grippe 181109 leport by YJeelj8

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									 DU « Urgences et thérapeutique anti-infectieuse
       Paul Brousse , 19 novembre 2009




     Grippe A/H1N1 2009
Aspects médicaux et scientifiques
   Contributions :
   Fédération française Infectiologie
   B. Lina, CNR virus influenza, Lyon
   F. Bricaire, infectiologie, PSL, AP-HP
   D. Lévy-Bruhl, InVS
   Synthèse : C. Leport, infectiologie, Paris 7
        PANDEMIE GRIPPALE
           formation zonale
1- Historique – Epidémiologie – Actualités
2- Virologie – Clinique - Prise en charge
3- Protection des personnels - Prévention
4 – Plan gouvernemental - Organisation hospitalière
5 - Organisation zonale – Interactions hôpital /
    environnement
6 – Sources documentaires
Grippe humaine à virus émergent

    Aspects cliniques, et actualités sur la
               prise en charge


              D. Bonnet, F. Bricaire, C. Leport
       Service de maladies infectieuses et tropicales B
          Hopital Bichat – Claude Bernard AP-HP
                                                          Grippe A / CL-FB / 21.10.05
                          Définitions
Grippe saisonnière épidémique :
       - Virus A (H3N2) ou A(H1N1), B, C                         -
        - Glissement antigénique : 0,6% par an
       - Epidémies annuelles
       - Morbidité : 5% à 15%
       - Mortalité : 0,1% à 0,7%

Pandémie de grippe A :
       - Antiquité
       - Emergence nouveau sous-type viral/cassure antigénique
       - Mortalité : 2,5% à 3%

Grippe aviaire ou « peste aviaire » :
       - Infection animale par virus A
       - Transmission à l’homme exceptionnelle
                 A(H1N1)v : Extension en Quelques
                            Semaines
    Alerte OMS                                  OMS Phase 6 :
                                                Pandémie France :
                     OMS                                      Pandémie
                     Phase 4OMS Phase 5. Trois premiers cas
                            en Europe
                                   Propagation Europe : SP, UK, DE,
                                   AU, CH
                                         France : Phase
                                         5A
                                                Asi
                                                        Abandon surveillance
                                                e
                                                        individuelle
                                                                                    Afriq
                                                                                    ue
24.04.09      26.04.09   27.04.09   29.04.09   30.04.09   02.05.09   08.05.09   02.06.09   11.06.09   ??.??.??

           6/10/09                                                                                    5
Virus de la grippe
(myxovirus influenza A)
en microscopie
électronique



Laboratoire de Virologie,
Hopital St Vincent de Paul,
Pr P Lebon
                     Cycle viral

               Matrice
                                          Neuraminid
                ARN                       ase
 Fixation                                 Hémagglutinine
                                      Protéine M2
 Pénétration             Nucléoprotéine
                         et polymérases
                                                     Endosome ARN
                                                              messager viral
                                                                   Ribosome cellulaire

 Réplication
               Viru Acide sialique            ARN viral                    Protéin
 Assemblage    s
               Hémagglutinine      Endosome                                es
                                          Noyau                            virales
                                                               Copies d ’ARN viral

Bourgeonnement
           RESISTANCE du VIRUS

Résistance moyenne dans l'environnement : 15 jours à 20°C.
   • longues périodes : tissus, fèces, eau
     eau / température : 22°C=>4j, 0°C=> >30j
   • très bonne conservation à – 20°C
   • inactivé (56°C/3 h, 60°C/30’, 70°C/ < 1’)
   • sensible pH < ou = 6

• Résistance aux agents chimiques : => tous orthomyxovirus
  Agents chimiques :inactivé par
         agents oxydants (eau de    Désinfectants : inactivé par
         javel)                        le formol, les composés
         le dodécylsulfate de          iodés
         sodium                        les savons
         les solvants des lipides
         la β-propiolactone
Transmissions
 Interespèces
   de virus
Grippe : zoonose et transmission inter-espèces
              Le Virus Grippal A(H1N1)v
  Nouveau variant du virus               Réassortant virus porcin,
     grippal A(H1N1)                        humain et aviaire



• Pas d’immunité antérieure
  sauf pour les sujets nés
  avant 1957
  Hancok C, et al, New Engl J Med 2009
  sept




 6/10/09                                                             12
               Réponse Immunitaire Induite
                 par les Virus Influenza
• Deux types de réponse :
   – Réponse humorale
           • Anticorps neutralisant anti-HA
           • Anticorps anti-NA et anti-protéine M2 (non neutralisants)
   – Réponse cellulaire
           • Dirigée contre la nucléoprotéine et les polymérases virales

• Seuls les anticorps anti-HA sont susceptibles de
  prévenir la survenue de l’infection.
• Les autres réponses permettent de limiter la diffusion
  de l’infection.
 6/10/09                                                                   13
Que sait-on des pandémies du
           passé ?
                          Pandémies et épidémies de grippe
                                   dans le temps
                                                 Incidence de la grippe (cliniquement patente)
                                                 Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HxNx
                                                 Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HyNy
                          Pandémie
Incidence de la maladie




                                                                                                                         Niveau moyen d’anticorps
                                                                                            Pandémie
                                             Période interpandémique




                                                                                                                            dans la population
                                  Epidémie                                                                   Epidémie



                                                            Epidémie



                           1                                                              10 à 30 ans
                                              Temps en années                                                     Variation majeure :
                                                                                                                        Cassure
                      Introduction                                                                Introduction du virus
                      d’un virus         Variation mineure : Glissement                           hypothétique A HyNy
                      hypothétique                                                                (nouveau sous-type).
                                                                                                  Le sous-type A HxNx
                      A HxNx                                                                      disparaît.
                 Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5 th ed. 2000 :
                 1829. Modified from Kilbourne ED. Influenza. 1987 : 274, avec autorisation F. Bricaire.
        Pandemics of influenza
     Recorded human pandemic influenza
     (early sub-types inferred)
          H2N2                                                                                                       H2N2
                                                                         H1N1                                                                        H1N1

                           H3N8                                                                                                  H3N2                              H1N1v

         1895 1905                           1915                 1925                                     1955        1965      1975   1985     1995       2005       2010   2015

           1889                             1900                                        1918                           1957           1968                   2009
          Russian                      Old Hong Kong                                   Spanish                         Asian       Hong Kong                 Novel
         influenza                        influenza                                   influenza                      influenza      influenza              influenza
           H2N2                             H3N8                                        H1N1                           H2N2           H3N2                  H1N1v

     Recorded new avian influenzas                                                                                                              H9* 1999
                                                                                                                                                H5 1997 2003
                                                                                                                                 H7 1980            1996    2002


                                                                                                            1955196519751985 19952005
Reproduced and adapted (2009) with permission of Dr Masato Tashiro, Director, Center for Influenza Virus Research,
National Institute of Infectious Diseases (NIID), Japan.                                                                                       Animated slide: Press space bar
      La grippe espagnole (1918-1919)

 « l’épidémie la plus considérable et la plus rapide de
    l’histoire de l’humanité » C.Hannoun

             Taux d’attaque élevé : 40%
                   Mortalité 3%
                    En France : 120 000 morts
Aux Etats Unis : 400 000 morts, Age moyen 33 ans (Vs 50 à 60 ans)

Fréquence des formes fulminantes : jeunes adultes, mortalité X 20
Séquelles plus fréquentes : Maladie de Parkinson, Eite Van Economo
                                                       Grippe A / CL-FB / 21.10.05
                              Mortalité lors de la pandémie de 1918/1919 A(H1N1)
                18,000
                16,000
Deaths in England and Wales



                14,000
                12,000
                10,000
                 8,000
                 6,000
                 4,000
                 2,000
                     0
                                           43

                                           49
                                           41
                                           45
                                           47
                                           51
                                           39
                                           27
                                           29
                                           31
                                           33
                                           35
                                           37




                                           18
                                           16
                                           10
                                           14
                                           12
                                            2
                                            4
                                            6
                                            8
                                               1918     Week no. and year 1919
                              Transmission: taux de reproductibilité primaire estimé (Ro)
                                       Ro = 2-3 (US) Mills, Robins, Lipsitch (Nature 2004)
                                       Ro = 1.5-2 (UK) Gani et al (EID 2005)
                                       Ro = 1.5-1.8 (UK) Hall et al (Epidemiol. Infect. 2006)
                                       Ro = 1.5-3.7 (Geneva) Chowell et al (Vaccine 2006)
Courtesy of the Health Protection Agency, UK
Mortalité liée à la grippe et à la pneumonie par âge
(pour 105) - USA
               Taux d’attaque clinique Pandémies passées
                   60%                                                                                      1957 Kansas City
                                                                                                            1957 S Wales
                                                                                                            1957 SE London
                                                                                                            1968 Kansas City
                   50%
% with clinical




                                                                                                            1918 New York State
                                                                                                            1918 Manchester
                                                                                                            1918 Leicester
  disease




                   40%                                                                                      1918 Warrington & Wigan




                   30%


                   20%



                   10%


                      0%
                                 0                               20         40        60              80

                                                               Age (midpoint of age class)
With thanks to Peter Grove, Department of Health, London, UK
                                                                                             Animated slide: Press space bar
                                        1968/1969 pandemic: A(H3N2) — transmitted and
                                        affected all age groups
                                        1,400
                                                            Grippe
                                        1,200
                                                          saisonnière
      GP 'ILI' consultations per week




                                        1,000


                                         800
                                                                          Apparition
                                         600                               initiale
                                         400


                                         200


                                           0
                                                                    20
                                                               12




                                                                         28

                                                                                36

                                                                                     44
                                                                                          50




                                                                                                      16

                                                                                                            24

                                                                                                                   32

                                                                                                                         40

                                                                                                                               48
                                                           4




                                                                                                 8




                                                                                                                                             12
                                                     48




                                                                                                                                                   20

                                                                                                                                                          28

                                                                                                                                                                 36
                                                42




                                                                                                                                      4
                                                 1967                    1968                                 1969                                 1970
                                                                                               Week no. and year

                                                                                                                        Transmissibility: estimated Basic Reproductive Number (R o)
                                                                                                                        Ro = 1.5-2.2 (World) Cooper et al (PLoS Med.2006)
                                                                                                                        Ro = 2.2 (UK) Gani et al (EID 2005)
                                                                                                                        Ro = 1.3-1.6 (UK) Hall et al (Epidemiol. Infect. 2006)


Courtesy of the Health Protection Agency, UK
Qu’avons-nous vu pour l’instant ?
Distribution par tranche d’âge des formes
           graves et des décès
      (données venant du Mexique)
Nombre de cas de grippe A(H1N1)v confirmés virologiquement
   aux USA (avec surveillance saisonnière de 2008-2009)
Distribution par groupe d’âge (USA)
Taux d’hospitalisation et nombre de décès par
           groupe d’âge (USA)
Nouvelle-Zélande

         par tranche d’âges – semaine 18 à 31
Argentine
Map: International Co-circulation of 2009 H1N1 and
                Seasonal Influenza
  (As of October 16, 2009; posted October 16, 2009, 3:00 PM ET)
   Bulletin InVS - France métropolitaine,
   semaine 46 (du 17 nov. 2009)
Réseau Sentinelles : Incidence des consultations pour grippe
clinique augmente 280 pour 100 000 habitants, et toujours au-
dessus du seuil épidémique (173 cas pour 100 000 habitants).

Activité installée régions Nord, et Île-de-France, différents indicateurs en
augmentation autres régions.

Réseau des Grog : augmentation prélèvements positifs pour le virus A (H1N1)
2009, > 10% (Île-de-France).

virus A (H1N1) 2009 quasi totalité des virus grippaux circulants.

Nombre de cas hospitalisés : en augmentation.
43 décès en métropole, 32 pts 15 à 64 ans, 5 enfants, 6 pts plus
de 65 ans.
Sentinelles - Grippe semaine 45, nbe cas /100 000 ha
Grippe A(H1N1) 2009
Estimation et comparaison de l’impact
sanitaire des grippes pandémiques et
saisonnières

  Isabelle Bonmarin, Daniel Lévy-Bruhl, Christine
  Saura
                       CTV du 28/09/09
  Département des maladies infectieuses / InVS
                       HCSP du 02/10/09

  Analyse et résultats en cours de validation – Ne pas
                          Taux d’attaque cumulatif lors d’épidémies saisonnières et des

                                                                 pandémies
                              45%
                              40%
Taux d’attaque clinique (%)




                              35%
                              30%
                              25%
                              20%
                              15%
                              10%
                              5%
                              0%
                                    Seasonal    1918 New       1918        1918       1957 SE      1968
                                    influenza   York State   Leicester   Warrington   London    Kansas City
                                                                         and Wigan
     ESTIMATIONs de l’impact de l’épidémie
           A(H1N1)2009 en France
• Selon le taux d’attaque et le scénario (de TA = 10 %
  avec valeurs basses pour les paramètres de gravité à TA = 30 %
  avec valeurs hautes pour les paramètres de gravité)
  – Cas :                6,4 à 19,2 millions
  – Complications : 1 à 3,8 millions
  – Hospitalisations :               64 000 à 384 000
  – Séjours réanimation / USI : 9 600 à 96 000
  – Décès :               6 400 à 96 000
           On avait prévu …
• Une grippe H5 avec des oiseaux
• On eu une grippe H1 avec des cochons
            On avait prévu…

• Une attaque venant

 de l’EST

• Elle est arrivée par

 l’OUEST
                   Pandémie
          Pan : tous    Demos : peuple



   Pandémie : qui frappe tout
          le monde
6/10/09                                  38
                  Pandémie

•   Nouvelle souche
•   Population naive
•   Diffsuion géographique
•   Gravité ? = Pas nécessaire à définition
         - Image Pandémie = Gravité
                                 Mortalité
         - « Bénignité » = incrédulité
            Mortalité faible : 0,4 % ?
                 Clinique

• Incubation
  – Courte
  – Délai de 7 jours


• Contagiosité
  – 1 jour avant le début des symptômes
  – 7 jours après
Symptômes chez les 342 Premiers Cas (USA)
Symptômes cliniques                                         n       %
    Fièvre                                                371/394   94
    Toux                                                  365/397   92
    Mal de gorge                                          242/367   66
    Diarrhée                                              82/323    25
    Vomissements                                          74/295    25

Hospitalisation
    Total                                                 36/399    9
    Infiltrats radiologiques                               11/22    50
    Admission USI                                          8/22     50
    Ventilation mécanique requise                          4/22     18
    Traitement par oseltamivir                             14/19    74
    Guérison                                               18/22    82
    Vaccination contre la grippe 2008-09                   3/19     16
    Décès                                                  2/36     6

6/10/09                   N Engl J Med 2009;360:2605-15                  41
                          Cohorte Flu-Co
 Infections par le virus A/H1N1 2009 au 26 juin 2009 en France

         Données épidémiologiques au 26 juin (InVS)

• 237 cas confirmés en métropole (78 en Ile-de-France)
   – 172 cas importés
   – 45 patients n’ayant pas voyagé


• 10 clusters de cas groupés

• 3 épisodes de cas groupés sans lien identifié avec un voyage
                         Cohorte Flu-Co
Infections par le virus A/H1N1 2009 au 15 juin 2009 en France


                                  Chronologie d’apparition des cas par date de début des symptômes
                                                              (n = 51)



6
5
4
3
2
1
0
    23-avr.
              25-avr.
                        27-avr.
                                   29-avr.




                                                                                                                                                                                        2-juin
                                                                                                                                                                                                 4-juin
                                                                                                                                                                                                          6-juin
                                                                                                                                                                                                                   8-juin
                                                                                                                                                                                                                            10-juin
                                             1-mai
                                                     3-mai
                                                             5-mai
                                                                     7-mai
                                                                             9-mai
                                                                                     11-mai
                                                                                              13-mai
                                                                                                       15-mai
                                                                                                                17-mai
                                                                                                                         19-mai
                                                                                                                                  21-mai
                                                                                                                                           23-mai
                                                                                                                                                    25-mai
                                                                                                                                                             27-mai
                                                                                                                                                                      29-mai
                                                                                                                                                                               31-mai
                             Cohorte Flu-Co
     Infections par le virus A(H1N1)swl au 15 juin 2009 en France


                                         Chronologie d’apparition des cas par date de notification
                                                                (n = 134)



16
14
12
10
 8
 6
 4
 2
 0
     27-avr.
               29-avr.




                                                                                                                                                                    2-juin
                                                                                                                                                                             4-juin
                                                                                                                                                                                      6-juin
                                                                                                                                                                                               8-juin
                                                                                                                                                                                                        10-juin
                                                                                                                                                                                                                  12-juin
                                                                                                                                                                                                                            14-juin
                         1-mai
                                 3-mai
                                         5-mai
                                                 7-mai
                                                         9-mai
                                                                 11-mai
                                                                          13-mai
                                                                                   15-mai
                                                                                            17-mai
                                                                                                     19-mai
                                                                                                              21-mai
                                                                                                                       23-mai
                                                                                                                                25-mai
                                                                                                                                         27-mai
                                                                                                                                                  29-mai
                                                                                                                                                           31-mai
                         Cohorte Flu-Co
Infections par le virus A/H1N1 2009 au 26 juin 2009 en France
                                 (n = 72)

Caractéristiques des cas                    Symptomatologie
• sex ratio M/F = 1.2                       • toux : 68 (96%)
• âge (médiane [IQR]) :                     • fièvre > 38° : 48 (67%)
   44 [35 ; 49] ans                         • myalgies : 37 (51%)
• origine des cas :                         • signes pharyngés : 29
   Mexique : 12
   USA : 42                                 (40%)
   Rép. Dominicaine : 3
   Argentine : 2
                                            • rhinorrhée : 24 (33%)
   Canada : 2                               • asthénie : 24 (33%)
   Angleterre : 3
   Transmission autochtone : 7
                                            • céphalées : 19 (26%)
 Prise en charge                            • arthralgies : 8 (11%)
 • 56 hospitalisations                      • diarrhée : 6 (8%)
 • oseltamivir pour tous                    • conjonctivite : 3 (4%)
 • zanamivir pour une patiente              • dyspnée : 2 (3%)
   (PCR positive sous                       • asymptomatique : 2
 oseltamivir)                               (3%)
  Prélèvement à visée diagnostique
• Écouvillonnage nasopharyngé
• Prélèvement placé dans un réceptacle à triple
  emballage
• Envoi au laboratoire de virologie référent
• Envoi ultérieur éventuel vers le CNR
                        Cohorte Flu-Co
Infections par le virus A(H1N1)swl au 8 juin 2009 en France

                      Evolution de la charge virale sous traitement
                            (courbe de Kaplan-Meier, n = 18)

   Proportion de patients
    avec PCR positive
                            1.0
                            0.8
                            0.6
                            0.4
                            0.2
                            0.0




                                  0          2             4             6             8

                                      Nombre de jours après initiation du traitement
H1N1v- Excrétion virale
     prolongée
Excretion plus importante virus A(H1N1)v
               chez l’enfant
      Formes Graves de Grippe A(H1N1)v en
       Réanimation. Expérience Espagnole.
                                 Facteur de risque          Cas (n = 32)
• 32 cas en 5 semaines (06-      Obésité                        10
  07/09).                           BMI > 40 / BMI 30/40       4/6
                                 Asthme                          5
• Age médian: 36 ans.            BPCO                            4

• Pneumonie virale:              Grossesse                       2
                                 Insuffisance cardiaque          1
     – 96,3% des cas.            HTA                             1
                                 Diabète                         1
• Délai traitement par
                                 VIH                             1
  Tamiflu® : 2-8 jours.
                                 Maladie neuro-musculaire        1
• 8 décès (25%).                 Hémopathie                      1
                                 Aucun                          15
6/10/09                                                              50
               Rello J, Crit Care 2009, sous presse
Grippe A H1N1v - Mexique
JAMA; 2009, 302; 1880-7.

n=899 patients, mars et juin 2009.

Résultats:
• Patients USI 58/899: 6,5%
• Age médian : 44,0 [10-83] ans.
• Décès 60 jours : 24 pts (41,4%) (IC95% : 28.9%
  -55.0%).
• Tt INA (vs aucun traitement) : associé à survie
  améliorée (OR: 7,4; IC95%, 1.8-31.0).
        Grippe A H1/N1: Patients hospitalisés USA
     (Jain S, Kamimoto L, Bramley AM N Engl J Med.2009, Vol 361:1935-44 )

n=272 patients, avril-juin 2009
Résultats:
• Maladie sous-jacente : 73% patients (asthme,diabète,maladie
  cardiaque,pulmonaire, neurologique,grossesse).
• Pneumopathie radiologique : 100/249 (40%)
• Ttés par antiviraux : 75%
• Durée de séjour : 3 jours
• Passage en Réanimation : 25%
• Décès : 7%
• Evolution favorable (analyse multivariée) :
délai Tt<2 jours après début des symptômes
          Intérêt du traitement antiviral précoce
      Grippe A H1N1 Patients USI CANADA
        (Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, JAMA. 2009: 317,P8)




n=215 patients adultes et enfants
 admis 38 USI (463 lits) ; avril-juillet 2009
Résultats:
• Grippe confirmée : 78% (168/215)
• Ttés/INA: 90% .
• Durée de séjour: 2 jours.
• Décès: 17,3%
       Patients en USI en Australie et Nouvelle Zélande
    (N Engl J Med. Oct 2009. The ANZIC Influenza Investigators, Vol 361:1925-1934).




•   n=722 patients, grippe A confirmée, juin-août 2009.
•   Résultats:
•   28,7 cas par million d'habitants: (IC 95% : 26,5 à 30,8)
•   Durée de séjour USI: 7 jours
•   Pts moins de 65 ans: 93%
•   Femmes enceintes: 66 (9,1%)
•   Décès: 16%
       Grippe A H1/N1: Facteurs gravité Californie
               (Louie JK et al., JAMA 2009, 302:1896-1902 )

n=1088 pts hospitalisés, grippe H1 confirmée avril-août 2009

Résultats:
• Age médian : 27 ans (<1-92).
• Facteurs de risque complications : 68%
• Pneumopathie radiologique : 66%
• Ttés par antiviraux : 79%
• Passage en Réanimation : 31%
• Décès : 11%
  si âge > 50 ans : 18-20%
    Critères hospitalisation et modalités de
       prise en charge en cas d’épidémie
SCORE H0 Patients sans signes de gravité, ni facteurs de risque :
           surveillance au domicile recommandée.

SCORE H1 Patients sans S. de gravité, avec facteurs de risque :
prise en charge domicile, réévaluation, à 48h-72h médecin généraliste,
hospitalisation envisagée, selon facteurs associés (types et nombres) et
disponibilité des lits, à niveau variable de l’épidémie.

SCORE H2 Patients avec des signes de gravité :
hospitalisation, quel que soit le stade de l’épidémie.


      Hospitalisation réservée
      aux patients les plus graves                   Grippe A / CL-FB/SPILF-APHP / 21.10.05
          Facteurs associés au risque de
             grippe grave ou compliquée
                              Facteurs physiologiques
•   Personnes âgées (>65 ans)
•   Enfants de moins de 23 mois
•   Femmes enceintes
•   Antécédents d’hospitalisation pour pneumopathie grippale

                              Défaillances viscérales
•   Insuffisance cardiaque
•   Cardiopathies congénitales
•   Valvulopathies
•   Insuffisance respiratoire Mucoviscidose, bronchectasies
•   Asthme non contrôlé
•   Insuffisance rénale chronique
•   Diabète
•   Hépatopathies
•   Pathologies cérébrovasculaires
          Facteurs associés au risque de
             grippe grave ou compliquée
                   Immunodépression acquise ou congénitale
•   Leucémie
•   Lymphome chronique
•   Greffe de moelle osseuse
•   Chimiothérapie
•   Corticothérapie au long cours
•   Mucoviscidose
•   Déficit immunitaire congénital
•   Infection par le VIH non contrôlée
                                    Autres causes
•   Drépanocytose
•   Diabète
•   Enfants et adolescents traités par aspirine (ie Syndrome de Kawasaki, Risque de
    syndrome de Reye)
•   Facteurs socio-économiques : Isolement et précarité
    Des groupes a risques ont été identifiés

• Les femmes enceintes (2e et 3e trimestre)

• Patients obèses (BMI>40)

• Patients avec facteurs de co-morbidité (idem grippe
  saisonnière)


Ils représentent 60% des décès répertoriés par
                    l’OMS
         Signes de gravité de grippe
     Signes d’insuffisance respiratoire (ou grippe maligne)

• Fièvre > 40°C ou < 35°C
• Polypnée >30/min, cyanose, tirage, battement des ailes du nez
• Signes de choc, hypotension artérielle TAs < 90mmHg ou < 40
  mmHg par rapport à la tension artérielle habituelle.
• Tachycardie > 125/min
• Douleur thoracique.
• Crépitants bilatéraux à l’auscultation pulmonaire
• Saturation en oxygène en air ambiant < 92% (environ PaO2 à
  60mmHg)
• Troubles de la conscience, raideur de nuque, stupeur, agitation,
  coma
• Autres complications : Purpura, ictère, myosite, myopéricardite…
 CHIMIOTHERAPIE GRIPPE
       indications
Traitement curatif : « malades »
• efficacité « moyenne »,
• oui, si < 12 à 36 après premiers symptômes

Traitement préventif : personnes non malades
• contact d’un malade : oui, au début
• si épidémie, contacts possibles quasi-permanents et ubiquitaires

        extension+++ des indications

• durée: prolongée, le temps de l’épidémie

                                                   Grippe A / CL-FB / 21.10.05
Inhibiteurs de la Neuraminidase
      Données OSELTAMIVIR Tt curatif
          Pandémie Grippe (sept. 2005)

• 75 mgx2/j, 5j
• Diminution durée infection, intensité symptômes,
  complications (otites, sinusites, bronchites, pneumonies)
  nécessitant AB, hospitalisations
         efficacité 20-40 %
- Adultes sains, enfants; patients à risque (NS)
- Efficacité liée à extrême précocité Tt :
                   si < 12 – 24h après 1ers signes
 Indication à présentation, diagnostic et tt précoces
                                                     Grippe A / CL-FB / 21.10.05
                Etude IMPACT - Tamiflu
Durée de la maladie chez les patients traités en fonction du délai
entre les premiers signes et la première prise médicamenteuse

 48 h
                                                                                 - 1.1 j
 36 h
                                                                       - 2.2 j
 24 h
                                                             - 3.1 j
 12 h
                                                   - 3.8 j
   0h

         0              1              2              3                4                   5
                                                                                 Durée de la maladie
Etude IMPACT : modélisation en fonction du début du traitement p < 0.0001                     (jours)
Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h
                        Cohorte Flu-Co
Infections par le virus A(H1N1)swl au 8 juin 2009 en France



Délai entre fin de l’exposition et             Délai entre début des signes et
        début des signes                     début du traitement par oseltamivir
             (n = 64)                                      (n = 68)

Nombre de patients                           Nombre de patients




                                                                               jours
                                     jours



  médiane [IQR] : 0 [-1 ; 2]                   médiane [IQR] : 2 [1 ; 3]
                          Traitement Curatif
a)- Oseltamivir (Tamiflu®)
- Gélule à 75 mg ou poudre pour suspension buvable à 12 mg/ml (avec 52 ml d'eau = 10 doses d'oseltamivir 75 mg).

-Adultes, enfants > 40 kg, adolescents > 13 ans : 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours par voie orale.

- Enfants de 1 à 12 ans (et poids < 40 kg) : pas de données pour enfants < 1 an.

                                                         Dose recommandée pendant 5
                Poids corporel enfants
                                                                   jours

                            <15 kg                                 30 mg deux fois/j

                      > 15 kg à 23 kg                              45 mg deux fois/j

                      > 23 kg à 40 kg                              60 mg deux fois/j

b)- Zanamivir (Relenza®)
- Adultes et adolescents > 12 ans : deux inhalations (2 × 5 mg) deux fois/jour pendant 5 jours (=20 mg/j).
- Pas de données actuellement pour les enfants de moins de douze ans.
        Effets indésirables

Molécule                Effets indésirables

Zanamivir     Allergie, arythmie, bronchospasme, dyspnée, œdème
              face, convulsions, urticaire…< 1.5%

              Céphalées, vertiges, nausées, diarrhée,
              vomissements, sinusite, bronchite, toux…2% à 3%

Oseltamivir   Décompensation diabète, arythmie, confusion,
              hépatite, colite pseudomembraneuse, fièvre, rash,
              convulsions, angor instable..<1.5%

              Insomnie, vertiges, nausées, vomissements,
              toux..1% à 10%
    Données OSELTAMIVIR Prophylaxie
             Pandémie Grippe (sept. 2005)
• Saisonnière,épidémie, 75 mg/j, 6 semaines :
     efficacité 75 -92%
  (Hayden, N Engl J Med 1999; Peters, J Am Geritar Soc 2001 )

Domestique (contact familial), 75 mg/j, 7j ,
 48h après 1ers signes cas index :
 955 contacts de 377 cas index (Welliver, JAMA, 2001)
     efficacité 90 %
  Médicament à utiliser en prophylaxie
                                                                Grippe A / CL-FB / 21.10.05
Qui doit bénéficier du traitement ?
           Patients présentant un syndrome grippal

• facteurs de risque de forme       • forme grave
  grave
   – pathologie chronique en
     particulier pulmonaire et
     cardiaque, VIH, diabète
   – Femmes enceintes
   – Nourrissons avec facteurs de
     risque spécifiques




     Tous les patients présentant un syndrome grippal ?
 Comment le traitement est-il
 prescrit?
Dans les 36 à 48 premières heures

  - Oseltamivir (Tamiflu)
   – comprimés 75 mg
   – 1 comprimé matin et soir pendant 5 jours

   – Utilisés chez les femmes enceintes et les enfants

   – Zanamivir (Relenza)
   – Poudre pour inhalation
   – 2 inhalations matin et soir pendant 5 jours

   – Utilisés chez les femmes enceintes et les enfants
Existe-il des résistances ?
• Les résistances aux antiviraux existent
• Mutations génétiques
  – Exemple :
     • modification de la neuraminidase -> inactivité du
       traitement
     • grippe saisonnière 2008-2009 -> résistance virus H1
       Oseltamivir
• Pas de mutation pour le virus grippe A/H1N1v


                             ?
Sensibilité du virus grippal A H1N1v
            aux antiviraux




                              NEJM 7 mai 20
     Impact de la vaccination
        grippe saisonnière
Analyse en « evidence based-medicine »
  ↪ Jefferson et al. Lancet 2005; 366: 1165-74 et
  Lancet 2007; 370: 1199-2000

      (n=5)



      (n=49)
 Vaccination contre le pneumocoque

• La grippe est un facteur de risque élevé de pneumopathie
  bactérienne

    Renforcer vaccination antipneumococcique chez sujets
    à risque
         PNEUMO 23 + rappel si délai > 5 ans
   –   Insuffisant respiratoire et cardiaque
   –   Syndrome néphrotique
   –   Patient alcoolique avec hépatopathie chronique
   –   Splénectomisé, drépanocytaire
   –   VIH avec CD4 > 200/mm3
• Pas de recommandations au-delà de ces sujets à risques, ni
  de recommandations pour le vaccin méningococcique
         Vaccins A(H1N1)v ayant une AMM
                      Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml)
                                                                   Quantité
                Type de vaccins              Souches           d’hémagglutinine   Adjuvant
                                                                    (HA)
Focetria*    Antigènes de surface       A/California/7/2009   7,5 microgrammes    MF59C.1
(Novartis)   Cultivé sur oeuf           X-179A from NYMC      pour 0.5 ml



Pandemri*    Virion fragmenté           A/California/7/2009   3,75 microgrammes    AS03
 (GSK)       Cultivé sur oeuf           X-179A from NYMC      pour 0.5 ml



Celvapan**   Virion entier              A/California/7/2009   7,5 microgrammes      sans
(Baxter)     Cultivé sur cellule vero                         pour 0.5 ml



   6/10/09   * AMM septembre 2009 ** AMM octobre 2009                                 76
      Vaccins A(H1N1)v en Développement

                   Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml)
                                                                    Quantité
                    Type de vaccins           Souches           d’hémagglutinine    Adjuvant
                                                                     (HA)
Q-Pan H1N1         Virion fragmenté      A/California/7/2009   3,75 microgrammes   AS03
  (GSK)            Cultivé sur oeuf      X-179A from NYMC      pour 0.5 ml

Humenza            Virion fragmenté      A/California/7/2009   3,75 microgrammes   AF03
(Sanofi Pasteur)   Cultivé sur oeuf      X-179A from NYMC      pour 0.5 ml


Panenza            Virion fragmenté      A/California/7/2009   15 microgrammes     sans
(Sanofi Pasteur)   Cultivé sur oeuf      X-179A from NYMC      pour 0.5 ml

Celtura            Antigènes de                                                    MF59C.1
(Novartis)         surface
                   Cultivé sur cellule
                   MDCK


  6/10/09                                                                                 77
     Vaccins Dirigés contre le Virus
  A(H1N1)v : Recommandations du HCSP
• La mise à disposition progressive des vaccins impose
  l’établissement de priorités qui tiennent compte :
   – De l’exposition au virus.
   – Des facteurs de risque de complications graves, (facteur de risque
     encore incomplètement connus, en partie extrapolés à partir des
     facteurs de risque connus pour la grippe saisonnière).
   – D’éléments éthiques.
• Du fait des incertitudes et des aléas concernant :
   – la pandémie : date d’apparition des vagues, potentiel évolutif et gravité,
   – les vaccins, du fait de la mise à disposition échelonnée et du nombre de
     doses disponibles dans le temps,


                Les recommandations émises doivent pouvoir être
                           adaptées dans le temps
 6/10/09                                                                   78
    Recommandations du HCSP pour le Vaccin
        Dirigé contre le Virus A(H1N1)v
          En priorité, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par
1         ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou
          porteurs de facteurs de risque .

1         Femmes enceintes à partir du début du 2ème trimestre.

1         Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque.

1         Entourage des nourrissons de moins de 6 mois.

          2       Sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque .

                   3      Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque.

                   3      Nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteur de risque.

                           4       Sujets âgés de 2-18 ans sans facteur de risque.

                                   5      Sujets âgés de 19 ans et plus sans facteur de risque.
6/10/09                                                                                       79
                            Avis n°106
                 Comité consultatif national d’éthique



             Questions éthiques soulevées
              par une possible pandémie
                       grippale

                                 Pierre Le Coz
                          maître de conférence en philosophie
                                à la faculté de médecine
                                       de Marseille

11/11/2011       membre de l’Espace éthique méditerranéen (Marseille)          80
             Vice-président du Comité consultatif national d’éthique (Paris)
       • L’idée-maîtresse de l’avis du Comité
            consultatif national d’éthique :

         Seule la justice sera efficace :
  “Un plan de lutte ne sera pleinement efficace
      que s’il est solidairement accepté par
          l’ensemble de la population’’



11/11/2011                                      81
  L’impératif de justice dans le code de
        déontologie (article 7)
           « Le médecin doit écouter, examiner,
              conseiller ou soigner avec la même
         conscience toutes les personnes quels que
           soient leur origine, leurs moeurs et leur
        situation de famille, leur appartenance ou
          leur non-appartenance à une ethnie, une
           nation ou une religion déterminée, leur
             handicap ou leur état de santé, leur
            réputation ou les sentiments qu'il peut
11/11/2011
                   éprouver à leur égard ».        82
  Comment être juste lorsqu’il faut
    hiérarchiser les demandes?




11/11/2011                        83
             Un critère qui peut servir de
                    point d’appui :

  • L’urgence prioritaire ou le critère du
    bénéfice individuel (bénéfice élevé pour
     un patient versus risque élevé de mortalité)




11/11/2011                                    84
                    Conclusions
• Pandémie ? = Oui
• Majorité de formes bénignes ;              Grand nombre
                                             formes graves
• Proportion faible formes graves

1er pic ? Suite ?
Surveiller ; Se préparer ; Se protéger (vaccination )


   Connaissances incomplètes, évolutives :
       Souplesse indispensable!
                            Et demain
                  Grippe A (H1N1) :
         l'OMS prévoit 2 milliards de malades




Keiji Fukuda, adjoint du directeur général de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
         Groupe Recherches H1N1

• Multidisciplinaire
• Santé humaine et santé animale
• Multi-organismes
• En lien avec ministères recherche et santé, fondation
  et secteur privé
• Réunions: 5 mai, 3 juin et 9 juillet
• Objectifs: aide à la coordination et démarrage des
  projets
           Trois groupes de travail

• Composition
   – ECS: épidémiologie – clinique – SHS
      • F. Carrat, A. Flahault, C. Leport, Y. Obadia
   – DIAG: diagnostic
      • B. Lina, H. Agut, F. Brun-Vezinet, J. Izopet
   – FONDAVA: fondamental et vaccinologie
      • S. van der Werf, B. Autran, Y. Gaudin, F. Renaud
• Transversalité: recherche avec le Sud, vaccin, SHS…
• Objectifs
   – Animer et coordonner la réflexion scientifique
   – Faire remonter des propositions de projets
            Projets prioritaires – ECS
                     Cohortes
Thème/Nom du projet                                 Coordinateur

Cohorte phase pilote patients infectés/FluCo          C. Leport

Cohorte phase prospective patients infectés/FluCo     C. Leport

Cohorte population générale/CoPanFlu                  F. Carrat

CoPanFlu international                               A. Flahault

CoPanFlu Réunion                                      K. Dellagi

H1N1 et VIH/HICOFLU                                   O. Launay

HIN1 et grossesse/COFLUPREG                           O. Launay

Réponse Immunitaire chez les vaccinés/FluHop          B. Autran
               Types de Cohortes
Sujets naïfs      Sujets infectés   Sujets vaccinés

 CoPanFlu             FluCo             Flu-Hop

COFLUPREG            CoPanFlu          CoPanFlu

 HICOFLU           COFLUPREG         COFLUPREG

                    HICOFLU            HICOFLU
          Protocole FluCo
          En France durant la pandémie 2009-2010
                     ◦Cohorte multicentrique
                      ◦Etude enfants adultes
                          ◦1500 patients
    ◦(500 atteints de forme grave, et 1000 de forme bénigne).



Objectif principal :
Identifier les facteurs de risque, cliniques, virologiques
épidémiologiques, bactériologiques et immunologiques
associés au développement des formes graves
Communication Pandémie – Le juste ton…




     Mais à trop vouloir expliquer et
   rassurer, ne finit-on par inquiéter ?
« On ne doit pas tout craindre ,
  mais tout préparer »
                         Richelieu


    « Les maladies
  infectieuses sont les
 compagnes constantes
     de notre vie »
        Charles Nicolle 1930

								
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