Antibiotika (DOC)

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					                              Antibiotika
Überblick über die Wirkmechanismen:
   1. Zellwandsynthese (ß-Lactame, Glykopeptide, Fosfomycin)
   2. Struktur der Cytoplasmamembran (Polymyxin B, Colistin)
   3. Proteinbiosynthese (Chloramphenicol, Macrolide, Azalide,
        Tetracycline, Aminoglycoside, Oxazolidone)
   4. Folsäuresynthese (Sulfonamide, Trimethoprim)
   5. RNA-Synthese (Rifampicin)
   6. DNA-Replikation (Chinolone)
Resistenzmechanismen:
   1. natürliche Resistenz
   2. Mutationen (primär = spontan, ohne Antibiotikakontakt; sekundär =
        unter Selektionsdruck i.d. Therapie entstanden)
   3. R-Plasmid- o. Transposon-bedingte Resistenz
ß-Lactame
Penicilline, Cephalosporine, Monobactame, Carbapeneme
WM: Bakterielle Peptidoglykansynthetasen (PBP, Mureinsynthetasen) bauen
kurze Peptidoglykanstränge zur Quervernetzung der Zellwand auf. Durch
strukturelle Ähnlichkeit zum terminalen D-Ala-D-Ala-Rest blockieren ß-L. die
Transpeptidasen, die Wand wird porös. Wichtig für die Wirkung ist die Zeit
der Serumspiegel über der MHK.
Resistenzmechanismen:
    - ß-Lactamasen (gram+ exozytisch, gram- im periplasmatischen Raum)
    - PBP-Mutationen (Veränderung der Zielenzyms)
    - Zellwandveränderungen (Penetration i.d. Zelle erschwert)
    - Defizienz der Zellwandautolyse (Toleranz); auch durch Bakteriostatika
KI: bei zellwandlosen, obligat/vorwiegend intrazellulär wachsenden, langsam
wachsenden Bakterien
    - kleines Verteilungsvolumen, gleich Extrazellularraum
    - geringe Liquorgängigkeit (Meningokokken…)
    - viele Staphylokokken und Streptokokken resistent
    - größtenteils unveränderte renale glomeruläre und tubuläre
         Ausscheidung, auch biliäre (Darmproblematik)
    - HWZ Penicilline etwa 1h (G und V 30min), Cephalosporine mit
         Ausnahme des Ceftriaxons (8h) 1-2h
    - Große therapeutische Breite
UAW:
  - GIT-Störungen, Erbrechen, Übelkeit (v.a. Ampicillin u.
     Cephalosporine mit breitem Wirkungsspektrum
  - Allergie (1-10%), v.a. Penicilline, Anaphylaxie, urticarielles Exanthem,
     Vaskulitis, pseudoallerg. Reakt., Arzneimittelfieber, Neutropenie,
     Thrombocytopenie; Aminopenicilline – masernähnliche Exantheme
  - Neurotoxizität mit ZNS-Schäden (weniger)
  - Hämostasestörungen durch Abtöten darmansässiger Vit-K-
     produzierender Bakterien
Penicilline
Penicillin G: Mittel der Wahl bei sensiblen Keimen (Staphylokokken o.
Streptokokken), aber viele Resistenzen, Gasbrand, Tetanus, Diphterie
Oralpenicilline (V): Spektrum wie P. G, aber säurestabil. Streptokokken-
Angina, Scharlach, Phlegmone, Erysipel, Otitis, Sinusitis, Bronchitis (bei
H.influenzae Behandlung mit Aminopenicillinen (Amoxicillin))
Isoxazolylpenicilline („acillin“)
Penicillinasefest; einzige Ind: „Staphylokokken-Penicilline“, aber MRSA!;
weniger gut wirksam, daher bei leichten Infektionen
Aminopenicilline
Auch gegen H. influenzae, Listerien, Enterokokken (Harnwegsinfekte), Otitis,
Sinusitis; können oral gegeben werden (bei Ampicillin obsolet, Darm-NW,
geringe Resorption); HWZ 1h, renale unveränderte Elimination
UAW. V.a. pseudoallerg. Hautexantheme nach 5-10 Tagen
Carboxyl- und Acylaminopenicilline
Auch Anaerobier wie Pseudomonas, gram- Stäbchen; nur parenteral, HWZ 1h,
renale unveränderte Ausscheidung
ß-Lactamase-Inhibitoren
Clavulansäure (HWZ 1h) oft mit Amoxicillin, oral
Sulbactam (HWZ 1h) oft mit Ampicillin zur Injektion oder alleine als oral
Tazobactam parenteral mit Piperacillin

Cephalosporine
Einteilung parenterale Gr. 1,2,3a,3b und orale Gr. 1,2,3
Wirkspektren allg.: Die Wirkung gegen gram- Erreger nimmt zur höheren
Gruppe zu, die gegen gram+ ab. Nicht gegen Enterokokken, MRSA oder
intrazellulär wirkende Bakterien.
Parenteral anwendbare Cephalosporine
Gr.1: Cefazolin, gg. Staphylokokken, Streptokokken (Penicillinase-bildende)
Gr.2: Cefuroxim, Cefotiam, höhere Stabilität gg. ß-Lactamasen v. gram-
Gr.3a: Cefotaxim, Ceftriaxon (auch Pseudomonas)
Gr.3b: Ceftazidim, Cefepim, Pseudomonas-aktiv
Cefoxitin: „Cephamycin“, weniger gut gg. Gram-, aber Anaerobier
Kinetik: - niedrige Verteilungsräume (Extrazellulär)
          - nicht gut Liquorgängig (außer Ceftriaxon)
          - renale Eliminierung (Ceftriaxon 40%biliär)
          - HWZ 1-2h (Ceftriaxon 8h)
Indikationen: Von Gr. 1 (Staphylokokken) aufsteigend nach Schwere und zu
erwartender Erregerzusammensetzung (gram-, +, Anaerobier…)

Oral anwendbare Cephalosporine
Gr.1: gram+, Penicillinase-bildende Staphylokokken
Gr.2: ß-Lactamase-bildende gram-
Gr.3: noch besser bei gram-, schlechter bei gram+
Kinetik: - renale Elimination
          - HWZ 1-4h
UAW: - Darm-NW bei unzureichender Resorption
Ind: bakterielle Infekte der Atemwege (Tonsilitis, Pharyngitis, Otitis media)
durch empfindliche Erreger; Harnwegsinfekte; Haut; Weichteile; i.d. Pädiatrie

Monobactame
Aztreonam: i.v.; aerobe, gram-; keine Aktivität gg. gram+ Kokken und
Anaerobier; nur bei Penicillin- und Cephalosporin-Allergien

Carbapeneme
ß-Lactamase-stabil, breites Wirkungsspektrum (gram+, gram- (Pseudomonas),
Anaerobier). MHK niedriger als bei anderen ß-Lactam-A.
Kinetik: - i.v.
          - Imipenem + Cilastatin (tubulärer Abbau durch Dehydropeptidase I)
          - HWZ 1h, Ertapenem 4h
          - renale Exkretion, verändert und unverändert
Ind: nur bei akut lebensbedrohlichen nosocomialen Infekten, schwere
polymikrobielle Infektionen, ß-Lactam-Resistente Erreger; Gefahr Sec-Infekt
Glycopeptidantibiotika
Reserve gg. MRSA, Vancomycin, Teicoplanin (hohe Lipophilie)
Hemmung Peptidoglykanaufbau ähnlich der ß-Lactame, jedoch binden sie die
D-Ala-D-Ala-Gruppen und blockieren die Bausteine
Ind:    - nur gram+, resistente Keime (S. aureus, Enterokokken,
        Corynebakterium, Clostridium difficile (oral))
Resistenz: endständiges D-Ala ersetzt durch Milchsäure
Kinetik: - keine Penetration in interstitielle Flüssigkeiten
           - wenig metabolisiert und nicht hämodialysierbar
UAWs: - Nephrotoxisch (v.a. Vancomycin, 10x höhere renale Clearence)
           - Ototoxisch, evtl. Irreversible
           - Überempfindlichkeitsreaktionen: BP-Abfall, Hauterythem

Fosfomycin
Reserveantibiotikum bei S. aureus Infekt und schwer erreichbarem
Entzündungsherd, Multiresistenz, ß-Lactam-Allergie.
Durch Glucose-6-Phosphat induziertes Transportsystem eingeschleust,
blockiert Pyruvyltransferase (Vorstufen des Peptidoglykans)
Gute interstitielle Permeation, unveränderte Ausscheidung

Aminoglykosidantibiotika
Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin
Breites Wirkspektrum, primär bakterizid, rasche Wirkung, synergistischer
Effekt mit ß-Lactam-Antibiotika. Sie penetrieren durch Poren von gram- und
wandern direkt durch die Lipopolysaccharid-Doppelschicht. Vorraussetzung ist
ein neutrales7basisches Milieu. Wirken erst nach intrazellulärer Protonierung,
welche nur bei starkem Stoffwechsel gewährleistet ist. Daher kaum
Monotherapie.
WM: - Bindung an 30S-UE, Bildung von „non-sense-proteins“
      - konzentrationsabhängige Bakterizidie
      - „postantibiotischer Effekt“
      - „transitorische Resistenz“ bei zweiter Applikation, daher einmal täglich
      in hohen Dosen
      - nur teilweise Kreuzresistent (durch Aminoglykosid-modifizierende
      Enzyme
Kinetik: - nur i.v. oder i.m. über 60min.
           - unzureichende Blut-Liquor-Penetration
           - nicht-metabolisierte, renale Elimination (glomerulär)
           - HWZ 1,5-2h
Ind: - zur topischen Anwendung (strenge Indikationsstellung)
     - lebensbedrohliche septische Infektionen in Kombi mit ß-Lactam-A.
     - Endocarditis
     - Pseudomonas
     - in Trägermaterialien, z.B. Knochenzemente
UAW: - geringe therapeutische Breite
        - lange Behandlungsdauer erhöht das Toxizitätsrisiko!
        - „Talspiegel“ ausschlaggebend für Toxizität
        - Nephrotoxizität (Creatininclearance-Bestimmung)
        - Ototoxizität (irreversibel, Haarzellen des Innenohrs)
        - Neuromuskuläre Blockaden
        - Allergien (< 1%)

Makrolidantibiotika
Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin
WM: Binden an die 50S-UE und behindern den Elongationsprozess –
Bakteriostase
Ind: v.a. Atemwegsinfektionen und sexuell übertragbare Krankheiten
      - gram +
      - gram – (Neisseria, Haemophilus, Legionella, Brucella)
      - Anaerobier
      - Zellwandlose
      - Schraubenförmige (Borellien, Campylobacter, Treponemen)
Kinetik: - v.a. oral, auch parenteral
           - HWZ Azithromycin 20-40h (3x-Gabe ausreichend)
           - gute Penetration in Gewebe (Phagocyten), intrazellulär wirksam
           - geringe Liquorgängigkeit, aber plazentagängig
           - Verstoffwechselung i.d. Leber, Ausscheidung biliär unverändert
           und verändert, z.T. biol. Aktive Metabolite
Ind: - breites Wirkungsspektrum, Alternative zu Penicillinen u. Tetracyclinen
      - atypische Pneumonie durch Legionellen
UAW: - GI-Störungen
         - Teratogenität von Clarithromycin
         - Thrombophlebitis (rasche i.v.-Gabe)
         - Verlängerung der QT-Zeit (ventrikuläre Tachykardie)
       - CYP 3A4-Hemmung (Wechselwirkungen, z.B. Theophyllin)
Ketolide
Telithromycin
Ähnlich den Makroliden, aber verbesserte Eigenschaften (v.a. gg. gram+)
WM: Hemmung der 50S-UE + direkte Wirkung auf die Bildung der 50S- und
30S-UE. Wirksam auch gegen Makrolid- u. Lincosamid-Resistente.
UAW: - Diarrhöen (>10%)
        - ZNS-Störungen (<10%)
        - CYP 3A4- und 2D6-Hemmer

Lincosamide
Lincomycin (erstes), Clindamycin (halbsynth. Derivat)
WM: Bindung an 50S-UE; Bakteriostase (kann auch bakterizid in hohen C).
Spektrum: - gram+, v.a. Staphylokokken
             - nur anaerob wachsende (Bacteroides fragilis)
Kinetik:     - oral und parenteral
             - gute Permeation in Weichteile und Knochengewebe
             - Placentagängig
             - in der Muttermilch (Stillzeit KI)
             - keine Liquor-Gängigkeit
             - HWZ 2-5Std.
Ind: - ß-Lactam-Allergien
      - chronischer Osteomyelitis
      - gg. Anaerobier in Mischinfektionen
UAW: - GI-Störungen (auch schwere pseudomembranöse Enterocolitis),
        hervorgerufen durch resistente Clostridium difficile
        - Überempfindlichkeitsreaktionen (masernähnl. Exantheme,…)
        - Thrombozytopenie, Leukopenie
        - bei zu schneller Injektion UAWs
        - Interaktionen mit Muskelrelaxantien

Tetracycline
Tetracyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin
Verlieren durch Resistenzen immer mehr an Bedeutung
WM: Hemmen die Proteinsynthese durch Interaktion mit Aminoacyl-tRNA an
      70S-Ribosomen.
Wirkspektrum: gram+, gram-, nicht anfärbbare
Resistenzen: - Proteus, Pseudomonas, Serratia mit natürl. Resistenz
                - erworbene Resistenzen plasmidvermittelt durch Pumpen
                - bei gram- verringerte Anzahl an Porinproteinen
Kinetik: - neuere auch oral
           - durch Chelatbildung mit Ionen (Ca2+ bei Milchprodukten) starke
           Schwankungen der Resorption
           - auch gg. intrazelluläre Parasiten (Chlamydien, Brucellen)
           - passieren Placentaschranke (KI Schwangerschaft)
           - gehen in Muttermilch
           - unzureichende Liquorgängigkeit
           - glomeruläre Ausscheidung der akt. Form, z.T. auch metabolisiert
           (KI Niereninsuffizienz, außer Doxycyclin)
Ind: - chron. Bronchitis durch sensible Erreger (immer mehr Resistenzen)
      - Harnwege
      - Haut (Acne vulgaris, Lyme-Borelliose)
      - Darm (Cholera, Yersiniose)
      - andere (z.B. Malaria bei Chloroquin-Resistenz) sensible
UAW: - Knochen- und Zahnschäden (Schwangerschaft und Kinder unter 9!)
         - Darm (u.a. Soor und Colitis)
         - Phototoxisch
         - Leberschädigungen (Fettleber)
         - ZNS-Störungen
Interaktionen: - Metallionen (Eisenhaltige, Kalziumhaltige…)
                   - Antacida, Laxanthien
                   - Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin verstärken Abbau

Chloramphenicol
Breitbandantibiotikum, heute aber sehr viele Resistenzen (nicht Mittel 1.Wahl)
WM: Bindung an 50S-UE, dadurch bakteriostatisch (kann auch bakterizid)
Resistenzen: - Plasmidvermittelte Acetylierung der Hydroxygruppen, dadurch
              wird C. unwirksam
              - oft Mehrfachresistenzen auch gg. Tetracycline,
              Aminoglykoside, Ampicillin (v.a. bei Enterobacteriaceae)
              - Gram- Resistenzen durch Porinverlust
Spektrum: - garm+ (Kokken)
           - gram- (Salmonella typhi)
           - durch Resistenzen stark eingeschränkte Anwendbarkeit
Kinetik: - gute Resorption
            - gute Gewebegängigkeit (intrazell. Parasitierende S.typhi)
            - gute Liquorgängigkeit (Meningitis)
            - Metabolsiserung über Glucuronidierung (70-90%)
            - Elemination renal durch tubuläre Sekretion
Ind: - septische Salmonellosen, wenn Fluorchinolone KI
      - schwere Allgemeininfektionen, wenn keine andere Möglichkeit
      - Blutbildkontrolle
UAW: - Hämatotoxisch (u.a. KM-Schädigung, tödl.)
         - Grey-Syndrom (u.a. Meteorismus  , kann aber tödl. sein )
         - neurotoxische Schäden (ototoxisch, ZNS)
Interaktionen durch CYP Metabolismus mit Cumarinen, Phenytoin und
Sulfonylharnstoffen

Oxazolidone
Linezolid
WM: Bindung an 50S-UE, Verhinderung des Initiationskomplexes
Spektrum: gram+ Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken
Kinetik: - orale Gabe, vollst. Resorption
          - Ausscheidung renal ca. 30% unverändert, 50% aktive Metabolite
          - HWZ 5-7h
Ind: - Pneumonie durch multiresistente gram+ Erreger
      - Haut- und Weichteilinfekte durch Staphylo- oder Streptokokken
UAW: - das übliche (GI, ZNS, Leberfunktion, Exantheme)
        - Myelosuppression (Anämien, Penien), reversibel, Blutbildkontrolle
        - Fertilität beim Mann
        - Hemmer der MAO (adrenerg und serotonerg wirkende Stoffe)

Chinolone / Fluorchinolone
Norfloxacin (I); Ciprofl., Ofloxacin (II), Levofloxacin (III), Moxifloxacin (IV)
Gruppen: Vergrößerung des Spektrums, Verbesserung bei gram+ (III),
Anaerobier (IV)
WM: “Gyrasehemmer” (bakt. Topoisomerase-II, Einfluss aber auch auf -IV),
neuere auch auf andere bakt. Enzyme
Resistenzen: - Veränderung der AS-Sequenz der Topoisomerasen
              - Veränderung der Zellmembran; verringerte Penetration
Dynamik: - konzentrationsabhängige Bakterizidie
            - Unterschiedliches Wirkspektrum der einzelnen Gruppen
Kinetik: - oral gute Resorption (außer Norfloxacin), aber auch Infusion mögl.
         - hohes Verteilungsvolumen (2L/Kg); intrazelluläre Anreicherung
          - sehr unterschiedliche Kinetik der versch. Substanzen
Gr.1: Harnwegsinfekte
Gr.2: H. influenzae (v.a. Ciprofloxacin), nosocomiale Infekte
resistenter Stämme, gram- Haut-, Weichteil-, Knochen-, system. Infekte
Gr.3: besser gg. gram+ Kokken, gram- auch gut wirksam, atypische
Erreger (Chlamydien, Mykoplasmen)
Gr.4: Aktivität gg. Anaerobier verbessert
Durch meist nicht metabolisierte renale Ausscheidung bei Harnwegs-
infekten und auch bei Atemwegsinfektionen.
UAW: - das übliche (GI, ZNS (z.T.schwer), selten Allergien)
        - Phototoxizität durch Radikalbildung
        - Hämatopoese-Störungen
        - Cardiotoxizität (QT-Zeit-Verlängerung)
        - Muskel- und Gelenkbeschwerden (in Dt. zugelassene kaum)
Interaktionen: - mineralische Antacida (Chelatbildung)
                - NSAR und SAR verstärkte Überempfindlichkeitsreaktionen
KI: - Schwangerschaft und Stillzeit
    - Kindheit und Jugend bis 16 Jahre
    - ZNS-Erkrankungen

Sulfonamide
Inzwischen Kombination mit Diaminopyrimidin (Dihydrofolatreduktase-
Hemmer).
WM: Kompetitive Hemmung der Dihydropteroat-Synthetase durch
Strukturähnlichkeit mit dem nat. Substrat p-Aminobenzoesäure. Dadurch wird
die Tetrahydrofolsäuresynthese gehemmt, ein Baustein der Purinsynthese.
Spektrum: - früher sehr breit
            - Nocardien, Chlamydien, Yersenien sowie atyp. Mykobakterien
Resistenzen: - plasmidübertragene Überproduktion von PABA
              - Isoenzyme der Dehydropteroat-Synthetase
DHF-Reduktase-Hemmer: Trimethoprim (auch Mono), Pyrimethamin
              - gg. Staphylo-, Pneumokokken, H.influenzae, Yersenia, E.coli,
              Salmonellen und Enterobacteriaceae
                - viel stärkere antibakterielle Affinität als Sulfonamide
                - Pyrimethamin in Kombi bei Malaria und Toxoplasmose
Kinetik: - häufig orale Applikation
            - Kurz-, Mittel- (heute, HWZ 8-16Std), Langzeitsulfonamide
            - hohes Verteilungsvolumen
            - Metabolite sind v.a. N-Acetyliert und N-Glucuronidiert
            - Ausscheidung glomerulär renal mit z.T. hoher tubulärer
            Rückresorption
Ind. als Mono-Substanz fast obsolet (Malaria-Prophylaxe, Colitis Ulcera)
Ind. der Kombi: - Harnwegsinfektionen (Cystitis, Prostatitis, Pyelonephritis)
                  - Salmonella-typhi-Dauerausscheider zur Sanierung (?)
                  - Cotrimoxazol-Prophylaxe bei Pneumocystis-carinii, z.B. bei
                  cytostatisch behandelten oder AIDS-Patienten
UAW: - die üblichen (GI, Überempfindlichkeit (SJ-Syndrom, Lyell-S!)
         - Phototoxisch
         - selten Hepatotoxisch
         - Hämatotoxisch (Penien, Anämien)
         - Nephrotoxisch (früher, durch Auskristallisieren)
KI: - Stillzeit und letztes Trimenon
    - lokale Anwendung

Nitroimidazole und Nitrofurantoin
Metronidazol, Tinidazol
WM: Prodrug, aus welchen intramikrobiell aktive, die DNA angreifende
Metabolite entstehen (durch Reduktion der Nitrogruppe, v.a. bei Anaerobiern).
Es entstehen reaktive Zwischenprodukte, die DNA schädigen und zu
Strangbrüchen führen. Karzinogene Wirkung konnte beim Menschen nicht
nachgewiesen werden, ist aber nicht auszuschließen .
Spektrum: Bakteroides fragilis, Trichomonaden, Lamblien, Amöben,
Anaerobier
Kinetik: - orale Resorption 80%
          - HWZ Metronidazol 6-8h, Tinidazol 10-12h
          - penetrieren leicht durch Zellmembranen (Liquor, Vaginalsekret…)
          - Metabolismus i.d. Leber, Elimination biliär (Dunkelfärbung)
Interaktionen: Disulfiram-Effekt mit Alkohol (?), Erhöhung von
Antikoagulantien-Konzentration

				
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