PROTOCOLO CLÍNICO
FLIDVAX 2006
Vacuna idiotípica para el tratamiento
de linfoma folicular
en primera recaída o progresión
Fecha del protocolo: Versión Agosto de 2006
Declaración de confidencialidad
Este documento contiene información confidencial que no debe revelarse a ninguna persona distinta del
personal del estudio y los miembros del Comité Ético de Investigación Clínica. Esta información no
puede ser utilizada para ninguna finalidad distinta de la evaluación o realización de la investigación
clínica sin el consentimiento previo por escrito del investigador principal.
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
1. RESUMEN
1. Investigador Principal Dr. Maurizio Bendandi
Servicio de Hematología
Clínica Universitaria
Avda. PIO XII nº 36
31008 Pamplona. España
Teléfono: +34 948 255400 ext 2656
Fax: +34 948 296500
e-mail: mbendandi@unav.es
2. Coordinador del Dra. Mercedes Rodríguez Calvillo
estudio Centro de Investigación Médica Aplicada
Avda PIO XII nº 55
31008 Pamplona. España
Teléfono: +34 948 194700 ext 1017
Fax: +34 948 194714
e-mail: mrodriguec@unav.es
3. Título del protocolo Vacuna idiotípica para el tratamiento de linfoma folicular en
primera recaída o progresión
4. Código del protocolo FLIDVAX 2006
5. Enfermedad en estudio Linfoma folicular en primera recaída o progresión
6. Variable principal de Supervivencia libre de recaída, definida como el tiempo desde la
valoración remisión completa alcanzada tras el tratamiento previo a la
vacunación hasta la recaida de la enfermedad.
7. Variable secundaria de Tasa de curación de los pacientes, definiendo como curados a
valoración aquellos pacientes cuya 2ª RC dure más de quince años.
8. Población en estudio Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 y menores de 65 años,
con linfoma folicular en primera recaída o progresión, confirmado
histológicamente, de grado 1, 2 ó 3a.
9. Tamaño de la muestra 100 pacientes
10. Calendario y fecha Se espera reclutar a todos los pacientes en un periodo de 5 años.
prevista de inicio Inicio: A partir de la aprobación del Comité de Ética del Centro
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Código de protocolo: FLIDVAX 2006
2. ÍNDICE
PÁGINA
1. .... RESUMEN 2
2. ÍNDICE 3
3. INFORMACIÓN GENERAL 5
IDENTIFICACIÓN DEL PROTOCOLO 5
DESCRIPCIÓN DE LOS PRODUCTOS EN ESTUDIO 5
DATOS RELATIVOS AL PROMOTOR 5
DIRECTOR TÉCNICO RESPONSABLE DE LAS MUESTRAS 5
IDENTIFICACIÓN DEL MONITOR 5
DURACIÓN PREVISTA DEL ESTUDIO 5
4. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 6
JUSTIFICACIÓN 6
OBJETIVOS 15
5. TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO DEL MISMO 15
6. SELECCIÓN DE LOS PACIENTES 16
CRITERIOS DE SELECCIÓN 16
NÚMERO PREVISTO DE PACIENTES 18
CRITERIOS DE RETIRADA 18
7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO 18
8. TOXICIDAD 19
ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 19
TOXICIDAD 20
9. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA DEL ESTUDIO 21
CRITERIOS DE VALORACIÓN DEL ESTUDIO 21
EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD 21
10. CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS 25
11. ASPECTOS ÉTICOS 25
DECLARACIÓN DE HELSINKI 25
BUENA PRÁCTICA CLÍNICA 25
COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA 25
CONSENTIMIENTO INFORMADO 26
RETIRADA DE UN SUJETO 26
ANONIMATO DEL SUJETO 26
MODIFICACIONES DEL PROTOCOLO 26
CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS 26
12. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS 27
13. BIBLIOGRAFÍA 28
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Código de protocolo: FLIDVAX 2006
APÉNDICES
APÉNDICE A: SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DEL LINFOMA FOLICULAR
APÉNDICE B: CLASIFICACIÓN DE FLIPI
APÉNDICE C: ESTADIOS DE ANN ARBOR
APÉNDICE D: CRITERIOS PARA LA EVALUACIÓN DE LAS RESPUESTAS EN LINFOMAS NO HODGKIN
APÉNDICE E: ESTADO DE EVOLUCIÓN SEGÚN ECOG
APÉNDICE F: VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD SEGÚN LA OMS
APÉNDICE G:TRATAMIENTO PROPUESTO PARA LA INDUCCIÓN DE LA SEGUNDA REMISIÓN COMPLETA
APÉNDICE H: EVALUACIÓN RESPUESTA INMMUNOLÓGICA
APÉNDICE I: EVALUACIÓN ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL
APÉNDICE J: HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
APÉNDICE K: MEMORIA ECONÓMICA ESTUDIOS IN VITRO
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Código de protocolo: FLIDVAX 2006
3. INFORMACIÓN GENERAL
A. IDENTIFICACIÓN DEL PROTOCOLO:
Código del protocolo: FLIDVAX 2006
B. DESCRIPCIÓN DE LOS PRODUCTOS EN ESTUDIO:
Vacuna idiotípica, compuesta de 0.5 mg del idiotipo paciente-específico conjugado a 0.5 mg de KLH
grado clínico (Vacmune), administrada según el calendario que se detalla más adelante, hasta
completar un mínimo de 10 vacunaciones.
C. DATOS RELATIVOS AL INVESTIGADOR:
Investigador principal
Dr. Maurizio Bendandi
Servicio de Hematología. Clínica Universitaria
Avda. Pio XII nº 36, 31008 Pamplona. España
Teléfono: +34 948 255400 ext 2656
Fax: +34 948 296500
e-mail: mbendandi@unav.es
Coordinador del estudio
Dra. Mercedes Rodríguez Calvillo
Centro de Investigación Médica Aplicada
Avda PIO XII nº 55
31008 Pamplona. España
Teléfono: +34 948 194700 ext 1017
Fax: +34 948 194714
e-mail: mrodriguec@unav.es
D. DIRECTOR TÉCNICO RESPONSABLE DE LA ELABORACIÓN/CONTROL DE LAS
MUESTRAS:
Dra. Susana Inogés
Servicio de Inmunología. Clínica Universitaria
Avda. Pio XII nº 36, 31008 Pamplona. España
Teléfono: +34 948 255400
Fax: +34 948 296500
e-mail: sinoges@unav.es
E. DURACIÓN PREVISTA DEL ESTUDIO:
Se espera reclutar a la totalidad de los pacientes en un periodo de 5 años.
Los pacientes, una vez alcanzada la remisión completa de la enfermedad, se tratarán mediante
vacunación idiotípica, realizándose un seguimiento hasta que se produzca la recaída de la enfermedad
o durante un periodo máximo de 15 años, tiempo tras el cual podrán considerarse curados en caso de
no haberse producido la recaída.
Por tanto, la duración total del estudio se estima que sea de 20 años.
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Código de protocolo: FLIDVAX 2006
4. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
A. JUSTIFICACIÓN
Antecedentes de la enfermedad
El linfoma folicular (LF) supone aproximadamente una cuarta parte de todos los linfomas no
Hodgkin (LNH), y se caracteriza por ser una neoplasia derivada de los linfocitos B maduros
presentes en la zona centrofolicular del ganglio linfático, normalmente constituido por
centrocitos y centroblastos. Histológicamente, se caracteriza por un patrón infiltrativo nodular
que remeda el folículo del ganglio linfático normal. La morfología celular corresponde a celulas
pequeñas y medianas (centrocitos), aunque también existen algunas células grandes
(centroblastos), la proporción de las cuales permitíria dividir el LF en tres grados según la
clasificación propuesta por la OMS (Véase APENDICE A). Biológicamente, el LF se
caracteriza en la mayoría de los casos por la presencia de la t(14; 18) que afecta al gen bcl-2,
cuya sobre-expresión causa un aumento en la síntesis de la proteína bcl-2, potente inhibidor
de la apoptosis de las células cancerígenas linfoides. El transcurso clínico del linfoma es en
general relativamente poco agresivo, y se caracteriza por periodos de recaída y remisión que
llevan a la mayoría de los pacientes a fallecer tras múltiples remisiones y posteriores recaídas,
con una supervivencia media de entre 8 y 10 años (sin embargo, tan sólo de 5 años para
aquellos pacientes con un índice pronóstico FLIPI de 3, 4 o 5) (APÉNDICE B). Debido a sus
características evolutivas, es una enfermedad en la que se han ensayado multiples citóstaticos
como prednisona, antraciclinas, agentes alquilantes, etopósido, Ara-C o cisplatino. Sin
embargo, en los últimos años las opciones terapeúticas para esta enfermedad se han
incrementado enormemente con la utilización de análogos de las purinas o del anticuerpo
monoclonal anti-CD20 conjugado o no a moléculas radiactivas. El empleo de estos nuevos
tratamientos parece traducirse en resultados muy alentadores. Además, como consolidación
de la respuesta obtenida con la quimioterapia de rescate, se ha extendido el uso del trasplante
autólogo de progenitores hematopoyéticos, terapia que se ha relacionado con un considerable
incremento en la supervivencia libre de recaida de estos pacientes. A pesar de los últimos
avances, el linfoma folicular debe seguir considerándose una enfermedad incurable, si bien ya
hay estudios que demuestran cómo un abordaje quimio-inmunoterápico podría proporcionar
mayor beneficio que la poliquimioterapia aislada.
Anti-CD20 (Rituximab) en linfoma folicular
Más del 90% de los linfomas de extirpe B expresan el antígeno CD-20 en su membrana, y el
anticuerpo quimérico anti-CD20 ya ha demostrado ser muy eficaz, además de poco tóxico, en
el tratamiento de los linfomas de células B. Así es capaz de inducir tasas de respuesta de
entre 50-80% al administrarse como monoterapia (1-5), mientras que al combinarse con otros
fármacos estas respuestas pueden llegan a ser del 90% sin añadir toxicidad significativa (6-8).
Estos resultados han llevado a incluir el rituximab en el tratamiento de inducción habitual para
los pacientes con linfoma folicular al diagnóstico (R-CHOP, R-CVP; R-FCM, R-FMD, R-MCP,
etc). En este sentido, todos los estudios aleatorizados que han comparado la poliquimioterapia
con/sin rituximab han demostrado la clara superioridad en términos de tasa de respuesta de la
combinaciones que incluían el anticuerpo monoclonal (9-11).
Además, gracias a la evidencia de que los pacientes que respondían previamente a rituximab
pueden responder a un segundo ciclo de tratamiento (12), también numerosos investigadores
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Código de protocolo: FLIDVAX 2006
han analizado el papel de rituximab como tratamiento de mantenimiento para pacientes con
LNH. Así en el ensayo SAKK 35/98, realizado en pacientes con linfoma folicular no tratado o
con recaída (5), el tratamiento prolongado con rituximab tras el tratamiento de inducción con
monoterapia dio como resultado una supervivencia libre de recaída (SLR) significativamente
más larga en comparación con la ausencia de tratamiento adicional tras el tratamiento de
inducción, lo que confirma el papel del tratamiento de mantenimiento en una práctica clínica
aleatorizada. Recientemente estos datos se corroboraron en el estudio ECOG 1496. Este
ensayo evaluaba el tratamiento de mantenimiento con rituximab (2 años) frente a la ausencia
de tratamiento en pacientes al diagnóstico tratados con CVP, y tuvo que interrumpirse
bruscamente tras un análisis intermedio, ya que la rama de mantenimiento con rituximab tenía
una supervivencia libre de progresión media de 4,2 años en comparación con 1,5 años en el
grupo de observación (Intergroup: Van Oers, ASH 2005).
En cuanto a los tratamientos para pacientes en recaída, éstos generalmente incluyen
fármacos no utilizados en primera línea, con el fin de evitar resistencias y minimizar la
toxicidad acumulativa. Entre ellos, el regimen ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido) se
puede utilizar para pacientes en recaída que van a ser sometidos a un autotrasplante, ya que
posee las ventajas de ser eficaz en cuanto a la citoreducción tumoral, no ser particularmente
tóxico para la médula ósea, y además ser muy buen movilizador de células progenitoras
hematopoyéticas (13). Con la intención de llegar a mejorar la respuesta clínica de los
pacientes en recaída, varios centros han incluido el anticuerpo anti-CD20 en el regimen ICE
(R-ICE) con resultados muy prometedores. Entre éstos destaca un estudio llevado a cabo por
la Dra. Vose en la Universidad de Nebraska, administrando R-ICE de forma ambulatoria a
pacientes con linfoma no Hodking resistente. Así, tras la administración de únicamente 2 ciclos
de R-ICE, se obtuvo una tasa de respuesta global del 70%(14), muy superior a la que se
obtendría con ICE sólo, lo que apoya el empleo de R-ICE en pacientes con linfoma en recaída
y que vayan a ser trasplantados.
Radioinmunoterapia en el linfoma folicular
A pesar de que el rituximab ha supuesto una verdadera revolución en cuanto a la respuesta
alcanzada en los pacientes con linfoma folicular, sigue siendo necesario desarrollar nuevas
terapias que de forma aislada o en combinación supongan un verdadero beneficio en cuanto a
lograr la posible curación definitiva de estos pacientes. Así en los ultimos cinco años se han
desarrollado dos nuevos fármacos que conjugan el anti-CD20 a moléculas radiactivas,
combinando las ventajas del rituximab a las de una radioterapia principalmente focalizada en
el tumor. Estos dos anticuerpos son el 90Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin) y el 131I
tositumomab (Bexxar), éste último comercializado únicamente en Estados Unidos.
Los ensayos clínicos de Fase I llevados a cabo con Zevalin han establecido dos tipos de
efectos secundarios asociados al tratamiento: (1) una toxicidad agúda leve relacionada con la
infusión, la unión del fármaco a células CD20+ circulantes y la posterior destrucción de las
mismas y (2) una toxicidad subagúda traducida en una pancitopenia reversible, debido a la
unión del fármaco a células precursoras hematopoyéticas. Esta toxicidad suele producirse
alrededor del segundo mes tras el tratamiento y se recupera alrededor del tercer mes.
En estudios llevados a cabo en pacientes con linfoma folicular tratados previamente con
quimioterapia sola o combinada a rituximab se obtienen tasas de respuesta de hasta el 80%,
con un 30% de respuestas completas empleando una sola dosis de Zevalín (15,16). Además,
cuando se compara la respuesta al radiofármaco con la respuesta al rituximab en pacientes
que no han sido previamente tratados con el anti-CD20, se observan una tasa de respuesta de
hasta el 80% con Zevalín frente al 56% tras rituximab (16,17). Estos estudios, aunque
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Código de protocolo: FLIDVAX 2006
esperanzadores, y debido a que son todos muy recientes, no permiten de momento establecer
ventajas en cuanto a la supervivencia de los pacientes tratados, por lo que ya estan en marcha
otros estudios que avalen los resultados preliminares ya obtenidos.
Trasplante autólogo en el linfoma folicular
Hoy por hoy, a falta de estudios conclusivos sobre tasas de remisiones duraderas con las
nuevas terapias introducidas recientemente, el trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos (TAPH) ha sido el único abordaje capaz de cambiar la historia natural del
linfoma folicular en un importante número de pacientes. En concreto ya hay numerosos
estudios que comparan favorablemente al trasplante autólogo frente a los más diversos
regímenes de quimioterapia, y en los que de forma muy interesante, el grado histológico del
linfoma no parece influir demasiado en el resultado del trasplante (18). El estudio CUP,
auspiciado por el Grupo Europeo de Trasplante (EBMTR) y llevado a cabo entre 1993 y 1997,
es el único estudio randomizado que ha podido estudiar el papel del trasplante en prolongar
tanto la SLR como la supervivencia global (SG) en pacientes con linfoma folicular en recaida.
Los pacientes tras quimioterapia convencional fueron randomizados en tres grupos: más
qumioterapia, TAPH con producto purgado y TAPH sin purgar. Finalmente, y debido a lo
problemático del reclutamiento los resultados de los pacientes con producto purgado/sin
purgar se analizaron de manera conjunta. Los resultados de SLR y SG a los dos años del
trasplante eran del 55% y 71% respectivamente para los pacientes trasplantados, y de 26% y
46% respectivamente para aquellos que habían recibido tratamiento con quimioterapia
estándar (19).
El TAPH también se ha empleado en linfoma folicular en primera remisión con el fin de
afianzar la respuesta obtenida (20-22), pero a pesar de estos resultados tan consistentes, su
indicación en linfoma folicular no se ha generalizado, probablemente debido a la facilidad de
administración de los nuevos fármacos que adquieren ventaja logística frente a terapias
necesitadas de ingreso hospitalario como el trasplante.
Con el fin de minimizar la posibilidad de recaída tras el trasplante, numerosos investigadores
están incorporando el uso del anticuerpo monoclonal anti-CD20 marcado o no con 131I
(tositumomab) o 90Y (ibritumomab tiuxetan), en los regímenes de acondicionamiento pre-
trasplante (23-26). Si nos centramos en aquellos estudios llevados a cabo con 90Y-ibritumomab
tiuxetan (ya que, como hemos mencionado, el 131I no se encuentra comercializado en Europa)
sus resultados son muy esperanzadores, y a pesar de que son estudios muy recientes, a los
dos años del trasplante la supervivencia libre de progresión oscila entre el 47% (26) y el 78%
(25). A falta de las conclusiones de estos estudios, si se analizan los resultados del grupo de
Seattle comparando su esquema clásico de acondicionameinto versus el acondicionamiento
incluyendo tositumomab, encontramos mejores respuestas y menos toxicidad en el grupo que
ha recibido la radioinmunoterapia (27).
Por otro lado, un último mecanismo que podría resultar eficaz de cara a evitar las recurrencias
post-trasplante es el empleo más extenso de la inmunoterapia, ya que es conocido que su
eficacia se ve incrementada en situaciones de enfermedad mínima residual. Sin embargo, en
la actualidad en este campo los tratamientos son practicamente anecdóticos y se basan
fundamentalmente en el empleo nuevamente del monoclonal anti-CD20 o de IL-2 (28).
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Código de protocolo: FLIDVAX 2006
Antecedentes de la vacunación idiotipica
La inmunoglobulina (Ig) es una molécula cuya unidad monomérica está compuesta de dos
cadenas pesadas y dos cadenas ligeras idénticas entre sí, cada una provista de regiones
variables altamente específicas. Las regiones variables de la cadena pesada y ligera se
combinan de tal manera que forman un único sitio para el reconocimiento antigénico, propio de
cada Ig. Estas regiones variables contienen determinantes antigénicos o idiotopos. Se
denomina idiotipo (Id) al conjunto de los idiotopos de cada Ig en cuestión.
Todas las aproximaciones en el campo de la vacunación idiotípica se originan en una idea
relativamente simple, como es que el idiotipo que contiene la Ig sintetizada y expuesta en las
células B neoplásicas del LF es además un antígeno tumor-específico. Esta proteína
básicamente se comporta como un anticuerpo monoclonal que, en cuanto a proteína,
representa a la vez un antígeno que ha fallado en la estimulación del sistema inmune del
paciente para activarlo contra el clon tumoral que lo lleva. Por tanto, los dos principales pasos
a realizar en una estrategia de inmunoterapia activa que conduce a la producción de vacunas
idiotípicas son en primer lugar, purificar el idiotipo y después transformarlo en un inmunógeno
lo suficientemente potente como para ser empleado con intención terapéutica.
Desde que comenzó la investigación sobre vacunas idiotípicas, el linfoma folicular (LF) se ha
mostrado como la diana más clara para estas estrategias de inmunoterapia activa. En el LF la
Ig que contiene el Id debe de ser aislada desde el clon tumoral que constituye su limitada y
única fuente original. Sin embargo y a pesar de la relativa dificultad de obtener el Id de las
células del LF, la buena situación clínica que típicamente caracteriza a estos pacientes, hacen
de esta enfermedad el terreno idóneo para el desarrollo clínico de vacunas anti-Id. Otro punto
fuerte en favor del LF es que aunque sea esencialmente incurable, esta enfermedad se
caracteriza habitualmente por su larga supervivencia independientemente del tratamiento
elegido. Este hecho puede ser considerado como un arma de doble filo: por una parte nos
permite tener mucho tiempo para la costosa labor de producir una vacuna específica del tumor
y del paciente, pero por otra parte se necesita mucho tiempo para que se puedan obtener
conclusiones definitivas sobre la eficacia de cualquier tratamiento en términos de
supervivencia.
La producción de la proteína soluble para la vacuna idiotípica se ha basado durante mucho
tiempo en técnicas de fusión celular y generación de hibridomas, que permite la generación in
vitro exactamente del mismo idiotipo tumor específico que contiene la Ig que se expone en el
clon de células de LF. La suspensión de células individuales que se obtiene de una muestra
de nódulo linfático, por definición, contiene una población residual de linfocitos B normales que
“contamina” la “pureza” del clon de células tumorales. Para estar seguros de que el idiotipo del
hibridoma seleccionado sea completamente idéntico al que se asocia al tumor, todos los
hibridomas tienen que ser testados por medio de identificación mediante PCR del CDR3 de la
cadena pesada de la Ig. Una vez que el sobrenadante obtenido del cultivo del hibridoma ha
producido la cantidad deseada del Id purificado, éste tiene que ser transformado en algo más
inmunogénico que lo que típicamente está en su forma natural. Para ello se conjuga con
“Keyhole limpet hemocyanin” (KLH), un transportador altamente inmunogénico.
Más recientemente, se ha desarrollado un método recombinante para producir el mismo AET
posiblemente a mayor escala. Este método se basa en técnicas de biología molecular y en
particular, en un proceso que consiste en tres pasos fundamentales: amplificación mediante
PCR de la secuencia nucleotídica del Id; clonaje de dicha secuencia en vectores plasmídicos;
y finalmente transfección del vector que contiene la secuencia nucleotídica del gen del Id en
células de mamíferos. Estas células de mamíferos podrían representar una fuente adecuada y
estable de la Ig que contiene el Id tumor y paciente-específico.
La asociación de un adyuvante inmunológico con la vacuna idiotípica (Id-KLH) en forma de
proteína soluble también ha mostrado ser potencialmente decisivo. Hasta la fecha, el factor
estimulante de colonias granulomonocíticas (GM-CSF) parece ser posiblemente el mejor de
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Código de protocolo: FLIDVAX 2006
los adyuvantes testados tanto en ensayos en animales como en humanos, probablemente
debido a su capacidad in vivo para reclutar células dendríticas al lugar de la inyección de la
vacuna.
Antecedentes de la vacunación idiotípica en humanos
Los primeros esfuerzos para explotar en una situación preclínica el Id tumor-específico como
antígeno diana fueron llevados a cabo en 1975 en mieloma múltiple (29) y en 1982 en linfoma
folicular (30). En cuanto al tratamiento de pacientes afectos de este tipo de tumores, ha sido
necesario que pasaran más de 20 años para que primero la Universidad de Stanford y poco
después el National Cancer Institute desarrollaran estudios destinados a valorar el impacto
terapéutico real de este tipo de vacunas en pacientes con linfoma, habiendo demostrado que
las vacunas idiotípicas pueden inducir respuestas inmunes humorales y celulares capaces de
combatir la enfermedad con mínimos efectos secundarios.
En la siguiente figura (figura 1) se detalla el esquema de tratamiento de todos los estudios
clínicos publicados hasta la fecha y que emplean vacuna idiotípica en pacientes afectos de
linfoma folicular. En todos ellos, a pesar de que el esquema de tratamiento varia
significativamente, la formulación de la vacuna se ha mantenido idéntica. Así todos ellos
emplearon la vacuna idiotípica en dosis de 0.5 mg de idiotipo conjugado a 0.5 mg de KLH a
una concentración final de 1 mg/ml, de tal manera que los pacientes recibían finalmente 1 ml
de conjugado inyectado de manera subcutánea.
1 sem
Kwak LW et al.
N Engl J Med 1992
Id-KLH
1 sem
Hsu FJ et al.
Blood 1997
Id-KLH
1 mes 2 meses
Bendandi M et al.
Nat Med 1999
Id-KLH
1 mes
Barrios Y et al.
Haematologica 2002
Id-KLH
Figura 1: Esquema terapéutico de los ensayos clínicos empleando vacunación anti-Id en LNH 10
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
En 1992, Kwak et al fueron los primeros en demostrar en siete de nueve pacientes con LF en
situación de respuesta completa (RC) o con evidencia de enfermedad persistente después de
quimioterapia, que la vacuna idiotípica era capaz de inducir una respuesta inmune específica
frente al Id (31). En este trabajo, la eficacia de la vacuna idiotípica fue demostrada sólo en
términos de respuesta humoral (una evaluación completa de la respuesta celular estaba fuera
de los objetivos del estudio). En cualquier caso, proporcionó la primera prueba formal de que
los humanos podían ser inmunizados contra un antígeno derivado de su propio tumor. Unos
años más tarde, el mismo grupo tras ampliar el número de pacientes incluidos en el estudio
piloto mencionado, informó del seguimiento a largo plazo de 41 pacientes tratados con la
misma formulación de vacuna idiotípica (32). Los resultados proporcionaron la primera
sensación de que la vacuna idiotípica podría tener un impacto real en la evolución de la
mayoría de los pacientes que experimentan algún tipo de respuesta inmune específica frente
al Id tumoral inducida por la vacuna. Con el fin de determinar cual era la mejor formulación del
adyuvante a emplear, este grupo estableció tres grupos de pacientes: los 9 primeros,
procedentes del estudio piloto previo, recibieron adyuvante incompleto (SAF-1 compuesto por
plurónico L-121, squalano y tween 80 en PBS), otros 9 recibieron un adyuvante completo
(SAF-1 y treonil-muramil-dipéptido), y por último, los 23 pacientes restantes recibieron
adyuvante completo a la máxima dosis tolerada. Finalmente, dado que no se demostraron
diferencias en cuanto a respuesta inmune entre el grupo de adyuvante incompleto y el de
adyuvante completo, los resultados fueron analizados de manera conjunta. Como se
esperaba, en los 41 pacientes vacunados con la vacuna formulada con su propio Id tumor-
específico conjugado con KLH + SAF-1 se indujo una respuesta inmune específica frente a
KLH. Mucho más destacable, 20 de ellos también mostraron una respuesta inmune humoral o
celular en términos de proliferación específica frente al Id. El mayor problema no resuelto en
este campo es que no se ha encontrado ningún procedimiento para predecir que candidatos
desarrollarán con mayor probabilidad una respuesta inmune específica frente al Id. Desde un
punto de vista clínico, en la mayoría de los pacientes que habían sido inmunizados en RC y
que desarrollaron una respuesta inmune tumor-específica se obtuvieron largas supervivencias
libres de enfermedad, mientras que en la mayoría de los que fallaron en el desarrollo de una
respuesta específica contra el idiotipo, aunque también hubieran sido vacunados en RC, no.
Además, los pocos casos de regresiones tumorales registradas en pacientes que tenían
evidencia de enfermedad en el momento de la inmunización parecían depender de la
inducción por la vacuna de una respuesta inmune específica frente al Id. La comparación de
los resultados de los pacientes que responden inmunológicamente con los que no responden
demuestra diferencias estadísticamente significativas entre ambos en términos de
supervivencia global y tiempo libre de progresión entre los pacientes vacunados en primera
RC. Lo mismo pudo ser mostrado en cuanto al tiempo libre de progresión entre pacientes
vacunados sin evidencia de enfermedad y aquellos que habían sido inmunizados con
enfermedad evidente.
Globalmente estos resultados sugieren que las estrategias de inmunoterapia basadas en la
vacunación idiotípica para el LF humano pueden resultar beneficiosas para los pacientes que
la reciben en RC. Sin embargo, al no haberse podido excluir que los pacientes que no
respondían a la vacuna fueran también los que presentaban mayor carga de enfermedad
activa o residual, estos datos no sirvieron como prueba de eficacia clínica.
Aún más llamativos fueron los resultados de un estudio publicado por Bendandi et al en 25
pacientes afectos de linfoma folicular y vacunados con Id-KLH y GM-CSF en primera RC (33).
Es notable que con un seguimiento de aproximadamente 3-6 años, 19 de 22 pacientes
inmunizados mantenían su primera RC. La respuesta inmune celular y humoral inducida por la
vacuna fueron documentadas in vitro en 19/22 y en 16/22 pacientes respectivamente.
Además, todas estas respuestas fueron específicas frente al tumor y al Id. Sin embargo, el
hallazgo más notable de este estudio es la demostración formal, en 9 de 12 pacientes
evaluables, de remisiones moleculares duraderas inducidas por la vacuna, determinadas por
11
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
la monitorización de la t(14;18) y el reordenamiento bcl-2 mediante PCR. Lo que se traduce en
que células tumorales que habían resistido a la quimioterapia fueron finalmente destruidas por
el sistema inmune activado tras la vacunación idiotípica.
Ya en nuestro país, el grupo de la Clínica Puerta de Hierro publicó hace unos años los
resultados de 9 pacientes afectos de LF tratados con la vacuna anti-Id. Los seis primeros
incluidos fueron tratados con SAF-1 como adyuvante, mientras que los tres posteriores
recibieron GM-CSF. Todos los pacientes completaron el calendario vacunal y la toxicidad
consistió fundamentalmente en reacciones localizadas en el sitio de inyección. Ninguno de los
pacientes experimentó progresión de la enfermedad durante un periodo de seguimiento de 40
meses y en dos de ellos se llegaron a observar incluso regresiones tumorales. En 8/9
pacientes fue posible hallar una respuesta humoral Id-específica y nuevamente en 3/5 llegaron
a desaparecer las células portadoras del gen bcl-2 reordenado, determinado por PCR (34).
Por último, nuevamente el grupo del Dr. Levy en Stanford acaba de publicar un análisis
retrospectivo de 136 pacientes vacunados, en los que se demuestra que aquellos pacientes en
los que se inducen respuestas humorales Id-específicas presentan supervivencias libres de
recaída más largas que aquellos que no responden inmunológicamente, sin embrago también
han observado largos supervivientes entre los que no responden inmunológicamente
definitivas (35), por lo que parecen necesarios más estudios para poder extraer conclusiones
definitivas.
Experiencia de nuestro centro empleando la vacunación idiotípica
Fuera de los Estados Unidos, nuestro grupo lidera en Europa la aplicación de la vacunación
idiotípica a pacientes con neoplasias hematológicas de extirpe B. En este sentido, iniciamos
hace aproximadamente cinco años un protocolo asistencial de vacunación idiotípica en
pacientes con LF en primera recaída (FLIDVAX), es decir, en pacientes con peor pronóstico
que los tratados al diagnóstico y para los que es probable que sea necesario mucho menos
seguimiento para establecer si la vacuna puede realmente conseguir algun beneficio clínico.
En la siguiente figura (figura 2) se detalla el esquema de vacunación aplicado en nuestro
centro:
Figura 2: Diseño protocolo FLIDVAX
El diseño de nuestro estudio, encaminado a intentar demostrar si la vacunación idiotípica
cambiaba de alguna manera la historia natural del linfoma folicular, estába basado en un
hecho ya conocido, como es que la segunda respuesta completa tras quimioterapia tipo CHOP
tiene una duración mediana de 13 meses (36). Así, con un calendario vacunal lo
12
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
suficientemente prolongado y si la vacuna no funciona, al menos un 50% de los pacientes
deberían recaer a pesar de responder inmunológicamente. Con este esquema de
vacunaciones se comprobaría si la vacuna es capaz o no de proporcionar beneficio clínico.
Así, de manera previa a la vacunación, los pacientes recibían tratamiento quimioterápico
estándar (CHOP o CHOP-like) debiendo esperar un mínimo de tres meses desde que
completaban el tratamiento hasta el momento de la vacunación con el fin de que el sistema
inmune se recuperara. Una vez iniciada la misma, se administrarían un total de 10 vacunas a
lo largo de aproximadamente 24-30 meses.
Hasta la actualidad se han incluido en el estudio 33 pacientes procedentes de centros
hospitalarios de toda España, y al observar los resultados clínicos y de respuesta inmune de
los pacientes vacunados, podemos afirmar que dicha metodología consigue beneficio clínico
en una enfermedad de evolución lenta pero que, con los tratamientos habituales de
quimioterapia, sigue incurable. Es decir, la vacunación idiotípica de estos pacientes ha
conseguido cambiar la historia natural del linfoma folicular en aquellos pacientes que han
respondido a la vacuna. En concreto, 25 de los 33 pacientes incluidos ya han finalizado el
calendario vacunal establecido, habiendo podido demostrar que todos aquellos pacientes que
responden inmunológicamente a la vacuna (20/25) tienen una segunda remisión completa de
duración superior a la esperable con quimioterapia sola. Además, en aquellos pacientes con
suficiente seguimiento, la duración de esta segunda remisión completa supera ya a la de la
primera remisión. En nuestra serie, únicamente cinco pacientes no montaron respuesta
inmune alguna frente a la vacuna, comportándose en su evolución clínica como un linfoma
folicular “clásico” al que no se hubiera vacunado, ya que recayeron durante la vacunación, y la
duración de esta segunda remisión fue, como se espera en un LF, inferior a la de su primera
remisión (37).
En el siguiente gráfico (Figura 3) se detalla la curva de supervivencia libre de recaída de todos
los pacientes vacunados, comparándola con la curva que siguieron en su primera remisión
completa. Se observa claramente que los resultados que se obtienen tras la vacunación
idiotípica, cuando se consigue la efectiva inmunización del paciente, son mejores que los
obtenidos con quimioterapia sola y nos alientan a continuar por este camino, ahora intentando
llegar a la posible curación de al menos una proporción de pacientes con linfoma folicular.
1,0
,8
,6
Probabilidad
Log Rank 1 año.
Funciones hepática, renal y cardiaca normales.
Edad 18 años y 65 años.
Estado general ambulatorio ( 2 en la escala de ECOG - véase el APÉNDICE E-).
16
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
Consentimiento informado por escrito previo a la inclusión en el estudio.
Criterios de exclusión del estudio
Los pacientes con cualquiera de los siguientes casos, se excluirán de la entrada en el
estudio:
Transformación a linfoma agresivo (secundario a un LF de bajo grado).
Linfoma folicular de grado 3b.
Presencia de historia de enfermedad del SNC (o bien linfoma del SNC o meningitis
linfomatosa).
Pacientes que toman regularmente corticosteroides durante al menos las últimas 4
semanas, a menos que se administren a una dosis equivalente a 20 mg/día de
prednisona.
Pacientes con cánceres anteriores o concomitantes, excepto cáncer de piel distinto al
melanoma o cáncer de cuello uterino adecuadamente tratado in situ.
Función renal deficiente: Creatinina sérica > 2,0 mg/dl (197 mol/L),
Función hepática deficiente: bilirrubina total > 2,0 mg/dl (34 mol/L), AST (SGOT) > 3 x el
límite superior normal, a menos que estas anomalías estén relacionadas con el linfoma.
Infección conocida por VIH o infección activa por VHB o VHC 4 semanas en el registro.
Enfermedades subyacentes graves, que podrían afectar a la capacidad del paciente para
participar en el estudio (por ejemplo, infección en curso, diabetes mellitus no controlada,
úlceras gástricas, enfermedad autoinmune activa). Queda al criterio del investigador.
Esperanza de vida 60 frente a 60)
2. Estadio de Ann Arbor (III – IV frente a I – II)
3. Nivel de hemoglobina ( 4 frente a 4)
5. Nivel de LDH sérica (> normal frente a normal)
Se definieron tres grupos de riesgo:
1. RIESGO BAJO (0 – 1 factor adverso)
2. RIESGO INTERMEDIO (2 factores adversos)
3. RIESGO POBRE ( 3 factores adversos)
Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, White J, Armitage JO, Arranz-Saez R, Au WY, Bellei M,
Brice P, Caballero D, Coiffier B, Conde García E, Doyen C, Federico M, Fisher RI, Garcia-
Conde JF, Guglielmi C, Hagenbeek A, Haioun C, LeBlanc M, Lister AT, López-Guillermo A, Mc
Laughlin P; Milpied N, Morel P, Mounier N, Proctor SJ, Rohatiner A, Smith P, Soubeyran P, Tilly
H, Vitolo U, Zinzani PL, Zucca E, Montserrat E. Follicullar lymphoma internacional prognostic
index. Blood 2004;104:1258-65.
32
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
APÉNDICE C :
ESTADIOS DE ANN ARBOR
Estadio I: Participación de una única región del ganglio linfático.
IE: Participación localizada de un único órgano o sitio extralinfático.
Estadio II: Participación de dos regiones de ganglio linfático en el mismo lado del
diafragma.
IIE: Participación localizada de un único órgano o sitio extralinfático asociado y sus
ganglios linfáticos regionales con o sin otras regiones de ganglio linfático en el
mismo lado del diafragma.
Estadio III: Participación de regiones de ganglio linfático en ambos lados del
diafragma.
IIIE: Participación de regiones de ganglio linfático en ambos lados del diafragma
acompañada por participación localizada de un órgano o sitio extralinfático.
IIIS: Participación de regiones de ganglio linfático en ambos lados del diafragma
acompañada por participación del bazo*.
IIIS + E: Ambos IIIS + IIIE *.
(*De mención, en FLIPI, la participación del bazo se clasifica como estadio IV)
Estadio IV: Participación diseminada (multifocal) de 1 o más sitios extralinfáticos
con o sin la participación asociada del ganglio linfático o participación de un órgano
extralinfático aislado con participación ganglionar distante (no regional).
IVE: Aparición de tumores linfáticos extraganglionares en tejidos separados de, pero
próximos a, los principales agregados linfáticos.
33
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
APÉNDICE D:
CRITERIOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA EN LINFOMA NO
HODGKIN
Respuesta completa (RC)
Una respuesta completa requiere lo siguiente:
La desaparición completa de cualquier evidencia radiográfica, PET y clínica
detectable de enfermedad y desaparición de cualquier síntoma relacionado con la
enfermedad si estaban presentes antes del tratamiento, y la normalización de esas
anomalías bioquímicas [por ejemplo, lactato deshidrogenasa (LDH)] que pueden
asignarse indudablemente a LNH.
Todos los ganglios linfáticos y masas ganglionares deben experimentar una
regresión hasta su tamaño normal ( 1,5 cm en su diámetro transversal mayor para los
ganglios 1,5 cm antes del tratamiento). Los ganglios implicados anteriormente que
tuviesen de 1,1 a 1,5 cm en su diámetro transversal mayor antes del tratamiento,
deben haber disminuido hasta 1.000
neutrófilos/mm3 durante 3 días.
38
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
APENDICE H:
EVALUACIÓN RESPUESTA INMUNOLÓGICA A LAS VACUNACIONES
RESPUESTA INMUNE CELULAR
Tipo de muestra Células diana
Ensayo
Células efectoras Estímulo (si procede)
Id-autólogo
Proliferación Id-control
CMN del paciente Pre-vacunación
(Incorporación de 3 H-Timidina) KLH
Sin estímulo
Id-autólogo
Producción de citoquinas Id-control
CMN del paciente Pre-vacunación
(ELISA IFN, TNF) KLH
Sin estímulo Células tumorales del
Id-autólogo paciente
Producción de citoquinas Id-control
CMN del paciente Post-vacunación
(ELISPOT IFN) KLH
Sin estímulo
Id-autólogo
Citotoxicidad Id-control
CMN del paciente Pre-vacunación
(Liberación de 51Cr) KLH
Sin estímulo
RESPUESTA INMUNE HUMORAL
Ensayo Tipo de muestra Anticuerpo primario
Placas con Id-autólogo
Anti-Idiotipo Suero pre-vacuna
Detección de Placas con Id-control
anticuerpos
(ELISA)
Anti-KLH Suero pre-vacuna Placas con KLH
39
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
APENDICE I:
EVALUACIÓN ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL
Monitorización Monitorización
Identificación de la secuencia
Muestra (punto de corte de la traslocación) cualitativa cuantitativa
(presencia/ausencia) (Cuantifiación absoluta)
PCR con distintos juegos de
Tumor primers
PCR con primers
Sangre concretos PCR en tiempo real
40
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
APENDICE J:
HOJA DE INFORMACION AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
TITULO DEL ESTUDIO
FLIDVAX 2006
Vacuna idiotípica para el tratamiento de linfomas foliculares
en recaída o progresión
Invitación a participar en el estudio
Hoy, se le va a invitar a participar en este proyecto de investigación después de darle
una información completa sobre el estudio. Depende de usted si decide participar o no
en este estudio. Le rogamos lea este formulario de consentimiento informado por
completo y tómese su tiempo para llegar a su decisión. Le animamos a hablar con su
médico, su familia y/o sus amigos antes de decidir.
Introducción
Existen varias razones por las cuales se está realizando esta investigación:
Como sabe, usted padece una linfoma folicular que ha recaído o progresado tras
una primera línea de tratamiento. Basándonos en la experiencia previa de otros
centros y en la nuestra propia, la vacuna idiotípica administrada en situación de
remisión completa de la enfermedad podría retrasar o incluso eliminar la
posibilidad de que apareciera una nueva recaída del linfoma.
Los linfocitos tumorales del linfoma folicular poseen en su membrana una proteína
con unas características concretas que se denomina idiotipo. Cada linfoma
expresa un idiotipo diferente que es como la huella específica de las células
malignas. El fundamento de la vacuna idiotípica es precisamente que el idiotipo es
específico de la enfermedad y de cada paciente. Por lo tanto, si educamos al
sistema inmune a reconocer ese idiotipo y actuar contra las células que expresan y
producen ese idiotipo, podríamos eliminar las células malignas.
Con el fin de producir las vacunas, es necesario extraer el ganglio linfático enfermo
mediante cirugía. Una vez extraído, usted recibirá el tratamiento necesario para
llegar a una remisión completa de su enfermedad y durante este tiempo, nosotros
intentaremos producir las vacunas idiotípicas específicas para su linfoma.
Descripción de la investigación
Una vez extraído el ganglio enfermo, nosotros iniciaremos los procesos necesarios
para producir las vacunas idiotípicas a partir de las células de su linfoma. Debe
saber que aproximadamente en un 85% de los casos llegamos a la producción de
las vacunas, pero hay un 15% de ocasiones en las que no es posible llegar a
producirlas por causas posiblemente debidas a la propia biología de las células
41
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
tumorales. Por tanto, existe la posibilidad de que finalmente no pueda recibir las
vacunas, sin que esto modifique el tratamiento previsto para llegar a una remisión
completa de su enfermedad.
Una vez obtenido el idiotipo de sus células tumorales, lo uniremos a un agente
inmunógeno conocido como KLH cuya misión es estimular la respuesta inmune. La
vacuna se administra de forma subcutánea en el brazo. De forma concurrente con
la vacuna le administraremos el GM-CSF (factor estimulador de las células
granulomonociticas) con la intención de favorecer la respuesta inmune. Además el
GM-CSF se administrará también los tres días posteriores a la vacunación en el
mismo sitio donde se inyectó la vacuna propiamente dicha.
Si Usted es candidato a recibir la vacuna y participar en el estudio, tras haber
recibido todo el tratamiento necesario para llegar a una remisión completa de su
enfermedad y con su sistema inmune totalmente recuperado recibirá un mínimo de
10 vacunas. En el caso de que sea posible producir más de 10 vacunas,
continuaremos administrando vacunas trimestrales hasta agotarlas o hasta la
recaída de la enfermedad, si es que se produjera ántes. Durante todo el tiempo
que dure la vacunación, coincidiendo con el día de administración de la vacuna,
obtendremos muestras de sangre con la intención de determinar si efectivamente
su sistema inmunológico ha desarrollado una respuesta contra las células
tumorales. Estas muestras se almacenarán congeladas y se analizarán
puntualmente de manera conjunta. Los gastos derivados de su análisis correrán
integramente a cargo del equipo investigador y los resultados obtenidos no
influirán de manera alguna en la vacunación que usted reciba.
Antes de iniciar las vacunaciones se le realizarán pruebas analíticas, de imagen, y
una biopsia ósea con el fin de comprobar el estado de remisión completa de la
enfermedad. Estas pruebas se repetirán a intervalos tanto durante el tiempo que
reciba el tratamiento con la vacuna como de forma posterior.
Por último, debe conocer que su médico puede decidir retirarle del estudio si su
enfermedad recidiva a pesar de las vacunaciones o si surge nueva información
sobre otros tratamientos más eficaces para usted.
Descripción de los riesgos previsibles y las molestias
En nuestro centro más de 40 pacientes han sido tratados ya mediante la utilización
de vacunas idiotípicas anti-idiotipo. Estos pacientes estaban también
diagnosticados de linfoma folicular. La gran mayoría de los pacientes en los que su
sistema inmune respondía a las vacunaciones y se mantenía esta respuesta
(aproximadamente un 80% del total) no ha vuelto a recaer de la enfermedad
El tratamiento con vacunas idiotípicas no produce efectos secundarios
significativos. El tratamiento con GM-CSF puede producirle, aunque muy
raramente, fiebre o malestar general de intensidad leve.
Beneficios esperados
No podemos garantizar que usted sacará beneficio de su participación en este
estudio, aunque tenemos la razonable certeza científica de que su participación en
este estudio le proporcionará una posibilidad al menos igual a la que podría
esperar únicamente con el tratamiento quimioterápico que tiene previsto recibir. En
cualquier caso, la información que se obtenga en este estudio beneficiará
indudablemente en el futuro a otros pacientes con linfoma folicular.
42
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
Condiciones para la retirada
Su participación en este estudio es completamente voluntaria y se le dará el tiempo
adecuado para decidir si quiere o no participar. Tiene plena libertad en todo
momento para decidir que no quiere seguir participando en el estudio, sin tener
que dar explicación alguna. Su retirada del estudio no afectará de ninguna manera
a su posterior tratamiento ni a su relación con su médico o con el personal del
hospital.
Información adicional
El estudio supone la recogida de datos contenidos en su historial médico y que
están relacionados con su enfermedad. Es muy importante que la información
recogida sea correcta y, de vez en cuando, puede verificarse con su historial
médico. Personas debidamente autorizadas (personal del Grupo, representantes
de una autoridad sanitaria nacional y/o extranjera) pueden tener acceso a su
historial médico. Toda la información será estrictamente confidencial y su identidad
nunca será revelada. Usted tiene el derecho de acceder a esta información en todo
momento.
Este protocolo de investigación ha sido presentado a un comité ético cuya misión
es verificar todas las condiciones para su seguridad y que se respeten sus
derechos. La aprobación de esta investigación ha sido dada por el Comité Ético de
con fecha de .
Personas de contacto
En caso de cualquier problema o si tiene cualquier pregunta, su médico tendrá el
gusto de contestarle y usted puede ponerse en contacto con él como sigue:
Hospital:
Teléfono:
Si usted da su consentimiento de participación en este estudio, se le proporcionará
un número de teléfono en el hospital mediante el cual puede ponerse en contacto a
cualquier hora si se siente enfermo o si tiene más preguntas. Se le informará
también a su médico de cabecera de su participación en este estudio y lo que esto
implica, si usted está de acuerdo.
Por favor, tómese su tiempo para deliberar esta información y no dude en hacer más
preguntas a su médico si cualquier cosa no está clara. Tiene el derecho de guardar
una copia de este documento después de firmarlo usted y su médico.
43
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
Clínica Universitaria Teléfonos:
Central 948/ 25 54 00
Fax 948/ 29 65 00
Facultad de Medicina Apartado, 4209
Universidad de Navarra 31080 PAMPLONA (España)
_________
Servicio de Hematología
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA
PRODUCCIÓN DE VACUNA IDIOTÍPICA
PARA LINFOMA FOLICULAR EN PRIMERA RECAÍDA O PROGRESIÓN
D/Dña._____________________________________________ , DNI _____________
DECLARO QUE:
Por parte de el/la médico especialista en Hematología:
Dr(a) _____________________________________________________________, en
presencia del testigo D/Dña_______________________________________________
(DNI____________), se me comunica la posibilidad de iniciar la producción de una
vacuna idiotípica autóloga para el tratamiento del linfoma que padezco y se me explica
que para ello es necesario extraer el ganglio linfático enfermo mediante una
intervención quirúrgica.
Además, se me explica que el hecho de iniciar la producción no garantiza que llegue a
concluirse con éxito, ya que en aproximadamente un 15% de los casos no es posible
llegar a producir las vacunas por causas posiblemente debidas a la propia biología de
las células tumorales. En cualquier caso, la no producción de la vacuna no modificará
el tratamiento quimioterápico previsto para mi enfermedad.
Firma del paciente Firma del testigo
Fecha
44
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
Clínica Universitaria Teléfonos:
Central 948/ 25 54 00
Fax 948/ 29 65 00
Facultad de Medicina Apartado, 4209
Universidad de Navarra 31080 PAMPLONA (España)
_________
Servicio de Hematología
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL TRATAMIENTO DE
LINFOMA FOLICULAR EN PRIMERA RECAÍDA O PROGRESIÓN
CON VACUNA IDIOTIPICA
D/Dña._____________________________________________ , DNI _____________
DECLARO QUE:
Por parte de el/la médico especialista en Hematología:
Dr(a) _____________________________________________________________ , en
presencia del testigo D/Dña_______________________________________________
(DNI____________), se me comunica la posibilidad de recibir tratamiento con vacuna
idiotípica autóloga para el tratamiento del linfoma que padezco.
Se me informa del tipo de tratamiento que es, de su mecanismo de acción, de los
riesgos y beneficios que puedo obtener y de la alternativa de otros tipos de
tratamiento.
Soy consciente de que este tratamiento no es de uso general, que su utilidad no está
aún establecida y que puede tener algún efecto adverso no descrito anteriormente.
Asumo su utilización buscando un beneficio para el tratamiento de mi enfermedad.
Recibir las vacunas es algo voluntario y puedo renunciar a su administración en el
momento que estime adecuado.
Firma del paciente Firma del testigo
Fecha
45
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
Clínica Universitaria Teléfonos:
Central 948/ 25 54 00
Fax 948/ 29 65 00
Facultad de Medicina Apartado, 4209
Universidad de Navarra 31080 PAMPLONA (España)
_________
Servicio de Hematología
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA EL EMPLEO DE MUESTRAS
DESTINADAS A LA INVESTIGACIÓN
D/Dña._____________________________________________ , DNI __________
DECLARO QUE:
Por parte de el/la médico especialista en Hematología:
Dr(a) ___________________________________________________________ , en
presencia del testigo D/Dña______________________________________________
(DNI____________), se me comunica la posibilidad de las muestras de sangre que se
me extraerán habitualmente ántes de cada vacunación, puedan utilizarse para la
investigación (en concreto, para los estudios de respuesta inmune y molecular
mencionados en el protocolo). Sin que esto interfiera de ninguna manera en la
vacunación en sí.
Firma del paciente Firma del testigo
Fecha
46
Código de protocolo: FLIDVAX 2006
APENDICE K:
MEMORIA ECONÓMICA DE LA MONITORIZACIÓN DE RESPUESTA
INMUNE Y DE ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL DE LOS PACIENTES EN
ESTUDIO
El presupuesto se ha calculado para cada determinación de cada paciente. Así el presupuesto
final será el que resulte de multiplicar los 100 pacientes que se prevé incluir teniendo en cuenta
que en cada uno de ellos está previsto realizar 13 determinaciones.
Tal y como se ha mencionado en el protocolo, todos los estudios de monitorización de la
respuesta inmune y de la respuesta molecular del paciente correrán a cargo del equipo
investigador.
Presupuesto Monitorización Respuesta Inmune Celular Euros
- Plástico de cultivo (Frascos y placas, pipetas, puntas)......................................................7
- Medio de cultivo.................................................................................................................5
- Kit de ELISPOT anti IFN..................................................................................................20
- Kit de ELISA anti IFN.......................................................................................................13
- Kit de ELISA anti TNF.....................................................................................................13
- Isótopos radiactivos (cromo, timidina tritiada)...................................................................45
Subtotal...................................................................................................................103
Presupuesto Monitorización Respuesta Inmune Humoral Euros
- Plástico de cultivo (Frascos y placas, pipetas, puntas)......................................................3
- Anticuerpos ELISA anti Id..................................................................................................4
- Anticuerpos ELISA anti KLH..............................................................................................4
Subtotal....................................................................................................................11
Presupuesto Monitorización Enfermedad Mínima Residual Euros
- Extracción ADN mediante kit..............................................................................................6
- PCR cualitativa...................................................................................................................6
- PCR en tiempo real (primers y sonda TaqMan, tubos y tapas ópticos, Master mix)........60
Subtotal....................................................................................................................72
47