Manejo de Complicaciones
Metabólicas Asociadas con la
Terapia Antirretroviral
Iván Meléndez-Rivera, MD, FAAFP, AAHIVMS
Profesor Asistente Dep. Medicina de Familia
Escuela de Medicina de Ponce
Director Médico
Centro Ararat, Inc. Ponce, P.R.
Revelación de Relaciones Financieras
El conferenciante revela que posee las siguientes
relaciones financieras con entidades comerciales:
• Conferenciante: • Investigador Principal:
• Abbott Pharmaceutical • Abbott Pharmaceutical
• Bristol Myers Squibb • Bristol Myers Squibb
• Boringer • Roche Pharmaceutical
• Gilead • Glaxo Smithkline
• Glaxo SmithKline • Pfizer
• Monogram Science
• Roche Pharmaceutical
• Tibotec
Esta conferencia ha sido revisada en detalle para asegurar que no haya
representación de conflictos de interés en la presentación.
.
Introducción
• TARGA = ↓ Morbilidad y Mortalidad en VIH.
• Aumento en problemas metabólicos
• Resistencia a la Insulina
• Dislipidemia
• Redistribución de Grasa Corporal
• Osteopenia
Introducción
• Complicaciones
• Impacto negativo en la calidad de vida
• Aumento en eventos cardiovasculares
• Desórdenes psicológicos
• No existe tratamiento definitivo.
• Recomendaciones del “International AIDS
Society” y del Quinto Congreso de
Reacciones Adversas y Lipodistrofia.
Repaso Medicamentos
Antirretrovirales
Inhibidores de Nucleósidos
NRTI
• Zidovudina, Lamivudina, Didanosina,
estavudiva, ddc, abacavir, emtricitabina
(Combivir & Trizivir)
• Anemia
• Dolor de Cabeza
• Neuropatía Periferal
• Pancreatitis
• Lipoatrofia (más facial que corporal)
• Toxicidades severas
• Acidosis Láctica
Inhibidores de Nucleótidos
• Tenofovir
• Único en su clase
• Aumento en gases abdominales.
• Posible disminución de función renal
No Nucleósidos inhibidores de
transcriptasa
NNRTI
• Efavirenz, Viramune, Rescriptor.
• Aumento en triglicéridos
• Ginecomastia
• Pancreatitis
• Cambios psicológicos
• Sustiva: Clase D en embarazo
Inhibidores de Proteasa
PI
• Ritonavir, Indivavir, Saquinavir tab,
Fosamprenavir, Nelfinavir, Lopinavir/r,
Atazanavir, Tipranavir, Darunavir
• Lipoatrofia
• Aumento en triglicéridos y Colesterol
• Aumento de glucosa en sangre
• Aumento en Resistencia a Insulina
• Ureterolitiasis
Inhibidor de Fusión
• T-20
• Inyectable (inhibidor de entrada)
• Reacciones adversas en el área de
inyección
• Malestar general
Resistencia a la Insulina
Epidemia
• Dos epidemias se entrelazan
• Infección por VIH
• Obesidad
• No fue común hasta que llego TARGA
• Factores que influyen
• Genéticos
• Ambientales
• Terapéuticos
Identificando Pacientes a
Riesgo
• Historial Familiar de diabetes
• Sobrepeso (BMI 25 kg/m2)
• Afro-Americano, Americano-nativo, or Asiatico-Americano
• Dar a luz un bebé de más de 9 lb, o diagnosticada con Diabetes
Gestacional
• Hipertensión (135/85 mm Hg)
• HDL-C 35 mg/dL and/or TG 250 mg/dL
• Síndrome de ovario poliquístico
• Inactividad física habitual
• Identificación previa IGT or IFG (pre-diabetes)
ADA. Diabetes Care. 2002;25(suppl 1):S21
ADA/NIDDKD. Diabetes Care. 2002;25:742
Resistencia a Insulina y VIH
• Factores de Riesgo • Factores Asociados al VIH
Clásicos • Lipoatrofia periferal
• Obesidad (abdominal) • Reducción de
• Inactividad física adiponectina
• Genética • Aumento de grasa en
• Historial Familiar hígado y músculo
• Raza • Citoquinas Inflamatorias
• Edad Avanzada • Testosterona baja
• Dislipidemia • Stress Oxidante
• Infección HCV
• IPs
Causas Aparentes para Resistencia
a Insulina por los antirretrovirales
• Efectos directos de TAR
• Defecto en la toma de glucosa celular por los IP
• Estudios en vivo demuestran que varios IP selectivamente
inhiben el transporte de glucosa, GLUT4 [1]
• En vivo, IDV [2] y LPV/RTV [3] disminuyen la sensitividad a
glucosa
• No es así en ATV [3] sin reforzar y APV [4]
• Reducción inhibición de la gluconeogénesis hepática
1. Murata H, et al. J Biol Chem. 2000;275:20251-20254. 2. Palacios R, et al. Antivir Ther. 2006;11:529-535. 3. Noor MA, et al. AIDS.
2004;18:2137-2144. 4. Grunfeld C, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 15.
Resistencia a Insulina
Efectos indirectos de TAR
• Cambios en grasa corporal afectando la
biología del adiposito
• Obesidad Central
• Depósito de grasa en el hígado y el músculo
• Lipoatrofia Periferal
Resistencia a Insulina
• Causas Aparentes NO relacionadas a TAR
• Medicamentos (pentamidina, Megace)
• Riesgo previo para Diabetes tipo II
Resistencia a Insulina
Tejido Periferal
(Músculo y adiposo)
Receptor +
postreceptor defecto
defects
Glucosa
Glucose
Resistencia
Insulina
Hígado
Liver
Aumenta la producción
Increased glucose
Glucosa
Pancreas
Secreción de insulina
Impaired insulin
Dañada
secretion
Adapted with permission from Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661
Resistencia a Insulina
Criterios para el Diagnóstico
de Diabetes1
Prediabetes2
Normoglucemia (IFG or IGT) Diabetes*
• FPG 115
Resistencia a Insulina
• Tratamiento
• Reducción en ingesta de CHO simples
• Ejercicios
• Evitar uso de PI en pacientes con factores
de riesgo para desarrollar Diabetes (?)
• Agentes sensitizadores de Insulina:
Metformin o Rosiglitazone
• Insulina
• Sulfonilureas - poco beneficio.
Terapia para Diabetes Tipo 2:
Áreas de Acción
Pancreas Intestino
Secreción de = Deficiencia Metabolismo de Carbohidratos
insulina afectada de Insulina
Tx con insulina exógena Acarbose
Sulfonilurea Miglitol
Meglitinide
Hiperglicemia
Hígado Músculo
Captación Resistencia
HGP de glucosa = a Insulina
Metformina Rosiglitazone
Pioglitazone
Davis SN. Postgrad Med. 2000;16
Resistencia a Insulina
• (cont.) Tratamiento
• No se recomienda tratamiento si tienen
niveles en ayuna normales
• Vigilar por disfunción hepática y acidosis
láctica
Pasos que pueden ayudar a
disminuir el riesgo a Diabetes
mellitus:
• Historial familiar de rutina para detectar un familiar de
primera línea que tenga diabetes
• Personas sobrepeso deben de recibir consejería de cómo
bajar de peso
• Individuos con lipodistrofia, co-infección con VHC, hígado
graso, y/o triglicéridos altos deben de monitorearse de
cerca e idealmente evitar las terapias con IP o utilizar IP
con perfiles mas favorables.
• Una prueba de tolerancia de glucosa oral puede ser una
buena herramienta para detectar pacientes a riesgo que
no presentan sintomatología.
Resumen
• El riesgo de un pt. VIH+ en terapia vs VIH-1
• 1.4 veces mayor para pre diabetes (int. Insulina)
• 1.8 veces mayor para diabetes
• La resistencia a insulina es asociada a la
toxicidad de algunos medicamentos, por lo cual
se deberían de evitar o cambiar
• DM en VIH+ debe de ser manejada con los
mismos estándares que en la población VIH -
1.Brown TT, et al. Lipodystrophy Workshop 2003. Abstract 43.
Problemas Cardiovasculares y
Lípidos
Estableciendo los Factores de Riesgo
para Enfermedades Cardiovasculares
(ECV)
• NO modificables • Modificables
• Género • Uso de Tabaco
• Historial Familiar • Hipertensión Sistólica
• Historial previo de ECV • Obesidad
• Edad • Diabetes mellitus
• Lípidos
• LDL
• ↓HDL
• triglicéridos
Marcadores para riesgo de ECV
Marcadores Establecidos
• Colesterol Total
• LDL-C
• HDL-C
• Hipertrigliceridemia en conjunto con otro factor
de riesgo adicional [1]
Nuevos Marcadores en Estudio
• Apolipoproteina B (ApoB)
• Proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP)
• Grosor de la íntima-media (IMT) [2-4]
• Función endotelial [5-6]
1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239. 2. Maggi P, et al. AIDS. 2000;14:F123-F128. 3. Talwani R, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;30:191-195.
4. Hsue P, et al. Circulation. 2004;109:1603-16084. 5. Torriani F, et al. EACS 2005. Abstract PS5-3. 6. Stein JH, et al. Circulation. 2001;104:257-262.
Anormalidades en Lípidos
• Se encuentran desde ANTES de comenzar
terapia.
• Disminución HDL
• Disminución LDL
• Disminución apolipoproteína B
• Disminución en triglicéridos (desnutrición)
• Actualmente aumento en triglicéridos.
Antirretrovirales y el riesgo
CV
Anormalidades
Lípidos Resistencia
HDL Insulina
TG
T.Chol
Aumento
Grasa Disfunción
Inflamación visceral Endotelial
Crónica
Grinspoon S et al, NEJM 2005. Volume 352:48-62
Lípidos y VIH
• Pre TARGA
• La infección por VIH causa dislipidemia
• Disminuye el colesterol
• ↓colesterol total, ↓LDL y HDL
• triglicéridos (TG)
• La terapia Antirretroviral colesterol total y LDL
• No aumento en HDL como predecido
• Ciertas TAR y clases de medicamentos tienen
diferentes efectos en lípidos.
Efectos Metabólicos de los No-PIs
Agente Lípidos Glucosa
TC + TG con d4T ± Resistencia insulina con
NRTIs
ddI lipoatrofia
EFV TC + HDL, TG No sensitividad insulina
NVP* TC + HDL, TG ? no
*NVP has more of an effect on HDL than EFV and less effect on TG.
ENF No No
From CCO: Metabolic Complications Associated With Antiretroviral Therapy
Efectos Metabólicos de los IP’s
Tomado de CCO: Complicaciones metabólicas asociadas a la terapia ARV
Agente Lipidos Glucosa
RTV (dosis
TC/TG Resistencia Insulina
completa)
LPV/RTV TC/TG Resistencia Insulina
IDV/RTV TC/TG Resistencia Insulina
NFV LDL/TG, HDL(?) No Sensitividad Insul
APV/RTV or
TC/TG No Sensitividad Insul
FPV/RTV
TPV/RTV TC/TG ?
SQV/RTV Poco No Sensitividad Insul
ATV No No Sensitividad Insul
ATV/RTV Poco No Sensitividad Insul
DRV/RTV •RTV associated with more pronounced effect on lipids than other PIs
? ?
GEMINI: SQV/RTV vs LPV/RTV en pt
naive a tratamiento- semana 24
• Estudio Prospectivo, fase IIIb, randomizado, multicéntrico,
etiqueta abierta (N = 337)
• Riesgo de hiperlipidemia mayor en LPV/RTV vs SQV/RTV
Slim J, et al. Intl Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006. Abstract PL 2.5.
Valores Lipidos promedio (mg/dL)
P = .020
P = .182 + 88
250
P = .779 SQV/RTV BL
200 + 21 + 29 SQV/RTV Wk 24
P = .602 + 29 LPV/RTV BL
150 LPV/RTV Wk 24
+ 12 + 10
100
+9 +9
50
0
TC LDL HDL TG
Evaluación y manejo de lípidos
Evaluación y Tratamiento de
ECV en pacientes VIH+
• Evaluar riesgo cardiovascular
• Evaluar estilo de vida
• Dieta
• Ejercicio
• Fumar
• Tratar hipertensión
• Tratar dislipidemia
• Tratar diabetes mellitus
Anormalidades en Lípidos
• Evaluación y Monitoreo
• Perfil de lípidos antes de comenzar terapia
• Repetir cada 3 – 6 meses si está en TAR
Resumen de la Evaluación de
Riesgo Cardiovascular
• Factores de riesgo CV • Como definir riesgo
• Aumento en edad cardiaco y la necesidad de
• Sexo (hombres ↑ riesgo)
intervención
• Fumador
• Combinación de factores
de riesgo
• ↑ colesterol total
• Herramientas para
• ↓ HDL-C calcular % de riesgo ECV
• ↑ presión sistólica(> 120 • Fumar
mm Hg) • Calculadora de riesgo de
• Presencia de diabetes Framingham [1]:
• Presencia de aterosclerosis, http://hp2010.nhlbihin.ne
t/atpiii/calculator.asp
ECV
• Historial Familiar ECV
• SCORE [2]
1. Wilson P, et al. Circulation. 1998;97:1837-1847. • PROCAM [3]
2. Conroy RM, et al. Eur Heart J. 2003;24:987-1003. 3. http://www.CHD-taskforce.com
Tratamiento para Anormalidades
en Lípidos
• Dieta baja en grasa
• Ejercicio
• Modificaciones en estilo de vida
Intervenciones en dislipidemia
• Cambiar el IP a ABC o EFV o NVP [1]
• ↓ Trig, ↑HDL
• Cambiar LPV/RTV to ATV[2]
• ↓ T Col, no HDL y Trig
• Terapia para bajar lípidos[3,4]
• Es mas efectiva que cambiar una terapia
antirretroviral
1. Fisac C, et al. IAC 2002. Abstract ThPe7354. 2. Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE0123.
3. Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338. 4. Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058.
Metas en el manejo del LDL:
Repaso de NCEP III:
Categoría de Meta en LDL, Niveles de LDL a Niveles de LDL a los
riesgo mg/dL (mmol/L) los cuales iniciar cuales considerar
TLC, mg/dL comenzar la terapia at,
(mmol/L) mg/dL (mmol/L)
CHD o CHD
≥ 130 (3.34)
riesgos
20%)
10-yr risk 10% to 20%:
≥ 2 factores de ≥ 130 (3.34)
riesgo 60% fuente de energía)
• Varias condiciones (Diabetes tipo2, FRC, síndrome
nefrótico)
• Medicamentos (corticosteroides, estrógenos, retinoides,
altas dosis de B-bloqueadores, testosterona/esteroides
anabólicos )
• Dislipidemias Genéticas
• Lipoatrofia
Agentes para bajar lípidos
Agentes Efecto en LDL Efecto en Efecto en HDL
Triglicéridos
Estatinas ↓ 18%-55%* ↓ 15%-35% ↑ 3%-12%
Niacina ↓ 8%-20% ↓ 10%-30% ↑ 10%-25%
Fibrato ↑ o ↓ hasta 20%† ↓ 40%-50% ↑ 6%-20%
Secuestradores ↓ 12%-30% 0 or ↑ ↑ mínimo
de Sales Biliares
Ezetimibe ↓ 18%-22% ↓ mínimo ↑ mínimo
Aceite de 0 ↓ hasta un 35% 0
Pescado
*Key therapeutic effects are shown in bold.
†When fibrates are used for hypertriglyceridemia, LDL-C usually increases modestly. In normotriglyceridemic patients,
fenofibrate can lower LDL-C by 20%.
Rakel RE. Rakel: Conn's Current Therapy 2005, 57th ed. St, Louis: WB Saunders and Co; 2005.
Agentes Anti lípidos e
Interacciones con Antirretrovirales
• Bajo potencial de • Usar con precaución
interacción • Estatinas + Fibrato
• Fibratos • Atrovastatina
• Fluvastatina • Rosuvastatina
• Pravastatina* • Niacina
• Ezetimibe • Contraindicado
• Aceite hígado de bacalao • Lovastatina
1. Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002;16:569-577. 2. Hsue PH, et al. Antimicrob Agents Chemother. • Simvastatina
2001;45:3445-3450.
3. Gerber J, et al. IAS 2003. Abstract 870. 4. Carr RA, et al. ICAAC 2000. Abstract 1644. 5. Telzir
[package insert]; 2003.
6. Gerber JG, et al. CROI 2004. Abstract 603. 7. Reyataz [package insert]; 2005. 8. Aptivus
[package insert]; 2005. *AUC ↑↑↑ with DRV.
9. Prezista [package insert]; 2006.
Resumen del Manejo Cardiovascular
• La infección por VIH puede ser un factor
independiente para la arterosclerosis.
• Estudio D:A:D – La duración de la TAR
aumenta levemente el riesgo CV luego de
5 años de uso.
• Efectos de lípidos por los NRTIs: aumenta
la dislipidemia con d4t o ZDV vs ABC
• Aumenta el factor activador de plaquetas
1. Stephan C, et al. CROI 2006. Abstract 738. 2. El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 42. 2. Gallant JE, et al. JAMA. 2004;292:191-201. 4. DeJesus E, et al.
ICAAC 2003. Abstract H-446.
Resumen del Manejo
Cardiovascular
• En los pt VIH + como en la población general, la
modificación en los estilos de vida debe de ser el
primer paso seguido por dejar de fumar, una buena
alimentación y ejercicio.
• El uso de los agentes anti lípidos o el cambio de
antirretrovirales debe ser una decisión
individualizada.
• El cambio de la terapia antirretroviral en pacientes
con carga viral 5 años)
• Efectividad de la supresión viral (ND >2 años)
• CD4 de Base ( 50%
del VAT perdido durante la -25 *
terapia de inducción*
*FDA-mandated endpoint.
Placebo *
r-hGH
Grunfeld C, et al. IAC 2006. Abstract THLB0212. *P 0.75 ng/ml
requiere evaluación)
Redistribución de Grasa
• Tratamiento
• Rellenos faciales: Único tratamiento que ha probado
efectividad en esta área. Duran de 3 meses a 10 años (varía
por persona)
• Sculpra (ac. Poliláctico)
• Radiance (Calcium hydroxylapatite)
• Biopolímeros
• Ácido Hialurónico (Restylene, Perlene)
• DNA
• PMMA (Artecoll, Artefill)
• Autólogo de grasa
• Gore-Tex
• Bio-Alcamid
Joroba de Búfalo y Glúteos
• Tratamiento Quirúrgicos:
• Costosos pero efectivos
• Liposucción de senos y abdomen
• Implantes de glúteos
• Cirugía de joroba de búfalo (tratamiento de elección)
• No existe nada efectivo para las extremidades.
Resumen del manejo de
Lipoatrofia
• La lipoatrofia es levemente reversible. Considerar
evitar agentes que lo causan o preventivamente
cambiarlos.
• Las intervenciones farmacológicas para tratar
lipoatrofia aparentemente no son efectivas y puede
traer nuevas situaciones.
• Cambiar uno o mas ARV es una estrategia viable
para reducir o prevenir las toxicidades sin sacrificar
la potencia.
• Cambiar la dosis o retirar el análogo de timidina es la
única intervención ARV probada que restaura
parcialmente la grasa subcutánea.
Nutrición y Ejercicio
Manejo Nutricional
• Una nutrición optima es necesaria para mantener los
aumentos en requerimientos calóricos y disminuir la
velocidad catabólica.
• Primer objetivo: proveer para las demandas calóricas
y proteicas
• Segundo objetivo: proveer la mezcla adecuada de
nutrientes. Típicamente:
• 50% a 60% carbohidratos
• 25% grasa
• 20% a 25% proteínas
Manejo Nutricional
• Carbohidratos en exceso son dañinos y llevan a
hiperglucemia y exceso de grasa
• Estos actúan como substrato para mediadores
inmunosupresivos.
• Requerimientos proteicos son 2 a 3 veces los
requerimientos de RDA, o 1.5 g/kg de peso/día.
• El aumento de ingesta de proteína va ha disminuir la pérdida
de nitrógeno neta aumentando el flujo de aminoácido en el
canal de síntesis de proteína.
• Los micronutrientes necesitan ser aumentados para
mantener los requerimientos metabólicos y remplazar
rápidamente las deficiencias.
Manejo Nutricional
• Falta de micronutrientes, especialmente tiamina y
otros del complejo B, van a permitir que la
glucosa pase por el proceso de fosforilación
oxidativa resultando en lactato (acido láctico).
• La disponibilidad súbita de CHO va ha exceder
las regulaciones de demanda por la célula
necesitando energía para la producción de grasa
y dejando en deficiencia de energía.
• La mejor ruta para recibir la ayuda nutricional es
la enteral (oral).
Manejo Nutricional
• Mala nutrición previa que resulte en problemas de
atrofia y mala absorción se puede suplementar con
glutamina 10 a 20 gramos/día.
• La ingesta de alimentos rara vez es suficiente para
alcanzar los requerimientos energético o proteicos
que exige un estado catabólico o un paciente
desnutrido. Por esta razón los suplementos
nutricionales son necesarios.
• Los micronutrientes incluyen compuestos orgánicos
(vitaminas),y compuestos inorgánicos (minerales
traza).
Hidratación
• Las recomendaciones para la ingesta de
agua diaria es la siguiente:
• 30 mL a 35 mL por kg de peso
• Mínimo de 1500 mL/día
• 1 mL a 1.5 mL por caloría consumida
• Remplazar pérdidas adicionales por
enfermedad o medicamentos
Ejercicio de Resistencia
Progresiva (PRE)
• Esencial en el manejo de pérdida de peso
• Recomendación:
• 90 minutos 3 veces en semana
• 5 minutos calentamiento
• 20 minutos ejercicio cardiovascular a un 70%
del ritmo cardiaco máximo (bicicleta, elíptica)
• 60 minutos de entrenamiento de resistencia
• 5 minutos enfriamiento
Jones et all. Short term exercise training improves body composition and hyperlipidemia in HIV positive individuals whit lipodystrophy.
AIDS.2001; 15:2049-2051
Preguntas
Cuando te enfrentas con un
problema del tamaño de Goliat,
¿de qué manera respondes: “Es
demasiado grande para darle” o,
como David: “Es demasiado
grande para fallar el tiro”?
Como obtener ayuda
• Consultoría Clínica Florida Caribbean
AIDS Education Training Center
• Iván Meléndez-Rivera, MD
• drmelendez@centroararat.org
• 787-284-5874 (fax)
• 787-284-5884 (oficina)
Ayuda en Internet
• www.ti3m.com/hiv/default_ld.htm
• www.faetc.org
END
DIOS LES BENDIGA A
TODOS
Dr. Iván Meléndez Rivera
787-284-5884
drmelendez@hotmail.com