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Capítulo del libro Cronobiología Humana. Golombek, D.A. (editor).
Editorial Universidad de Quilmes, Buenos Aires, en prensa, 2002.
EL CICLO SUEÑO-VIGILIA
Dr. Ennio A. Vivaldi V.
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
El ciclo sueño-vigilia es probablemente el más conspicuo de nuestros ritmos
circadianos. Recíprocamente, entre los factores que determinan el sueño, su
conexión al reloj biológico es uno de los más relevantes. El ciclo sueño-vigilia
representa una sucesión ordenada de estados conductuales. El concepto de estado
conductual subraya que el conjunto de la fisiología, y particularmente del
funcionamiento del sistema nervioso central, si se observa desde la perspectiva de
múltiples variables, tiende a permanecer en un número discreto de configuraciones
posibles. Estas configuraciones o estados conductuales no son dos, sueño y vigilia,
sino más bien tres, pues al interior del dormir alternan dos estados, el sueño NREM y
el sueño REM, tan diferentes entre sí como lo es cualquiera de ellos con el estado de
vigilia.
Las principales variables que caracterizan los estados conductuales son la modalidad
de conciencia o actividad mental (incluyendo la capacidad de interacción con el
entorno), la actividad eléctrica observada en diversas áreas del encéfalo, el tono
muscular, la regulación neurovegetativa y la motilidad ocular. Esta última es la que
determina el nombre con que se denomina a los estados del dormir, pues la sigla REM
de la literatura anglosajona se refiere a la presencia de movimientos oculares rápidos
(Al sueño REM también se le conoce con los nombres de “desincronizado”, “activo” y
“paradojal” y al NREM con los de “sincronizado” y “quieto”; además en la literatura en
castellano se pueden utilizar las siglas MOR y NMOR).
Los mecanismos neurales que configuran al conjunto del encéfalo en los tres estados
conductuales se manifiestan en dos grandes contextos temporales: el circadiano, que
modula la conducta a los predecibles, y biológicamente críticos, cambios que ocurren
en el ambiente a lo largo de las 24 horas, y la arquitectura interna del ciclo
sueño-vigilia, que se refiere a la sucesión y distribución de los estados y etapas del
dormir a lo largo de una noche de sueño. A la inscripción del CSV en estos dos
contextos temporales han de corresponder mecanismos que por una parte vinculen
aquellas áreas estratégicamente localizadas y conectadas que son responsables de
la orquestación de los estados conductuales con los osciladores circadianos y claves
ambientales; y, por otra, expliquen el desencadenamiento, mantención y sucesión de
los estados, en términos ya sea de interacción entre poblaciones neuronales o de
mecanismos homeostáticos intrínsecos a un generador de estado conductual.
El orden temporal interno
La pregunta por qué dormimos puede ser concebida de formas diferentes. Por una
parte, es factible enfrentar la pregunta intentando dilucidar cuáles son los mecanismos
que desencadenan y orquestan los estados conductuales, y que permiten (con
transiciones sorprendentemente cortas) que el conjunto de nuestro encéfalo pase de
un estado a otro. Este enfoque neurofisiológico, orientado a determinar áreas
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anatómicas, circuitos neuroquímicos y mecanismos neurales, ha resultado
heurísticamente muy exitoso. Por otra parte, la pregunta por qué dormimos puede
abordarse poniendo el énfasis en la especificidad de las funciones de cada uno de los
estados del dormir, evidenciada en el hecho de que tenemos una necesidad absoluta
de ambos estados. Este enfoque ha sido relativamente menos exitoso. Qué es aquello
que, al menos en cantidades suficientes, sólo puede ocurrir cuando estamos en REM
y aquello otro que sólo puede ocurrir cuando estamos en las etapas profundas del
NREM, sigue siendo una pregunta con respuestas insatisfactorias. Sin embargo, hay
una tercera forma de encarar la pregunta, y es la que nos refiere las razones por las
cuáles estados que aparentemente nos dejan desconectados del entorno e
indefensos, hayan aparecido y exitosamente perdurado en la evolución. Desde esa
perspectiva evolutiva, la razón “última” por la cual dormimos está probablemente
ligada a su carácter adaptativo en cuanto ritmo circadiano. Efectivamente, el sueño
determina una “inmovilidad forzada” que restringe la actividad del organismo a aquella
fase del ciclo luz-oscuridad a la que se ha adaptado: el día en un primate visual o la
noche en un roedor nocturno (el día y la noche constituyen verdaderos ecosistemas
temporales que pueden ser concebidos de modo análogo a un ecosistema espacial).
El sueño contribuye así de modo decisivo a un “orden temporal interno”.
La alternancia de estados conductuales representa un gran sistema ordenador del
conjunto del funcionamiento de nuestro cerebro y del conjunto del organismo, y
contribuye marcadamente a la estructuración de un orden temporal interno, un
concepto central para la fisiología. Este orden temporal interno surge como
consecuencia de que prácticamente cualquier variable que se monitoree, va a
presentar un curso temporal y una fase que son fijas para ella y probablemente
distintas para otras variables; y como todas siguen un período de 24 horas, existe una
relación o diferencia de fase fija entre dos variables cualquiera. Por ejemplo, la
hormona de crecimiento tiene un alza más bien de corta duración que coincide con las
primeras horas del dormir, mientras el cortisol presenta un ascenso más lento desde
antes del despertar. Por lo tanto, parte de nuestra “normalidad” es que secretamos
hormona de crecimiento cuando estamos durmiendo, y parte de nuestra “normalidad”
es que despertamos con los niveles de cortisol en alza. Las variables presentan una
ritmicidad porque directa o indirectamente están vinculadas a un oscilador circadiano.
Ese vínculo bien puede, para algunas de ellas, constituirlo en mayor o menor medida
el propio ciclo sueño-vigilia. De los dos ejemplos recién mencionados, el ritmo de
hormona de crecimiento está muy importantemente determinado por la presencia del
sueño NREM de ondas lentas que ocurre al comienzo del dormir, al contrario de lo que
sucede con el de cortisol, cuyo vínculo con el reloj es más bien independiente del
sueño. El concepto de orden temporal interno tiene amplias e importantes
implicancias que van desde la etiopatogenia de la depresión endógena y el manejo de
pacientes en las unidades de tratamiento intensivo, hasta el jet-lag y las
consecuencias de los regímenes de turnos laborales.
Los estados conductuales
Si bien los estados del dormir representan configuraciones de las distintas variables
fisiológica que comprometen al conjunto del cerebro y al conjunto de la fisiología del
organismo, históricamente, las variables paradigmáticas utilizadas para determinar
el diagnóstico de estado son el electroencefalograma (EEG), el electroculograma y
el electromiograma. Estas variables, más las actividades cardíaca y respiratoria,
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son las que habitualmente se monitorean para estudiar el sueño en el registro
polisomnográfico. Sin embargo, debe insistirse en que el concepto de estado
conductual comprende al funcionamiento del conjunto del sistema nervioso. Las
más diversas variables han sido estudiadas en cómo ellas son afectadas o aportan
a la organización de los estados conductuales, entre muchas otras: sistemas
sensoriales y potenciales evocados (Velluti 1997), termorregulación (Parmeggiani
1987, Parmeggiani et al. 1984), expresión de genes de inducción rápida (Cirelli &
Tononi 2000, Cirelli et al. 1995, Merchant-Nancy 1995), neurotrasmisión sináptica
(Gillin et al. 1993, Jones 1991, Jouvet 1999, Monti 1993, Portas et al. 2000),
plasticidad neuronal y aprendizaje (Tononi & Cirelli 2001), consolidación de
memoria (Wilson & McNaughton 1994), función inmunitaria (Bergmann et al. 1996,
Opp & Imeri 1999), control de la ventilación (Orem 1996, Weil 1985).
El EEG en el sueño REM es de baja amplitud y alta frecuencia, muy semejante al
que está presente en la vigilia alerta. A este tipo de EEG se le denomina
“desincronizado” (de ahí uno de los nombres alternativos del sueño REM). Las
señales del EEG registradas con macroelectrodos desde la superficie se deben a la
ocurrencia sincrónica de potenciales sinápticos en las dendritas apicales de las
células corticales. El hecho de que sean de gran amplitud durante el NREM se debe
a que los potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios están ocurriendo
simultáneamente en muchas células. Esto a su vez se fundamenta en la puesta en
marcha de circuitos sincronizadores tálamo-corticales en los que juega un rol
primordial el núcleo reticular del tálamo. (Steriade et al. 1990, 1993).
En el NREM hay dos tipos de actividades electroencefalográficas principales: los
“husos de sueño” así llamados por constituir trenes de ondas de 12-14 Hz (banda
sigma) con envolvente fusiforme, y las ondas delta que son ondas de gran voltaje y
frecuencia inferior a 4 Hz. Según la presencia de estos dos tipos de actividad el
NREM se subdivide en cuatro etapas de progresiva “profundidad”, donde la Etapa 1
es de transición de vigilia hacia NREM con desaparición del ritmo alfa, en la Etapa 2
aparecen los husos de sueño y en las Etapa 3 y 4 hay una cantidad
progresivamente mayor de ondas lentas. La función restauradora del dormir
probablemente se vincula a las etapas 3 y 4 del NREM o “sueño de ondas lentas”.
Los movimientos oculares son lentos o están ausentes en el NREM y ocurren
característicamente en salvas muy rápidas en el REM. La actividad ocular en el
REM se vincula a circuitos bien definidos que participan en la activación fásica de
este estado (Nelson 1983). La actividad cardiaca y la respiratoria son lentas y
regulares en el NREM, mientras que en el sueño REM ocurren aceleraciones y
pausas. Los estados conductuales son entonces muy relevantes para el operar de
los mecanismos regulatorios que controlan estas funciones neurovegetativas (Lydic
1987), así como para la incidencia de apneas o arritmias cardíacas. El tono
muscular en el NREM está disminuido respecto a la vigilia, pero esa situación
resulta mucho más marcada en el REM, cuando hay una atonía muscular activa y
centralmente inducida, a diferencia de la simple relajación muscular del sueño
NREM (Morrison & Pompeiano 1965, Morales et al. 1987). La atonía impide que
actuemos nuestros sueños y no es infrecuente que ocurran las denominadas
“parálisis del despertar” en las que se recupera parcialmente un grado de lucidez
que permite percatarse, literalmente en carne propia, de la atonía muscular.
La actividad mental también presenta cambios notables: es en el REM donde
tenemos actividad onírica lúcida y vívida, lo que representa una más que
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interesante correspondencia con la gran activación cortical representada por la
desincronización electroencefalográfica análoga a la del alerta. Uno de los mayores
incentivos para el estudio del ciclo sueño-vigilia ha radicado en que se nos aparece
como un experimento natural y cotidiano de la relación entre mente y cerebro, entre
modalidad de conciencia y funcionamiento neural. Esta connotación es más llamativa
en el estudio de las bases neurales de la génesis del sueño REM, donde se han
intentado aproximaciones a una explicación de la experiencia onírica desde una
perspectiva más neurofisiológica. Un ejemplo lo constituye la hipótesis de la
activación y síntesis, formulada por Hobson y McCarley a partir del conocimiento de
las bases celulares y bioquímicas del control que células colinérgicas reticulares
pontinas ejercen sobre el gatillamiento y mantención del sueño REM (Hobson &
McCarley 1977). Sin embargo, la identificación entre el sueño REM y la actividad
onírica ha sido probablemente exagerada en la literatura clásica del sueño, pues en el
sueño NREM también puede existir una experiencia semejante al soñar. Cuán
diferente son entre sí la actividad mental que acompaña al REM y la del NREM es un
tema de debate que abarca desde la neurobiología y las ciencias cognitivas hasta el
psicoanálisis (Foulkes 1993, Reiser 2001).
La relación entre actividad onírica y sueño REM alcanza máxima connotación en los
experimentos en gatos donde se lesionan las áreas involucradas en la atonía
muscular del sueño REM, pero no las responsables de propiamente generar el
estado. (Sastre & Jouvet 1979) En esta situación la conducta de los animales parece
representar su actividad onírica. Este modelo experimental resulta altamente
relevante para una patología humana denominada “Trastorno conductual del sueño
REM”, caracterizada por la pérdida intermitente de la atonía durante el REM y la
aparición de una elaborada actividad motora asociada con la actividad onírica.
Estudios recientes con registro simultáneo de múltiples neuronas señalan que
secuencias temporales prolongadas sugerentes de un procesamiento mnémico se
reactivan durante el REM y podrían representar el discurso onírico (Louie & Wilson
2001).
La forma orquestada en que las múltiples variables se comportan durante la transición
de un estado a otro, hace inescapable la presunción de que hay áreas
estratégicamente localizadas y conectadas en el encéfalo que juegan un rol crítico en
la transición y mantención de cada estado. La neurofisiología ha sido bastante exitosa
en develar esos mecanismos, utilizando la sección del neuroeje, la ablación, la
estimulación eléctrica y el registro con macroelectrodos en la etapa clásica del estudio
del sueño, y, posteriormente, técnicas como el registro unitario extracelular, el registro
intracelular o los marcadores de actividades metabólica. La comparación entre las
secciones cerebro aislado y encéfalo aislado evidenció la presencia en el tronco
encefálico de estructuras claves para el control del ciclo sueño vigilia. La formación
reticular se caracteriza por neuronas de gran tamaño y proyecciones extensas y
muy divergentes, y constituye un sistema ascendente polisináptico paralelo a los
sistemas específicos. La formación reticular mesencefálica, base del concepto de
sistema reticular activador, juega un rol crítico en el alerta. Los sistemas aferente
específicos afectan la vigilia indirectamente en la medida en que sus colaterales
llegan a la formación reticular. Por otra parte, la microinyección de agonistas
colinérgicos en la formación reticular pontina constituye un modelo experimental que
mediante una manipulación muy localizada es capaz de generar un estado global
indistinguible electrográfica y conductualmente del REM fisiológico, probablemente
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replicando su mecanismo natural (Vivaldi et al. 1980). Es particularmente llamativo
que durante la excitación generalizada que acompaña al sueño REM, las células
monoaminérgicas del locus coeruleus y el rafe dorsal estén conspicuamente silentes.
Este hecho llevó a proponer la teoría de interacción recíproca entre estas estructuras
y la formación reticular pontina parta explicar la alternancia cíclica entre REM y NREM
(McCarley & Hobson 1975) Por otra parte, en el gato las lesiones del rafe dorsal del
tronco y del hipotálamo anterior, región preóptica y cerebro anterior basal interfieren
con el NREM. Estas últimas, más el núcleo del tracto solitario y el tálamo inespecífico
contribuyen a la sincronización cortical (Steriade 1992, Siegel 1990).
Los estados conductuales cumplen funciones específicas, demostrables por los
efectos de su privación. Existe una necesidad de ambos tipos de sueño, y las
privaciones selectivas provocan recuperaciones selectivas (Rechtschaffen 1999).
En cualquier caso, la función restauradora que la intuición atribuye al sueño parece
cumplirse en relación a las etapas del NREM ricas en ondas delta. Por su parte, la
regulación del REM conlleva un mecanismo homeostático lo suficientemente refinado
como para que se exprese al interior del ciclo sueño-vigilia, donde el intervalo hasta el
próximo episodio de REM se relaciona con la duración del episodio anterior (Vivaldi et
al. 1994a, Barbato & Wehr 1999, Ocampo-Garces et al. 2000).
La arquitectura del sueño
El concepto de arquitectura del dormir se refiere a la distribución de los estados y
etapas desde que se concilia el sueño hasta el despertar. En el adulto la transición
de vigilia a sueño siempre es a NREM. Lo que caracteriza precisamente a la etapa 1
es la desaparición del ritmo alfa propio de la vigilia relajada. El paso a la etapa 2, con
la aparición de husos y otros grafoelementos propios, marca propiamente el
comienzo del período de sueño. Posteriormente se transita a las etapas 3 y 4, con
un progresivo aumento de actividad de ondas lentas o “profundización” del sueño.
Enseguida este proceso se revierte, se vuelve transitoriamente a la Etapa 2 y,
cuando se cumplen alrededor de 90 minutos desde el comienzo del dormir, se
produce la primera transición a sueño REM. El primer episodio de REM es mucho
más corto, alrededor de 5 minutos, y menos denso en movimientos oculares que los
que vendrán hacia el final de la noche. Durante un período de sueño habitual de
unas 7.5 horas la alternancia entre NREM y REM se materializa en unos 4 o 5 ciclos
de alrededor de 90 minutos. Así como el REM se concentra en la segunda mitad de
la noche, al interior del NREM los primeros ciclos se caracterizan por una gran
cantidad etapas 3 y 4 o sueño de ondas lentas, mientras que los últimos presentan
solamente etapa 2.
La arquitectura del ciclo sueño-vigilia es el resultado de diversas influencias, entre las
que destacan factores homeostáticos y circadianos. Los factores homeostáticos
explican que, en ausencia de un estado, se acumule una "presión" para ese estado.
La gran cantidad de sueño de ondas delta al comienzo de la noche representaría el
cumplimiento de una homeostasis relacionada con la función restauradora del dormir.
Análogamente, un sujeto privado selectivamente de REM, apenas se le permite
dormir, pasa inmediatamente a un período prolongado de ese estado. La modulación
circadiana del dormir es ejercida por uno o más sistemas de osciladores,
probablemente de modo diferencial sobre sus estados. Notablemente, la incidencia de
sueño REM al final de la noche coincide con el alza de temperatura corporal y está
fuertemente determinada por el oscilador circadiano.
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La arquitectura del sueño cambia drásticamente durante la ontogenia. El recién
nacido pasa alrededor de dos tercios del día en sueño, la mitad de lo cual
corresponde a REM (Roffwarg et al. 1966), en contraposición al adulto que duerme
un tercio del día, de lo cual un 20-25 % corresponde a REM. El sueño en lactantes
prematuros constituye un modelo para estudiar el desarrollo funcional precoz del
sistema nervioso central (Curzi-Dascalova et al. 1988, Peirano & Curzi-Dascalova
1995). El EEG de sueño del recién nacido es marcadamente diferente al del adulto.
Alrededor de las ocho semanas aparecen los husos de sueño y después las ondas
delta, estructurándose los estados y etapas. Se piensa que el REM, que está
presente ya en la vida intrauterina, juega un rol crítico en la ontogenia, pues provee
una energización generalizada que permite el establecimiento de conectividad
sináptica y la ejercitación de los circuitos neuromusculares que aparecerán como
conductas innatas (Roffwarg et al. 1966, Jouvet 1998). Lo esencial del REM es que
representa una capacidad de estimulación endógena del sistema nervioso central, lo
que juega un rol crítico en la ontogenia precoz y luego aporta un sustrato a la actividad
onírica. El preescolar tiene mayor cantidad de etapas 3 y 4 que el adulto, con ondas
deltas más densas y de mayor amplitud. Esto explica que a esa edad sean más
frecuentes el sonambulismo y algunos otros parasomnios que corresponden a
estados de activación durante el sueño de ondas lentas. En el adulto mayor hay una
disminución de las etapas 3 y 4 y mayor fraccionamiento del sueño que en el adulto
joven, lo que hace que, con razón, se queje de que el sueño no cumple con la
misma eficiencia que antes su función restauradora. Estos problemas pueden
empeorar con el uso crónico de benzodiacepinas que a mediano y largo plazo
interfieren con las etapas 3 y 4 del NREM. Una fracción importante de insomnios se
debe al uso indebido de fármacos irónicamente administrados para dormir.
Modulación circadiana del ciclo sueño-vigilia
En humanos la regularidad en el horario de conciliación y duración del período sueño;
su consolidación en un bloque nocturno y la estereotipia de la arquitectura del sueño
son factores que en conjunto contribuyen a que las Etapas 3 y 4 del NREM y el REM
se contextualicen dentro del orden temporal interno. En la rata ocurren notables
semejanzas con el dormir humano: el sueño se concentra en una de las fases del ciclo
luz-oscuridad, el NREM rico en ondas lentas se concentra en la primera mitad del
período de sueño y el REM en la segunda mitad. Al observar su distribución dentro de
las 24 horas (Vivaldi et al. 1994b), el NREM con alta densidad de ondas delta alcanza
su máximo al comienzo del período de sueño y luego decae exponencialmente. La
distribución del REM por su parte tiene una distribución marcadamente sinusoidal
alcanzando un máximo en la segunda mitad del período de sueño.
La regulación del ciclo sueño-vigilia es el resultado de la interacción de dos factores
principales: el homeostático y el circadiano (Borbely 1982, Daan et al. 1984). El
mecanismo homeostático se refiere primariamente a algún proceso para el cual existe
un valor de referencia con el cual puede ser comparado, proceso que va en aumento
durante la vigilia y en disminución durante el sueño. Como consecuencia, mientras
más tiempo en vigilia, mayor propensión a dormir, mientras más tiempo en sueño,
menor propensión a dormir. Se acepta que el indicador fisiológico de la homeostasis
del sueño (más precisamente, de la homeostasis del sueño NREM) es la actividad de
ondas lentas en el EEG, la que disminuye exponencialmente a lo largo de la noche
(Dijk et al. 1990).
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En ratas se han diseñado experimentos de conflicto entre ambos factores
programando una privación de sueño de 24 horas que termina al comienzo de la fase
de oscuridad (fase de sueño para ese animal). Se observa que una parte considerable
de la recuperación del sueño de ondas lentas se posterga para el comienzo de la
próxima fase de luz (Borbely & Neuhaus 1979). Otros experimentos han demostrado
que la homeostasis del sueño es relativamente independiente del control circadiano,
como lo sugiere el que la destrucción de los núcleos supraquiasmáticos no interfiere
con la capacidad de compensar la privación de sueño NREM y REM (Tobler et al.
1983, Mistlberger et al. 1987). La ablación del núcleo supraquiasmático en monos
ardilla, primates diurnos, no produjo cambios en la cantidad total de REM ni de etapas
3 y 4 del NREM, pero sí aumentó la cantidad total de sueño y disminuyó la
consolidación de la vigilia diurna en períodos prolongado. Estos hallazgos se
interpretaron como indicadores de que el supraquiasmático juega un rol activo en la
facilitación del inicio y mantención de la vigilia, y por lo tanto un rol en oponerse a los
efectos del factor homeostático que aumenta la tendencia al sueño a lo largo del día
(Edgar et al. 1993).
En humanos en condiciones de aislamiento de claves ambientales puede
producirse una desincronización interna espontánea entre el ritmo de temperatura y
el ciclo sueño-vigilia (Weber 1979, Kronauer et al. 1982, Ortega et al. 1992). Como
en esas circunstancias el momento en que los sujetos se duermen ocurre en
distintas fases del ritmo de temperatura, se puede constatar la marcada modulación
que el factor circadiano ejerce sobre el inicio y duración del período de sueño y, muy
particularmente, sobre el sueño REM (Czeisler et al. 1980). Estos trabajos también
han evidenciado la existencia de un ventana, que se extiende entre una y tres horas
antes del horario habitual del dormir en condiciones habituales de ciclo
sueño-vigilia, en la que es muy díficil conciliar el sueño (Strogatz et al. 1987). Otro
paradigma experimental que ha permitido estudiar la interacción de los factores
circadianos y homeostático llegando a conclusiones semejantes es la denominada
“rutina constante”. En este paradigma a los sujetos se les permite dormir sólo
durante un tercio de un ciclo actividad-reposo impuesto de 1.5 o 3 horas (Weitzman
1974, Carskadon 1980). Estos y otros trabajos han consistentemente concluido que
el REM y la propensión al sueño están fuertemente modulados por un factor
circadiano, alcanzando un máximo alrededor del nadir de la curva de temperatura.
Por el contrario, el sueño de ondas lentas tiene escasa modulación circadiana y está
principalmente determinado por el factor homeostático, es decir, es mayor mientras
más tiempo se haya permanecido en vigilia y decae a lo largo del episodio de sueño.
La interacción entre el control homeostático y circadiano del sueño REM fue
estudiada en ratas con ablación del supraquiasmático y en oscuridad constante,
observándose la respuesta compensatoria a la privación selectiva de REM de 24
horas a diferentes fases circadianas (Wurts & Edgar 2000). El objetivo era distinguir
si el el rol del supraquiasmático consiste en inducir el REM en determinadas fases,
en inhibirlo, o en afectarlo indirectamente mediante un desplazamiento temporal por
parte de otros estados conductuales. El estudio concluyó que, durante la privación,
el supraquiasmático promueve la propensión al REM en la fase de reposo y no la
inhibe en la fase de actvidad, y que, posteriormente, el factor circadiano no
interactúa con los mecanismos homeostáticos responsables del rebote del REM
que sigue a la privación.
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En un estudio en humanos diseñado para separar los factores homeostático y
circadiano (Dijk & Czeisler 1995), se obligó a un desacoplamiento de ambos factores
al forzar un ciclo actividad-reposo de 28 horas (9.33 horas de sueño) en individuos
viviendo en ambientes sin claves horarias o “carrera libre”. De ese modo, el inicio del
período en que se permite dormir rota por las distintas fases del curso temporal del
oscilador, pudiendo analizarse así la influencia de los factores homeostático y
circadiano y la interacción entre ellos. El sueño REM presentó una robusta
modulación circadiana con su máximo poco después del nadir de temperatura y
también, aunque menor, una dependencia homeostática (o “sueño-dependiente”) que
lo hacía aumentar en función del tiempo transcurrido desde el comienzo del período
de sueño. La densidad de husos de sueño (banda sigma de la actividad EEG)
dependía significativamente de ambos factores, su máximo circadiano era anterior al
del REM y también presentaba un aumento sueño-dependiente. La actividad de
ondas lentas en el NREM presentaba una muy débil modulación circadiana y una
marcada caída exponencial sueño-dependiente. La interacción entre los
componentes circadiano y sueño-dependiente no resultaba aditiva. Se puede
contextualizar esta interacción considerando la distribución del ciclo sueño-vigilia, no
en carrera libre, sino comandado y enmarcado por el ciclo luz-oscuridad como ocurre
en condiciones habituales. En ese contexto, la propensión circadiana al sueño decae
durante el período usual de vigilia, y de hecho, pocas horas antes del horario habitual
de dormir ocurre una ventana temporal en la que es muy difícil conciliar el sueño. De
este modo, se contrarresta el aumento homeostático de la propensión al sueño de
ondas lentas, el que deterioraría el alerta. Así, la interacción de los factores
homeostático y circadiano promovería la consolidación del sueño y la vigilia en dos
bloques y facilitaría los procesos de transición.
Sueño y ritmos circadianos en medicina.
El orden temporal interno es un concepto de amplias connotaciones para la medicina.
En su forma más elemental, nos llama a reconocer los cambios que ocurren
endógenamente en las variables clínicamente relevantes (Moore-Ede et al. 1983). Así
como en la valoración e interpretación del nivel de glicemia, debe obviamente tomarse
en cuenta un factor exógeno como es la ingesta previa de hidratos de carbono, en la
valoración e interpretación de múltiples variables deben de modo no menos
importante considerarse factores endógenos como la fase circadiana y el ciclo
sueño-vigilia. El nivel “normal” de cortisol depende de la fase circadiana, y así también
el recuento de eosinófilos en el hemograma. La cronofarmacología estudia cómo la
acción terapéutica y los efectos colaterales de los medicamentos varían a lo largo de
las 24 horas, lo que ayuda, por ejemplo, a optimizar la terapia oncólogica por la distinta
modulación circadiana de ciclo mitótica de células normales y cancerosas. La hora de
aparición de síntomas como el dolor y la fiebre puede tener un significado para su
diagnóstico diferencial. La incidencia y gatillamiento de trastornos cardiovasculares es
dependiente de factores circadianos (Muller et al. 1989), del ciclo sueño-vigilia
(Verrier & Kirby 1988), y de patologías propias del sueño como la apnea obstructiva
(Stoohs & Guilleminault 1992, Roux et al. 2000). Recíprocamente las patologías
neurológicas se expresan en alteraciones de la funciones regulatorias durante el
sueño (Culebras 1992, Nogues et al. 1999). La función inmunitaria está
estrechamente vinculada tanto con el ciclo sueño-vigilia como con variables
circadianas (Moldofsky 1995, Pollmacher et al. 2000).
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Si bien aún es muy insuficiente el conocimiento de cómo las eferencias del
supraquiasmático afectan al ciclo sueño-viglia, sí sabemos que, esperablemente, una
lesión que involucra al núcleo supraquiasmático tiene serias consecuencias tanto para
la regulación del ciclo sueño-vigilia, como para la función cognitiva (Cohen & Albers
1991). La tripanosomiasis africana conlleva una ostensible perturbación en la
alternancia sueño-vigilia, y se han descrito marcadas alteraciones en la actividad
neuronal espontánea y en la expresión de receptores gabaérgicos en el núcleo
supraquiasmático de ratas experimentalmente infectadas (Lundkvist et al. 1998).
La etiopatogenia de muchos de los trastornos del ciclo sueño vigilia se entiende
fácilmente constatando cómo interfieren con la arquitectura del sueño fisiológico. El
síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño, típicamente una etapa ulterior
de pacientes roncadores, ocurre por colapso del lumen de la vía aérea superior
cuando la relajación muscular se hace más intensa, es decir, en las etapas 3 y 4 y
en el REM. Esto obliga a los pacientes a continuos microdespertares nocturnos de
los cuales no toman conciencia, aunque sí de su efecto, la somnolencia diurna
excesiva por la privación crónica de sueño de ondas delta y de REM. Algunos
trastornos reumatológicos, como la fibromiositis, se caracterizan por cansancio
diurno y una apreciación subjetiva de que el sueño no está cumpliendo su función
restauradora. Muy interesantemente, en estos pacientes se ha descrito el síndrome
alfa-delta, es decir, la intrusión de la actividad alfa, propia de la vigilia relajada,
durante la actividad delta de las etapas más profundas del sueño NREM (Moldofsky
1989, Roizenblatt et al. 2001).
La depresión mayor se vincula a procesos cíclicos en diversas escalas temporales: en
su expresión característicamente alternan períodos sintomáticos y de remisión;
presenta predominio horario, frecuentemente matinal; y estacional, pues
epidemiológicamente aumenta su incidencia en primavera. Los trastornos del sueño
son muy marcados, presentándose dificultad en su continuidad, despertar temprano,
disminución en la cantidad total de sueño y disminución de etapas 3 y 4 del NREM.
Los principales cambios corresponden al sueño REM constatándose una disminución
de la latencia al primer episodio de REM y aumentos de la duración de este primer
episodio, de la densidad de movimientos oculares y de la fracción del total de sueño
ocupada por el REM. La corta latencia al REM ha sido considerada como un marcador
biológico de la propensión a la depresión. Más aún, debe subrayarse que los fármacos
antidepresivos consistentemente disminuyen el sueño REM y que la privación de
REM tiene un efecto antidepresivo. Entre los diversos modelos que se han presentado
para explicar la relación entre depresión y REM, se ha propuesto un avance de fase
del ritmo de temperatura respecto al de actividad-reposo, lo que explicaría la corta
latencia al REM, pues éste estaría controlado por el primero de ellos (Wehr et al.
1979). En conjunto, los modelos han postulado que, más allá de que síntomas de la
depresión se vinculen al sueño y a los ritmos circadianos, la interacción entre estos
dos sistemas juega un rol crítico en la etiopatogenia de esta enfermedad afectiva.
La clasificación internacional de trastornos del sueño distingue entre las disomnias,
además de los trastornos intrínsecos y extrínsecos del sueño, un subconjunto de
diagnósticos a los que agrupa bajo el subtítulo de trastornos del sueño relacionados
a ritmos circadianos. Estos trastornos pueden obedecer a factores intrínsecos,
extrínsecos o de acoplamiento entre ambos. Los factores intrínsecos se refieren a
alteraciones en la generación del ritmo que se traducen en una carencia de ritmo
observable o en una dificultad por coordinar el período de sueño con los horarios
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biológica y socialmente convencionales, de modo que el sujeto tiende a acostarse y
levantarse ya sea desusadamente temprano (síndrome de avance de fase de
sueño) o desusadamente tarde (síndrome de retardo de fase de sueño). El
síndrome de retardo de fase de sueño es frecuente en adolescentes, así como en
portadores del Trastorno afectivo estacional (“S.A.D.” en la literatura anglosajona).
Estas patologías responden bien a luminoterapia, la aplicación de unos 10.000 lux
por 45 minutos, temprano en la mañana. El retardo de fase del sueño también es
tratado con cronoterapia, la que consiste en desplazar progresivamente el horario
de conciliación del sueño, retrasándolo en una tres horas por día, hasta llevar al
sujeto a dormirse a la hora deseada y estacionarlo ahí.
Los factores extrínsecos se refieren a cambios primariamente ambientales que
colocan al sujeto en una situación de desincronización con las claves externas. Dos
ejemplos notables son el “jet-lag” consecutivo a los vuelos transmeridianos y la
sujeción a sistemas de turnos laborales donde el horario de trabajo, y en
consecuencia de sueño, cambia periódicamente. Los cambios en el alerta y el
desempeño cognitivo en función de la fase circadiana y de la somnolencia (Monk et
al. 1989, Carrier & Monk 2000) hacen que los turnos laborales representen una
seria fuente de estrés, morbilidad y riesgo de errores y accidentes. Es notable la
superposición de las curvas de distribución a lo largo de las 24 horas de, por una
parte, el número de accidentes en carretera (Parsons 1986) y, por otra, de la
somnolencia en un individuo. Ambas curvas muestran una bimodalidad con un
máximo nocturno y un segundo ascenso después del mediodía. El conjunto de
datos invita a reflexionar acerca de si no resulta un eufemismo hablar de
“accidentes” cuando se obliga a conductores u otros operarios a trabajar en horarios
que no respetan ni su ciclo sueño-vigila ni su sistema circadiano. Es evidente que
una aplicación sistemática de nuestros conocimientos sobre sueño y ritmos
circadianos mejoraría la calidad de vida de quienes trabajan en turnos
(Menna-Barreto et al. 1993, Monk 2000).
En gran medida los efectos del jet-lag y de los turnos laborales se deben a una
desincronización interna en la que se pierde transitoriamente la armonía
representada por esa organización temporal en la que participan el ciclo
sueño-vigilia y los demás ritmos circadianos. Un primer corolario debiera ser
entonces que el respeto a las personas bien puede empezar por respetar su
fisiología.
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Este trabajo ha sido apoyado por proyectos Fondecyt y Andes/Antorcha
Referencias citadas:
Barbato, G., and Wehr, T.A. Homeostatic regulation of REM sleep in humans during extended sleep.
Sleep, 21:267-276, 1998.
Bergmann BM, Rechtschaffen A, Gilliland MA, Quintans J. Effect of extended sleep deprivation on
tumor growth in rats. Am J Physiol, 271:R1460-R1464, 1996
Borbély A. A two process model of sleep regulation. Human Neurobiol, 1:195-204, 1982.
Borbely AA, Neuhaus HU Sleep-deprivation: Effects on sleep and EEG in the rat. J Comp Physiol,
133:71-87, 1979
Carrier J, Monk TH. Circadian rhythms of performance: new trends. Chronobiol Int, 17:719-732, 2000
Carskadon MA, Dement WC. Distribution of REM sleep on a 90 minute sleep-wake schedule. Sleep,
2:309-317, 1980
Cirelli C, Pompeiano M, Tononi G. Sleep deprivation and c-fos expression in the rat brain. J Sleep
Res 4:92-106, 1995
Cirelli C, Tononi G. On the functional significance of c-fos induction during the sleep-waking cycle.
Sleep, 23:453-69, 2000
Cohen RA, Albers HE. Disruption of human circadian and cognitive regulation following a discrete
hypothalamic lesion: a case study. Neurology, 41:726-729, 1991
Culebras A. Neuroanatomic and neurologic correlates of sleep disturbances. Neurology, 42:19-27,
1992
Curzi-Dascalova L, Peirano P, Morel-Kahn F. Development of sleep states in normal premature and
full-term newborns. Dev Psychobiol, 21:431-444, 1988
Czeisler CA; Weitzman Ed; Moore-Ede MC; Zimmerman JC, Knauer RS Human sleep: its duration
and organization depend on its circadian phase. Science, 210:1264-1267, 1980
Daan S, Beersma DG, Borbely AA. Timing of human sleep: recovery process gated by a circadian
pacemaker. Am J Physiol, 246:R161-R183, 1984
Dijk DJ, Brunner DP, Borbély AA. Time course of EEG power density during long sleep in humans. Am J
Physiol, 258:R650-R661, 1990.
Dijk DJ, Czeisler CA. Contribution of the circadian pacemaker and the sleep homeostat to sleep
propensity, sleep structure, electroencephalographic slow waves, and sleep spindle activity in
humans. J Neurosci, 15:3526-3538, 1995
Edgar DM, Dement WC, Fuller CA. Effect of SCN lesions on sleep in squirrel monkeys: evidence for
opponent processes in sleep-wake regulation. J Neurosci, 13:1065-1079, 1993
Foulkes D. Dreaming and REM sleep. J Sleep Res 2:199-202, 1993.
Gillin JC, Salin-Pascual R, Velazquez-Moctezuma J, Shiromani P, Zoltoski R. Cholinergic receptor
subtypes and REM sleep in animals and normal controls. Prog Brain Res, 98:379-387, 1993
Hobson JA, McCarley RW. The brain as a dream state generator: an activation-synthesis hypothesis
of the dream process. Am J Psychiatry, 134:1335-1348, 1977.
Jones BE. The role of noradrenergic locus coeruleus neurons and neighboring cholinergic neurons of
the pontomesencephalic tegmentum in sleep-wake states. Prog Brain Res, 88:533-543, 1991
Jouvet M. Paradoxical sleep as a programming system. J Sleep Res, 7(Suppl 1):1-5, 1998.
Jouvet M. Sleep and serotonin: an unfinished story. Neuropsychopharmacology 21(Suppl
2):24S-27S, 1999
Kronauer RE; Czeisler CA; Pilato SF; Moore-Ede MC; Weitzman ED Mathematical model of the
human circadian system with two interacting oscillators. Am J Physiol, 242:R3-17, 1982
Louie K, Wilson MA. Temporally structured replay of awake hippocampal ensemble activity during
rapid eye movement sleep. Neuron, 29:145-56, 2001
Lundkvist GB, Christenson J, ElTayeb RA, Peng ZC, Grillner P, Mhlanga J, Bentivoglio M,
Kristensson K. Altered neuronal activity rhythm and glutamate receptor expression in the
suprachiasmatic nuclei of Trypanosoma brucei-infected rats. J Neuropathol Exp Neurol, 57:21-29,
1998
Lydic R. State-dependent aspects of regulatory physiology. FASEB J, 1:6-15, 1987
Capítulo Vivaldi página 12 de 14
McCarley RW, Hobson JA. Neuronal excitability modulation over the sleep cycle: A structural and
mathematical model. Science, 189: 58-60, 1975.
Menna-Barreto L, Benedito-Silva AA, Moreno CR, Fischer FM, Marques N. Individual differences in
night and continuously-rotating shiftwork: seeking anticipatory rather than compensatory strategy.
Ergonomics, 36:135-140, 1993
Merchant-Nancy H, Vazquez J, Garcia F, Drucker-Colin R. Brain distribution of c-fos expression as a
result of prolonged rapid eye movement (REM) sleep period duration. Brain Res, 681:15-22, 1995
Mistlberger RE, Bergmann BM, Rechtschaffen A. Relationships among wake episode lengths,
contiguous sleep episode lengths, and electroencephalographic delta waves in rats with
suprachiasmatic nuclei lesions. Sleep, 10:12-24, 1987
Moldofsky H. Sleep and fibrositis syndrome. Rheum Dis Clin North Am 15:91-103, 1989
Moldofsky H. Sleep and the immune system. Int J Immunopharmacol, 17:649-654, 1995
Monk TH, Moline ML, Fookson JE, Peetz SM. Circadian determinants of subjective alertness. J Biol
Rhythms, 4:393-404, 1989
Monk TH. What can the chronobiologist do to help the shift worker? J Biol Rhythms, 15:86-94, 2000
Monti JM. Involvement of histamine in the control of the waking state. Life Sci, 53:1331-1338, 1993
Moore-Ede MC; Czeisler CA; Richardson GS. Circadian timekeeping in health and disease. Part 1.
Basic properties of circadian pacemakers. N Engl J Med, 309:469-476, 1983; Part 2. Clinical
implications of circadian rhythmicity. N Engl J Med, 309:530-536, 1983
Morales FR, Boxer P, Chase MH. Behavioral state-specific inhibitory postsynaptic potentials impinge
on cat lumbar motoneurons during active sleep. Exp Neurol, 98:418-35, 1987
Morrison AA, Pompeiano O. An analysis of the supraspinal influences acting on motor neurons during
sleep in the unrestrained cat: responses of the alpha motorneurons to direct electrical stimulation
during sleep. Arch ital Biol, 103:497-516, 1965.
Muller JE, Tofler GH, Stone PH. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular
disease. Circulation, 79:733-43, 1989
Nelson JP, McCarley RW, Hobson JA. REM sleep burst neurons, PGO waves, and eye movement
information. J Neurophysiol, 50:784-97, 1983
Nogues M, Gene R, Benarroch E, Leiguarda R, Calderon C, Encabo H. Respiratory disturbances
during sleep in syringomyelia and syringobulbia. Neurology, 52:1777-1783, 1999
Ocampo-Garces A, Molina E, Rodriguez A, Vivaldi EA. Homeostasis of REM sleep after total and
selective sleep deprivation in the rat. J Neurophysiol, 84:2699-2702, 2000
Opp MR, Imeri L. Sleep as a behavioral model of neuro-immune interactions. Acta Neurobiol Exp
(Warsz), 59:45-53, 1999
Orem J. Excitatory drive to the respiratory system in REM sleep. Sleep, 19(10 Suppl):S154-6, 1996
Ortega G, Golombek DA, Otero D, Romanelli L, Cardinali DP. Effect of zeitgeber intensity reduction
on a simulated dual-oscillator human circadian system: classical and dynamic analysis. Chronobiol
Int, 9:137-147, 1992
Parmeggiani PL, Zamboni G, Perez E, Lenzi P. Hypothalamic temperature during desynchronized
sleep. Exp Brain Res, 54:315-20, 1984
Parmeggiani PL. Interaction between sleep and thermoregulation: an aspect of the control of
behavioral states. Sleep, 10:426-435, 1987
Parsons M. Fits and other causes of loss of consciousness while driving. Q J Med, 58:295-303, 1986
Peirano P, Curzi-Dascalova L. Modulation of motor activity patterns and sleep states in low-risk
prematurely born infants reaching normal term: a comparison with full-term newborns.
Neuropediatrics. 26:8-13, 1995
Pollmacher T, Schuld A, Kraus T, Haack M, Hinze-Selch D, Mullington J. Experimental
immunomodulation, sleep, and sleepiness in humans. Ann N Y Acad Sci, 917:488-99, 2000
Portas CM, Bjorvatn B, Ursin R. Serotonin and the sleep/wake cycle: special emphasis on
microdialysis studies. Prog Neurobiol, 60:13-35, 2000
Rechtschaffen, A., Bergmann, B. M., Gilliland, M. A., and Bauer, K. A. Effects of method, duration, and
sleep stage on rebounds from sleep deprivation in the rat. Sleep, 22:11-31, 1999.
Reiser MF. The dream in contemporary psychiatry. Am J Psychiatry, 158:351-9, 2001
Roffwarg H, Munzio J, Dement WC. Ontogenetic development of the human sleep-wakefulness
cycle. Science, 152;604-619, 1966
Roizenblatt S, Moldofsky H, Benedito-Silva AA, Tufik S. Alpha sleep characteristics in fibromyalgia.
Arthritis Rheum, 44:222-230, 2001
Capítulo Vivaldi página 13 de 14
Roux F, D'Ambrosio C, Mohsenin V. Sleep-related breathing disorders and cardiovascular disease.
Am J Med, 108:396-402, 2000
Sastre JP, Jouvet M. Le comportement onirique du chat . Physiol Behav 2:979-989, 1979.
Siegel JM. Mechanisms of sleep control. J Clin Neurophysiol, 7:49-65, 1990
Steriade M, Gloor P, Llinas RR, Lopes de Silva FH, Mesulam MM. Report of IFCN Committee on
Basic Mechanisms. Basic mechanisms of cerebral rhythmic activities. Electroencephalogr Clin
Neurophysiol, 76:481-508, 1990
Steriade M, McCormick DA, Sejnowski TJ. Thalamocortical oscillations in the sleeping and aroused
brain. Science, 262:679-85, 1993.
Steriade M. Basic mechanisms of sleep generation. Neurology, 42(Suppl 6):9-17, 1992
Stoohs R, Guilleminault C. Cardiovascular changes associated with obstructive sleep apnea
syndrome. J Appl Physiol, 72:583-589, 1992
Strogatz SH; Kronauer RE; Czeisler CA. Circadian pacemaker interferes with sleep onset at specific
times each day: role in insomnia. Am J Physiol, 253:R172-R178, 1987
Tobler I, Borbely AA, Groos G. The effect of sleep deprivation on sleep in rats with suprachiasmatic
lesions. Neurosci Lett, 42:49-54, 1983
Tononi G, Cirelli C. Some considerations on sleep and neural plasticity. Arch Ital Biol, 139:221-41,
2001
Velluti RA. Interactions between sleep and sensory physiology. J. Sleep Res. 6:61-77, 1997.
Verrier RL, Kirby DA. Sleep and cardiac arrhythmias. Ann N Y Acad Sci, 533:238-251, 1988
Vivaldi E.A., McCarley R.W. y Hobson J.A. (Evocation of desynchronized sleep signs by chemical
microstimulation of the pontine brainstem. In: J.A. Hobson y M.A.B. Brazier, eds. The Reticular
Formation Revisited. Raven Press, New York, pp. 513-529, 1980.
Vivaldi EA, Ocampo A, Roncagliolo M, Wyneken U and Zapata AM. Short term homeostasis of active
sleep and the architecture of sleep in the rat. J. Neurophysiol. 72:1745-1755, 1994a.
Vivaldi EA, Wyneken U, Roncagliolo M, Ocampo A, Zapata AM. Measures of location and dispersion of
sleep state distributions within the circular frame of a 12:12 light:dark schedule in the rat. Sleep
17:208-219, 1994b.
Weber RA. The circadian system of man. Berlin: Springer. 1979
Wehr TA, Wirz-Justice A, Goodwin FK, Duncan W, Gillin JC. Phase advance of the circadian
sleep-wake cycle as an antidepressant. Science, 206:710-713, 1979
Weil JV. Sleep at high altitude. Clin Chest Med, 6:615-21, 1985
Weitzman ED, Nogeire C, Perlow M, Fukushima D, Sassin J, McGregor P, Hellman L. Effects of a
prolonged 3-hour sleep-wake cycle on sleep stages, plasma cortisol, growth hormone and body
temperature in man. J Clin Endocrinol Metab, 38:1018-1030, 1974
Wilson MA, McNaughton BL. Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep.
Science, 265:676-679, 1994
Wurts SW, Edgar DM. Circadian and homeostatic control of rapid eye movement (REM) sleep:
promotion of REM tendency by the suprachiasmatic nucleus. J Neurosci, 20:4300-4310, 2000
Capítulo Vivaldi página 14 de 14
LEYENDAS DE LAS FIGURAS
Figura 1.
Distribución a lo largo de 24 horas de la arquitectura del sueño y sus estados y etapas (V = vigilia, R
= REM, 1-4 = etapas 1 a 4 del NREM), la temperatura interna, y los niveles plasmáticos de hormona
de crecimiento y cortisol. El concepto de orden temporal interno responde a la permanencia día a día
de una relación de fase fija entre éstas y múltiples otras variables. (Modificado de Moore-Ede et al
1983).
Figura 2.
Trazados electroencefalográficos característicos de vigilia alerta (Va) y relajada (Vr), de las cuatro
etapas del sueño NREM (N1-N4) y del sueño REM.
Figura 3.
Hipnogramas que ilustran la arquitectura del sueño característica de un adulto joven (a), un
preescolar (b), un adulto mayor (c) y un paciente con depresión mayor (d).