA）
NH NH
OH
N O
O N N O
N N O
S
HO N O P O O O
糖部は N NH2
O O O O
L-配置で
非天然型 アバカビル（ABC）
O
27
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
• NNRTI は、HIV ウイルスの RT の活性部位とは異なる部位に結合し、
酵素の立体構造を変化させることによって逆転写活性を低下させる
• NNRTI は、 NRTI と比べて薬剤耐性 HIV ウイルス変異株が出現しやすい
• 一つの NNRTI に耐性の変異ウイルスは、他の NNRTI にも交叉耐性（cross-
resistance）を示しやすい
• 3 種類の NNRTI が臨床で使用されている
Cl
O O
HN
H N O
N O H
O
N N N S エファビレンツ
N N （EFV）
O H
N HN
ネビラビン
（NVP） デラビルジン（DLV）
N
28
プロテアーゼ阻害剤（PI）
• HIV ウイルスの プロテアーゼ（PR）は、ポリプロテインの Gag を加水分解して
MA（matrix）、CA（capsid）、NC（nuclear capsid）を生成
• プロテアーゼ阻害剤（PI; protease inhibitor）は、 Gag から MA、CA、NC が
作られるのを妨げ、ウイルス粒子の成熟を阻止
• プロウイルスから新しい HIV ウイルスが生まれること（増殖そのもの）を阻害
2 量化 自己開裂
Gag-pol
myristyl
Gag
PI PR (protease)
MA RT (reverse transcriptase)
ウイルス粒子 RH (RNase H)
の内部構造の CA IN (integrase)
形成に不可欠 NC
29
プロテアーゼ阻害剤（PI）
• HIV ウイルスの プロテアーゼ（PR）は、同一構造のサブユニットが二つ会合した
ホモダイマー。一つのサブユニットは、99 個のアミノ酸残基で構成
• PR はアスパラギン酸プロテアーゼ。活性部位に特徴的な配列は、Asp25–Thre26–Gly27
• HIV プロウイルスから翻訳されたポリプロテイン（Gag）の Phe–Pro 結合を選択的に
切断
O O
Asp 25 Asp 25’
O- H O
HO H
H N
O O O
H
N
O HN O N N N
H H H H
N N O
N O OH
H
O
OH NH2
O H H
O
Ile 50 N H H N Ile 50’
30
加水分解の遷移状態をまねた PI のデザイン
P3 P2 P1 P1’
O O H
H H
N N N
N N
H H N
O HO OH
OH H
O O O
H2N
O H
H
N
N
N N
サキナビル（SQB）
H
O OH H
O 1995 年に承認された
O
HN 世界で最初の PI
H2N
31
臨床で使用されている PI
OH
O
N
ネルフィナビル（NFV）
N N
H N S
OH O H
O N HO
H N N
インジナビル（IDV） H
OH H
O
O O HN
H
N N S
N N N O
H H N
O OH N
S
リトナビル（RTV）
NH2
O OH O
O O O H H
N N N OMe
S MeO N N
O N N H H
H O O O
OH
アンプレナビル（APV） アタザナビル（ATV）
32
AIDS（HIV 感染症）に対する薬物療法
RTI（逆転写酵素阻害剤）
• ヌクレオシド系（NRTI） AZT, ddl, ddC, 3T, d4T, ABC, PMPA
• 非ヌクレオシド系（NNRTI） NVP, EFV, DLV
PI（プロテアーゼ阻害剤） IDV, SQV, RTV, NFV, APV, ATV
HAART（highly active antiretroviral therapy）
• RTI （2 剤、最近では NRTI と NNRTI 各 1 剤）と PI （1 剤）を併用
• HAART によっても、潜伏感染細胞がなくなることはなく、HIV
ウイルスの低レベルの増殖はつねに持続
現在使用されている薬剤の抱える課題
① 長期投与による每性
② 薬物相互作用
③ 耐性変異株の出現
33
Nelfinavir（NFV）の製法開発
• 創薬研究をベースにした
H 初期合成ルート
S O N
O
• コア中間体（遷移状態
HO
N N アナログ部分）の合成
H H 研究
OH
H
• 究極（？）の製造ルート
P2 P1 P1’
Asn Phe Pro
HIV virus PR
34
Nelfinavir の創薬ルート（初期製法）
H
SPh O N
O
HO
N N
H H
OH
H
SPh H
O O O N
HO
OH O N
H O HN
H
H
Cbz
Reich, S. H.; et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3979. 35
3-Hydroxy-2-methylbenzoic acid の合成
H
SPh O N
O
HO
N N
H H
OH
H
O O
HO H2N
OH OH
36
3-Hydroxy-2-methylbenzoic acid
O
- +
HSO4 OH
0.3 M aq NaNO2 (1.0 equiv) 99% de
結晶 NH OH
5 C, 3 h
Ph
Inaba, T.; et al. (5R,6S)/(5S,6R) > 99.5:0.5
J. Org. Chem. 1998, 63, 7582. mp 108–109 C
84
熱力学的に安定な 5 員環アセタールへの転移
OMe OH
O O (0.1 equiv)
OMe O
MeSO3H (1.25 equiv) NH O
NH OH MeCOMe
Ph
Ph 95% (HPLC) N N
H H
OH
H
Inaba, T.; et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 7582.
88
第 2 級水酸基のメシル化（one-pot）
O
PNB-Cl
SPh NO2
(1.2 equiv)
Cl
AcOEt
CbzHN OH
2-picoline 5–10 C
OH
(1.3 equiv) 8.5 h
N
SPh
SPh MeSO2Cl
(MsCl, 1.2 equiv)
CbzHN OPNB
CbzHN OPNB Et3N (2.4 equiv) OMs
OH AcOEt
90 C (1 h) rt
deposited crystals
(81% ) H
washing PhMe S O N
O
50% aq Me2CO HO
N N
reflux (4 h) H H
washing OH
deposited crystals H
drying mp 192 C
50% aq Me2CO in vacuo (decomp)
108
meso-エポキシド／オキサゾリン法（JT ルート）のまとめ
O AcO
meso 1O O3 O
O
6
O 5 N OH
- +
AcO H3N OH OSO2Me
HO
OH
1
H
4 SPh O N
OH 1
H 2N OH O
3 4
OH HO
N N
H 3 H
OH
• ABT ユニットの 3 位水酸基の H
立体配置の反転が合成ルートを大幅に短縮
• オキサゾリンの形成が官能基変換（水酸基の区別）を簡略化
• (5R,6S)-2,2-dimethyl-5-hydroxy-
1,3-dioepan-6-ammonium acetate からの通算収率は > 50%（6 工程）
109
JT ルートで使用する原料
H
SPh O N
O
HO
N N
H H
OH
H
CO2H
O HN
H
HO O O
OH
H
- +
AcO H3 N OH
O
NH2
H2N
OH HO OH
CO2H
110
L-フェニルアラニン
L-Phe
HO2C
O
NH2 H
アスパルテーム N
H2N OMe
CO2H ショ糖の 200 倍の甘さ
O
L-Phe（必須アミノ酸）
L-Asp
O
CHO 1) HI, P, AcOH, H2O
N O reflux, 2 h
Ac2O, NaOAc 2) NH3, H2O (pH 5–6)
100 C (67%)
O
CO2H
N CO2H
H Erlenmeyer 合成 NH2
111
2-ブテン-1,4-ジオール
H2 (25–30 MPa), Raney Ni, 70–100 C または OH
HO
H2 (20 MPa), Ni-Cu-Cr/SiO2, 180–200 C
HC CH Reppe 反応 HO
（0.5–2 Mpa）
Cu(C≡C)2-Bi2O3/SiO2 または OH
CH2 O Cu(C≡C)2-Bi2O3/MgSiO3
10–30% 100–110 C
H2
水溶液
Fe 触媒または
Ni 触媒（Fe 添加物）または
Ni 触媒（Fe 添加物 + アミン阻害剤） OH
Cl Cl または Pd 触媒（Zn で部分的に被每）
OH
Cl
Cl
O
S O Thiodan
Cl Cl O （殺虫剤）
112
3-アミノ-2-メチル安息香酸
HNO3 （主生成物）
分別蒸留 bp 255 C
mp 29 C
NO2
o-キシレン
（副生成物）
O2N bp 245 C
mp 7–9 C
酸化
CO2H
還元 H2N CO2H
O2N
113
ビタミン B2 の合成（Karrer, 1935）
1) H2, Pt 1) HNO3
NH2
2) ClCO2Et 2) H2, Pt
NO2 NHCO2Et NHCO2Et
+
OH OH OH HO
H2 O
NHCH2 C C C CH2OH OH
H H H Ni
NH2 OH OH
D-リボース
H
O N O H3BO4
OH OH OH
NH N N CH2 C C C CH2OH
O
O H H H
O N
アロキサン（alloxan） ビタミン B2（リボフラビン）
HN
O
114
まとめ
• ジアゾメタンを使用する反応や低温反応は、 （工業的な実施が不可能では
ないが）回避することが好ましい
• 多段階合成を工業的に成功させるには、中間体の単離（分離）が簡便で
なくてはならない
• JT で開発されたルートでは、中間体（ABT）の第 2 級水酸基の立体を反転
させるというアイデアで合成ルートが全体として単純化された
〈急がば回れ〉の発想
• さらに、通常は安定なアミド結合さえ、オキサゾリンに変換して b 位にある
水酸基の活性化に利用された 〈逆転〉の発想
AcO
NH2 NH2
O OH
HO HO OH
OH OH
N
OH OH
O
115
参考文献（1）
1. 杉本正信，エイズとの闘いⅡ－新たな展開（科学のとびら 36），東京化学同人，
1999 年．
2. 上村大輔・袖岡幹子，生命科学への展開（岩波講座 現代化学への入門 15），
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3. 北泰行・平岡哲夫 編，創薬化学－有機合成からのアプローチ，東京化学同人，
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4. Carter, J. B.; Saunders, V. A. Virology–Principles and Applications; John
Wiley & Sons: Chichester, 2007.
5. K. Weissermel, H. -J. Jarpe 著，向山光昭 監訳，工業有機化学－主要原料と
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6. （a）森謙治，有機化学Ⅰ－有機化学の基礎（農芸化学全書），養賢堂，1988 年．
（b）森謙治，有機化学Ⅱ－官能基の化学（農芸化学全書），養賢堂，1988 年．
（c）森謙治，有機化学Ⅲ－天然有機化合物を中心に（農芸化学全書） ，養賢堂，
2006 年．
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Using a Novel Chiral C4 Building Block: (5R, 6S)-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-
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参考文献（3）
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Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-hydroxyethylammonium Benzoate, A
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(b) 岸本忠三・中嶋彰 著，新現代免疫物語－「抗体医薬」と「自然免疫」の脅威，
講談社ブルーバックス，2009 年．
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2007 年．
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