KH�NG SINH V� CO CH? KH�NG THU?C C?A VI KHU?N

Document Sample
KH�NG SINH V� CO CH? KH�NG THU?C C?A VI KHU?N Powered By Docstoc
					     KHÁNG SINH
         VÀ
CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC
    CỦA VI KHUẨN
                Mục tiêu
1.Xác định bản chất thuốc KS, phân biệt
  thuốc KS với chất sát khuẩn và chất tẩy uế.
2.Nêu cơ chế tác động của KS
3.Liệt kê các họ KS chủ yếu.
4.Giải thích cơ chế, nguồn gốc của sự kháng
  thuốc và nêu các biện pháp hạn chế sự
  kháng thuốc
              Nội dung
1.Đại cương về thuốc KS
2.Cơ chế tác động của KS.
3.Xếp loại KS
4.Sự kháng thuốc
               LỊCH SỬ KS
• Giữa TK 17, một thầy thuốc hoàng gia Anh đã
  chữa bệnh bằng cách dùng rêu áp lên vết
  thương
• Cuối TK 19 tại Anh, các mẫu bánh mì mốc
  được dùng để chữa vết thương
• 1928, Alexnder Flemming (BV Saint Mary,
  London) phát hiện nấm tiết ra chất có tác dụng
  diệt khuẩn
     -Nấm Penicillium notatum
     -Chất có tác dụng diệt khuẩn : penicillin
              LỊCH SỬ KS
• 1938, Ernst Boris Chain và Howard Walter
  Florey (ĐH Oxford) bắt đầu nghiên cứu tác
  dụng điều trị của penicillin
• 25/5/1940 thử nghiệm thành công trên chuột
• Edward Abraham nghiên cứu điều chế
  penicillin tinh chất
• 1943 dự án sản xuất penicillin được chính
  phủ Mỹ đặc biệt chú ý
             LỊCH SỬ KS
• 1944, điều trị một ca nhiễm trùng bằng
  penicillin tốn # 200 USD
• 1945, Chain và Florey nhận giải Nobel y học
• Thập kỷ 40, tuổi thọ trung bình của người
  phương Tây tăng từ 54 lên 75 tuổi
             LỊCH SỬ KS
• Một số KS khác :
   – Sulfonamid được Gerhard Domard (Đức)
     tìm ra vào năm 1932
   – Streptomycin được Selman Waksman và
     Albert Schatz tìm ra vào năm 1934
• Ngày nay con người biết được khoảng 6000
  loại KS, 100 loại được dùng trong y khoa.
              Đại cương
• Thuốc KS là những chất có tác động
  chống lại sự sống của VK, ngăn VK nhân
  lên bằng cách tác động ở mức phân tử,
  hoặc tác động vào một hay nhiều giai
  đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống
  VK hoặc tác động vào sự cân bằng lý hóa
               Đại cương
Antobiotic
• Anti : chống lại
• Biotic : sự sống
              Đại cương
• KS đặc hiệu : tác động lên một loại VK hay
  một nhóm VK nhất định
• KS phổ rộng : có hoạt tính đối với nhiều
  loại VK khác nhau
• KS phổ hẹp : có hoạt tính đối với một hay
  một số ít VK
             Đại cương
Nguồn gốc
• Tự nhiên
• Tổng hợp
• Bán tổng hợp
               Đại cương
Chất sát khuẩn
• Chất hoá học
• Phá hủy tế bào VK
• Ít đặc hiệu  gây hại cho mô sống của cơ
  thể
• Dùng ngoài da
• Một số có tác động ức chế VK  VK có thể
  phục hồi trở lại
              Đại cương
Chất sát khuẩn
• Hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc :
     Nồng độ
     Độ hòa tan
     Nhiệt độ
     Thời gian tiếp xúc
              Đại cương
Chất khử khuẩn
• Chất hóa học
• Tiêu diệt tế bào VK
• Rất độc hại cho cơ thể
• Dùng khử khuẩn đồ vật
       Cơ chế tác động của KS
•   Ức chế sự thành lập vách tế bào
•   Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
•   Ức chế sự tổng hợp protein
•   Ức chế sự tổng hợp acid nucleic
     Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Chức năng của vách tế bào :
• Giữ hình dạng đặc trưng của tế bào VK
• Che chỡ cho tế bào khỏi vỡ dưới áp lực
  thẩm thấu cao ở bên trong tế bào
• Làm khuôn mẫu để tổng hợp vách mới
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Khi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế
 VK Gr(+) biến thành dạng hình cầu không
 có vách (proto-plast)
 VK Gr(-) có vách không hoàn chỉnh
 (spheroplast)
 tế bào dễ vỡ ở môi trường có trương lực
 bình thường
     Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
KS thuộc nhóm này :
     Bacitracin
     Cephalosporin
     Cycloserine
     Penicillin
     Rostocetin
     Vancomycin
        Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Cơ chế :
• Giai đoạn 1:
  -Thuốc gắn vào thụ thể PBPs  phong bế
  transpeptidase  ngăn tổng hợp
  peptidoglycan
  -Có 3 - 6 thụ thể PBP
  -Những thụ thể khác nhau có ái lực khác
  nhau đối với một loại thuốc  tác dụng của
  thuốc khác nhau
        Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Cơ chế :
• Giai đoạn 2 :
  Hoạt hóa các enzym tự tiêu  ly giải tế bào
  ở môi trường đẳng trương
     Cơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
• Chức năng của màng tế bào :
    Thẩm thấu chọn lọc
    Vận chuyển chủ động
    Kiểm soát các thành phần bên trong
         màng tế bào
     Cơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
• Mất sự toàn vẹn của màng tế bào  đại
  phân tử và ion thoát ra khỏi tế bào  tế
  bào chết
• Màng tế bào VK và vi nấm dễ bị phá hủy
  bởi một số tác nhân
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
KS thuộc nhóm này :
     Amphotericin B
     Colistin
     Imidazole
     Nystatin
     Polymycins
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
• Imidazole làm suy yếu sự toàn vẹn của
  màng tế bào vi nấm bằng cách ức chế sự
  tổng hợp lipid của màng tế bào
• Polymycins tác động lên VK Gr (-)
• Polyenes tác động lên vi nấm
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
KS thuộc nhóm này
     Chloramphenicol
     Erythromycins
     Lincomycins
     Tetracyclines
     Aminoglycosides
        Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Aminoglycosides : Streptomycin
• GĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị
  30S
• GĐ 2 : phong bế hoạt tính của phức hợp đầu
  tiên trong quá trình thành lập chuỗi peptid
• GĐ 3 : thông tin mRNA bị đọc sai  1 acid
  amin không phù hợp
       Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Aminoglycosides : Streptomycin
• GĐ 4 : làm vỡ các polysomes thành
  monosomes  không có chức năng tổng
  hợp protein
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Tetracyclines
• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S / ribô thể
   ngăn chặn các amino acid mới gắn vào
  chuỗi peptid mới được thành lập
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Chloramphenicol
• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S / ribô thể
   ức chế peptidyltransferase  ngăn các
  amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới
  thành lập
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Macrolides
• Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S/ ribô thể 
  ngăn cản sự thành lập phức hợp đầu tiên
  để tổng hợp chuỗi peptid
Lincomycins
• Cơ chế giống nhóm Macrolides
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Actinomycin
• Thuốc gắn vào DNA tạo nên một phức
  hợp  ức chế polymerase  ngăn sự
  tổng hợp RNA (mRNA)
Mitomycin
• Thuốc gắn vào 2 chuỗi DNA ngăn 2 chuỗi
  tách rời ra  không sao chép được
       Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
KS thuộc nhóm này
     Actinomycin
     Mitomycin
     Nalidixic acid
     Novobiocin
     Pyrimethamin
     Rifampin
     Sulfonamides
     Trimethoprim
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Rifampin
• Thuốc gắn vào polymerase  ức chế tổng
  hợp RNA
Nalidixic acid
• Phong bế DNA gyrase  ức chế tổng hợp
  DNA
      Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Sulfonamides
• PABA là một tiền chất để tổng hợp acid
  folic  tổng hợp acid nucleic
• Sulfonamides có cấu trúc tương tự PABA
   cạnh tranh  tạo những chất tương tự
  acid folic nhưng không có chức năng 
  cản trở sự phát triển của VK
       Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Trimethoprim
     ức chế
KS            dihydrofolic acid reductase

Dihydrofolic acid         tetrahydrofolic acid


                     Tổng hợp purines / DNA
               Xếp loại KS
KS được xếp loại dựa trên tính đặc hiệu dược lý
Các họ KS :
• Sulfonamides
• B-lactamines
• Aminoglycosides
• Tetracyclines
• Chloramphenicol
• Macrolides
• Rifamycin
• Polypeotides
• Quinilones…
           Sự kháng thuốc
Cơ chế đề kháng
• VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của
  thuốc
• VK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của
  màng tế bào đối với thuốc
• Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi
• VK thay đổi đường biến dưỡng làm mất
  tác dụng của thuốc
• VK có enzym đã bị thay đổi
          Sự kháng thuốc
VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của
  thuốc
• Staphylococci sản xuất ß-lactamase 
  kháng penicillin G
• VK Gr (-) sản xuất adenylase,
  phosphorylase, acetylase  phá hủy
  aminoglycoside
• VK Gr (-) sản xuất chloramphenicol
  acetyltransferase  kháng
  chloramphenicol
           Sự kháng thuốc
VK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của
  màng tế bào đối với thuốc
• Tetracyclin tích tụ bên trong VK nhạy cảm
• Polymycins, Amikacin
• Một số Aminoglycosides khác
           Sự kháng thuốc
Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi
• VK đột biến NST  mất / thay đổi protein
  đặc biệt trên tiểu đơn vị 30S  mất điểm
  gắn của Aminoglycosides  đề kháng
• VK mất / thay đổi PBPs  đề kháng
  penicillin
• VK thay đổi thụ thể trên tiểu đơn vị 50S /
  ribô thể  đề kháng Erythromycin
           Sự kháng thuốc
VK thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác
  dụng của thuốc
• VK sử dụng acid folic có sẳn  VK không còn
  cần PABA  đề kháng với Sulfonamides
          Sự kháng thuốc
VK có enzym đã bị thay đổi
• Enzym bị thay đổi vẫn còn chức năng biến
  dưỡng nhưng ít bị ảnh hưởng bởi thuốc
• Ở VK nhạy cảm với Sulfonamides :
  Tetrahydropteroic acid synthetase có ái
  lực với Sulfonamides cao hơn nhiều so
  với PABA.
          Sự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
• Không do di truyền
• Do di truyền
    Đề kháng do NST
    Đề kháng ngoài NST
           Sự kháng thuốc
Nguồn gốc không do di truyền
• Sự nhân lên của VK cần thiết cho tác
  động của thuốc
  -VK không nhân lên được  kháng thuốc
  -Những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lại
• Mất điểm gắn đặc biệt dành cho thuốc
           Sự kháng thuốc
Nguồn gốc do di truyền
Phần lớn VK kháng thuốc là do
• Thay đổi về mặt di truyền
• Hậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc
  KS
          Sự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Đề kháng do NST
• Đột biến ngẫu nhiên một đoạn gen kiểm
  soát tính nhạy cảm với thuốc
• Cơ chế chọn lọc
• Tần suất 10-7 – 10-12
• Hiếm xảy ra : 10 – 20%
• Di truyền theo chiều dọc
           Sự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Đề kháng ngoài NST
• Do cảm ứng với KS
• Tần suất 10-6 – 10-7
• Thường xảy ra : 80 - 90%
• Di truyền theo chiều dọc và chiều ngang
           Sự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Vật liệu di truyền trên plasmid được truyền
  theo cơ chế :
• Chuyển thể ( transformation)
• Chuyển nạp ( transduction)
• Chuyển vị ( transposition)
• Giao phối ( conjugation)
           Sự kháng thuốc
Sự đề kháng chéo
• Vk kháng với 2 hay nhiều loại thuốc có
  cùng cơ chế tác động
• Thường gặp ở những thuốc có thành
  phần hóa học gần giống nhau
     Polymycin B – Colistin
     Erythromycin – Oleandomycin
     Neomycin - Kanamycin
          Sự kháng thuốc
Sự đề kháng chéo
• Có thể thấy ở những thuốc không có liên
  hệ hóa học
     Erythromycin - Lincomycin
           Sự kháng thuốc
Giới hạn sự kháng thuốc
• Duy trì liều lượng thuốc đủ cao trong mô
• Phối hợp thuốc
• Hạn chế sử dụng
          Sự kháng thuốc
Sử dụng KS trong điều trị
Lựa chọn KS dựa vào :
• Chẩn đoán
     Lâm sàng
     Cận lâm sàng
     Khả năng ước đoán (kinh nghiệm)
• KSĐ
• Thử nghiệm tác động diệt khuẩn trong
  huyết tương
           Sự kháng thuốc
KSĐ được chỉ định trong trường hợp :
• Tác nhân tìm thấy kháng với nhiều loại KS
• Nhiễm trùng đe dọa tính mạng
• Cần loại bỏ nhanh chóng VK ra khỏi cơ
  thể
          Sự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Chỉ định :
• Nhiễm trùng nặng, suy giảm MD
• Giảm chủng đột biến kháng thuốc / nhiễm
  trùng mãn
• Nhiễm trùng do nhiều loại VK phối hợp
• Cần có tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn
• Giảm liều  giảm độc tính của thuốc
          Sự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Bất lợi :
• Thầy thuốc chủ quan
• Tăng nguy cơ quá mẫn với thuốc
• Tăng chi phí điều trị
• Hiệu quả có thể không cao
• Xảy ra tình trạng đối kháng
          Sự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Hiệu quả của phối hợp thuốc :
• Hiệp đồng : 1 + 1 > 2
• Hợp cộng : 1 + 1 = 2
• Không thay đổi : 1 + 1 = 1
• Đối kháng : 1 + 1 < 1
        Một số phối hợp thuốc
        có tác dụng hiệp đồng
•   ß-lactamin + aminoglycoside
•   Glycopeptid + aminoglycoside
•   Sulfamide + trimethoprim
•   ß-lactamin + fluoroquinolon
•   Rifampicin + vancomycin
      Một số phối hợp đối kháng
              cần tránh
•   Aminoglycoside + chloramphenicol
•   Aminoglycoside + tetracyclin
•   Quinolon + chlormphenicol
•   Penicillin G / ampicillin + tetracyclin
•   Penicillin G / ampicillin + macrolide

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:231
posted:11/25/2011
language:Vietnamese
pages:59