Leptina

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					Leptina. Su papel en la obesidad
Autor Julio C. Montero. 2006.
La identificación de la leptina y de sus acciones ha revolucionado conceptos sobre la
regulación de la composición corporal, las reservas de energia y las manifestaciones
clinicas asociadas a enfermedades de la nutrición. Vale por ello una introducción a su
papel fisiológico ya que la obesidad fue vista de manera diferente antes y despues del
aislamiento de la leptina.
Debido a que el suministro de leptina a ratones ob/ob corrigió su obesidad se pensó que
se habia conseguido aislar la “hormona de la delgadez” ( leptos = delgado).Sin embargo
la sustancia aislada era mas bien una “hormona de obesidad” debido a que su función
fisiológica es más bien resguardar la composición corporal que prevenir la obesidad.
Posiblemente el papel primario de la leptina sea indicar si los depósitos de energía son
suficientes, especialmente para el crecimiento y la reproducción. Esta función de
adecuación se refleja en que la disminución de la concentración plasmática de leptina,
resulta en hiperfagia, disminución del gasto energético e infertilidad. Rosembaum M, Leibel
R and Hirsch J.Obesity. N Eng J Med 1997;337:396-407.
El principal productor de leptina es el tejido adiposo en función de su masa por lo que
en épocas de bajo ingreso energético los depósitos adiposos se reducen y con ello la
leptina circulante, igual que tras la lipectomia o liposucción. Rosenbaum M, Leibel R and
Hirsch J. Obesity. N Eng J Med 1997;337:396-407. La disminución de la leptina produce
hiperfagia, hipometabolismo, menor fertilidad mecanismos que tienen a depositar
grasas y economizar energia, que tambien aparecen en los rarisimos casos de
leptinodeficiencia y en los muy frecuentes de leptinoresistencia Rosembaun M and
Leibel RL. The role of leptin in human physiology. NEJM 1999;341:913-915.
confirmando que una función central de la leptina es la adaptación a y la corrección de
los déficits energéticos. Uno de los mecanismos más destacados para esta función
adaptativa reside en que el sistema leptina-receptor-postrecepción es más sensible ante
el descenso de leptina que ante su aumento, lo que en terminos absolutos o relativos
tiene el significado biológico de leptinoresistencia que en gran parte es la responsable
de la tendencia a la recuperación del peso, especialmente tras la pérdida intencional.
La leptinoresistencia amortigua los efectos del aumento de la leptina convirtiendose en
un mecanismo proobesogénico al posibilitar la sobrealimentación aun ante la ganancia
de peso y la obesidad. La leptino resistencia es la “anormalidad” más común que afecta
las funciones de la leptina.


La leptina es una proteina de 167 aminoácidos cuyo gen productor, el gen ob, fue
clonado en 1994. Zhang YR, Proenca M, Maffei M, Barone L, Leopold and Friedman J.
Positional cloning of the mouse obese gene and its human homolog. Nature
1994;372:425-432.
La mutación del gen ob determina la falta absoluta de leptina como sucede en el ratón
ob/ob y en humanos que desarrollan hiperfagia, obesidad, hiperinsulinemia,
hiperglucemia, dismetabolismo lipidico, hipotermia y alteraciones reproductivas,
cardiacas e inmunes que se normalizan tras la inyección de la hormona. Pelleymounter
MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D et al. Effects of the obese gen product on
body weight regulation in ob/ob mice. Science 1995;269:540-543.
Herberg L and Coleman DL. Laboratory animals exhibiting hyperglycemia in ob/ob mice.
Metabolism 1977;26:59-99. Dubue, PU, The development of obesity hyperinsulinemia
and hyperglycemia in ob/ob mice. Metabolism 1976;25:1567-1574.
Su mayor productor es el tejido adiposo aunque el estómago, músculo y otros tejidos lo
hacen en pequeña cantidad no conociendose con exactitud cual es su significación
biológica. La leptina en la sangre del cordón umbilical y la existencia de receptores
placentarios y en el sistema sistema nervioso central sugieren que podria ser una señal
que informe al feto sobre el estado energético y las condiciones ambientales
permitiendole una adaptación previa ya en la vida intrauterina y perinatal modulando los
sistemas que intervienen en la regulacion y eficiencia de la utilización de energia en la
adultez . Kielar D et al. Leptin receptor isoforms expressed in human adipose tissue.
Metabolism.1998;47:844-847. Esler M et al. Leptin in human plasma is derived in part
from the brain, and cleared by kidney. Lancet 1998;351:879.
Debido a que la sintesis de leptina guarda relación con el grado de adiposidad su nivel
plasmático correlaciona con el indice de masa corporal, si bien no todas las
localizaciones adiposas tienen la misma capacidad de sintesis. Por unidad de volumen,
el tejido adiposo subcutáneo produce más leptina que el omental, lo que explicaria la
mayor leptinamia en las mujeres. Demerath EW, Towne B, Wisemandle W, Blangero J,
Chumlea WC, Siervogel RM. Serum leptin concentration, body composition, and
gonadal hormones during puberty. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:678-685.
En el corto plazo la sintesis de leptina y su nivel circulante están más influenciados por
la alimentación que por las variaciones de la masa grasa, disminuyendo ante la
restricción energética aguda, antes que cambie la masa adiposa, anticipandose
–contrarregulatoriamente- a la depleción de los depósitos grasos. Ahima RS, Saper CB,
Flier JS, Broquist JK. Leptin regulation of neuroendocrine systems. Front
Neuroendocrinol 2000;21:263-307. Keim NL, Stern JS, Havel PJ. Relation between
circulatin leptin concentrations and appetite during a prolonged, moderate energy deficit
in wome. Am J Cin Nutr 1998;68:794-801.
Schoeller DA, Cela LK,Sinha MK, Caro JF. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma
leptin to meal timing. J Clin Invest 1997;100:1882-1887.Boden G, Chen X, Mozzoli M,
Ryan I.Effect of fasting on serum leptin in normal human subjetcts. J Clin Endocr Metab
1998;81:3419-3423. Saad MF, Khan A, Sharma A et al. Physiological insulinemia
acutely modulates plasma leptin. Diabetes 1996;47:544-549
El efecto de la alimentación sobre la leptinemia posiblemente esté mediado por la
insulina quien estimula la transcripción del gen ob. Havel PJ. role of adipose tissue in
body-weight regulation: mechanism regulation leptin production and energy balance.
Proc Nutr Soc 2000;59:359-371. Havel PJ.Peripheral signals conveying metabolic
information to the brain: short-term and long-term regulation of food intake and energy
homeostasis. Exp Biol Med 2001;226:963-977.
La leptina se une a sus receptores centrales y periféricos tras lo cual se produce una
cadena de fosforilaciones en cadena en las que intervienen los sistemas Janus Kinasa,
tirosina quinasa y los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT)
que la transforman la señal hormonal en nerviosa. Tartaglia LA.The leptin receptor.J Biol
Chem 1997.272:6093-6096.
El receptor de la leptina, pertenece a la familia de receptores de citoquinas y reviste dos
isoformas: larga (Rb) y corta (Ra). La Rb predomina en el hipotálamo y en las áreas del
cerebro relacionadas con el control de la alimentación y el balance energético, como los
nucleos supraoptico, arcuato, dorsomedial, ventromedial, paraventricular. La Ra
predomina en los vasos cerebrales y coroideos transportando la leptina a traves de la
barrera hematoencefálica. Bjobaec C, Elmquist JK, Michl P, Ahima RS, van Bueren A et
al. Expression of leptin receptor isoforms in rat brain microvessels. Endocrinology
1998;139:3485-3491.
Los receptores Rb del tejido adiposo, ovario, testiculo, placenta, médula adrenal,
hígado, células β pancreáticas, corazón, músculo, etc, explican los cambios funcionales
en estos tejidos que pueden producirse tras la modificacion de la ingesta o de la
composición corporal.
Un ejemplo es la hipertrofia ventricular izquierda, independiente del aumento del peso,
que se produce en los ratones ob/ob y que es rapidamente revertida por la inyección de
leptina, indicando que los receptores del miocardio participan en el proceso de
remodelación. Sader S, Nian M, Liu P. Leptin. A novel link between obesity, diabetes,
cardiovascular risk, and ventricular hypertrophy. Circulation 2003;108:644.
Los mecanismos regulatorios de la acción de la leptina comprenden la modificación en
al sensiblidad del receptor y la liberación de un receptor o factor soluble (Re) desde el
tejido adiposo u otra localización que se une a la leptina circulante, inactivandola. Fei H,
Okano HJ, Li C, Lee GH, Zhao C et al.Anatomic localization of alternatively spliced leptin
receptors (Ob-R) in mouse brain and other tissues. Proc Natl Acad Sci 1997;94:7001-
7005. Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG, et al. Abnormal
splicing of leptin receotpro in diabetes mice. Nature 1996;379:632-635. Bravant G et al.
Secretion of free and protein-bound leptin from subcutaneous adipose tissue of lean and
obese women. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3966-3970.
La mutación del receptor Rb puede llevar a la pérdida total (mutación db/db) o parcial
(mutación fa/fa) del efecto de la leptina. da Silva BA, Bjorback C, Uotani S, Flier JS.
Functional properties of leptin receptor isoforms containing he gln→pro extracellular
domain mutation of the fatty rat. Endocrinology 1998;139:3681-3690.
La producción de leptina es regulada por numerosas señales hormonales y nutricionales
indicadas en la tabla que sigue.
                Factores que modifican la secreción de leptina
              Aumentan                               Disminuyen
Frio                                   Alimentación
Ayuno                                  Hormona de crecimiento
Estrogenos                             Androgenos
Sexo femenino                          Sexo masculino
Insulina                               Rosiglitazona

Russell CD, Petersen RN, Rao SP, Ricci MR, Prasad A, et al. Leptin expression in
adipose tissue from obese humans: depot-specific regulation by insulin and
dexamethasone. Am J Physiol 1998;275:E507-515.Trayhurn P, Duncan JS, Rayner DV.
Acute cold-induced supression of ob(obese) gene expression in white adipose tissue of
mice: mediation by the sympathetic system.Biochem J.1995;311:729-733.
La leptina disminuye durante el ayuno, con la pérdida de peso y de masa grasa (aun por
lipectomía o liposucción) y por exposición al frío y a los adrenérgicos y está aumentada en
los obesos (debido a su mayor masa grasa), por la insulina, glucocorticoides y estrógenos.
Se incrementa durante la noche, tras la alimentación y la inyección central de NPY y es
mayor en las mujeres respecto de los varones. Rosembaum M, Leibel R and Hirsch
J.Obesity.N Eng J Med 1997;337:396-407.
Todas estas influencias determinan que la secreción de leptina siga un patrón pulsátil -
de ritmos circadiano y ultradiano- que alcanza su máxima concentración por la noche.
Licinio J, Negrao AB, Mantzoros C, Kaklamani V, Wong ML et al. Sex differencies in
circulating human leptin pulse amplitude: clinical implications. J Clin Endocrinol Metab
1998;83:4140-4147.
La rosiglitazona reprime el gen ob a a las pocas horas de la exposición a la droga y al
igual que la pioglitazona aumenta la ingesta y el tejido adiposo. Hollemberg AN et al.
Functional antagonismos between CCAAT/Enhancer binding protein-alpha and
peroxisome proliferartor-activated receptor-gamma on the leptin promoter.J Biol Chem
1997;272:5282-5290.De Vos P, Lefebvre AM, Miller SG, Guerre-Millo M,Wong K,
Saladin R, G Hamann, B, Staels MR Briggs and J Auwerx.Thiazolidindiones repress ob
gene expression in rodents via activation of peroxisome proliferator-activated receptor
gamma. J Clin Invest 1996;98:1004-1009.
Los mecanismos de acción de la leptina sobre la alimentación y la composición corporal
se detallan más adelante pero conveniente adelantar que dependen de su efecto sobre
dos grupos de neuronas que son antagónicos. Estimula al grupo que produce señales
de saciedad (proopiomelanocortina, CART y α-MSH) e inhibe al que promueve
alimentación y anabolismo por medio del AgRP y NPY.
La disminución del apetito se debe (tal vez no exclusivamente) a la inhibición de la síntesis
del NPY en el núcleo arcuato. Richard D and Qingling H.The effect of leptin on the
expression of NPY and MCH genes in the brain of fed and food-deprived lean and
ob/ob mice(abst). Int J Obes1997;21:S17. ya que los ratones transgénicos carecientes del
gen productor de NPY responden con anorexia cuando se les suministra leptina.
Rosembaum M, Leibel R and Hirsch J.Obesity.N Eng J Med 1997;337:396-407.




Leptino - resistencia
Paradojalmente, los obesos suelen tener leptina elevada y el suministro de leptina no
les produce una sustancial pérdida de peso, que es adjudicable al desarrollo de
“leptinoresistencia”
Entre los mecanismos involucrados está la elevación de la proteina supresora de la
señalización de citoquinas – 3 (SOCS-3) que es inducida por la leptina y que se
comporta como una señal de retroalimentación que disminuye su acción central.Gura,
T. Obesity research. Leptin not impressive in clinical trial. Science 1999;286: 881–882..
Tambien actuarian a factores circulantes como la proteina C-reactiva que se une tanto a
la leptina plasmática como a su receptor impidiendo la señalización. Accesoriamente la
leptina estimula la expresión de PCR en los hepatocitos humanos. Por lo tanto PCR que
es un marcador de comorbilidades en la obesidad tambien estaría relacionado con la
regulación de la adiposidad a traves de la inducción de leptino resistencia. Chen K et al.
Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin.
Nature Medicine 2006;4:425.


Leptina e insulina. La insulina y la leptina informan al cerebro sobre las reservas de
energia y el sentido de su balance. La leptina correlaciona mejor con la grasa
subcutánea y la insulina con la visceral. Debido a que las mujeres tienen más grasa
subcutánea, su adiposidad está mejor representada por la leptina, en cambio la insulina
correlaciona mejor con la grasa visceral que es más abundante en los varones. Por
estas razones, leptina e insulina se complementan como informadores del cerebro
sobre la cantidad y distribución de la grasa. Benoit SC and Woods SC. Central insulin in
energy balance. Progress in Obesity Res:9.2003.729-733.J Libbey.UK.
Por sus acciones centrales, la insulina disminuye el apetito y por las periféricas aumenta
la producción adiposa de leptina. Contrarregulatoriamente la leptina suprime la
producción de insulina por mecanismos autonómicos centrales y actuando directamente
sobre la célula beta conformando un eje adipoinsular que interactua con el
adipocerebral. Kieffer TJ and Habener JF. The adipoinsular axis:effects of leptin on
pancreatic β-cells. Am J Physiol Endocrinol Metab.278:E1-E14.2000.




Leptina y reproducción
La leptina es esencial para la ovulación, indicando al hipotálamo si las reservas
adiposas son adecuadas1 para sobrellevar el costo de un embarazo ya que la
inexistencia de esa masa critica de grasa se acomapaña ded amenorrea y anovulación.
Barash IA et al. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology
1996;137:3144-3147.




1
    Aproximadamente el 17 % del peso corporal.
Leptina y AMP-proteina quinasa (AMPK)
Brobeck, en 1949, propuso que la intensidad de las combustiones seria una señal de
retrocontrol de la ingesta. Aquellos estados en que las oxidaciones están incrementadas
se produce pérdida de peso. Esto sucede en los cuadros febriles, hipertiroidismo,
ejercicio físico intenso, otros estados hipermetabólicos y medicación termogénica. Tal
vez el sistema leptina-AMPK podria dar sustento a aquella hipótesis formulada hace
más de 50 años. En: Montero JC y col. Obesidad en el adulto.1987.Ed d&p.Buenos
Aires.1997.
La leptina y la AMPK participan en la homeostasis energética a traves de un efecto
asimétrico de la primera sobre la AMPK a nivel periférido y central. A nivel periférico
(musculo por ej) la leptina activa a la AMPK por fosforilación de su subunidad α, que se
produce tambien cuando se eleva la relación intracelular la AMP/ATP o sea cuando
disminuye el ATP.
La AMPK tiende a restaurar el nivel de ATP por activar vias oxidativas como la
oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga mientras inactiva vias
anabólicas, consumidoras de energia como la sintesis de ácidos grasos.
La AMPK inactiva a la enzima acetil CoA carboxilasa (ACC), paso inicial y marcapasos
de la sintesis de ácidos grasos, proceso que sintetiza malonil CoA a partir de la acetil
CoA. La malonil CoA es inhibidora de la enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT-1)
que interviene en el transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia la matriz
mitocondrial favoreciendo su oxidación. La oxidación de los ácidos grasos musculares
evita su efecto negativo sobre la sensibilidad a la insulina. Unger RH. The
hyperleptinemia of obesity-regulator of caloric surpluses. Cell. 2004;117:145-151.
A nivel del sistema nervioso central, contrariamente, la leptina inhibe a la AMPK por lo
que aumenta la actividad ACC y la sintesis de malonil CoA que tiene el efecto de reducir
las ingestas y de reducir la oxidación de los ácidos grasos. Hardie DG and Carling D.
Eur J Biochem.1997;246:259-273. Loftus TM, Jaworsky DE, Frehywot GL, et al. Science
2000;288:2379-2381. Minokoshi Y, Kim YB, Peroni OD et al. Nature 2002;415:339-343.
Este asimetria en el mecanismos de acción sincroniza la acción central con la periférica
en el control del flujo de energía.
En el sistema nervioso central la leptina produce defosforilación (inactivación) a la AMPK
aumentando la actividad de la acetil CoA carboxilasa (ACC) que sintetiza malonil CoA. Este
metabolito inhibe la ingesta.
A nivel periférico (muscular por ejemplo), inversamente, la hiperleptinemia produce fosforilación
(activación) de la AMPK que inactiva a la ACC. Esto reduce la malonil CoA y con ello la inhibición
que ejerce esta sobre la via de la CPT-1. En consecuencia aumenta el transporte y la oxidación
de ácidos grasos en la mitocondria. Al disminuir la malonil CoA tambien lo hace la lipogénesis.
Por este mecanismo la leptina y la AMPK previenen la esteatosis y la lipotoxicidad celular que
son protagonistas del sindrome metabólico.

La metformina activa a la AMPK mientras que la proteina agouti y la ghrelina la inhiben
funcionando como ahorradoras de energia.

Leptina e inmunidad
Las células T poseen receptor para la leptina. Los ratones ob/ob y db/db presentan
disminución de la función de las células T.
En la desnutrición, situación en que la leptina disminuye se produce hasta supresión de
la producción de células T que es prevenible por el suministro de leptina.Lord, G.M. et
al. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced
immunosuppression. Nature 394, 897– 901 (1998).

				
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